• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Enerzair Breezhaler ist als Erhaltungstherapie bei Asthma und zur Verbesserung der Lungenfunktion bei Erwachsenen indiziert, deren Asthma mit einer Erhaltungskombination aus einem lang wirksamen Beta2-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel mit Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich wird bei Asthma-Patienten empfohlen, bei denen die Erkrankung mit einer Kombination aus einem lang wirksamen Beta2-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend kontrolliert ist.
• -Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Mometasonfuroat 160 µg in der Darreichungsform von Enerzair Breezhaler in der Wirkung ungefähr vergleichbar ist mit einer Verabreichung von 800 µg Mometasonfuroat in der Darreichungsform des früher auch in der Schweiz zugelassenen Asmanex® Twisthaler®.
• -In der Regel erleben die Patienten innerhalb von 5 Minuten nach dem Inhalieren von Enerzair Breezhaler eine Verbesserung der Lungenfunktion. Der Patient sollte jedoch darüber informiert werden, dass eine regelmässige tägliche Anwendung notwendig ist, um die Kontrolle über die Asthmasymptome aufrechtzuerhalten, und dass die Anwendung auch dann fortgesetzt werden muss, wenn keine Symptome auftreten.
• -Falls im Zeitraum zwischen zwei Verabreichungen Asthmasymptome auftreten, sollte zur sofortigen Symptomlinderung ein kurzwirkender Beta2-Agonist eingesetzt werden.
• -Die Patienten müssen regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Mometason stets in einer angemessenen Kombination erhalten. Eine Änderung der Kombination sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Kombination/Dosis eingestellt werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für die Anwendung von Enerzair Breezhaler bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor. Aufgrund des hepatischen Metabolismus von Mometason muss mit einer erhöhten Exposition gerechnet werden. Daher sollte Enerzair Breezhaler bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium ist Enerzair Breezhaler nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
• -Geriatrische Patienten
• -Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Art der Anwendung
• -Nur zur Inhalation. Enerzair Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.
• -Die Patienten müssen in die korrekte Anwendung des Arzneimittels eingewiesen werden. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie die Kapsel schlucken, anstatt zu inhalieren.
• -Die Kapseln dürfen nur mit dem Enerzair Breezhaler-Inhalator angewendet werden. Der jeder neuen verordneten Packung beiliegende Inhalator muss verwendet werden.
• -Enerzair Breezhaler sollte jeden Tag zur gleichen Tageszeit angewendet werden. Die Anwendung muss nicht zu einer bestimmten Tageszeit erfolgen.
• -Die Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit und Licht immer im Blister aufbewahrt werden und dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden (siehe Abschnitt «Weitere Informationen»).
• -Nach der Inhalation sollten die Patienten ihren Mund mit Wasser ausspülen, ohne zu schlucken.
• -Wenn eine Dosis versäumt wird, muss die Anwendung sobald wie möglich nachgeholt werden. Die Patienten sind anzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.
• -Informationen für Patienten, die einen Sensor für den Enerzair Breezhaler verwenden
• -Die Packung kann einen elektronischen Sensor für Enerzair Breezhaler enthalten. Genaue Anweisungen zur Verwendung des Sensors und der dazugehörenden App finden Sie in der Gebrauchsanweisung in der Sensorpackung und in der App. Der Sensor und die App sind für die Verabreichung des Arzneimittels an den Patienten aber nicht erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Enerzair Breezhaler ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Verschlechterung der Erkrankung
• -Enerzair Breezhaler darf nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome einschliesslich akuter Episoden von Bronchospasmus angewendet werden, für die ein kurz wirksamer Bronchodilatator erforderlich ist. Die zunehmende Anwendung kurz wirksamer Bronchodilatatoren zur Linderung der Symptome deutet auf eine Verschlechterung des Krankheitsbildes hin und die Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.
• -Die Patienten sollten die Behandlung mit Enerzair Breezhaler nicht ohne ärztliche Aufsicht abbrechen, da die Symptome nach dem Behandlungsabbruch wieder auftreten können.
• -Asthmabedingte Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Enerzair Breezhaler auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung fortzusetzen, aber einen Arzt aufzusuchen, wenn die Asthmasymptome nach Beginn der Behandlung mit Enerzair Breezhaler nicht unter Kontrolle sind oder sich verschlechtern.
• -Überempfindlichkeit
• -Nach Anwendung von Enerzair Breezhaler sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aufgetreten. Wenn Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, insbesondere Angioödem (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag, muss die Behandlung mit Enerzair Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.
• -Paradoxer Bronchospasmus
• -Wie bei anderen Inhalationstherapien kann die Anwendung von Enerzair Breezhaler einen möglicherweise lebensbedrohlichen paradoxen Bronchospasmus auslösen. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss die Behandlung mit Enerzair Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.
• -Chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD)
• -Die Anwendung von Enerzair Breezhaler wurden bei Patienten mit COPD nicht untersucht, weshalb das Präparat bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
• -Wirkungen von Beta-Agonisten auf das Herz-Kreislauf-System
• -Wie andere Arzneimittel, die beta2-adrenerge Agonisten enthalten, kann auch Enerzair Breezhaler bei einigen Patienten klinisch relevante Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System haben, was sich an einem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. Wenn solche Wirkungen auftreten, muss das Arzneimittel gegebenenfalls abgesetzt werden.
• -Enerzair Breezhaler muss bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, akuter Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck), Krampferkrankungen oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta2-adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Darüber hinaus können beta2-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Musters verursachen, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, eine Verlängerung des QT-Intervalls und eine ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht geklärt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Langwirksame beta2-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige Kombinationsarzneimittel wie Enerzair Breezhaler sind daher mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist oder vermutet wird oder die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall beeinflussen.
• -Hypokali��mie mit Beta-Agonisten
• -Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokali��mie verursachen, die möglicherweise unerwünschte Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System verursachen kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer Erkrankung kann sich die Hypokali��mie durch Hypoxie und eine Begleitbehandlung verstärken, was die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -In klinischen Studien mit Enerzair Breezhaler wurde bei der empfohlenen therapeutischen Dosis keine klinisch relevante Hypokaliämie festgestellt.
• -Hyperglykämie
• -Die Inhalation hoher Dosen von beta2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden kann möglicherweise zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. Bei Patienten mit Diabetes muss der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlung mit Enerzair Breezhaler engmaschiger überwacht werden.
• -Anticholinerge Wirkung von Glycopyrronium
• -Wie andere Anticholinergika sollte Enerzair Breezhaler bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Harnretention mit Vorsicht angewendet werden.
• -Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukoms aufgeklärt werden. Die Patienten sind zudem anzuweisen, die Anwendung von Enerzair Breezhaler zu beenden und umgehend ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu kontaktieren, wenn sie eines dieser Anzeichen oder Symptome bei sich bemerken.
• -Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2), einschliesslich Patienten mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium, ist Enerzair Breezhaler nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden
• -Die gleichzeitige Gabe von Enerzair Breezhaler mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.
• -Bei inhalativen Kortikosteroiden können systemische Wirkungen auftreten, insbesondere, wenn hohe Dosen über längere Zeiträume verordnet werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Wirkungen auftreten, ist jedoch weitaus geringer als bei oralen Kortikosteroiden und kann bei einzelnen Patienten und bei verschiedenen Kortikosteroid-Präparaten unterschiedlich sein.
• -Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom, oder seltene Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR). Selten können inhalative Kortikosteroide mit psychischen Störungen einhergehen, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivit��t, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).
• -Sehstörungen
• -Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSCR, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
• -Enerzair Breezhaler sollte Patienten mit Lungentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionen mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Pneumonien
• -Unter Enerzair Breezhaler wurde über Pneumonien berichtet.
• -Hilfsstoffe
• -Enerzair Breezhaler enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Interaktionen im Zusammenhang mit Enerzair Breezhaler
• -Die gleichzeitige Behandlung mit oral inhaliertem Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat unter Steady-State-Bedingungen zeigte bei Probanden keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe.
• -Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zu Enerzair Breezhaler durchgeführt. Die Informationen über mögliche Interaktionen basieren auf dem jeweiligen Interaktionspotenzial der beiden Wirkstoffe.
• -Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern
• -Wie bei anderen Beta2-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTC-Intervall verlängern können und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewisse Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Enerzair Breezhaler an Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von beta2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber beta2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.
• -Sympathomimetika
• -Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder als Teil einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Enerzair Breezhaler verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kalium-senkende Behandlung
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann die mögliche hypokali��mische Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Betablocker
• -Betablocker können die Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten schwächen oder antagonisieren. Daher sollte Enerzair Breezhaler nicht zusammen mit Betablockern angewendet werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. Bei Bedarf sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwenden sind.
• -Wechselwirkung mit CYP3A4 und P-Glykoprotein-Inhibitoren
• -Die Hemmung der Hauptbeteiligten der Indacaterol-Clearance (CYP3A4 und P-gp) oder der Mometasonfuroat-Clearance (CYP3A4) kann die systemische Exposition von Indacaterol oder Mometasonfuroat um das Zweifache erhöhen.
• -Aufgrund der niedrigen Plasmakonzentration nach inhalativer Anwendung sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen mit Mometasonfuroat in der Regel unwahrscheinlich. Jedoch besteht das Risiko einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Mometasonfuroat, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Cobicistat) angewendet werden.
• -Cimetidin und andere Inhibitoren des organischen Kationentransports
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden bewirkte Cimetidin, ein Inhibitor des organischen Kationentransports, der mutmasslich an der renalen Ausscheidung von Glycopyrronium beteiligt ist, eine Erhöhung der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Glycopyrronium um 22 % und eine Verringerung der renalen Clearance um 23 %. Basierend auf dem Ausmass dieser Veränderungen sind bei gleichzeitiger Anwendung von Glycopyrronium und Cimetidin oder anderen Inhibitoren des organischen Kationentransports keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
• -Andere lang wirkende Antimuskarinika (Anticholinergika) und lang wirkende beta2-adrenerge Agonisten
• -Die gleichzeitige Anwendung von Enerzair Breezhaler mit anderen Arzneimitteln, die lang wirksame Muskarinrezeptor-Antagonisten oder lang wirksame beta2-adrenerge Agonisten enthalten, wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da unerwünschte Wirkungen verstärkt werden können (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinische Studiendaten über der Anwendung von Enerzair Breezhaler bzw. der einzelnen Wirkstoffe (Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat) bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelbedingtes Risiko aufzuzeigen. In tierexperimentellen Studien wurden Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Enerzair Breezhaler darf nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• -Krankheitsassoziiertes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/den Fötus
• -Bei Frauen mit schlecht oder unzureichend kontrolliertem Asthma besteht ein erhöhtes Risiko für perinatale Nebenwirkungen wie Präeklampsie bei der Mutter und Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und zu geringe Körpergrösse in Bezug auf die Schwangerschaftsdauer beim Neugeborenen. Schwangere Frauen mit Asthma sollten engmaschig überwacht und die Medikation bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Asthmakontrolle zu gewährleisten.
