• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Posaconazol.
• -Hilfsstoffe
• -Polysorbat 80, Xanthangummi, Natriumbenzoat (E211) (10 mg/5 ml Suspension), Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat (E331), Glycerol, Glukose-Sirup (1.75 g/5 ml), Titandioxid (E171), Polydimethylsiloxan, Polysorbat 65, Methylcellulose, Siliciumdioxid, Polyethylenglycolstearat, Mono- und Diglyceride (C14-18), Sorbinsäure, Benzoesäure (E210) (0,045 mg/5 ml Suspension), Schwefelsäure, Kirscharoma [enthält 0,0875 mg/5 ml Benzylalkohol (E1519)], Wasser.
• -Posaconazol Devatis enthält 3,4 mg Natrium und 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension zum Einnehmen.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Posaconazole.
• +Excipients
• +Polysorbate 80, gomme xanthane, benzoate de sodium (E211) (10 mg/5 ml suspension), acide citrique monohydraté, citrate de sodium (E331), glycérol, glucose liquide (1,75 g/ 5 ml), dioxyde de titane (E171), polydiméthylsiloxane, polysorbate 65, méthylcellulose, silice colloïdale, stéarate de polyéthylène glycol, mono- et diglycérides (C14-18), acide sorbique, acide benzoïque (E210) (0,045 mg/5 ml suspension), acide sulfurique, arôme de cerise [contient 0,0875 mg/5 ml d’alcool benzylique (E1519)], eau.
• +Posaconazole Devatis contient 3,4 mg de sodium et 1,75 mg de glucose per 5 ml suspension buvable
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 13 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoetischer Stammzelltransplantate).
• -Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:
• -·Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
• -·Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
• -·Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.
• -Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder in supportiven Behandlungsmassnahmen bei den Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.
• -Wichtiger Hinweis zur Nicht-Austauschbarkeit von Posaconazol Devatis Suspension zum Einnehmen und Posaconazol Tabletten
• -Zusätzlich zur Suspension zum Einnehmen stehen Posaconazol-haltige Präparate in Tabletten-Form unter anderem Handelsnamen zur Verfügung. Tabletten und Suspension zum Einnehmen sind wegen Unterschieden in der Dosierung der beiden Formulierungen nicht austauschbar. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für jede Formulierung sind daher unbedingt zu befolgen.
• -Zur Erreichung optimaler Posaconazol-Spiegel stellen die Tabletten die zu bevorzugende Darreichungsform dar, da sie im Allgemeinen zu höheren Plasmakonzentrationen führen als die Suspension zum Einnehmen.
• -Art der Anwendung
• -Posaconazol Devatis muss zu den Mahlzeiten bzw. bei Patienten, die keine Mahlzeiten zu sich nehmen können, zusammen mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden, um eine ausreichende Exposition zu gewährleisten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Anwendung gut geschüttelt werden.
• -Empfohlene Dosierung für die Suspension zum Einnehmen nach Indikation
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
• -·200 mg (5 ml) dreimal täglich
• -Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen wird die Prophylaxe mit Posaconazol Devatis einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm3 fortgeführt.
• -Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie
• -·400 mg (10 ml) zweimal täglich
• -·bei Patienten, die keine Mahlzeit oder Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können: 200 mg (5 ml) viermal täglich
• -Die Therapiedauer sollte sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen richten.
• -Um das Erreichen für die therapeutische Wirksamkeit ausreichender Mindest-Konzentrationen (d.h. mindestens 500 ng/ml im Steady State) zu gewährleisten, sollte ein Therapeutic Drug Monitoring erfolgen. Zu weitergehenden Informationen zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Pädiatrische Population: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 13 Jahren sind nicht belegt. Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit Abnahme der Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
• -Gastrointestinale Dysfunktion: Bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (z.B. schwere Diarrhoe) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerer Diarrhoe oder Erbrechen sollten bezüglich einer Durchbruchpilzinfektion eng überwacht werden.
• -Körpergewicht
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Posaconazol Devatis daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.
• -Kontraindikationen
• -Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen, wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Elektrolytstörungen: Vor Einleitung einer Therapie mit Posaconazol sollten die Elektrolyte – insbesondere Kalium, Magnesium und Calcium – bestimmt und allfällige Störungen gegebenenfalls korrigiert werden. Während der Behandlung mit Posaconazol sollten die Elektrolytkonzentrationen überwacht werden, da unter der Anwendung von Posaconazol über klinisch relevante Elektrolytveränderungen (wie insbesondere Hypokali��mie) berichtet wurde. Dies gilt in verstärktem Masse für Patienten, welche gleichzeitig mit Schleifendiuretika behandelt werden.
