• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: Lactosum monohydricum (150/80 µg Hartkapsel: 24,8 mg; 150/160 µg Hartkapsel: 24,7 mg; 150/320 µg Hartkapsel: 24,5 mg).
• -Komponenten der Kapselhülle: Gelatine, Druckfarbe (blau, grau, schwarz).
• -Druckfarbe auf den Kapseln:
• -Druckfarbe, blau, für 150/80 µg: Schellack Brilliant Blau FCF, Propylenglycol, Titandioxid, schwarzes Eisenoxid.
• -Druckfarbe, grau, für 150/160 µg: Schellackglasur, Propylenglycol, Titandioxid, schwarzes Eisenoxid, Ammoniumhydroxid.
• -Druckfarbe, schwarz, für 150/320 µg: Schellack Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid, Ammoniumhydroxid.
• +Excipients
• +Contenu de la gélule: Lactosum monohydricum (gélule à 150/80 µg: 24,8 mg; gélule à 150/160 µg: 24,7 mg; gélule à 150/320 µg: 24,5 mg).
• +Composants de l'enveloppe de la gélule: gélatine, encre d'impression (bleue, grise, noire).
• +Encre d'impression sur les gélules:
• +Encre d'impression, bleue, pour 150/80 µg: gomme-laque bleu brillant FCF, propylène glycol, dioxyde de titane, oxyde de fer noir.
• +Encre d'impression, grise, pour 150/160 µg: vernis gomme-laque, propylène glycol, dioxyde de titane, oxyde de fer noir, hydroxyde d'ammonium.
• +Encre d'impression, noire, pour 150/320 µg: gomme-laque propylène glycol, oxyde de fer noir, hydroxyde d'ammonium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Atectura Breezhaler ist als Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Asthma indiziert, für die die Anwendung einer Kombination aus einem lang wirkenden Beta2-Agonisten und einem inhalierten Kortikosteroid geeignet ist:
• -Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und zusätzlich «nach Bedarf» inhalierten kurz wirksamen Beta2-Agonisten nicht ausreichend kontrolliert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• -Die Patienten sollten Atectura Breezhaler in einer Wirkstärke erhalten, welche Mometasonfuroat in einer Dosierung enthält, die für den von einem Arzt beurteilten Schweregrad ihrer Krankheit geeignet ist. Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Mometasonfuroat 80 µg in der Darreichungsform von Atectura Breezhaler in der Wirkung ungefähr vergleichbar ist mit einer Verabreichung von 200 µg Mometasonfuroat in der Darreichungsform des früher auch in der Schweiz zugelassenen Asmanex® Twisthalers®.
• -In der Regel kommt es bei den Patienten innerhalb von 5 Minuten nach dem Inhalieren von Atectura Breezhaler zu einer Verbesserung der Lungenfunktion. Der Patient sollte jedoch darüber informiert werden, dass eine regelmässige tägliche Anwendung notwendig ist, um die Kontrolle über die Asthmasymptome aufrechtzuerhalten, und dass die Anwendung auch dann fortgesetzt werden muss, wenn keine Symptome auftreten.
• -Falls im Zeitraum zwischen zwei Verabreichungen Asthmasymptome auftreten, sollte zur sofortigen Symptomlinderung ein kurzwirkender Beta-2-Agonist eingesetzt werden.
• -Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich wird bei Patienten empfohlen, die eine Kombination aus einem lang wirksamen Beta2-Agonisten und einer geringen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids benötigen. Wenn die Patienten unter Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich nicht ausreichend kontrolliert sind, kann eine Aufdosierung auf 150/160 Mikrogramm einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• -Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm oder 150/320 Mikrogramm einmal täglich wird bei Patienten empfohlen, die eine Kombination aus einem lang wirksamen Beta2-Agonisten und einer mittleren oder hohen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids benötigen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich.
• -Die Patienten müssen regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Mometason/Indacaterol stets in der jeweils optimalen Dosisstärke erhalten. Eine Dosisänderung sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Dosis eingestellt werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Für die Anwendung von Atectura Breezhaler bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine verlässlichen Daten vor. Aufgrund des hepatischen Metabolismus von Mometason muss mit einer erhöhten Exposition gerechnet werden. Daher sollte Atectura Breezhaler bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Pädiatrische Patienten (unter 12 Jahren)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur Inhalation. Atectura Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.
• -Der Patient muss in die korrekte Anwendung des Arzneimittels eingewiesen werden. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie die Kapsel schlucken, anstatt den Kapselinhalt zu inhalieren.
• -Die Kapseln dürfen nur mit dem Atectura Breezhaler-Inhalator angewendet werden. Der jeder neuen verordneten Packung beiliegende Inhalator muss verwendet werden.
• -Atectura Breezhaler sollte jeden Tag zur gleichen Zeit angewendet werden. Die Anwendung muss nicht zu einer bestimmten Tageszeit erfolgen.
• -Die Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit und Licht immer im Blister aufbewahrt und dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden (siehe Abschnitt «Weitere Informationen»).