• -Wehen und Geburt
• -Informationen zu Indacaterol
• -Wie andere beta2-adrenerge Agonisten kann auch Indacaterol aufgrund der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.
• -Informationen zu Glycopyrronium
• -Bei schwangeren Frauen, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde, war die Konzentration von Glycopyrronium im Plasma der Nabelvene (0,28 (0,25) ng/ml) und der Nabelarterie (0,18 (0,11) ng/ml) 86 Minuten nach einer einzigen intramuskulären Injektion von 0,006 mg/kg Glycopyrroniumbromid niedrig (klinisch unbedeutend).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat in die Muttermilch übergehen oder ob es zu Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion kommen kann. Jedoch in tierexperimentellen Studien wurden Indacaterol (einschliesslich seiner Metaboliten), Glycopyrronium und Mometasonfuroat in der Milch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Andere inhalative Kortikosteroide, die Mometasonfuroat ähnlich sind, gehen in die Muttermilch über.
• -Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des gestillten Kindes sollte zusammen mit dem klinischen Nutzen der Behandlung mit Enerzair Breezhaler für die Mutter und den möglichen unerwünschten Wirkungen für das gestillte Kind durch Enerzair Breezhaler oder die zugrundeliegende Erkrankung der Mutter berücksichtigt werden.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Enerzair Breezhaler auf die Fertilit��t beim Mann oder bei der Frau. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat auf die männliche oder weibliche Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Enerzair Breezhaler basiert auf einer Phase-III-Studie mit insgesamt 1233 erwachsenen Asthma-Patienten, die einmal täglich über bis zu 52 Wochen mit Enerzair Breezhaler 150/50/80 oder 150/50/160 µg behandelt wurden.
• -Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung von Enerzair Breezhaler war Kopfschmerz.
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach der MedDRA-Systemorganklasse geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit der UAWs basiert auf der 52-wöchigen klinischen Studie. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Candidiasis*1, Harnwegsinfektion*2
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Überempfindlichkeit*3
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hyperglykämie*4
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerz*5
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie*6
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Schmerzen im Oropharynx*7, Husten, Dysphonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Gastroenteritis*8, Mundtrockenheit*9
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag*10
• -Gelegentlich: Pruritus*11
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems*12, Muskelkrämpfe
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Dysurie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Fieber
• -* Kennzeichnet die Gruppierung von bevorzugten Bezeichnungen.
• -1 Orale Candidose, Candidose des Oropharynx.
• -2 Asymptomatische Bakteriurie, Bakteriurie, Zystitis, Urethritis, Harnwegsinfektion, virale Harnwegsinfektion.
• -3 Medikamentenausschlag, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Urtikaria.
• -4 Glukose im Blut erhöht, Hyperglykämie.
• -5 Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz.
• -6 Sinustachykardie, Tachykardie supraventrikulär, Tachykardie.
• -7 Schmerzhaftes Schlucken, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Rachenreizung.
• -8 Chronische Gastritis, Enteritis, Gastritis, Gastroenteritis, gastrointestinale Entzündung
• -9 Mundtrockenheit, Halstrockenheit.
• -10 Medikamentenausschlag, Ausschlag, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz
• -11 Augenjucken, Juckreiz, genitaler Pruritus.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierung in klinischen Studien mit Enerzair Breezhaler. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eine Überdosierung führt wahrscheinlich zu Anzeichen, Symptomen oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe [z. B. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Verschlafenheit, ventrikuläre Arrhythmien, metabolische Azidose, Hypokali��mie, Hyperglykämie, erhöhter intraokulärer Druck (verursacht Schmerzen, Sehstörungen oder Rötung des Auges), Obstipation, Schwierigkeiten bei der Entleerung, Unterdrückung der Funktion der hypothalamischen Hypophysennebennierenachse]. Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann zur Behandlung beta2-adrenerger Wirkungen in Betracht gezogen werden, jedoch nur unter ärztlicher Aufsicht und mit äusserster Vorsicht, da die Anwendung von beta2-adrenergen Blockern Bronchospasmus auslösen kann. In schweren Fällen sollten die Patienten in ein Spital eingewiesen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Enerzair Breezhaler est indiqué dans le traitement d'entretien en cas d'asthme et pour l'amélioration de la fonction pulmonaire chez les adultes dont l'asthme n'est pas contrôlé de manière suffisante par un traitement combiné d'entretien avec un beta2-agoniste à action prolongée et un corticostéroïde inhalé.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'inhalation du contenu d'une gélule d'Enerzair Breezhaler à 150/50/160 µg une fois par jour est recommandée pour les patients asthmatiques chez lesquels la maladie n'est pas contrôlée de manière suffisante par une association d'un beta2-agoniste à action prolongée et un corticostéroïde inhalé.
• +Le médecin prescripteur doit prendre en compte que, chez les patients asthmatiques, l'effet du furoate de mométasone à une dose de 160 µg dans la forme pharmaceutique d'Enerzair Breezhaler est à peu près comparable à l'administration de 800 µg de furoate de mométasone dans la forme pharmaceutique d'Asmanex® Twisthaler®, autrefois également autorisé en Suisse.
• +Les patients présentent généralement une amélioration de la fonction pulmonaire en l'espace de 5 minutes après avoir inhalé Enerzair Breezhaler. Le patient doit toutefois être informé du fait qu'une utilisation quotidienne régulière est nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes de l'asthme, et que l'utilisation doit être poursuivie, même si aucun symptôme ne survient.
• +En cas d'apparition de symptômes d'asthme entre deux administrations, un beta2-agoniste à courte durée d'action doit être utilisé pour soulager immédiatement les symptômes.
• +Les patients doivent régulièrement être évalués par un médecin afin qu'ils reçoivent toujours la mométasone sous forme d'une association adaptée. Une modification de l'association doit seulement être effectuée sur prescription médicale et la plus faible association/dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes doit toujours être fixée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Enerzair Breezhaler chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison du métabolisme hépatique de la mométasone, il faut s'attendre à une exposition accrue; Enerzair Breezhaler ne doit donc être utilisé chez ces patients que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, Enerzair Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
• +Patients gériatriques
• +Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).
• +Mode d'administration
• +Uniquement pour inhalation. Les gélules d'Enerzair Breezhaler ne doivent pas être avalées.
• +Les patients doivent recevoir des instructions quant à l'utilisation correcte du médicament. Il faut demander aux patients ne percevant aucune amélioration de la respiration s'ils avalent les gélules au lieu d'en inhaler le contenu.
• +Les gélules doivent uniquement être utilisées avec l'inhalateur d'Enerzair Breezhaler. L'inhalateur se trouvant dans chaque nouvel emballage prescrit doit être utilisé.
• +Enerzair Breezhaler doit être utilisé tous les jours à la même heure. L'utilisation ne doit pas avoir lieu à un moment précis de la journée.
• +Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette à l'abri de l'humidité et de la lumière, et elles ne doivent être prélevées de leur emballage qu'immédiatement avant d'être utilisées (voir rubrique «Informations complémentaires»).
• +Après avoir inhalé, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau, sans l'avaler.
• +Si une dose a été omise, celle-ci doit être prise le plus vite possible. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas utiliser plus d'une dose par jour.
• +Information pour les patients qui utilisent un capteur pour Enerzair Breezhaler
• +L'emballage peut contenir un capteur électronique pour Enerzair Breezhaler.
• +Vous trouverez des instructions précises concernant l'utilisation du capteur et de l'application correspondante dans le manuel d'instruction qui se trouve dans l'emballage du capteur et dans l'application. Le capteur et l'application ne sont pas requis pour l'administration du médicament au patient.
• +Contre-indications
• +Enerzair Breezhaler est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Aggravation de la maladie
• +Enerzair Breezhaler ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme, y compris des épisodes aigus de bronchospasme, pour lesquels un bronchodilatateur à courte durée d'action est requis. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d'action pour soulager les symptômes indique une aggravation du tableau clinique et les patients doivent être examinés par un médecin.
• +Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par Enerzair Breezhaler sans surveillance médicale, les symptômes pouvant survenir à nouveau après l'arrêt du traitement.
• +Des effets secondaires et des exacerbations liés à l'asthme peuvent survenir pendant le traitement par Enerzair Breezhaler. Les patients doivent recevoir pour consigne de poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes d'asthme ne sont pas sous contrôle ou s'ils s'aggravent après le début du traitement par Enerzair Breezhaler.
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont survenues après l'utilisation d'Enerzair Breezhaler. En cas d'apparition de signes indiquant une réaction allergique, notamment angioedème (difficultés à respirer ou à avaler, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou rash cutané, le traitement par Enerzair Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.
• +Bronchospasme paradoxal
• +L'utilisation d'Enerzair Breezhaler, comme les autres traitements par inhalation, peut déclencher un bronchospasme paradoxal potentiellement mortel. En cas de survenue d'un bronchospasme paradoxal, le traitement par Enerzair Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.
• +Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
• +L'utilisation d'Enerzair Breezhaler n'a pas été étudiée chez les patients souffrant de BPCO, c'est pourquoi le médicament n'est pas recommandé pour ces patients.
• +Effets des bêta agonistes sur le système cardiovasculaire
• +Comme d'autres médicaments qui contiennent des agonistes bêta2-adrénergiques, Enerzair Breezhaler peut également avoir une incidence cliniquement significative sur le système cardiovasculaire chez certains patients, ce qui se manifeste par une augmentation du pouls, de la pression artérielle et/ou par d'autres symptômes. Si de tels effets surviennent, le médicament doit, le cas échéant, être arrêté.
• +Enerzair Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladie coronarienne, infarctus myocardique aigu, troubles du rythme cardiaque, hypertension), de saisies ou de thyrotoxicose, et chez les patients répondant de manière inhabituellement forte aux agonistes bêta2-adrénergiques.
• +Par ailleurs, les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent provoquer des modifications de l'ECG, par exemple un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT et une réduction du segment ST. La signification clinique de ces résultats n'est pas précisée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les agonistes bêta2-adrénergiques à action prolongée (BAAP) ou les associations médicamenteuses contenant des BAAP comme Enerzair Breezhaler doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients dont on sait ou dont on suppose qu'ils présentent un allongement de l'intervalle QT ou qui sont traités par des médicaments qui influencent l'intervalle QT.