• -QTc-Verlängerung: Eine thorough QT study wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Posaconazol Devatis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Posaconazol Devatis wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.
• -Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Risikofaktoren wie:
• -·angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung
• -·Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
• -·Sinusbradykardie
• -·bestehende symptomatische Arrhythmien
• -·Hypokali��mie.
• -Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Hepatotoxizität: Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet. Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertszeit zu einer erhöhten Exposition führen.
• -Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol Devatis zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen routinemässig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberwerten und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Posaconazol Devatis ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.
• -Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotischthrombozytopenischer Purpura berichtet.
• -Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verschreibung von Posaconazol Devatis an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.
• -Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration signifikant vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).
• -Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Posaconazol Devatis, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide.
• -Orales Posaconazol steht für die Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen in zwei Darreichungsformen zur Verfügung, nämlich als Suspension zum Einnehmen (Posaconazol Devatis) und als magensaftresistente Tabletten (unter anderem Handelsnamen). Diese beiden Darreichungsformen sind jedoch aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede nicht austauschbar. Es müssen daher zwingend die für das jeweilige Präparat angegebenen Dosierungsempfehlungen beachtet werden, da sonst im Falle der Posaconazol Tabletten das Risiko einer Überdosierung mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, im Falle der Posaconazol Devatis Suspension zum Einnehmen die Gefahr einer Unterdosierung (mit der Folge einer unzureichenden Wirksamkeit) besteht. Bei der Ausstellung der Verordnung ist die gewünschte Darreichungsform jeweils explizit anzugeben, um eine versehentliche Abgabe der jeweils anderen Darreichungsform zu vermeiden. Der Patient soll bei der Erstverordnung auf diesen Sachverhalt ebenfalls hingewiesen werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält 10 mg/5 ml Natriumbenzoat, entsprechend 2 mg/ml, und 0,045 mg/5 ml Benzoesäure, entsprechend 0,009 mg/ml. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.
• -Dieses Arzneimittel enthält 0,0875 mg/5 ml Benzylalkohol, entsprechend 0,0175 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen ("Gasping- Syndrom") verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt, deshalb ist bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei Neugeborenen Vorsicht geboten. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ("metabolische Azidose") nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Dieses Arzneimittel enthält 3,4 mg/5 ml Natrium, also weniger als 1 mmol (23 mg) pro Dosis.
• -Dieses Arzneimittel enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension. Patienten mit der seltenen Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol
• -Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.
• -Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
• -Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% bzw. 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
• -H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) waren die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) um 39% reduziert. Dies beruht möglicherweise auf einer geringeren Resorption bei verminderter Magensäureproduktion. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• -Gleichermassen reduzierten sich mittlere Cmax und AUC bei Anwendung von 400 mg Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46% bzw. 32% im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.
• -Präparate mit Einfluss auf die gastrointestinale Motilität
• -Metoclopramid führt zu einer Reduktion der Posaconazol-Plasmakonzentrationen, wenn zusammen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen gegeben. Falls Metoclopramid zusammen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen verabreicht wird, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• -Loperamid beeinflusste die Posaconazol-Plasmakonzentrationen nicht. Wenn Loperamid und Posaconazol gleichzeitig gegeben werden, ist keine Dosisanpassung von Posaconazol notwendig.
• -Wirkung von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Posaconazol Devatis zusammen mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.
• -Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind
• -Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate): Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist daher kontraindiziert.
• -Mutterkornalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.
• -Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte
• -Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inad��quate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.
• -Rifabutin: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des grossen Blutbilds und unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen.
• -Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden dürfen und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist
• -Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschliesslich Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Zu Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporin-Blutspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung und bei Beendigung der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
• -Tacrolimus: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
• -Sirolimus: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der erwartetet Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.
• -Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nichtnukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (300 mg einmal täglich während 7 Tagen) durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7. Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1,5 bzw. 2,5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol empfohlen.
• -Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (200 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und die AUC von Midazolam i.v. (0,4 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. (2 mg Einzeldosis) um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige orale Gabe von Posaconazol (200 mg oder 400 mg) die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Es wird empfohlen, bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.
• -Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.
• -Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol auch die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöht.
• -pGp-Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die pGp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinspiegel assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von pGp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen, und die Digoxin-Spiegel müssen bei Einleitung oder Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.
• -Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).