• -Nach der Inhalation sollten die Patienten ihren Mund mit Wasser ausspülen, ohne zu schlucken.
• -Wenn eine Anwendung versäumt wurde, muss diese schnellstmöglich nachgeholt werden. Die Patienten sind anzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.
• -Kontraindikationen
• -Atectura Breezhaler ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Verschlechterung der Erkrankung
• -Atectura Breezhaler sollte nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome, einschliesslich akuter Episoden von Bronchospasmus, angewendet werden, für die ein kurz wirksamer Bronchodilatator erforderlich ist. Die zunehmende Anwendung kurz wirksamer Bronchodilatatoren zur Linderung der Symptome deutet auf eine Verschlechterung der Kontrolle hin und die Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.
• -Die Patienten sollten die Behandlung mit Atectura Breezhaler nicht ohne ärztliche Aufsicht abbrechen, da die Symptome nach dem Behandlungsabbruch wieder auftreten können.
• -Asthmabedingte Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Atectura Breezhaler auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung fortzusetzen, aber einen Arzt aufzusuchen, wenn die Asthmasymptome nach Beginn der Behandlung mit Atectura Breezhaler nicht unter Kontrolle sind oder sich verschlechtern.
• -Überempfindlichkeit
• -Nach Anwendung von Atectura Breezhaler sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aufgetreten. Wenn Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, insbesondere Angioödem (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag, muss die Behandlung mit Atectura Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.
• -Paradoxer Bronchospasmus
• -Wie andere Inhalationstherapien kann auch die Anwendung von Atectura Breezhaler einen möglicherweise lebensbedrohlichen paradoxen Bronchospasmus auslösen. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss die Behandlung mit Atectura Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.
• -Chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD)
• -Die Anwendung von Atectura Breezhaler wurden bei Patienten mit COPD nicht untersucht, weshalb das Präparat bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
• -Wirkungen von Beta-Agonisten auf das Herz-Kreislauf-System
• -Wie andere Arzneimittel, die beta2-adrenerge Agonisten enthalten, kann auch Atectura Breezhaler bei einigen Patienten das Herz-Kreislauf-System in klinisch relevanter Art und Weise beeinflussen, was sich an einem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. Wenn solche Wirkungen auftreten, muss die Behandlung gegebenenfalls abgebrochen werden.
• -Atectura Breezhaler muss bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, akuter Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck), Krampferkrankungen. oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta2-adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Darüber hinaus liegen Berichte vor, dass beta2-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Musters verursachen können, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, eine Verlängerung des QT-Intervalls und eine ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht geklärt.
• -(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Langwirksame beta2-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige Kombinationsarzneimittel wie Atectura Breezhaler sind daher mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist oder vermutet wird oder die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall beeinflussen.
• -Hypokali��mie bei Beta-Agonisten
• -Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokali��mie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer Erkrankung kann sich die Hypokali��mie durch Hypoxie und durch eine Begleitbehandlung, die die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»), verstärken.
• -In klinischen Studien mit Atectura Breezhaler wurde bei der empfohlenen therapeutischen Dosis keine klinisch relevante Hypokaliämie festgestellt.
• -Hyperglykämie
• -Die Inhalation hoher Dosen von beta2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden kann möglicherweise zu einem Anstieg der Plasmaglukosespiegel führen. Bei Patienten mit Diabetes muss der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlung mit Atectura Breezhaler engmaschiger überwacht werden.
• -Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden
• -Die gleichzeitige Gabe von Atectura Breezhaler mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.
• -Bei inhalativen Kortikosteroiden können systemische Wirkungen auftreten, insbesondere bei Verordnung höherer Dosen über längere Zeiträume. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Wirkungen ist jedoch weitaus geringer, als bei oralen Kortikosteroiden und kann bei einzelnen Patienten und bei verschiedenen Kortikosteroid-Präparaten unterschiedlich sein.
• -Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom, oder seltene Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR). Selten können inhalative Kortikosteroide mit psychischen Störungen einhergehen, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivit��t, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).
• -Sehstörungen:
• -Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSCR, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
• -Atectura Breezhaler sollte bei Patienten mit Lungentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionen mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Pneumonien
• -Unter Atectura Breezhaler wurde über Pneumonien berichtet.
• -Hilfsstoffe
• -Atectura Breezhaler enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Interaktionen im Zusammenhang mit Atectura Breezhaler
• -Die gleichzeitige Gabe von oral inhaliertem Indacaterol und Mometasonfuroat unter Steady-State-Bedingungen zeigte bei Probanden keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.
• -Spezifische Wechselwirkungsstudien mit Atectura Breezhaler wurden nicht durchgeführt. Die Informationen über mögliche Interaktionen basieren auf dem Interaktionspotenzial für jeden einzelnen der beiden Wirkstoffe.
• -Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern
• -Wie bei anderen Beta2-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTC-Intervall verlängern können zu einer pharmakodynamischen Interaktion mit Indacaterol führen und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewissen Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Atectura Breezhaler Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von β2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber β2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.