• +Hypokali��mie avec les bêta agonistes
• +Les agonistes bêta2adrénergiques peuvent provoquer chez certains patients une hypokali��mie prononcée susceptible de provoquer des effets indésirables sur le système cardiovasculaire. La chute du taux de potassium sérique est habituellement passagère et ne requiert aucun complément. Chez les patients atteints d'une maladie grave, l'hypokali��mie peut être renforcée par une hypoxie et par un traitement complémentaire, ce qui peut augmenter la sensibilité aux troubles du rythme cardiaque (voir rubrique «Interactions»).
• +Au cours d'études cliniques portant sur Enerzair Breezhaler, aucune hypokaliémie significative d'un point de vue clinique n'a été observée à la dose thérapeutique recommandée.
• +Hyperglycémie
• +L'inhalation de doses élevées d'agonistes bêta2-adrénergiques et de corticostéroïdes peut éventuellement conduire à une augmentation du taux de glycémie. Chez les patients diabétiques, le taux de glycémie doit être étroitement surveillé après le début du traitement par Enerzair Breezhaler.
• +Effet anticholinergiques du glycopyrronium
• +Comme d'autres anticholinergiques, Enerzair Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'un glaucome à angle fermé ou de rétention urinaire.
• +Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'un glaucome aigu à angle fermé. Par ailleurs, les patients doivent avoir pour instruction d'arrêter d'utiliser Enerzair Breezhaler et de contacter immédiatement leur médecin lorsqu'ils constatent l'un de ces signes ou symptômes.
• +Patients présentant une insuffisance rénale sévère
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1,73 m2), y compris les patients atteints d'une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, Enerzair Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Propriétés/Effets»).
• +Effets systémiques des corticostéroïdes
• +L'administration concomitante d'Enerzair Breezhaler avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.
• +Dans le cas des corticostéroïdes inhalés, des effets systémiques peuvent survenir, notamment lorsque des doses élevées sont prescrites sur des périodes plus longues. La probabilité que ces effets surviennent est toutefois bien plus faible qu'avec des corticostéroïdes oraux et peut varier pour chaque patient et pour chaque préparation de corticostéroïdes.
• +Une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une diminution de la densité osseuse ainsi qu'une cataracte et un glaucome, ou encore des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) comptent parmi les effets systémiques éventuels. Dans de rares cas, les corticostéroïdes inhalés peuvent être associés à des troubles psychiques, notamment une hyperactivit�� psychomotrice, un trouble du sommeil, de l'anxiété, une dépression ou une agression (en particulier chez les enfants).
• +Troubles visuels
• +Lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes, des troubles visuels peuvent survenir. Lorsqu'un patient présentant des symptômes tels qu'une vision trouble ou autres troubles visuels se présente, il faut envisager d'envoyer ce patient chez un ophtalmologue dans le but d'évaluer les causes éventuelles; celles-ci comportent entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que la CRSC déclarées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.
• +Enerzair Breezhaler doit être administré avec prudence aux patients atteints de tuberculose pulmonaire ou aux patients ayant des infections chroniques ou non traitées.
• +Pneumonies
• +Des cas de pneumonie ont été rapportés sous traitement par Enerzair Breezhaler.
• +Excipients
• +Enerzair Breezhaler contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Interactions
• +Interactions en rapport avec Enerzair Breezhaler
• +Le traitement concomitant par l'indacatérol, le glycopyrronium et le furoate de mométasone inhalés par voie orale dans des conditions d'état d'équilibre n'a révélé aucune influence sur la pharmacocinétique de chacun des principes actifs chez les sujets.
• +Des études spécifiques d'interactions concernant Enerzair Breezhaler n'ont pas été réalisées. Les informations concernant d'éventuelles interactions sont basées sur le potentiel d'interaction pour chacun des deux principes actifs.
• +Médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc
• +De même que pour d'autres bêta2agonistes, il existe théoriquement un risque que les médicaments connus pour leur capacité à allonger l'intervalle QTc puissent entraîner une interaction pharmacodynamique avec l'indacatérol et augmenter le risque éventuel d'arythmie ventriculaire. De tels médicaments sont, par exemple, certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration complémentaire de substances sympathicomimétiques peut amplifier les effets cardiovasculaires indésirables. Si Enerzair Breezhaler est administré à des patients qui sont sous traitement par des inhibiteurs de la MAO ou par des antidépresseurs tricycliques, ceci doit être effectué avec prudence, l'effet des bêta2-stimulants sur le système cardiovasculaire pouvant être amplifié.
• +L'administration concomitante de Ldopa, de Lthyroxine et d'oxytocine peut avoir une influence négative sur la tolérance cardiaque aux bêta2-sympathomimétiques.
• +Sympathomimétiques
• +L'utilisation concomitante d'autres sympathomimétiques (seuls ou en tant que partie d'un traitement combiné) pourrait amplifier les effets indésirables d'Enerzair Breezhaler (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement hypokaliémiant
• +Un traitement concomitant par des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium peut amplifier l'effet hypokali��miant éventuel des agonistes bêta2-adrénergiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bêtabloquants
• +Les bêtabloquants peuvent atténuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta2adrénergiques. Enerzair Breezhaler ne doit donc pas être utilisé avec des bêtabloquants, à moins qu'il existe des raisons impérieuses justifiant leur utilisation. En cas de nécessité, les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être privilégiés, quoiqu'ils doivent également être utilisés avec prudence.
• +Interaction avec le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P
• +L'inhibition des principaux acteurs de la clairance de l'indacatérol (CYP3A4 et Pgp) ou de la clairance du furoate de mométasone (CYP3A4) peut multiplier par deux l'exposition systémique à l'indacatérol ou au furoate de mométasone.
• +En raison de la faible concentration plasmatique après l'utilisation par inhalation, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le furoate de mométasone sont généralement improbables. Toutefois, il existe un risque d'exposition systémique accrue au furoate de mométasone lorsque des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistate) sont utilisés de façon concomitante.
• +Cimétidine et autres inhibiteurs du transport de cations organiques
• +Lors d'une étude clinique réalisée chez des sujets sains, la cimétidine, un inhibiteur du transport de cations organiques qui est probablement impliqué dans la sécrétion rénale du glycopyrronium, a provoqué une augmentation de l'exposition totale (ASC) au glycopyrronium de 22% et une diminution de la clairance rénale de 23%. Sur la base de l'ampleur de ces modifications, des interactions médicamenteuses significatives d'un point de vue clinique ne sont pas attendues lors de l'utilisation concomitante de glycopyrronium et de cimétidine ou d'autres inhibiteurs du transport de cations organiques.
• +Autres antimuscariniques (anticholinergiques) à action prolongée et agonistes bêta2adrénergiques à action prolongée
• +L'utilisation concomitante d'Enerzair Breezhaler et d'autres médicaments contenant des antagonistes des récepteurs muscariniques à action prolongée ou des agonistes bêta2-adrénergiques à action prolongée n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée, car les effets indésirables peuvent être amplifiés (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données d'études cliniques concernant l'emploi d'Enerzair Breezhaler ou de chacun des principes actifs (indacatérol, glycopyrronium et furoate de mométasone) chez la femme enceinte permettant de démontrer un risque lié au médicament. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Enerzair Breezhaler ne doit être employé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la patiente justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +Risque associé à la maladie pour la mère et/ou l'embryon/le fœtus
• +Chez les femmes souffrant d'asthme mal contrôlé ou contrôlé de manière insuffisante, il existe un risque accru d'effets secondaires périnataux tels qu'une pré-éclampsie chez la mère et une naissance prématurée, un faible poids à la naissance et une taille corporelle trop petite par rapport à la durée de la grossesse chez le nouveau-né. Les femmes enceintes qui sont asthmatiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement doit être ajusté, si nécessaire, afin d'assurer un contrôle optimal de l'asthme.
• +Travail et accouchement
• +Informations sur l'indacatérol
• +Comme d'autres agonistes bêta2-adrénergiques, l'indacatérol peut, lui aussi, inhiber le travail en raison de son effet relaxant sur la musculature lisse de l'utérus.
• +Informations sur le glycopyrronium
• +Chez les femmes enceintes ayant subi une césarienne, la concentration en glycopyrronium dans le plasma de la veine ombilicale (0,28 (0,25) ng/ml) et de l'artère ombilicale (0,18 (0,11) ng/ml) 86 minutes après une injection intramusculaire unique de 0,006 mg/kg de bromure de glycopyrronium était faible (cliniquement négligeable).
• +Allaitement
• +On ignore si l'indacatérol, le glycopyrronium ou le furoate de mométasone passent dans le lait maternel ou s'ils peuvent avoir une incidence sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Toutefois, de l'indacatérol (y compris ses métabolites), du glycopyrronium et du furoate de mométasone ont été détectés dans le lait lors d'expérimentations animales (voir «Données précliniques»). D'autres corticostéroïdes inhalés semblables au furoate de mométasone passent dans le lait maternel.
• +Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant allaité doit être pris en considération en même temps que le bénéfice clinique du traitement par Enerzair Breezhaler pour la mère et les effets indésirables éventuels pour l'enfant allaité dus à Enerzair Breezhaler ou à la maladie sous-jacente de la mère.
• +Fertilit��
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'effet d'Enerzair Breezhaler sur la fertilit�� chez l'homme ou chez la femme. Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice quant à l'influence de l'indacatérol, du glycopyrronium ou du furoate de mométasone sur la fertilit�� masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité d'Enerzair Breezhaler est basé sur une étude de phase III incluant 1233 patients asthmatiques adultes en tout ayant été traités par Enerzair Breezhaler 150/50/80 ou 150/50/160 µg une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 52 semaines.
• +L'effet indésirable le plus fréquent d'Enerzair Breezhaler a été une céphalée.
• +Résumé sous forme de tableau des effets indésirables
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) sont répertoriés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. La fréquence des EIM est basée sur l'étude clinique d'une durée de 52 semaines. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de leur fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués par ordre de gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Effets indésirables
• +Infections et infestations
• +Fréquents: candidiase*1, infection des voies urinaires*2
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité*3
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: hyperglycémie*4
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalée*5
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: tachycardie*6
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: douleur oropharyngée*7, toux, dysphonie
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: gastroentérite*8, bouche sèche*9
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash*10
• +Occasionnels: prurit*11
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: douleurs musculosquelettiques12, crampes musculaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: dysurie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fièvre
• +*caractérise le regroupement de désignations préférentielles.
• +1 Candidose orale, candidose oropharyngée.
• +2 Bactériurie asymptomatique, bactériurie, cystite, uréthrite, infection des voies urinaires, infection virale des voies urinaires.
• +3 Éruption d'origine médicamenteuse, hypersensibilité au médicament, hypersensibilité, rash, rash prurigineux, urticaire.
• +4 Glucose sanguin augmenté, hyperglycémie.
• +5 Céphalée, céphalée de tension.
• +6 Tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, tachycardie.
• +7 Déglutition douloureuse, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, irritation de la gorge.