• -Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Posaconazol Devatis sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde an insgesamt 2400 Patienten und gesunden Probanden in klinischen Studien untersucht. 605 Patienten erhielten Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen, 428 zur Therapie bereits manifester invasiver Pilzinfektionen. Insgesamt 172 Patienten erhielten Posaconazol für ≥6 Monate, 58 für ≥12 Monate.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Posaconazol Suspension zum Einnehmen waren Übelkeit und Kopfschmerzen.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oralem Posaconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Neutropenie.
• -Gelegentlich: An��mie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie.
• -Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotischthrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: allergische Reaktionen.
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.
• -Unbekannt: Pseudoaldosteronismus
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie, Hypokali��mie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphat��mie und Hypomagnesiämie).
• -Gelegentlich: Hyperglykämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Depression, Psychose.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.
• -Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.
• -Selten: periphere Neuropathie, Enzephalopathie, Synkope.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Verschwommensehen.
• -Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Selten: vermindertes Hörvermögen.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, abnormes EKG, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen, QTc/QT-Verlängerung.
• -Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis.
• -Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus.
• -Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (10.4%).
• -Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Obstipation, Mundtrockenheit.
• -Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, Mundulzera, Pankreatitis, Mundödem.
• -Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).
• -Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.
• -Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.
• -Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.
• -Gelegentlich: Alopezie.
• -Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Schmerzen in den Extremit��ten, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• -Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
• -Selten: Schmerzen in den Brüsten.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.
• -Gelegentlich: Mucositis, Ödeme, Schwächegefühl, Schmerzen, Schüttelfrost.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -J02AC04
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Wirkmechanismus
• -Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.
• -Mikrobiologie
• -Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen MHK-Werten und klinischer Wirksamkeit ist für Posaconazol bisher nicht belegt. Entsprechend liegen derzeit auch keine etablierten Breakpoints nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode vor.
• -Die nachfolgenden Daten zur in vitro-Aktivit��t von Posaconazol basieren auf einer publizierten Studie, in welcher insgesamt 3557 weltweit in den Jahren 2014 und 2015 gewonnene Isolate von Hefen und Schimmelpilzen analysiert wurden.
• -Tabelle 1: In-vitro-Aktivit��t von Posaconazol gegenüber Pilz-Species
• -Organismen Anzahl der getesteten Isolate MHK50 mg/l MHK90 mg/l
• -Hefen
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Prévention des infections fongiques invasives (telles que les infections par des moisissures et des levures), chez des patients dès l'âge de 13 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d'infections (par ex. patients présentant une neutropénie de longue date ou des receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques).
• +Traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:
• +·Fusariose lors de résistance au traitement ou d'intolérance à l'amphotéricine B;
• +·Chromoblastomycose et mycétome lors de résistance au traitement ou d'intolérance à l'itraconazole;
• +·Coccidioïdomycose lors de résistance au traitement ou d'intolérance à l'amphotéricine B, au fluconazole ou à l'itraconazole.
• +La résistance à un traitement se définit comme la progression de l'infection ou l'absence d'une amélioration après au moins 7 jours d'un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement d'infections fongiques ou dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l'administration prophylactique de posaconazole est indiquée.
• +Remarque importante concernant la non-interchangeabilité entre Posaconazole Devatis suspension buvable et Posaconazole comprimés
• +Outre la suspension buvable, posaconazole est également disponible sous forme de comprimés entre autres noms commerciaux. Les formulationsen comprimés et en suspension buvable ne sont pas interchangeables en raison de leurs différences de dosage. Les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être impérativement respectées.
• +Les comprimés représentent la forme d'administration à privilégier pour atteindre un taux optimal de posaconazole, car ils conduisent généralement à des concentrations plasmatiques plus élevées que la suspension buvable.
• +Mode d’emploi
• +Posaconazole Devatis doit être pris au cours du repas ou, chez les patients qui ne peuvent pas prendre de repas, avec un complément alimentaire, afin d'assurer une exposition suffisante (voir «Pharmacocinétique»).
• +La suspension buvable doit être bien agitée avant emploi.
• +Posologie recommandée pour la suspension buvable selon l'indication:
• +Prévention des infections fongiques invasives
• +·200 mg (5 ml) trois fois par jour
• +La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de la maladie immunosuppressive. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Posaconazole Devatis doit être mis en place quelques jours avant le début attendu de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l'augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm3.