• -Sympathomimetika
• -Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder als Teil einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Atectura Breezhaler verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kalium-senkende Behandlung
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Betablocker
• -Betablocker können die Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten schwächen oder antagonisieren. Daher sollte Atectura Breezhaler nicht zusammen mit Betablockern angewendet werden, es sei denn, ihre Anwendung ist klinisch zwingend notwendig. Sofern erforderlich, sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwenden sind.
• -Wechselwirkung mit CYP3A4 und P-Glykoprotein-Inhibitoren
• -Die Hemmung der Hauptbeteiligten der Indacaterol-Clearance (CYP3A4 und P-gp) oder der Mometasonfuroat-Clearance (CYP3A4) kann die systemische Exposition von Indacaterol oder Mometasonfuroat erhöhen.
• -Aufgrund der niedrigen Plasmakonzentration nach inhalativer Anwendung sind klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Mometasonfuroat im Regelfall unwahrscheinlich. Es besteht aber das Risiko einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Mometasonfuroat, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Cobicistat) angewendet werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Studiendaten über die Anwendung von Atectura Breezhaler oder seinen einzelnen Bestandteilen (Indacaterol und Mometasonfuroat) bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelbedingtes Risiko aufzuzeigen. In tierexperimentellen Studien wurden Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Atectura Breezhaler darf nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• -Krankheitsassoziiertes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/Fötus
• -Bei Frauen mit schlecht oder mässig kontrolliertem Asthma besteht ein erhöhtes Risiko für perinatale negative Folgen wie Präeklampsie bei der Mutter und Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und zu geringe Körpergrösse in Bezug auf die Schwangerschaftsdauer beim Neugeborenen. Schwangere Frauen mit Asthma sollten genau überwacht und die Medikation bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Asthmakontrolle aufrechtzuerhalten.
• -Wehen und Geburt
• -Wie andere beta2-adrenerge Agonisten kann auch Indacaterol aufgrund der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol oder Mometasonfuroat in die Muttermilch übergehen oder ob es zu Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion kommen kann. Jedoch in tierexperimentellen Studien wurden Indacaterol (einschliesslich seiner Metaboliten) und Mometasonfuroat in der Milch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Andere inhalative Kortikosteroide, die Mometasonfuroat ähnlich sind, gehen in die Muttermilch über. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des gestillten Kindes sollte zusammen mit der klinischen Notwendigkeit der Behandlung der Mutter mit Atectura Breezhaler und den möglichen unerwünschten Wirkungen für das gestillte Kind durch Atectura Breezhaler oder die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Atectura Breezhaler auf die Fertilit��t beim Mann oder bei der Frau. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Indacaterol oder Mometasonfuroat auf die männliche oder weibliche Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Atectura Breezhaler basiert auf den Sicherheitsdaten aus drei Phase-III-Studien mit insgesamt 2.497 erwachsenen und jugendlichen Asthma-Patienten untersucht, die mit Atectura Breezhaler 150/80, 150/160 oder 150/320 Mikrogramm einmal täglich über bis zu 52 Wochen behandelt wurden.
• -Die häufigste unerwünschte Wirkung von Atectura Breezhaler war Kopfschmerz.
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklasse geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit der UAWs basiert auf der 52-wöchigen klinischen Studie. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/<100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Candidiasis*1.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Überempfindlichkeit*2.
• -Gelegentlich: Angioödem*3.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hyperglykämie*4.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerz*5.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardie*6.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Schmerzen im Oropharynx*7, Dysphonie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Ausschlag*8, Juckreiz*9.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems10.
• -Gelegentlich: Muskelspasmen.
• -* Kennzeichnet die Gruppierung von bevorzugten Bezeichnungen.
• -1 Orale Candidose, Candidose des Oropharynx.
• -2 Medikamentenausschlag, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Urtikaria.
• -3 Allergisches Ödem, Angioödem, Schwellung um die Augenhöhle, Schwellung des Augenlids.
• -4 Glukose im Blut erhöht, Hyperglykämie.
• -5 Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz.
• -6 Herzfrequenz erhöht, Tachykardie, Sinustachykardie, Tachykardie supraventrikulär.
• -7 Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Rachenreizung, schmerzhaftes Schlucken.
• -8 Medikamentenausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.
• -9 Analer Juckreiz, Augenjucken, nasaler Pruritus, Juckreiz, genitaler Pruritus.
• -10 Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung in klinischen Studien mit Atectura Breezhaler. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eine Überdosierung führt wahrscheinlich zu Anzeichen, Symptomen oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe (z.B. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Verschlafenheit, ventrikuläre Arrhythmien, metabolische Azidose, Hypokali��mie, Hyperglykämie, Unterdrückung der Funktion der hypothalamischen Hypophysennebennierenachse).