• +8 Gastrite chronique, entérite, gastrite, gastroentérite, inflammation gastro-intestinale
• +9 bouche sèche, gorge sèche.
• +10 Éruption d'origine médicamenteuse, rash, rash papuleux, rash prurigineux.
• +11 Prurit de l'œil, prurit, prurit génital.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les expériences en matière de surdosage avec Enerzair Breezhaler dans les études cliniques sont limitées. En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être initiés.
• +Un surdosage conduit probablement à des signes, des symptômes et des effets secondaires liés aux effets pharmacologiques des différents principes actifs [p. ex. tachycardie, tremblement, palpitations, céphalée, nausée, vomissement, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokali��mie, hyperglycémie, pression intraoculaire élevée (provoque des douleurs, des troubles visuels ou une rougeur de l'œil), constipation, difficultés à uriner, répression de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien]. L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour le traitement d'effets bêta2-adrénergiques, mais uniquement sous surveillance médicale et avec une extrême prudence, car l'utilisation des bloqueurs bêta2-adrénergiques peut déclencher un bronchospasme. Dans des cas graves, les patients doivent être hospitalisés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Enerzair Breezhaler ist eine Kombination aus Indacaterol, einem lang wirksamen beta2-adrenergen Agonisten (LABA), Glycopyrronium, einem lang wirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA) und Mometasonfuroat, einem inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS). Nach der oralen Inhalation wirken Indacaterol und Glycopyrronium durch unterschiedliche Wirkmechanismen lokal als Bronchodilatatoren auf die Atemwege und Mometasonfuroat lokale Entzündung in der Lunge reduziert.
• -Indacaterol
• -Indacaterol ist ein lang wirksamer beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Wirkungen von Beta2-Adrenorezeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylylcyclase zurückführen, jenem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.
• -Obwohl beta2-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und beta1-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden Rezeptoren im menschlichen Herzen sind, kommen auch im menschlichen Herzen beta2-adrenerge Rezeptoren vor, die 10% bis 50% aller adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion der beta2-adrenergen Rezeptoren im Herzen ist unbekannt, aber ihr Vorkommen deutet auf die Möglichkeit hin, dass auch hochselektive beta2-adrenerge Agonisten kardiale Wirkungen haben können.
• +Mécanisme d'action
• +Enerzair Breezhaler est une association d'indacatérol, un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée (BAAP), de glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (AMLA) et de furoate de mométasone, un corticostéroïde synthétique inhalé (CSI). Après l'inhalation par voie orale, l'indacatérol et le glycopyrronium agissent localement comme bronchodilatateurs sur les voies aériennes par différents mécanismes d'action et le furoate de mométasone réduit les inflammations locales dans les poumons.
• +Indacatérol
• +L'indacatérol est un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée destiné à une utilisation quotidienne unique. Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, dont l'indacatérol, peuvent être attribués, du moins en partie, à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3', 5'monophosphate cyclique (AMP cyclique). Des concentrations accrues d'AMP cyclique provoquent un relâchement de la musculature lisse bronchique.
• +Bien que les récepteurs bêta2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse bronchique et que les récepteurs bêta1-adrénergiques soient les récepteurs prédominants dans le cœur humain, des récepteurs bêta2adrénergiques qui représentent 10% à 50% de la totalité des récepteurs adrénergiques sont également présents dans le cœur humain. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence indique la possibilité que des agonistes bêta2-adrénergiques hautement sélectifs puissent également avoir des effets cardiaques.
• -Glycopyrronium ist ein inhalativer, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum). Die Wirkung von Glycopyrronium beruht darauf, dass die bronchokonstriktive Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege blockiert wird, wodurch die Atemwege erweitert werden. Von den fünf bekannten Muskarinrezeptorsubtypen (M1-5) haben nur die Subtypen M1-3 eine definierte physiologische Funktion in der menschlichen Lunge. Glycopyrronium ist ein hochaffiner Antagonist des Muskarinrezeptors dieser drei Rezeptorsubtypen. Es wies in kompetitiven Bindungsstudien eine 4- bis 5-fach höhere Selektivit��t für die menschlichen M3- und M1-Rezeptoren auf als für den menschlichen M2-Rezeptor. Es zeichnet sich durch einen schnellen Wirkungseintritt aus, wie aus den beobachteten kinetischen Parametern der Rezeptor-Assoziation und -Dissoziation sowie dem schnellen Wirkungseintritt nach Inhalation in klinischen Studien hervorgeht. Die lange Wirkungsdauer ist zum Teil auf anhaltende Wirkstoffkonzentrationen in der Lunge zurückzuführen, was sich in der verlängerten terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation über den Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeit nach intravenöser Verabreichung widerspiegelt (siehe «Pharmakokinetik - Elimination»).
• -Mometasonfuroat
• -Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinit��t zu Glucocorticoid-Rezeptoren und lokal entzündungshemmenden Eigenschaften. Studien mit Asthma-Patienten haben gezeigt, dass inhalatives Mometasonfuroat ein günstiges Verhältnis von pulmonaler zu systemischer Wirkung bietet. Der Wirkungsmechanismus von Mometasonfuroat beruht wahrscheinlich grösstenteils auf der Fähigkeit, die Freisetzung von Mediatoren der Entzündungskaskade zu hemmen. In vitro hemmt Mometasonfuroat die Freisetzung von Leukotrienen (LT) aus Leukozyten von Patienten mit Allergien. In der Zellkultur zeigte Mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und der Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNFα. Mometasonfuroat ist zudem ein wirksamer Inhibitor der Leukotrienproduktion und ein äusserst wirksamer Inhibitor der Produktion von Th2-Zytokinen, IL-4 und IL-5 aus humanen CD4+-T-Zellen.
• -Pharmakodynamik
• -Klinische Daten stützen die Hypothese, dass die komplementäre Bronchodilatation mit Indacaterol und Glycopyrronium in Verbindung mit der entzündungshemmenden Wirkung von Mometasonfuroat zu einer verbesserten Lungenfunktion und Asthmakontrolle führen kann. Das klinische Entwicklungsprogramm mit Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat zeigte eine bessere Lungenfunktion, wenn Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich und 150/50/160 µg einmal täglich mit Salmeterol/Fluticason 50/500 µg zweimal täglich, Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 und 150/320 µg einmal täglich und Placebo verglichen wurden.
• -Das pharmakodynamische Dosis-Wirkungs-Profil von Enerzair Breezhaler zeichnet sich durch einen schnellen Wirkungseintritt innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung (siehe «Klinische Wirksamkeit») und eine anhaltende Wirkung über das gesamte 24-Stunden-Dosierungsintervall aus
• -Auswirkungen auf das QTc-Intervall
• -Die Wirkungen von Enerzair Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden nicht in einer gründlichen QT (TQT)-Studie bewertet.
• -Für Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaften bekannt. Basierend auf TQT-Studien mit Indacaterol und Glycopyrronium wird nicht erwartet, dass Enerzair Breezhaler die QTc-Intervalle bei klinischen Dosierungen verlängert.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei erwachsenen Patienten mit Asthma wurden in der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie IRIDIUM beurteilt. Die Studie war eine multizentrische, 52-wöchige Studie, in der Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich (N=620) und 150/50/160 µg einmal täglich (N=619) via Breezhaler im Vergleich zu Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 µg einmal täglich (N=617) bzw. 150/320 µg einmal täglich (N=618) untersucht wurden. Ein dritter aktiver Kontrollarm umfasste Studienteilnehmer, die zweimal täglich mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat (SAL/FP) 50/500 µg behandelt wurden (N=618). Alle Studienteilnehmer mussten Asthmasymptome aufweisen und vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang eine Asthma-Erhaltungstherapie mit einer mittel- oder hochdosierten ICS- und LABA-Kombinationstherapie erhalten haben. Das mittlere Alter betrug 52,2 Jahre. Beim Screening hatten 99,9% der Patienten berichtet, dass im Vorjahr Exazerbationen aufgetreten waren. Bei Aufnahme in die Studie waren die häufigsten Asthmamedikamente LABA und eine mittlere Dosis ICS (62,6 %) und LABA sowie eine hohe Dosis ICS (36,7%).
• -Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis einer Überlegenheit von entweder Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 µg einmal täglich oder Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 150/320 µg einmal täglich in Bezug auf den Trough-FEV1 in Woche 26.
• -Mometasonfuroat (MF) 160 µg in Enerzair Breezhaler einmal täglich sind vergleichbar mit MF 320 (hohe Dosis) µg Indacaterol/Mometasonfuroat, die jeweils über einen Einzeldosis-Trockenpulverinhalator abgegeben werden.
• -Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Trough-FEV1 in Woche 26, verglichen mit Indacaterol/Mometasonfuroat (siehe Tabelle 1). Es wurden Verbesserungen der morgendlichen und abendlichen Peak-Flow-Werte, verglichen mit Indacaterol/Mometasonfuroat, beobachtet. Im Vergleich zu Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat 50/500 µg zweimal täglich wurden zudem klinisch signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion beobachtet (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Trough-FEV1 in Woche 26, morgendliche und abendliche Peak-Flow-Werte). Die Ergebnisse in Woche 52 standen in Einklang mit denen in Woche 26.
• -Studie IRIDIUM beschriebt für Enerzair gegenüber voll ausgebauten ICS-LABA-Behandlungen für Endpunkte, welche die Asthma-Symptomen-Kontrolle wiedergeben, keine konsistenten Vorteile. Gegenüber ICS-LABA wurden zwar weniger (insbesondere schwere) Exazerbationen beobachtet (42% Reduktion gegenüber Salmeterol/Fluticason; 22% Reduktion gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat), aber nicht weniger Asthma-Hospitalisationen.
• -Lungenfunktion
• -Tabelle 1: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte
• -Endpunkt Zeitpunkt/Dauer Enerzair Breezhaler vs. IND/MF* Enerzair Breezhaler vs. SAL/FP*
• - Hohe Dosis (150/50/160 1 x tägl.) versus hohe Dosis (150/320 1 x tgl.) Hohe Dosis (150/50/160 1 x tgl.) versus hohe Dosis (50/500 2 x tgl.)