• +Traitement d'infections fongiques invasives lors de résistance ou d'intolérance au traitement standard
• +·400 mg (10 ml) deux fois par jour
• +·chez les patients qui ne peuvent pas ingérer un repas ou un complément alimentaire: 200 mg (5 ml) quatre fois par jour
• +La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie de fond, de la rémission d'une maladie immunosuppressive et de la réponse clinique. Pour garantir des concentrations minimales nécessaires à l'efficacité thérapeutique (à savoir au moins 500 ng/ml à l'état d'équilibre), un suivi des concentrations thérapeutiques doit être mis en place. Pour de plus amples informations sur les concentrations cibles à rechercher, en particulier en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle correspondante et/ou les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Population pédiatrique: la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les enfants de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées. Par conséquent, le posaconazole n'est pas recommandé chez les patients de moins de 13 ans (voir «Propriétés/effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés: aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale : aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, et un ajustement posologique n'est pas recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique : les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement posologique pour ce groupe de patients. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, l'insuffisance hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Dysfonction gastrointestinale: les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une dysfonction gastro-intestinale sévère (par ex. diarrhée sévère). Chez les patients souffrant de diarrhée sévère ou de vomissements, une surveillance étroite quant à l'apparition d'infections fongiques est nécessaire.
• +Poids corporel
• +Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être augmentés, ce qui pourrait s'accompagner d'une augmentation de la toxicité. Chez ces patients, une prudence particulière est donc requise lors de l'utilisation de Posaconazole Devatis.
• +Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Une surveillance particulière est donc requise chez ces patients.
• +Contre-indications
• +Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes), comme la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide, l'halofantrine ou la quinidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir «Interactions»).
• +Utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase simvastatine, lovastatine et atorvastatine (voir «Interactions»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Troubles des électrolytes: Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokali��mie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
• +Allongement de l'intervalle QTc: aucune étude approfondie sur le QT n'a été réalisée avec le posaconazole. On sait néanmoins qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de torsades de pointes ont aussi été observés sous Posaconazole Devatis (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Posaconazole Devatis.
• +Un risque d'allongement de l'intervalle QTc existe en particulier en cas de présence concomitante d'autres facteurs de risque tels que:
• +·Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
• +·Cardiomyopathie, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque existante
• +·Bradycardie sinusale
• +·Arythmies symptomatiques existantes
• +·Hypokali��mie.
• +Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas en particulier pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des taux d'ALAT, d'ASAT, de phosphatases alcalines, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées. La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
• +Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance de routine à l'aide de contrôles réguliers des valeurs hépatiques et de la bilirubine s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Posaconazole Devatis en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Posaconazole Devatis est à envisager.
• +En outre, des cas rares de syndrome hémolytique urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant un traitement par la ciclosporine ou par le tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
• +Hypersensibilité: il n'existe aucune donnée sur la sensibilité croisée du posaconazole et des autres antimycosiques de type azole. Posaconazole Devatis ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité aux autres antimycosiques de type azole.
• +Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être significativement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).
• +Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Posaconazole Devatis car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).
• +Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.
• +Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir une suspension buvable (Posaconazole Devatis) et des comprimés gastro-résistants (entre autres noms commerciaux). Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Posaconazole comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Posaconazole Devatis suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante).
• +Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.
• +Ce médicament contient 10 mg/5 ml de sodium benzoate, équivalent à 2 mg/ml, et 0,045 mg/5 ml d’acide benzoïque, équvalent à 0,009 mg/ml. L’augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l’albumine peut accroître le risque d’ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
• +Ce médicament contient 0,0875 mg/5 ml d’alcool benzylique èquivalent à 0,0175 mg/ml. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de ce médicament chez les nouveau-nés. Risque accru en raison de l’accumulation chez les jeunes enfants. Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• +Ce médicament contient 3,4 mg/5 ml de sodium, soit moins de 1 mmol (23 mg) par dose.
• +Ce médicament contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare).
• +Interactions
• +Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du posaconazole
• +Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et, in vitro, il est un substrat de la glycoprotéine P impliquée dans le transport excréteur (P-gp). Par conséquent, les inhibiteurs (par ex. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par ex. rifampicine, rifabutine, certains antiépileptiques, etc.) de ce mode d'élimination peuvent augmenter ou abaisser la concentration plasmatique du posaconazole.
• +La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax (pic de concentration plasmatique) et de 51% l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
• +Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole.
• +L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (700 mg 2× par jour pendant 10 jours) a entraîné une baisse de la Cmax et de l'ASC du posaconazole en suspension buvable (200 mg 1× par jour le 1er jour, 200 mg 2× par jour le 2e jour puis 400 mg 2× par jour pendant 8 jours), respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.
• +Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et de cimétidine (400 mg deux fois par jour) a entraîné une réduction de 39% des concentrations plasmatiques du posaconazole (Cmax et ASC) probablement en raison d'une diminution de l'absorption due à une diminution de la production d'acide gastrique. On évitera dans la mesure du possible l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'antagonistes des récepteurs H2.