• -Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann zur Behandlung beta2-adrenerger Wirkungen in Betracht gezogen werden, jedoch nur unter ärztlicher Aufsicht und mit äusserster Vorsicht, da die Anwendung von beta-adrenergen Blockern einen Bronchospasmus auslösen kann. In schweren Fällen sollten die Patienten in ein Krankenhaus eingewiesen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Atectura Breezhaler est indiqué comme traitement d'entretien chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui sont asthmatiques et pour lesquels l'utilisation d'une association d'un bêta2 agoniste à action prolongée et d'un corticostéroïde inhalé est appropriée:
• +patients qui contrôlés de manière insuffisante avec des corticostéroïdes inhalés et des bêta-2 agonistes à courte durée d'action inhalés en plus, «si besoin».
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• +Les patients doivent recevoir Atectura Breezhaler à une dose efficace qui contient du furoate de mométasone à un dosage adapté à la gravité de leur maladie, évaluée par un médecin. Le médecin prescripteur doit prendre en compte que, chez les patients asthmatiques, l'effet du furoate de mométasone à une dose de 80 µg dans la forme pharmaceutique d'Atectura Breezhaler est à peu près comparable à l'administration de 200 µg de furoate de mométasone dans la forme pharmaceutique d'Asmanex® Twisthalers®, autrefois également autorisé en Suisse.
• +Une amélioration de la fonction pulmonaire se produit généralement en l'espace de 5 minutes après que le patient a inhalé Atectura Breezhaler. Le patient doit toutefois être informé du fait qu'une utilisation quotidienne régulière est nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes de l'asthme, et que l'utilisation doit être poursuivie, même si aucun symptôme ne survient.
• +Si des symptômes d'asthme apparaissent entre deux administrations, un bêta-2 agoniste à courte durée d'action doit être utilisé pour soulager immédiatement les symptômes.
• +L'inhalation du contenu d'une gélule d'Atectura Breezhaler à 150/80 microgrammes une fois par jour est recommandée chez les patients nécessitant une association d'un bêta2 agoniste à action prolongée et d'une dose faible d'un corticostéroïde inhalé. Si les patients recevant Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour sont contrôlés de manière insuffisante, une augmentation du dosage à 150/160 microgrammes une fois par jour peut être envisagée.
• +L'inhalation du contenu d'une gélule d'Atectura Breezhaler à 150/160 microgrammes ou 150/320 microgrammes une fois par jour est recommandée chez les patients nécessitant une association d'un bêta2 agoniste à action prolongée et d'une dose moyenne ou élevée d'un corticostéroïde inhalé. La dose maximale recommandée d'Atectura Breezhaler est de 150/320 microgrammes une fois par jour.
• +Les patients doivent régulièrement être évalués par un médecin afin qu'ils reçoivent toujours la mométasone/l'indacatérol au dosage optimal respectif. Une modification de la dose doit seulement être effectuée sur prescription médicale et la plus faible dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes doit toujours être fixée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Il n'existe pas de données fiables pour l'utilisation d'Atectura Breezhaler chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du métabolisme hépatique de la mométasone, il faut s'attendre à une exposition accrue. Atectura Breezhaler ne doit donc être utilisé chez ces patients que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients pédiatriques (de moins de 12 ans)
• +La sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été démontrées.
• +Mode d'administration
• +Uniquement pour inhalation. Les gélules d'Atectura Breezhaler ne doivent pas être avalées.
• +Le patient doit recevoir des instructions quant à l'utilisation correcte du médicament. Il faut demander aux patients ne percevant aucune amélioration de la respiration s'ils avalent les gélules au lieu d'en inhaler le contenu.
• +Les gélules doivent uniquement être utilisées avec l'inhalateur d'Atectura Breezhaler. L'inhalateur se trouvant dans chaque nouvel emballage prescrit doit être utilisé.
• +Atectura Breezhaler doit être utilisé tous les jours à la même heure. L'utilisation ne doit pas avoir lieu à un moment précis de la journée.
• +Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette à l'abri de l'humidité et de la lumière et ne doivent être prélevées de leur emballage qu'immédiatement avant d'être utilisées (voir rubrique «Informations complémentaires»). Après avoir inhalé, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau, sans l'avaler.
• +Si une utilisation a été omise, celle-ci doit être rattrapée le plus vite possible. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas utiliser plus d'une dose par jour.
• +Contre-indications
• +Atectura Breezhaler est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Aggravation de la maladie
• +Atectura Breezhaler ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme, y compris des épisodes aigus de bronchospasme pour lesquels un bronchodilatateur à courte durée d'action est requis. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d'action pour soulager les symptômes indique une aggravation du contrôle et les patients doivent être examinés par un médecin.
• +Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par Atectura Breezhaler sans surveillance médicale, les symptômes étant susceptibles de survenir à nouveau après l'arrêt du traitement.
• +Des effets secondaires et des exacerbations liés à l'asthme peuvent survenir pendant le traitement par Atectura Breezhaler. Les patients doivent recevoir pour consigne de poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes d'asthme ne sont pas sous contrôle ou s'ils s'aggravent après le début du traitement par Atectura Breezhaler.
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont survenues après l'utilisation d'Atectura Breezhaler. En cas d'apparition de signes indiquant une réaction allergique, notamment angioedème (difficultés à respirer ou à avaler, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou rash cutané, le traitement par Atectura Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.