• -Lungenfunktion
• -Trough-FEV1 **
• -Behandlungsunterschied p-Wert (95 %-KI) Woche 26 (primärer Endpunkt) 65 ml < 0,001 (31; 99) 119 ml < 0,001 (85; 154)
• -Woche 52 86 ml < 0,001 (51,; 120) 145 ml < 0,001 (111,; 180)
• +Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (anticholinergique) inhalé. L'effet du glycopyrronium repose sur le fait que l'effet bronchoconstricteur de l'acétylcholine sur les cellules des muscles lisses des voies aériennes est bloqué, ce qui entraîne une dilatation des voies aériennes. Sur les cinq sous-types de récepteurs muscariniques connus (M1-5), seuls les sous-types M1-3 ont une fonction physiologique définie dans le poumon humain. Le glycopyrronium est un antagoniste ayant une forte affinité pour les récepteurs muscariniques de ces trois sous-types de récepteurs. Lors d'études d'évaluation de la liaison compétitive, il a montré une sélectivit�� 4 à 5 fois plus élevée pour les récepteurs M3 et M1 humains que pour le récepteur M2 humain. Il est caractérisé par un délai d'action rapide, comme le montrent les paramètres cinétiques observés d'association au récepteur et de dissociation du récepteur, ainsi que le délai d'action rapide après inhalation lors d'études cliniques. La longue durée d'action est partiellement attribuée aux concentrations persistantes des principes actifs dans les poumons, ce qui se traduit par un allongement de la demi-vie d'élimination terminale du glycopyrronium après inhalation par l'inhalateur, par comparaison avec la demi-vie après administration par voie intraveineuse (voir «Pharmacocinétique - Élimination»).
• +Furoate de mométasone
• +Le furoate de mométasone est un corticostéroïde synthétique ayant une forte affinit�� pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. Des études menées sur des patients asthmatiques ont montré que le furoate de mométasone inhalé offrait un rapport favorable entre les effets pulmonaires et systémiques. Le mécanisme d'action du furoate de mométasone repose probablement en grande partie sur la capacité à inhiber la libération de médiateurs de la cascade inflammatoire. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) des leucocytes de patients allergiques. En culture cellulaire, le furoate de mométasone a montré une grande efficacité dans l'inhibition de la synthèse et de la libération d'IL-1, IL-5, IL-6 et TNFα. Le furoate de mométasone est un inhibiteur efficace de la production des leucotriènes et un inhibiteur extrêmement efficace de la production des cytokines Th2, d'IL-4 et IL-5 des lymphocytes T CD4+ humains.
• +Pharmacodynamique
• +Des données cliniques soutiennent l'hypothèse selon laquelle la bronchodilatation complémentaire avec l'indacatérol et le glycopyrronium en association avec l'effet anti-inflammatoire du furoate de mométasone peut entraîner une amélioration de la fonction pulmonaire et un contrôle de l'asthme. Le programme de développement clinique avec l'indacatérol/le glycopyrronium/le furoate de mométasone a montré une meilleure fonction pulmonaire lorsqu'Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour et 150/50/160 µg une fois par jour ont été comparés au salmétérol/fluticasone 50/500 µg deux fois par jour, à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 et 150/320 µg une fois par jour et au placebo.
• +Le profil pharmacodynamique dose-effet d'Enerzair Breezhaler est caractérisé par un délai d'action rapide de 5 minutes après l'administration (voir «Efficacité clinique») et un effet persistant sur l'ensemble de l'intervalle de dosage de 24 heures.
• +Incidence sur l'intervalle QTc
• +Les effets d'Enerzair Breezhaler sur l'intervalle QTc n'ont pas été évalués dans le cadre d'une étude approfondie du QT (TQT).
• +Pour le furoate de mométasone, aucune propriété d'allongement du QTc n'est connue. Sur la base d'études TQT avec l'indacatérol et le glycopyrronium, on ne doit pas s'attendre à ce qu'Enerzair Breezhaler allonge les intervalles QT à des dosages cliniques.
• +Efficacité clinique
• +La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les patients adultes souffrant d'asthme ont été évaluées dans l'étude IRIDIUM, une étude de phase III, randomisée et en double aveugle. L'étude était une étude multicentrique d'une durée de 52 semaines, dans laquelle Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour (N = 620) et 150/50/160 µg une fois par jour (N = 619) par Breezhaler ont été examinés en comparaison avec l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 µg une fois par jour (N = 617) et 150/320 µg une fois par jour (N = 618) respectivement. Un troisième bras de contrôle actif a inclus des participants à l'étude qui ont été traités deux fois par jour par du xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone (SAL/FP) 50/500 µg (N = 618). Tous les participants à l'études devaient présenter des symptômes d'asthme et avoir reçu avant le début de l'étude pendant au moins 3 mois un traitement d'entretien de l'asthme avec une association de CSI et de BAAP moyennement ou hautement dosés. L'âge moyen était de 52,2 ans. Lors de la sélection, 99,9% des patients ont rapporté que des exacerbations s'étaient produites l'année précédente. Lors de l'admission à l'étude, les médicaments destinés au traitement de l'asthme les plus fréquemment utilisés étaient les BAAP et une dose moyenne de CSI (62,6%) et des BAAP, ainsi qu'une dose élevée de CSI (36,7%).
• +L'objectif principal de l'étude était la preuve de la supériorité soit d'Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 µg une fois par jour, soit d'Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg une fois par jour par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/320 µg une fois par jour en ce qui concerne le VEMS résiduel (trough-FEV1) à la semaine 26.
• +Le furoate de mométasone (FM) 160 µg dans Enerzair Breezhaler une fois par jour est comparable au FM 320 µg (dose élevée) d'indacatérol/furoate de mométasone délivrés respectivement par un inhalateur de poudre sèche à dose unique.
• +Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg une fois par jour a montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel à la semaine 26 par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone (voir tableau 1). On a observé des améliorations des valeurs du débit expiratoire de pointe (peak flow) mesurées le matin et le soir par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone. Par ailleurs, des améliorations de la fonction pulmonaire cliniquement significatives ont été observées par rapport au xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 µg deux fois par jour (modification par rapport à la valeur initiale du VEMS résiduel à la semaine 26, valeurs du débit expiratoire de pointe le matin et le soir). Les résultats à la semaine 52 étaient conformes à ceux de la semaine 26.
• +L'étude IRIDIUM n'a pas décrit d'avantages cohérents pour Enerzair par rapport aux traitements bien développés par CSI-BAAP pour les critères d'évaluation reflétant le contrôle des symptômes de l'asthme. Par rapport à l'association CSI-BAAP, le nombre d'exacerbations (notamment les exacerbations sévères) observées à certes été plus faible (réduction de 42% par rapport au salmétérol/fluticasone; réduction de 22% par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone), mais pas celui des hospitalisations dues à l'asthme.
• +Fonction pulmonaire
• +Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires
• +Critère d'évaluation Temps/Durée Enerzair Breezhaler vs IND/FM* Enerzair Breezhaler vs SAL/PF*
• + Dose élevée (150/50/160 1 × par j.) versus dose élevée (150/320 1 × par j.) Dose élevée (150/50/160 1 × par j.) versus dose élevée (50/500 2 × par j.)
• +Fonction pulmonaire
• +VEMS résiduel**
• +Différence de traitement valeur p (IC à 95%) Semaine 26 (critère d'évaluation primaire) 65 ml < 0,001 (31; 99) 119 ml < 0,001 (85; 154)
• +Semaine 52 86 ml < 0,001 (51; 120) 145 ml < 0,001 (111; 180)
• -* IND/MF: Indacaterol/Mometasonfuroat; SAL/FP: Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat
• -** Trough-FEV1: der Mittelwert aus den beiden FEV1-Werten, die 23 Stunden und 15 Minuten bzw. 23 Stunden 45 Minuten nach der Abenddosis gemessenen wurden.
• -Eintritt der Wirkung
• -In der IRIDIUM-Studie zeichnete sich Enerzair Breezhaler durch einen schnellen Eintritt der bronchodilatatorischen Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung aus (
• -Pharmakokinetik
• +* IND/FM: indacatérol/furoate de mométasone; SAL/PF: xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone
• +** VEMS résiduel la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.
• +Début de l'effet
• +Dans l'étude IRIDIUM, Enerzair Breezhaler a été caractérisé par une apparition rapide de l'effet bronchodilatateur au cours des 5 minutes suivant l'utilisation.
• +Pharmacocinétique
• -Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten, 5 Minuten bzw. 1 Stunde.
• -Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler war die Plasmaexposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat im Steady-State mit der systemischen Exposition nach Inhalation von Indacaterolmaleat, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat als Monotherapie vergleichbar.
• -Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol schätzungsweise bei etwa 45%, von Glycopyrronium bei 40% und bei Mometasonfuroat bei weniger als 10%.
• -Indacaterol
• -Die Konzentrationen von Indacaterol stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung. Der Steady-State war innerhalb von 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 µg bis 600 µg im Bereich von 2,9 bis 3,8. Die systemische Exposition ergibt sich aus einer Kombination von pulmonaler und gastrointestinaler Absorption, wobei etwa 75 % der systemischen Exposition auf die pulmonale Absorption und etwa 25% auf die gastrointestinale Absorption entfielen.
• +Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone était de 15 minutes, 5 minutes et 1 heure environ.
• +Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, l'exposition plasmatique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone à l'état d'équilibre était comparable à l'exposition systémique après inhalation de maléate d'indacatérol, de glycopyrronium ou de furoate de mométasone en monothérapie.
• +Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, la biodisponibilité absolue de l'indacatérol est estimée à environ 45%, celle du glycopyrronium à 40% et celle du furoate de mométasone à moins de 10%.
• +Indacatérol
• +Les concentrations d'indacatérol ont augmenté avec l'utilisation répétée une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen d'indacatérol, c.-à-d. l'ASC au cours de l'intervalle de dosage de 24 heures au jour 14 par rapport au jour 1, était compris entre 2,9 et 3,8 pour des doses inhalées une fois par jour allant de 75 µg à 600 µg. L'exposition systémique résulte de l'association d'une absorption pulmonaire et gastro-intestinale, 75% de l'exposition systémique étant attribuables à l'absorption pulmonaire et environ 25% à l'absorption gastrointestinale.
• -Die systemische Exposition nach Inhalation ist zu 90% auf Absorption in der Lunge und zu 10% auf gastrointestinale Absorption zurückzuführen. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Glycopyrronium wurde auf etwa 5% geschätzt.
• -Mometasonfuroat
• -Die Mometasonfuroat-Konzentrationen stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung über den Breezhaler-Inhalator an. Der Steady-State war nach 12 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d.h. AUC0-24hr an Tag 14 im Vergleich zu AUC0-24hr an Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 80 und 160 µg als Teil von Enerzair Breezhaler im Bereich von 1,28 bis 1,40.
• -Nach der oralen Verabreichung von Mometasonfuroat wurde die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat als gering eingeschätzt (< 2%).
• -Verteilung
• -Indacaterol
• -Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vd) von Indacaterol 2.361 Liter bis 2.557 Liter, was für eine ausgeprägte Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro etwa 94,1% bis 95,3% bzw. 95,1% bis 96,2%.
• +L'exposition systémique après inhalation est due à 90% à l'absorption dans les poumons et à 10% à l'absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium administré par voie orale a été estimée à environ 5%.