• +De même, la Cmax et l'ASC moyenne ont été réduites lors de l'utilisation concomitante de 400 mg de posaconazole en suspension buvable et d'ésoméprazole (40 mg par jour), respectivement de 46% et 32% par rapport à l'administration de 400 mg de posaconazole seul. On évitera dans la mesure du possible l'administration concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Médicaments qui influencent la motilité gastrointestinale:
• +Le métoclopramide entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de posaconazole lors d'une administration concomitante avec du posaconazole en suspension buvable. En cas d'administration concomitante de métoclopramide et de posaconazole en suspension buvable, une surveillance étroite est recommandée.
• +Le lopéramide n'a pas eu d'influence sur les concentrations plasmatiques de posaconazole. Aucun ajustement de la dose de posaconazole n'est nécessaire lors d'une administration concomitante de lopéramide et de posaconazole.
• +Effets du posaconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +Le posaconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La prudence est donc de mise en cas d'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4. Si Posaconazole Devatis est utilisé en association avec des substrats du CYP3A4 dotés d'une fenêtre thérapeutique étroite, une surveillance stricte des concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 employé et/ou de ses effets indésirables s'impose, et la dose devra éventuellement être ajustée.
• +Médicaments contreindiqués avec le posaconazole:
• +Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4): l'utilisation concomitante peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide, d'halofantrine ou de quinidine est donc contre-indiquée.
• +Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contreindiquée (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée en raison du risque de rhabdomyolyse.
• +Médicaments dont l'administration avec le posaconazole devrait être évitée:
• +Vincaalcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inad��quate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d'utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.
• +Rifabutine: le posaconazole a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante de ces médicaments, une surveillance stricte de la numération-formule sanguine et des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose.
• +Médicaments ne devant être utilisés avec le posaconazole qu'avec une grande prudence et pour lesquels un ajustement de la dose pourra le cas échéant s'avérer nécessaire:
• +Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de 200 mg de posaconazole une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, notamment une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement par le posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement par le posaconazole, et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
• +Tacrolimus: le posaconazole a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'instauration d'un traitement par le posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement par le tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte du taux sanguin de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante et à l'arrêt du traitement par posaconazole, et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
• +Sirolimus: l'administration orale répétée du posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) à des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne d'un facteur de 6,7 et de 8,9 respectivement de la Cmax et de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Toutefois, si le bénéfice escompté pour le patient l'emporte sur le risque, chez les patients prenant déjà du sirolimus, la dose de sirolimus doit être réduite (par ex. à 1/10 de la dose précédente) au début du traitement, et le taux minimal du sirolimus doit être régulièrement contrôlé. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent également être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.
• +Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir (300 mg une fois par jour pendant 7 jours) respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC a été moins forte (respectivement de 1,5 et 2,5 fois), lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus à ces médicaments en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.
• +Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration orale répétée de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse (dose unique de 0,4 mg) de respectivement 1,3 fois et 4,6 fois. Le posaconazole administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie orale (dose unique de 2 mg) de respectivement 2,2 fois et 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose de toutes les benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).
• +Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques s'impose pendant l'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose des antagonistes calciques peut être nécessaire.
• +Antibiotiques macrolides: l'érythromycine et la clarithromycine étant des substrats du CYP3A4, il faut s'attendre à ce que le posaconazole provoque une augmentation du taux plasmatique de ces substances.
• +Substrats de la pGp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments via la pGp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des taux de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la pGp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance stricte des taux de digoxine s'impose donc lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le posaconazole.
• +Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Aucune donnée in vivo correspondante n'est disponible. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte en cas d'administration concomitante et toute comédication éventuelle doit avoir lieu avec une prudence particulière (le cas échéant, avec réduction éventuelle de la dose de paracétamol).
• +Sulfamides hypoglycémiants: une baisse des taux de glycémie a été observée chez quelques sujets sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance du taux de glycémie est de mise chez les diabétiques.
• +Grossesse, Allaitement
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du posaconazole chez la femme enceinte. Les expérimentations animales chez la rate et la lapine ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Posaconazole Devatis ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.
• +Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur l'effet du posaconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que la somnolence et les vertiges ont toutefois été rapportés sous l'utilisation de posaconazole (voir «Effets indésirables»). Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de posaconazole en suspension buvable a été examinée chez un total de 2400 patients et sujets sains dans des études cliniques. 605 patients ont reçu du posaconazole pour la prévention d'infections fongiques invasives, 428 patients pour le traitement d'infections fongiques déjà manifestes. Au total, 172 patients ont reçu du posaconazole pendant 6 mois ou plus; 58 ont reçu le traitement pendant 12 mois ou plus.