• +Bronchospasme paradoxal
• +L'utilisation d'Atectura Breezhaler, comme les autres traitements par inhalation, peut également déclencher un bronchospasme paradoxal potentiellement mortel. Si un bronchospasme paradoxal survient, le traitement par Atectura Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.
• +Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
• +L'utilisation d'Atectura Breezhaler n'a pas été étudiée chez les patients souffrant de BPCO; c'est pourquoi le médicament n'est pas recommandé pour ces patients.
• +Effets des bêta agonistes sur le système cardiovasculaire
• +Comme d'autres médicaments qui contiennent les agonistes bêta2-adrénergiques, Atectura Breezhaler peut également influencer le système cardiovasculaire de manière significative sur le plan clinique chez certains patients, ce qui se manifeste par une augmentation du pouls, de la pression artérielle et/ou par d'autres symptômes. Si de tels symptômes surviennent, le traitement doit, le cas échéant, être arrêté.
• +Atectura Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladies coronariennes, infarctus myocardique aigu, troubles du rythme cardiaque, hypertension), de saisies ou de thyrotoxicose, et chez les patients répondant de manière inhabituellement forte aux agonistes bêta2-adrénergiques.
• +Par ailleurs, il existe des rapports selon lesquels les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent provoquer des modifications de l'ECG, par exemple un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT et une réduction du segment ST. La signification clinique de ces résultats n'est pas précisée.
• +(voir «Propriétés/Effets»). Les agonistes bêta2-adrénergiques à action prolongée (BAAP) ou les associations médicamenteuses contenant des BAAP comme Atectura Breezhaler doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients dont on sait ou dont on suppose qu'ils présentent un allongement de l'intervalle QT ou qui sont traités par des médicaments qui influencent l'intervalle QT.
• +Hypokali��mie avec les bêta agonistes
• +Les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent provoquer chez certains patients une hypokali��mie prononcée susceptible de provoquer des effets cardiovasculaires indésirables. La chute du taux de potassium sérique est habituellement passagère et ne requiert aucun complément. Chez les patients présentant une maladie grave, l'hypokali��mie peut être renforcée par une hypoxie et par un traitement complémentaire qui peuvent augmenter la sensibilité aux troubles du rythme cardiaque (voir rubrique «Interactions»).
• +Au cours d'études cliniques menées avec Atectura Breezhaler, aucune hypokaliémie significative d'un point de vue clinique n'a été constatée à la dose thérapeutique recommandée.
• +Hyperglycémie
• +L'inhalation de doses élevées d'agonistes bêta2-adrénergiques et de corticostéroïdes peut éventuellement conduire à une augmentation du taux de glucose plasmatique. Chez les patients diabétiques, le taux de glycémie doit être étroitement surveillé après le début du traitement par Atectura Breezhaler.
• +Effets systémiques des corticostéroïdes
• +L'administration concomitante d'Atectura Breezhaler avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.
• +Dans le cas des corticostéroïdes inhalés, des effets systémiques peuvent survenir, notamment si des doses plus élevées sont prescrites sur des périodes plus longues. La probabilité de survenue de ces effets est toutefois bien plus faible qu'avec des corticostéroïdes oraux et peut varier pour chaque patient et pour chaque préparation de corticostéroïdes.
• +Une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une diminution de la densité osseuse ainsi qu'une cataracte et un glaucome, ou encore des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) comptent parmi les effets systémiques éventuels. Dans de rares cas, les corticostéroïdes inhalés peuvent être associés à des troubles psychiques, notamment une hyperactivit�� psychomotrice, un trouble du sommeil, de l'anxiété, une dépression ou une agression (en particulier chez les enfants).
• +Troubles visuels
• +Lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes, des troubles visuels peuvent survenir. Lorsqu'un patient présentant des symptômes tels qu'une vision trouble ou autres troubles visuels se présente, il faut envisager d'envoyer ce patient chez un ophtalmologue dans le but d'évaluer les causes éventuelles; celles-ci comportent entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que la CRSC déclarées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.
• +Atectura Breezhaler doit être administré avec prudence aux patients atteints de tuberculose pulmonaire ou à des patients ayant des infections chroniques ou non traitées.
• +Pneumonies
• +Des cas de pneumonie ont été rapportés sous traitement par Atectura Breezhaler.
• +Excipients
• +Atectura Breezhaler contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Interactions
• +Interactions en rapport avec Atectura Breezhaler
• +L'administration concomitante d'indacatérol et de furoate de mométasone inhalés par voie orale dans des conditions d'état d'équilibre n'a révélé aucune influence sur la pharmacocinétique des deux principes actifs chez les sujets.
• +Des études spécifiques des interactions avec Atectura Breezhaler n'ont pas été réalisées. Les informations concernant d'éventuelles interactions sont basées sur le potentiel d'interaction pour chacun des deux principes actifs.