• +Furoate de mométasone
• +Les concentrations de furoate de mométasone ont augmenté avec l'administration répétée une fois par jour avec l'inhalateur Breezhaler. L'état d'équilibre a été atteint après 12 jours. Le taux d'accumulation moyen du furoate de mométasone, c.-à-d. l'ASC0-24h au jour 14 par rapport à l'ASC0-24h au jour 1, était compris entre 1,28 et 1,40 pour des doses inhalées une fois par jour allant de 80 à 160 µg, en tant que composant d'Enerzair Breezhaler.
• +Après l'administration du furoate de mométasone par voie orale, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone a été estimée très faible (< 2%).
• +Distribution
• +Indacatérol
• +Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vd) de l'indacatérol était de 2361 litres à 2557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était respectivement d'environ 94,1% à 95,3% et de 95,1% à 96,2%.
• -Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Glycopyrronium im Steady-State (Vss) 83 l und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 l. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7.310 l, was die erheblich verlangsamte Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrronium an humanes Plasmaprotein in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 ng/ml bis 10 ng/ml zwischen 38% und 41%. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal höher als die mittleren Spitzenwerte im Steady-State, die im Plasma für eine Dosierung von 50 µg einmal täglich erreicht wurden.
• -Mometasonfuroat
• -Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt das Vd 332 l. Die Proteinbindung von Mometasonfuroat in vitro ist hoch und beträgt im Konzentrationsbereich von 5 ng/ml bis 500 ng/ml 98% bis 99%.
• -Metabolismus
• -Indacaterol
• -Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Resorption, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbedingten AUC über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol, sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.
• -In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform war, die Indacaterol in das phenolische O-Glukuronid umwandelte. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Untersuchungen haben darüber hinaus ergeben, dass Indacaterol ein Substrat mit niedriger Affinit��t für die Effluxpumpe P-gp ist.
• -In vitro ist die UGT1A1-Isoform wesentlich an der metabolischen Clearance von Indacaterol beteiligt. Allerdings wird die systemische Exposition gegenüber Indacaterol nicht signifikant durch den UGT1A1-Genotyp beeinflusst, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde.
• +Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution du glycopyrronium à l'état d'équilibre (Vss) était de 83 l et le volume de distribution en phase terminale (Vz) de 376 l. Le volume de distribution apparent en phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 l, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro était comprise entre 38% et 41% pour des concentrations allant de 1 ng/ml à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que les valeurs maximales moyennes à l'état d'équilibre obtenues dans le plasma avec un dosage de 50 µg une fois par jour.
• +Furoate de mométasone
• +Après l'injection d'un bolus par voie intraveineuse, le Vd est de 332 l. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est élevée et atteint 98% à 99% dans la plage de concentrations de 5 ng/ml à 500 ng/ml.
• +Métabolisme
• +Indacatérol
• +Après administration orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'humain, le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée. Ceci représente près d'un tiers de l'ASC totale liée au médicament sur 24 heures. Le métabolite le plus fréquent dans le sérum était un dérivé hydroxylé. D'autres métabolites fréquents étaient des O-glucuroconjugués phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.
• +Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glucuroconjugué phénolique. Des métabolites oxydés ont été détectés après incubation avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme étant l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l'indacatérol est un substrat ayant une faible affinit�� pour la pompe d'efflux Pgp.
• +In vitro, l'isoforme UGT1A1 est fortement impliquée dans la clairance métabolique de l'indacatérol. Toutefois, l'exposition systémique à l'indacatérol n'est pas influencée de manière significative par le génotype UGT1A1, comme cela a été montré dans une étude clinique avec des populations de génotypes UGT1A1 différents.
• -In-vitro-Stoffwechseluntersuchungen ergaben übereinstimmende Stoffwechselwege für Glycopyrronium bei Tieren und Menschen. Es wurden keine humanspezifischen Metaboliten gefunden. Beobachtet wurden eine Hydroxylierung, die zur Bildung verschiedener mono- und dihydroxylierter Metaboliten führte, sowie eine direkte Hydrolyse, bei der ein Carboxylsäurederivat (M9) gebildet wurde.
• -In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass mehrere CYP-Isoenzyme an der oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beteiligt sind. Die Hydrolyse zu M9 wird wahrscheinlich von Mitgliedern der Cholinesterase-Familie katalysiert.
• -Nach der Inhalation lag die systemische Exposition gegenüber M9 im Durchschnitt in der gleichen Grössenordnung wie die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz. Da In-vitro-Untersuchungen keinen Lungenstoffwechsel zeigten und M9 nach intravenöser Verabreichung im Kreislauf von untergeordneter Bedeutung war (ca. 4% der Cmax und AUC der Ausgangssubstanz), wird davon ausgegangen, dass M9 durch pr��systemische Hydrolyse und/oder durch First-Pass-Metabolismus der geschluckten Dosisfraktion von oral inhaliertem Glycopyrroniumbromid gebildet wird. Nach Inhalation sowie nach intravenöser Verabreichung wurden nur minimale Mengen von M9 im Urin gefunden (z.B. ≤0,5% der Dosis). Glucuronid- und/oder Sulfatkonjugate von Glycopyrronium wurden nach wiederholter Inhalation im menschlichen Urin gefunden, was etwa 3% der Dosis entspricht.
• -In-vitro-Inhibitionsstudien belegen, dass Glycopyrronium nicht in der Lage ist, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, die Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 entsprechend zu hemmen. In-vitro-Studien zur Enzyminduktion ergaben weder für die getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme noch für UGT1A1 oder die Transporter MDR1 oder MRP2 Hinweise auf eine klinisch relevante Induktion durch Glycopyrronium.
• -Mometasonfuroat
• -Der Anteil einer inhalierten Mometasonfuroatdosis, der geschluckt und im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, wird weitgehend in mehrere Metaboliten verstoffwechselt. In Plasma konnten keine Hauptmetaboliten nachgewiesen werden. In humanen Lebermikrosomen wird Mometasonfuroat durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.
• -Elimination
• -Indacaterol
• -In klinischen Studien, in denen Urin gesammelt wurde, betrug die Menge an unverändert über den Urin ausgeschiedenem Indacaterol generell weniger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 l/h und 1,20 l/h. Verglichen mit der Serum-Clearance von Indacaterol, die 18,8 l/h bis 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2% bis 6% der systemischen Clearance).
• -In einer ADME-Studie, in der Indacaterol oral verabreicht wurde, dominierte die Ausscheidung über den Stuhl gegenüber der Ausscheidung über den Urin. Indacaterol wurde über den menschlichen Stuhl überwiegend als unveränderte Ausgangssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Ausscheidungen vollständig.
• -Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach wiederholter Gabe errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit der beobachteten Zeit bis zum Erreichen des Steady-State von etwa 12 bis 14 Tagen.
• +Des études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites spécifiques à l'homme. Une hydroxylation conduisant à la formation de différents métabolites mono- et bihydroxylés et une hydrolyse directe induisant la formation d'un dérivé de l'acide carboxylique (M9) ont été observées.
• +Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP sont impliqués dans la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des membres de la famille des cholinestérases.
• +Après inhalation, l'exposition systémique à M9 était en moyenne du même ordre de grandeur que l'exposition à la substance initiale. Étant donné que les essais in vitro n'ont pas montré de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite de l'administration par voie intraveineuse était peu importante (environ 4% de la Cmax et de l'ASC de la substance initiale), on suppose que le M9 est formé par hydrolyse pr��systémique et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée par voie orale. Après inhalation, comme après administration intraveineuse, seules des quantités infimes de M9 ont été retrouvées dans les urines (p.ex. ≤0,5% de la dose). Des glucuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium ont été retrouvés dans les urines chez l'homme après des inhalations répétées; ils correspondaient à environ 3% de la dose.
• +Les essais d'inhibition in vitro prouvent que le glycopyrronium n'est pas en mesure d'inhiber en conséquence les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, les transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 ou MXR, ni des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont fourni aucun indice d'induction cliniquement significative des isoenzymes du cytochrome P450 testées, ni de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le glycopyrronium.
• +Furoate de mométasone
• +La proportion d'une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et absorbée dans l'appareil digestif est largement métabolisée en plusieurs métabolites. Aucun métabolite principal n'a pu être détecté dans le plasma. Dans des microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 CYP3A4).
• +Élimination
• +Indacatérol
• +Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 l/h à 1,20 l/h. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 18,8 l/h à 23,3 l/h, il est évident que la clairance rénale joue un rôle mineur (2 à 6% environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.
• +Dans une étude ADME au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance initiale inchangée (54% de la dose) et, dans une moindre mesure, sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan de masse était équilibré avec ≥90% de la dose retrouvée dans les excréments.
• +Les concentrations sériques d'indacatérol ont diminué de façon multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45,5 et 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, était comprise entre 40 et 52 heures. Ceci est cohérent avec le temps observé jusqu'à l'état d'équilibre d'environ 12 à 14 jours.
• -Nach intravenöser Verabreichung von [3H]-markiertem Glycopyrronium an Menschen betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivit��t über den Urin innert 48 Stunden 85% der Dosis. Weitere 5% der Dosis wurden in der Gallenflüssigkeit nachgewiesen. Dadurch ergab sich eine fast vollständige Massenbilanz.
• -Die renale Ausscheidung der Ausgangssubstanz beläuft sich auf rund 60% bis 70% der Gesamtclearance des systemisch verfügbaren Glycopyrroniums, während rund 30% bis 40% auf nicht-renale Clearanceprozesse entfallen. Die biliäre Clearance trägt zur nicht-renalen Clearance bei, es wird jedoch angenommen, dass der Hauptanteil der nicht-renalen Clearance auf die Metabolisierung zurückzuführen ist.
• -Nach einmaliger und wiederholter Inhalation von Glycopyrronium in Dosierungen von 50 µg bis 200 µg einmal täglich durch gesunde Probanden und Patienten mit COPD lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium im Bereich von 17,4 l/h bis 24,4 l/h. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20% der verabreichten Dosis wurden in Form der Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden.
• -Die Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium nahmen auf multiphasische Weise ab. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) erheblich länger als nach intravenöser (6,2 Stunden) und oraler (2,8 Stunden) Verabreichung. Das Eliminationsmuster deutet auf eine verzögerte Lungenresorption und/oder einen Transfer von Glycopyrronium in den systemischen Kreislauf 24 Stunden nach der Inhalation und darüber hinaus hin.