• +Les effets indésirables les plus fréquents lors de la prise de posaconazole en suspension buvable étaient les nausées et les céphalées.
• +Sont répertoriés ci-après, classés par système d'organe et par fréquence, les effets indésirables observés dans les études cliniques et post-commercialisation lors de l'utilisation de posaconazole en suspension buvable. Les fréquences sont définies comme suit:
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Neutropénie.
• +Occasionnels: An��mie, thrombopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie.
• +Rares: Syndrome hémolytique–urémique, purpura thrombocytopénique thrombotique, pancytopénie, troubles de la coagulation, hémorragies (non précisées).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Réactions allergiques.
• +Rares: Réactions d'hypersensibilité.
• +Affections endocriniennes
• +Rares: Insuffisance corticosurrénalienne, baisse de la gonadotrophine.
• +Fréquence inconnue: Pseudohyperaldostéronisme.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Anorexie, hypokali��mie, autres troubles de l'équilibre électrolytique (par ex. hypophosphat��mie et hypomagnésémie).
• +Occasionnels: Hyperglycémie.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: Dépression, psychose.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Somnolence, céphalées, vertiges, paresthésies.
• +Occasionnels: Tremblement, convulsions, hypoesthésie, insomnie, aphasie, neuropathie, somnolence.
• +Rares: Neuropathie périphérique, encéphalopathie, syncope.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: Vision floue.
• +Rares: Diplopie, rétrécissement du champ visuel.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Rares: Diminution de la capacité auditive.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, ECG anormal, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations, allongement des intervalles QTc/QT.
• +Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, arrêt cardio-respiratoire, mort cardiaque subite.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: Hypertension, hypotension, vasculite.
• +Rares: Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet.
• +Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausées (10,4%).
• +Fréquents: Vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence, constipation, sécheresse de la bouche.
• +Occasionnels: Reflux gastro-oesophagien, ulcères buccaux, pancréatite, oedème buccal.
• +Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (comme ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).
• +Occasionnels: Ictère, lésions des cellules hépatiques, hépatomégalie, hépatite.
• +Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépato-splénomégalie, douleur à la pression au niveau du foie, hépatite cholestatique.
• +Inconnus: Troubles sévères de la fonction hépatique conduisant au décès du patient.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Eruption cutanée (y compris exanthème maculeux et maculo-papuleux), prurit.
• +Occasionnels: Alopécie.
• +Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: Douleurs dans les extrémit��s, douleurs dorsales, tonus musculaire accru.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Élévation du taux sérique de créatinine, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale.
• +Rares: Acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: Troubles de la menstruation.
• +Rares: Douleurs dans les seins.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre.
• +Occasionnels: Mucosite, oedèmes, sensation de faiblesse, douleurs, frissons.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole à une posologie pouvant atteindre 1600 mg/jour par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
• +Le posaconazole n'est pas dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +J03AC04
• +Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivé du triazole
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d’action
• +Le posaconazole inhibe une enzyme, le lanostérol-14 alpha déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la synthèse biologique de l'ergostérol.
• +Microbiologie
• +Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
• +Les données suivantes sur l'activit�� in vitro de posaconazole sont basées sur une étude publiée dans laquelle un total de 3557 isolats de levures et moisissures obtenus dans le monde entier en 2014 et 2015 ont été analysés.
• +Tableau 1: Activit�� in vitro de posaconazole face aux espèces fongiques
• +Organismes Nombre d'isolats analysés CMI50 mg/l CMI90 mg/l
• +Levures
• -Schimmelpilze
• +Moisissures
• -Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol ausserdem wirksam ist gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus, jedoch sind die klinischen Daten zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.
• -Resistenzen
• -Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.
• -PK/PD-Relation
• -Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.
• -Kombinationen mit anderen Antimykotika
• -Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (Studien 316 und 1899)
• -In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.
• -In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten randomisierten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.
• -In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalit��t war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413). In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalit��t war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren (Posaconazol 49/304 [16%] vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 [22%] p=0,048). Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354) als auch dann, wenn nur die durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in die Analyse eingeschlossen wurden (p=0,0209).
• -Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen, einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0,0038).
• -Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).
• -In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).
• -Invasive Pilzinfektionen
• -Im Rahmen einer nicht komparativen Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
• -Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.
• -Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.