• +Médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc
• +De même que pour d'autres bêta2 agonistes, il existe théoriquement un risque que les médicaments connus pour leur capacité à allonger l'intervalle QTc puissent entraîner une interaction pharmacodynamique avec l'indacatérol et augmenter le risque éventuel d'arythmie ventriculaire. De tels médicaments sont, par exemple, certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration complémentaire de substances sympathicomimétiques peut amplifier les effets cardiovasculaires indésirables. Si Atectura Breezhaler est administré à des patients qui sont sous traitement par des inhibiteurs de la MAO ou par des antidépresseurs tricycliques, ceci doit être effectué avec prudence, l'effet des β2-stimulants sur le système cardiovasculaire pouvant être amplifié. L'administration concomitante de L-dopa, de L-thyroxine et d'oxytocine peut avoir une influence négative sur la tolérance cardiaque aux β2-sympathomimétiques.
• +Sympathomimétiques
• +L'utilisation concomitante d'autres sympathomimétiques (seuls ou en tant que partie d'un traitement d'association) pourrait amplifier les effets indésirables d'Atectura Breezhaler (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement hypokaliémiant
• +Lors du traitement concomitant par des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium, une hypokaliémie éventuellement provoquée par des agonistes bêta2-adrénergiques peut être amplifiée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bêtabloquants
• +Les bêtabloquants peuvent atténuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta2-adrénergiques. Atectura Breezhaler ne doit donc pas être utilisé en même temps que les bêtabloquants, à moins que son utilisation ne soit absolument nécessaire d'un point de vue clinique. Dans la mesure où des bêtabloquants s'avèrent nécessaires, les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être privilégiés, quoiqu'ils doivent également être utilisés avec prudence.
• +Interaction avec le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P
• +L'inhibition des principaux acteurs de la clairance de l'indacatérol (CYP3A4 et P-gp) ou de la clairance du furoate de mométasone (CYP3A4) peut augmenter l'exposition systémique de l'indacatérol ou du furoate de mométasone.
• +En raison de la faible concentration plasmatique après l'utilisation par inhalation, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le furoate de mométasone sont généralement improbables. Mais il existe un risque d'exposition systémique accrue au furoate de mométasone lorsque des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistate) sont utilisés de façon concomittante.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données d'études cliniques concernant l'emploi d'Atectura Breezhaler ou de ses composants individuels (indacatérol et furoate de mométasone) chez la femme enceinte permettant de démontrer un risque lié au médicament. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Atectura Breezhaler ne peut être employé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la patiente justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +Risque associé à la maladie pour la mère et/ou l'embryon/le fœtus
• +Chez les femmes souffrant d'asthme difficilement ou modérément contrôlé, il existe un risque accru d'incidences périnatales négatives telles qu'une pré-éclampsie chez la mère et une naissance prématurée, un faible poids à la naissance et une taille corporelle trop petite par rapport à la durée de la grossesse chez le nouveau-né. Les femmes enceintes qui sont asthmatiques doivent faire l'objet d'une surveillance rigoureuse et le traitement doit être ajusté, si nécessaire, afin de maintenir un contrôle optimal de l'asthme.
• +Travail et naissance
• +Comme d'autres agonistes bêta2-adrénergiques, l'indacatérol peut, lui aussi, inhiber le travail en raison de son effet relaxant sur la musculature lisse de l'utérus.
• +Allaitement
• +On ignore si l'indacatérol ou le furoate de mométasone passent dans le lait maternel ou s'ils peuvent avoir une incidence sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Toutefois, de l'indacatérol (y compris ses métabolites) et du furoate de mométasone ont été détectés dans le lait lors d'expérimentations animales (voir «Données précliniques»). D'autres corticostéroïdes inhalés semblables au furoate de mométasone passent dans le lait maternel. Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant allaité doit être pris en considération en même temps que la nécessité clinique du traitement de la mère par Atectura Breezhaler et les effets indésirables éventuels pour l'enfant allaité dus à Atectura Breezhaler ou à la maladie sous-jacente de la mère.
• +Fertilit��
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'effet d'Atectura Breezhaler sur la fertilit�� chez l'homme ou chez la femme. Les expérimentations animales n'ont indiqué aucune influence de l'indacatérol ou du furoate de mométasone sur la fertilit�� masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité d'Atectura Breezhaler est basé sur les données de sécurité issues de trois études de phase III incluant 2497 patients asthmatiques adultes et adolescents en tout, lesquels ont été traités par Atectura Breezhaler 150/80, 150/160 ou 150/320 microgrammes une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 52 semaines.
• +L'effet indésirable le plus fréquent d'Atectura Breezhaler a été une céphalée.
• +Résumé sous forme de tableau des effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) sont énumérés dans l'ordre par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. La fréquence des EIM est basée sur l'étude clinique d'une durée de 52 semaines. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués en fonction de la gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Effets indésirables médicamenteux
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: candidiase*1.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité*2.
• +Occasionnels: angioedème*3.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels:hyperglycémie*4.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalée*5.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie*6.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: douleur oropharyngée*7, dysphonie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: rash*8, démangeaisons*9.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: douleurs musculosquelettiques10.