• -Mometasonfuroat
• -Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt die terminale Elimination T1/2 ungefähr 4,5 Stunden. Eine radioaktiv-markierte, oral inhalierte Dosis wird hauptsächlich über den Stuhl (74 %) und in einem geringeren Masse über den Urin (8%) ausgeschieden.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Die systemische Exposition von Mometasonfuroat (Cmax und AUC0-24h) stieg nach Einzel- und Mehrfachgabe von Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg bei gesunden Probanden dosisproportional an. Ein unterproportionaler Anstieg (1,7-fach) der systemischen Exposition im Steady-State wurde bei Patienten mit Asthma im Dosisbereich von 150/50/160 µg festgestellt. Untersuchungen zur Dosisproportionalit��t wurden für Indacaterol oder Glycopyrronium nicht durchgeführt, da die beiden Dosisstärken von Enerzair Breezhaler jeweils dieselbe Dosis dieser Wirkstoffe enthalten.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit Asthma nach Inhalation von Enerzair Breezhaler weist darauf hin, dass Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und der FEV1-Ausgangswert keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium bzw. Mometasonfuroat haben.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Auswirkung einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach Verabreichung von Enerzair Breezhaler nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit den Einzelkomponenten durchgeführt.
• -Indacaterol: Bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion waren die Cmax- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion und den gesunden Kontrollpersonen. Studien mit Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.
• -Glycopyrronium: Es wurden keine klinischen Studien mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Glycopyrronium wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf eliminiert (siehe «Pharmakokinetik – Elimination»). Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Beeinträchtigung der Verstoffwechselung von Glycopyrronium in der Leber zu einem klinisch relevanten Anstieg der systemischen Exposition führt.
• -Mometasonfuroat: Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat wurde nicht in speziellen Studien mit Enerzair Breezhaler untersucht. In einer populationspharmakokinetischen Analyse war die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach Verabreichung von Enerzair Breezhaler an Patienten mit Asthma keine statistisch signifikante Kovariate für die systemische Exposition von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat.
• -Da die renale Ausscheidung für die Gesamtkörperelimination von Indacaterol und Mometasonfuroat von untergeordneter Bedeutung ist, wurden die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition nicht untersucht.
• -Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium, wenn dieses als Monotherapie verabreicht wird. Ein mässiger durchschnittlicher Anstieg der gesamten systemischen Exposition (AUC last) um das bis zu 1,4-Fache wurde bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Nierenfunktion und um das bis zu 2,2-Fache bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und Nierenerkrankung im Endstadium beobachtet. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Glycopyrronium bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und leicht bzw. mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) kann Glycopyrronium in der empfohlenen Dosis verwendet werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
• -Ethnische Gruppen
• -Es gab keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) für Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat zwischen Studienteilnehmern japanischer oder europ��ischer Abstammung. Für andere ethnische Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit der Kombination von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat durchgeführt. Die Kombination von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden, es liegen jedoch Studien mit den einzelnen Wirkstoffen oder Doppelkombinationen vor. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen bzw. zweier Kombinationen vorhanden.
• -Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat
• -Die Befunde der 13-wöchigen Studie zur Inhalationstoxizität waren überwiegend auf Mometasonfuroat zurückzuführen und stellten typische pharmakologische Wirkungen von Glucocorticoiden dar. Erhöhte Herzfrequenzen und Myokardläsionen im Zusammenhang mit Indacaterol waren bei Hunden nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder Indacaterol allein zu beobachten.
• -Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden.
• -Kombination von Indacaterol und Glycopyrronium
• -Die Ergebnisse der pr��klinischen Sicherheitsstudien zu Indacaterol/Glycopyrronium entsprachen den bekannten pharmakologischen Wirkungen der Monotherapiekomponenten Indacaterol und Glycopyrronium.
• -Die Auswirkung von Indacaterol/Glycopyrronium auf die Herzfrequenz war im Vergleich zu den für die jeweilige Monotherapiekomponente allein beobachteten Veränderungen stärker und hielt länger an. Indacaterol und Glycopyrronium waren bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner oder inhalativer Verabreichung nicht teratogen.
• -Indacaterol
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Zu den Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind, gehörten Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) und Myokardläsionen beim Hund. Während einer Studie zur chronischen Toxizität bei Hunden wurden erhöhte Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, doch weder bei den Ergebnissen dieser noch bei denen anderer Studien wurden sonstige Anzeichen für eine Veränderung der Nierenfunktion gefunden. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes (Larynx) beobachtet.
• -Alle diese Befunde wurden nur bei Konzentrationen festgestellt, die hinreichend über den beim Menschen verwendeten Höchstkonzentrationen lagen, sodass sie für die klinische Anwendung wenig relevant sind.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.
• -Die Karzinogenität wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Die lebenslange Behandlung von Ratten führte zu einer erhöhten Inzidenz von benignen ovariellen Leiomyomen sowie der fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Dosen, die etwa um das 30-Fache höher waren als die Tagesdosis von 150 µg für den Menschen (basierend auf der AUC0-24h). Die Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Genitaltraktes bei weiblichen Ratten wurde in ähnlicher Weise bei anderen beta2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Verabreichung von Indacaterol über 26 Wochen in einer Dosis, die etwa um das 103-Fache höher war als die von Patientinnen einmal täglich angewendete Dosis von 150 µg (basierend auf AUC0-24h), keine Anzeichen von Tumorgenizität beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Indacaterol war bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. In einer Studie an Kaninchen konnten unerwünschte Wirkungen von Indacaterol auf Trächtigkeit und die embryonale/fötale Entwicklung nach subkutaner Verabreichung nur in Dosen nachgewiesen werden, die mehr als das 500-Fache der täglichen Inhalation von 150 µg beim Menschen (basierend auf AUC0-24h) betragen. Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Untersuchung der peri- und postnatalen Entwicklung eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen.
• +Après l'administration intraveineuse de glycopyrronium marqué au [3H] à l'homme, l'élimination urinaire moyenne de la radioactivit�� en 48 heures correspondait à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été détectés dans la bile. Le bilan de masse était donc presque équilibré.
• +L'élimination rénale de la substance initiale correspond à environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que la clairance non rénale représente environ 30 à 40%. Bien que l'excrétion par voie biliaire contribue à la clairance non rénale, l'essentiel de la clairance non rénale est probablement dû au métabolisme.
• +Après l'inhalation de doses uniques et répétées de glycopyrronium comprises entre 50 et 200 µg une fois par jour par des sujets sains et des patients atteints de BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17,4 l/h et 24,4 l/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose administrée ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance initiale.
• +Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6,2 heures) et prise orale (2,8 heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire retardée et/ou un transfert du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures après l'inhalation.
• +Furoate de mométasone
• +Après l'injection d'un bolus par voie intraveineuse, l'élimination terminale T1/2 est d'environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée, inhalée par voie orale, est principalement excrétée par les fèces (74%) et, dans une moindre mesure, dans les urines (8%).
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +L'exposition systémique au furoate de mométasone (Cmax et ASC0-24h) a augmenté proportionnellement à la dose après l'administration unique ou multiple d'Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg à des sujets sains. Une augmentation proportionnellement moins importante (facteur 1,7) de l'exposition systémique à l'état d'équilibre a été constatée chez des patients asthmatiques à une dose de 150/50/160 µg. Des essais de proportionnalit�� à la dose n'ont pas été réalisés avec l'indacatérol et le glycopyrronium, car les deux dosages d'Enerzair Breezhaler contiennent respectivement les mêmes doses de ces principes actifs.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Une analyse pharmacocinétique de population effectuée chez les patients asthmatiques après inhalation d'Enerzair Breezhaler indique que l'âge, le sexe, le poids corporel, le statut de fumeur, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et la valeur initiale du VEMS n'ont aucune influence significative sur l'exposition systémique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'incidence d'une altération de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique après l'administration d'Enerzair Breezhaler. Toutefois, des études ont été réalisées avec chacune des substances.
• +Indacatérol: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs de la Cmax ou de l'ASC de l'indacatérol n'ont pas changé de manière significative. En ce qui concerne la liaison aux protéines, il n'y a pas eu non plus de différences entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les personnes de contrôle saines. Des études avec des patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été réalisées.
• +Glycopyrronium: Des études cliniques avec des patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été réalisées. Le glycopyrronium est principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale (voir «Pharmacocinétique – Élimination»). Il est peu probable qu'une altération du métabolisme du glycopyrronium dans le foie conduise à une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.
• +Furoate de mométasone: à ce jour, il n'existe pas de données significatives.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'incidence d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n'a pas été étudiée dans le cadre d'études spécifiques avec Enerzair Breezhaler. Dans une analyse pharmacocinétique de population, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) après l'administration d'Enerzair Breezhaler à des patients asthmatiques n'était pas une covariable statistiquement significative pour l'exposition systémique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone.
• +En raison de l'importance mineure de l'excrétion rénale pour l'élimination complète de l'indacatérol et du furoate de mométasone de l'organisme, l'incidence d'une insuffisance rénale sur l'exposition systémique n'a pas été étudiée.
• +Une insuffisance rénale a une incidence sur l'exposition systémique au glycopyrronium lorsque celui-ci est administré en monothérapie. Une augmentation moyenne modérée de l'exposition systémique totale (ASC last) d'un facteur allant jusqu'à 1,4 a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et d'un facteur allant jusqu'à 2,2 chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur le glycopyrronium chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2), le glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
• +Groupes ethniques
• +Il n'y a pas eu de grandes différences en termes d'exposition systémique totale (ASC) pour l'indacatérol, le glycopyrronium ou le furoate de mométasone entre les participants de l'étude d'origine japonaise ou europ��enne. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques.
• +Données précliniques
• +Des expérimentations animales avec l'association d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone n'ont pas été réalisées. L'association d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée chez les animaux en gestation à ce jour; toutefois, il existe des études réalisées avec chacun des différents principes actifs ou avec des associations de deux principes actifs. En revanche, des études portant sur les différents principes actifs ou d'une association de deux principes actifs sont disponibles.
• +Association d'indacatérol et de furoate de mométasone
• +Les résultats de l'étude d'une durée de 13 semaines visant à évaluer la toxicité par inhalation étaient essentiellement attribuables au furoate de mométasone et ont présenté des effets pharmacologiques typiques des glucocorticoïdes. Des fréquences cardiaques accrues et des lésions myocardiques liées à l'indacatérol ont pu être observées chez le chien après administration d'indacatérol/furoate de mométasone ou d'indacatérol seul.
• +L'association d'indacatérol et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée à ce jour chez les animaux en gestation.
• +Association d'indacatérol et de glycopyrronium
• +Les résultats des études pr��cliniques de sécurité concernant l'indacatérol/glycopyrronium ont correspondu aux effets pharmacologiques connus des composants de la monothérapie indacatérol et glycopyrronium.
• +L'incidence de l'indacatérol/glycopyrronium sur la fréquence cardiaque était plus importante et plus durable par rapport aux modifications observées avec les composants de la monothérapie seuls. L'indacatérol et le glycopyrronium n'ont pas été tératogènes chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée ou par inhalation.