• -Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).
• -Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• -In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen, 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.
• -Darüber hinaus erhielten zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren 600 mg/Tag zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar (siehe auch «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 13 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Für pädiatrische Patienten <18 Jahre stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung.
• -Pharmakokinetik
• +Les données microbiologiques indiquent en outre que le posaconazole agit efficacement contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
• +Résistances
• +Il existe des isolats cliniques connus qui présentent une sensibilité réduite au posaconazole. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
• +Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique:
• +L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour obtenir les concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.
• +Associations avec d'autres antimycosiques:
• +L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ou des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements concomitants présentent des bénéfices supplémentaires.
• +Efficacité clinique
• +Prévention des infections fongiques invasives (études 316 et 1899):
• +Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.
• +Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).
• +Dans l'étude portant sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalit�� globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413).
• +Dans l'étude portant sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalit�� globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison (posaconazole 49/304 [16%] vs. fluconazole/itraconazole 67/298 [22%] p=0,048). L'avantage de survie a pu être constaté aussi bien lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354) que lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte (p=0,0209).
• +Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (c'est-à-dire entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).
• +La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).
• +L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Le nombre d'infections par Aspergillus était significativement inférieur (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).
• +Infections fongiques invasives
• +Une étude non comparative a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole en suspension buvable à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses à un total de n=51 patients présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole ou à des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe de témoins externes, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe de témoins externes était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
• +Fusariose: 11 des 24 patients présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 124 jours, mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 patients ont été considérés comme répondant au traitement.
• +Chromoblastomycose/mycétome: 9 des 11 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 268 jours, mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.
• +Coccidioïdomycose: 11 des 16 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 296 jours, mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des résultats cliniques présents au début du traitement).
• +Emploi chez les patients pédiatriques
• +Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans et présentant des infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable. Cette étude n'a pas mis en évidence de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez l'adulte.
• +En outre, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole en prévention d'une infection fongique invasive. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte (voir aussi «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les patients âgés de moins de 13 ans. Il n'existe que des données en nombre limité d'études sur le traitement préventif des infections fongiques invasives pour les patients pédiatriques de moins de 18 ans.
• +Pharmacocinétique
• -Posaconazol wird bei Einnahme von Posaconazol Devatis Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit mit einer medianen tmax von 3 Stunden resorbiert und zeigt – bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit – im Dosisbereich bis 800 mg eine lineare Absorptionspharmakokinetik. Unter Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde hingegen keine weitere Erhöhung der Exposition mehr beobachtet. Bei Nüchterneinnahme stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei gesunden nüchternen Probanden einen Anstieg der Posaconazol-Exposition um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden.
• -Der Steady State wurde nach 7-10 Tagen erreicht.
• -Einfluss von Nahrung auf die Resorption
• -Im Vergleich zur nüchternen Einnahme stieg bei gesunden Probanden die AUC von Posaconazol bei Einnahme zusammen mit einer fettfreien Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 Gramm Fett) um den Faktor 2,6, bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit (~50 Gramm Fett) um den Faktor 4. Posaconazol Devatis Suspension zum Einnehmen muss zusammen mit einer Mahlzeit oder mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Lorsque Posaconazole Devatis suspension buvable est pris avec un repas, le posaconazole est absorbé avec un tmax médian de 3 heures et – lors de la prise d'un repas très riche en graisses – la pharmacocinétique de l'absorption est linéaire dans un domaine de doses allant jusqu'à 800 mg. En revanche, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition n'a été observée lors de l'administration de plus de 800 mg par jour. Lors d'une prise à jeun, l'ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. La répartition de la dose journalière totale (800 mg) en quatre doses de 200 mg par jour par rapport à deux doses de 400 mg par jour a entraîné une augmentation de 58% de l'exposition au posaconazole chez des sujets sains à jeun pendant 48 heures.
• +L'état d'équilibre a été atteint après 7-10 jours.
• +Effet de l'alimentation sur l'absorption
• +Chez des sujets sains, l'ASC du posaconazole augmentait d'un facteur 2,6 lorsqu'il était pris au cours d'un repas sans graisse ou avec un complément alimentaire (14 grammes de graisses), et d'un facteur 4 lorsqu'il était pris au cours d'un repas très riche en graisses (environ 50 grammes de graisses) par rapport à une prise à jeun. Posaconazole Devatis suspension buvable doit être pris au cours d'un repas ou avec un complément alimentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin. Es hat ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen von 1774 Litern.
• -Metabolismus
• -Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Konzentrationen von Posaconazol werden wahrscheinlich durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen nicht verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.