• +Occasionnels: contractures musculaires.
• +* caractérise le regroupement de désignations préférentielles.
• +1 Candidose orale, candidose oropharyngée.
• +2 Éruption d'origine médicamenteuse, hypersensibilité au médicament, hypersensibilité, rash, rash cutané érythémateux, rash prurigineux, urticaire.
• +3 Oedème allergique, angioedème, gonflement autour des cavités orbitales, gonflement palpébral.
• +4 Glucose sanguin augmenté, hyperglycémie.
• +5 Céphalée, céphalée de tension.
• +6 Fréquence cardiaque augmentée, tachykardie, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire.
• +7 Douleurs buccales, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, irritation de la gorge, déglutition douloureuse.
• +8 Éruption d'origine médicamenteuse, rash, rash cutané érythémateux, rash prurigineux.
• +9 Démangeaisons anales, démangeaisons de l'oeil, prurit nasal, démangeaisons, prurit génital.
• +10 dorsalgie, douleurs musculosquelettiques, myalgie, cervicalgie, douleurs thoraciques affectant la musculature squelettique.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les expériences en matière de surdosage avec Atectura Breezhaler dans les études cliniques sont limitées. En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être initiés.
• +Un surdosage conduit probablement à des signes, des symptômes et des effets indésirables liés aux effets pharmacologiques de chacun des principes actifs (p.ex. tachycardie, tremblement, palpitations, céphalée, nausée, vomissement, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokali��mie, hyperglycémie, répression de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien).
• +L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour le traitement d'effets bêta2-adrénergiques, mais uniquement sous surveillance médicale et avec une extrême prudence, l'utilisation des bloqueurs bêta-adrénergiques pouvant déclencher un bronchospasme. Dans des cas graves, les patients doivent être hospitalisés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Atectura Breezhaler ist eine Kombination aus Indacaterol, einem lang wirksamen beta2-adrenergen Agonisten (LABA), und Mometasonfuroat, einem inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS). Nach der oralen Inhalation wirkt Indacaterol lokal als Bronchodilatator auf die Atemwege und Mometasonfuroat reduziert die lokale Entzündungen in den Atemwegen.
• -Indacaterol
• -Indacaterol ist ein langwirksamer beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Wirkungen von Beta2-Adrenorezeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylzyklase zurückführen, jenem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.
• -Obwohl beta2-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und beta1-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren im menschlichen Herzen sind, gibt es auch im menschlichen Herzen beta2-adrenerge Rezeptoren, die 10% bis 50% aller adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion der beta2-adrenergen Rezeptoren im Herzen ist unbekannt, aber ihr Vorkommen deutet auf die Möglichkeit hin, dass auch hochselektive beta2-adrenerge Agonisten kardiale Wirkungen haben können.
• -Mometasonfuroat
• -Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinit��t zu Glucocorticoid-Rezeptoren und lokalen entzündungshemmenden Eigenschaften. Studien mit Asthma-Patienten haben gezeigt, dass inhalatives Mometasonfuroat ein günstiges Verhältnis von pulmonaler zu systemischer Wirkung bietet. Der Wirkungsmechanismus von Mometasonfuroat beruht wahrscheinlich zu einem grossen Teil auf der Fähigkeit, die Freisetzung von Mediatoren der Entzündungskaskade zu hemmen. In vitro hemmt Mometasonfuroat die Freisetzung von Leukotrienen (LT) aus Leukozyten von Patienten mit Allergien. In der Zellkultur zeigte Mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und der Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNFα. Mometasonfuroat hemmt ebenfalls wirksam die Leukotrienproduktion und ist darüber hinaus ein äusserst wirksamer Inhibitor der Produktion von Th2-Zytokinen, IL-4 und IL-5 aus humanen CD4+-T-Zellen.
• -Pharmakodynamik
• -Klinische Daten stützen die Hypothese, dass die Bronchodilatation mit Indacaterol in Verbindung mit der entzündungshemmenden Wirkung von Mometasonfuroat zu einer verbesserten Lungenfunktion und Asthmakontrolle führen kann. Die klinischen Studien mit Atectura Breezhaler ergaben eine bessere Lungenfunktion, wenn Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 Mikrogramm einmal täglich mit Mometasonfuroat (MF) 200, 400 Mikrogramm einmal täglich und 400 Mikrogramm zweimal täglich und Placebo verglichen wurde.
• -Das pharmakodynamische Reaktionsprofil von Atectura Breezhaler zeichnet sich durch eine schnell einsetzende Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung (siehe «Klinische Wirksamkeit») und eine anhaltende Wirkung über das 24-Stunden-Dosierintervall aus, wie die Verbesserungen des forcierten exspiratorischen Volumens innerhalb der ersten Sekunde (Trough-FEV1) im Vergleich zur Vergleichsmedikation 24 Stunden nach der Anwendung zeigen.
• -Auswirkungen auf das QTc-Intervall
• -Die Wirkungen von Atectura Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden nicht in einer gründlichen QT(TQT)-Studie bewertet.