• +Indacatérol
• +Sur la base des études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité de doses répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel cancérogène et sur la toxicité sur la reproduction, les données non cliniques ne permettent pas de mettre en évidence des risques particuliers pour l'être humain.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Chez le chien, tachycardie, troubles du rythme cardiaque (arythmies) et lésions myocardiques ont fait partie des incidences sur le système cardiovasculaire, attribuables aux propriétés de l'indacatérol en tant que bêta2-agoniste. Pendant une étude visant à évaluer la toxicité chronique pour le chien, des concentrations accrue de créatinine dans le sang ont été déterminées; cependant, d'autres signes de modification de la fonction rénale n'ont été mis en évidence ni dans les résultats de cette étude ni dans ceux d'autres études. Chez le rongeur, de légères irritations de la cavité nasale et du larynx ont été observées.
• +Tous ces résultats n'ont été observés qu'à des concentrations suffisamment supérieures aux concentrations maximales utilisées chez l'être humain, de telle sorte qu'ils sont peu significatifs pour l'utilisation clinique.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Des études visant à évaluer la génotoxicité n'ont fourni aucun indice quant au potentiel mutagène ou clastogène.
• +La carcinogénicité a été examinée dans une étude d'une durée de deux ans réalisée sur des rats et une étude d'une durée de six mois réalisée sur des souris transgéniques. Le traitement à vie des rats a conduit à une incidence accrue de léiomyomes ovariens bénins ainsi que de l'hyperplasie focale des muscles ovariens lisses à des doses environ 30 fois plus élevées que la dose journalière de 150 µg pour l'être humain (sur la base de l'ASC0-24h). L'augmentation de l'incidence de léiomyomes de l'appareil génital chez la rate a été constatée de la même manière chez d'autres agonistes bêta2-adrénergiques. Chez les souris hémizygotes CB6F1/TgrasH2, aucun signe de tumorigénicité n'a été observé suite à l'administration d'indacatérol par voie orale pendant 26 semaines à une dose qui était environ 103 fois supérieure à la dose de 150 µg utilisée une fois par jour par les patientes (sur la base de l'ASC0-24h).
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'indacatérol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée. Dans une étude réalisée sur le lapin, des effets indésirables de l'indacatérol sur la gestation et le développement de l'embryon/du fœtus suite à l'administration sous-cutanée n'ont pu être démontrés qu'à des doses étant plus de 500 fois supérieures à l'inhalation journalière de 150 µg chez l'être humain (sur la base de l'ASC0-24h). Bien que l'indacatérol n'ait pas eu d'influence sur la fécondité globale lors d'une étude sur la fertilité réalisée chez le rat, une diminution du nombre de descendants F1 en gestation a été observée lors d'une étude visant à examiner le développement péri et postnatal. L'indacatérol a été détecté dans le lait de rates en lactation.
• -Nichtklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien betreffend Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, karzinogenes Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Zu den Wirkungen, die auf die Eigenschaften von Glycopyrronium als Muscarinrezeptor-Antagonist zurückzuführen sind, gehörten leichte bis mässige Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden, Linsentrübungen bei Ratten und reversible Veränderungen im Zusammenhang mit einer verringerten Drüsensekretion bei Ratten und Hunden. Leichte Reizungen oder adaptive Veränderungen der Atemwege wurden bei Ratten beobachtet. Sämtliche Befunde wurden bei Expositionen beobachtet, die weit über den zu erwartenden Expositionen beim Menschen lagen.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial von Glycopyrronium.
• -Karzinogenitätsstudien mit oraler Verabreichung bei transgenen Mäusen und mit inhalativer Verabreichung bei Ratten ergaben bei systemischen Konzentrationen (AUC0-24 Std.) des ungefähr 53-Fachen (Mäuse) bzw. des 75-Fachen (Ratten) der Patientendosis von 50 μg einmal täglich keine Hinweise auf Karzinogenität. .
• -Reproduktionstoxizität
• -Glycopyrronium war bei Ratten oder Kaninchen nach inhalativer Verabreichung nicht teratogen. Bei trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden haben Glycopyrronium und seine Metaboliten die Plazentaschranke nicht in nennenswertem Masse passiert. Veröffentlichte Daten für Glycopyrronium bei Tieren deuten nicht auf Probleme hinsichtlich der Reproduktionstoxizität hin. Fruchtbarkeit und pr��- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.
• -Glycopyrroniumbromid und seine Metaboliten passierten die Plazentaschranke von trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden nicht in signifikantem Ausmass. Glycopyrroniumbromid (einschliesslich seiner Metaboliten) wurde in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden und erreichte in der Milch bis zu 10-fach höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blut.
• -Mometasonfuroat
• -Alle beschriebenen Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glucocorticoide und stehen mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen von Glucocorticoiden in Zusammenhang.
• -Mutagenität und Karzinognität
• -Wie andere Glucocorticoide zeigte Mometason in vitro bei hohen Konzentrationen ein klastogenes Potential, jedoch ist in Anbetracht der Gesamtzahl der durchgeführten in vitro- und in vivo-Tests bei therapeutisch relevanten Dosen keine mutagene Wirkung zu erwarten. In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten führte inhaliertes Mometasonfuroat nicht zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Tumorhäufigkeit.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Reproduktionsstudien mit trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen verursachte Mometasonfuroat eine Zunahme der fötalen Missbildungen und führte zu einem Rückgang der Überlebens- und Wachstumsraten der Föten.
• -Die beobachteten Wirkungen waren Nabelbruch bei Ratten, Gaumenspalte bei Mäusen und Agenesie der Gallenblase, Nabelbruch und gekrümmte Vorderpfoten bei Kaninchen. Es wurden auch eine Verminderung der Gewichtszunahme der Muttertiere, Auswirkungen auf das Wachstum des Fötus (geringeres Körpergewicht des Fötus und/oder verzögerte Ossifikation) bei Ratten, Kaninchen und Mäusen sowie eine niedrigere Überlebensrate der Nachkommen bei Mäusen festgestellt. In Studien zur Fortpflanzungsfunktion mit 15 µg/kg subkutan verabreichtem Mometasonfuroat kam es zu einer Verlängerung der Gestation sowie zu erschwerten Wehen bei einer gleichzeitigen Verringerung der Überlebensrate der Nachkommen und des Körpergewichts . Mometasonfuroat wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilit��t.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Kapseln im Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Kapseln erst unmittelbar vor Gebrauch der Verpackung entnehmen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden.
• -Zulassungsnummer
• +Des données non cliniques basées sur des études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité sur la reproduction et le développement ne révèlent pas de risque particulier pour l'être humain.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien, une opacification du cristallin chez le rat et des modifications réversibles en rapport avec une sécrétion glandulaire réduite chez le rat et le chien comptent parmi les effets attribuables aux propriétés du glycopyrronium en tant qu'antagoniste des récepteurs muscariniques. De légères irritations ou des modifications adaptatives des voies aériennes ont été observées chez le rat. Tous les résultats ont été observés pour des expositions qui étaient largement supérieures aux expositions attendues chez l'être humain.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Des études visant à évaluer la génotoxicité n'ont fourni aucun indice quant au potentiel mutagène ou clastogène du glycopyrronium.
• +Des études visant à évaluer la carcinogénicité réalisées avec une administration orale chez des souris transgéniques et avec une administration par inhalation chez le rat n'ont pas révélé de carcinogénicité à des concentrations systémiques (ASC0-24 heures) environ 53 fois (souris) ou 75 fois (rats) plus élevées que la dose de 50 µg une fois par jour destinée aux patients.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le glycopyrronium n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin après administration par inhalation. Chez les souris, lapines et chiennes en gestation, le glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé la barrière placentaire de façon significative. Les données publiées pour le glycopyrronium chez les animaux n'indiquent pas de problèmes en termes de toxicité sur la reproduction. La fertilité et le développement pr�� et postnatal n'ont pas été affectés chez le rat.
• +Le bromure de glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé la barrière placentaire des souris, lapines et chiennes en gestation de façon significative. Le bromure de glycopyrronium (y compris ses métabolites) a été excrété dans le lait de rates en lactation et a été retrouvé dans le lait à des concentrations jusqu'à 10 fois plus élevées que dans le sang de la mère.
• +Furoate de mométasone
• +Tous les effets décrits sont typiques de la classe de principes actifs des glucocorticoïdes et sont liés à des effets pharmacologiques excessifs des glucocorticoïdes.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Comme d'autre glucocorticoïdes, la mométasone a révélé in vitro un potentiel clastogène à des concentrations élevées; cependant, compte tenu du nombre total de tests réalisés in vitro et in vivo, aucun effet mutagène aux doses pertinentes sur le plan thérapeutique n'est à prévoir. Dans des études visant à évaluer la carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat, le furoate de mométasone inhalé n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études sur la reproduction chez des souris, des rates et des lapines en gestation, le furoate de mométasone a provoqué une augmentation des malformations fœtales et a conduit à une baisse des taux de survie et de croissance des fœtus.
• +Les effets observés on été une hernie ombilicale chez le rat, une fente palatine chez la souris et une agénésie de la vésicule biliaire, une hernie ombilicale et des pattes avant courbées chez le lapin. Une diminution du gain pondéral de la mère, une incidence sur la croissance du fœtus (poids corporel plus réduit du fœtus et/ou ossification retardée) chez le rat, le lapin et la souris, ainsi qu'un taux de survie plus faible de la descendance chez la souris ont été observés. Dans des études portant sur la fonction reproductive avec 15 µg/kg de furoate de mométasone administré par voie sous-cutanée, la gestation a été allongée et le travail a été plus difficile, et en même temps, le taux de survie de la descendance ainsi que le poids corporel ont diminué. Le furoate de mométasone a été détecté dans le lait de rates en lactation. Il n'y a eu aucune influence sur la fertilit��.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver les gélules dans la plaquette dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité. Ne retirer les gélules de l'emballage qu'immédiatement avant l'utilisation.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Informations concernant une administration/utilisation correcte du produit: voir «Posologie/Mode d'emploi». Une instruction détaillée est disponible dans l'information destinée aux patients.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Einzelpackung (150/50/160 µg) mit 30 Hartkapseln, zusammen mit 1 Inhalator [B]
• -Einzelpackung (150/50/160 µg) mit 90 Hartkapseln und 1 Inhalator [B]
• -Einzelpackung (150/50/160 µg) mit 30 Hartkapseln, zusammen mit 1 Inhalator und 1 Sensor [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -September 2020.
• +Présentation
• +Emballage individuel (150/50/160 µg) de 30 gélules, avec 1 inhalateur [B]
• +Emballage individuel (150/50/160 µg) de 90 gélules et 1 inhalateur [B]
• +Emballage individuel (150/50/160 µg) de 30 gélules, avec 1 inhalateur et 1 capteur [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2020.