• -Elimination
• -Posaconazol wird nach Gabe der Suspension zum Einnehmen mit einer mittleren Halbwertszeit von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden) eliminiert.
• -Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Nach Applikation von 800 mg Posaconazol pro Tag (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) bei 12 Patienten im Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml) vergleichbar. Auch in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ��hnlich jenen bei Erwachsenen.
• -In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen, in einer Dosierung von bis zu 18 mg/kg pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (Cavg) von 500-2500 ng/ml.
• -Tendenziell war die Exposition bei Jugendlichen und älteren Kindern (7 bis <18 Jahre) höher als bei jüngeren Kindern (2 bis <7 Jahre).
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Nach Einzeldosisgabe wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit leichteren Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Aufgrund der hohen Variabilit��t der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschiger kontrolliert werden.
• -Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• -Leberfunktionsstörungen
• -In einer Studie an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• -Geschlecht
• -Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Posaconazol Devatis-Dosis auf der Basis des Faktors Geschlecht erforderlich.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.
• -Präklinische Daten
• -Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.
• -Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Bei chronischer Gabe am Affen konnte diese Beobachtung nicht gemacht werden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.
• -In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte. Eine erhöhte Zahl alveolärer Makrophagen wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.
• -In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 8,5fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,1fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 2,1-fach, bei Affen 8,5-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt. Ein erhöhtes Herzgewicht wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.
• -In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu fötalen Resorptionen und kleineren Würfen, Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp auch wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit auf die therapiebedingte Wirkung auf die Steroidgenese zurückgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach dem ersten Öffnen der Flasche 4 Wochen haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei 15 - 30°C lagern. Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vor Gebrauch gut schütteln.
• -Zulassungsnummer
• +Le posaconazole est lié en grande partie aux protéines (>98%), principalement à la sérumalbumine. Il a un volume de distribution moyen apparent de 1774 litres.
• +Métabolisme
• +Le posaconazole n'a pas de grands métabolites circulants. Les concentrations de posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. La plupart des métabolites circulants sont composés de glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (médiés par les CYP450) ont été observées.
• +Élimination
• +Après administration de la suspension buvable, le posaconazole est éliminé avec une demi-vie moyenne de 35 heures (entre 20 et 66 heures).
• +Après administration de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la substance radiomarquée sont retrouvés dans les selles, dont la majorité (66% de la dose radiomarquée) est constituée de posaconazole inchangé. 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous la forme de posaconazole inchangé.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) ��tait semblable à celle des adultes.
• +Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu' à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
• +L'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés est comparable chez les patients jeunes et âgés.
• +Sous suspension buvable, chez 24 sujets âgés la Cmax et l'ASC étaient respectivement de 26% et 29% supérieures à celles mesurées chez 24 sujets âgés de 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé dans des études cliniques d'efficacité était comparable chez les patients jeunes et âgés.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variation considérable chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) (>96% CV [coefficient de variation]) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV).
• +En raison de la grande variabilit�� de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent être plus étroitement contrôlées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• +Le posaconazole n'est pas dialysable.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans une étude menée auprès de n=12 patients atteints d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. Le nombre de données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique étant limité, la prudence est de mise en cas d'emploi de posaconazole chez ces patients.
• +Sexe:
• +La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est par conséquent inutile d'ajuster la dose de Posaconazole Devatis en fonction du sexe.
• +Appartenance ethnique:
• +L'ASC et la Cmax du posaconazole étaient légèrement plus faibles (16%) chez les patients de peau noire que chez les patients de peau blanche. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les patients de peau blanche et de peau noire.
• +Données précliniques
• +Comme pour les autres antimycosiques du type azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse de l'hormone stéroïdienne ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées sur des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur la synthèse par les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme.
• +Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus et chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Ce constat n'a pas été fait chez des singes recevant un traitement chronique. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur la fonction du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit en cas d'exposition systémique supérieure à l'exposition ciblée avec des doses thérapeutiques.
• +Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée. Une augmentation du nombre de macrophages alvéolaires a été observée chez des singes lors d'une exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• +Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée à des concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour une insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation du poids du coeur a été observée chez des singes lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• +Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole. Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'homme.
• +Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par posaconazole a entraîné des résorptions foetales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne des petits et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour les autres antimycosiques de type azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la synthèse de l'hormone stéroïdienne.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +À utiliser dans les 4 semaines après ouverture.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15-30°C. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Bien agiter avant emploi.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Flasche zu 105 ml [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacons contenant 105 ml [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2020.