• -Für Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaften bekannt. Basierend auf einer TQT-Studie mit Indacaterol-Monotherapie wird nicht erwartet, dass Atectura Breezhaler die QTc-Intervalle bei klinischen Dosierungen verlängert.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In zwei randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien (PALLADIUM und QUARTZ) mit unterschiedlicher Studiendauer wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Erwachsenen und Jugendlichen mit Asthma untersucht.
• -Die Studie PALLADIUM war eine 52-wöchige Zulassungsstudie, in der Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm einmal täglich (N=439) und 150/320 Mikrogramm einmal täglich (N=445) unter Verwendung des Breezhalers im Vergleich mit Mometasonfuroat (MF) 400 Mikrogramm einmal täglich (N=444) und 800 Mikrogramm pro Tag, das als 400 Mikrogramm zweimal täglich (N=442) gegeben wurde, beurteilt wurden. Ein dritter aktiver Kontrollarm umfasste Studienteilnehmer, die zweimal täglich mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat (SAL/FP) 50/500 Mikrogramm behandelt wurden (N=446). Alle Studienteilnehmer mussten Asthmasymptome aufweisen und mindestens 3 Monate vor Studienbeginn mit einem inhalativen Kortikosteroid (ICS) mit oder ohne LABA als Erhaltungstherapie behandelt worden sein. Beim Screening wiesen 30% der Patienten im Vorjahr Exazerbationen in der Vorgeschichte auf. Bei Studieneintritt waren die häufigsten berichteten Asthma-Behandlungen eine mittlere und hohe Dosis ICS (27%) oder LABA und eine niedrige Dosis ICS (69%).
• -Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von entweder Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 400 Mikrogramm einmal täglich oder Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 400 Mikrogramm zweimal täglich, gemessen anhand des Trough-FEV1 in Woche 26.
• -Mometasonfuroat (MF) 160 (mittlere Dosis) bzw. 320 (hohe Dosis) Mikrogramm im Atectura Breezhaler einmal täglich sind vergleichbar mit MF 400 Mikrogramm einmal täglich (mittlere Dosis) bzw. 800 Mikrogramm (gegeben als 400 Mikrogramm zweimal täglich, hohe Dosis) unter Verwendung eines Multidosis-Trockenpulverinhalators.
• -Atectura Breezhaler 150/160 und 150/320 Mikrogramm einmal täglich zeigten beide statistisch signifikante Verbesserungen des Trough-FEV1 in Woche 26 und des Asthma Control Questionnaire (ACQ-7), im Vergleich zu MF 400 Mikrogramm einmal bzw. zweimal täglich (siehe Tabelle 1).
• -Für Informationen zu anderen Endpunkten, siehe Tabelle 1 und 2.
• -Lungenfunktion und Symptome
• -Tabelle 1: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte
• -Endpunkt Zeitpunkt/Dauer Atectura Breezhaler vs. MF*
• - Mittlere Dosis (150/160 einmal täglich) versus mittlere Dosis (400 1 x tgl.) Hohe Dosis (150/320 1 x tgl.) versus hohe Dosis (400 2 x tgl.)
• -Lungenfunktion
• -Trough-FEV1*
• -Behandlungsunterschied p-Wert (95%-KI) Woche 26 (primärer Endpunkt) 211 ml <0,001 (167; 255) 132 ml <0,001 (88; 176)
• -Symptome
• +Mécanisme d'action
• +Atectura Breezhaler est une association d'indacatérol, d'un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée (BAAP) et de furoate de mométasone, un corticostéroïde synthétique inhalé (CSI). Après l'inhalation par voie orale, l'indacatérol agit localement comme bronchodilatateur sur les voies aériennes et le furoate de mométasone réduit les inflammations locales dans les voies aériennes.
• +Indacatérol
• +L'indacatérol est un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée destiné à une utilisation quotidienne unique. Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, dont l'indacatérol, peuvent être attribués, du moins en partie, à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3', 5'-monophosphate cyclique (AMP cyclique). Des concentrations accrues d'AMP cyclique provoquent un relâchement de la musculature lisse bronchique.
• +Bien que les récepteurs bêta2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse bronchique et que les récepteurs bêta1-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le cœur humain, il y a également dans le cœur humain des récepteurs bêta2-adrénergiques qui représentent 10% à 50% de la totalité des récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence indique la possibilité que des agonistes bêta2-adrénergiques hautement sélectifs puissent également avoir des effets cardiaques.
• +Furoate de mométasone
• +Le furoate de mométasone est un corticostéroïde synthétique ayant une forte affinit�� pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. Des études menées sur des patients asthmatiques ont montré que le furoate de mométasone inhalé offrait un rapport favorable entre les effets pulmonaires et systémiques. Le mécanisme d'action du furoate de mométasone repose probablement en grande partie sur la capacité à inhiber la libération de médiateurs de la cascade inflammatoire. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) des leucocytes de patients allergiques. En culture cellulaire, le furoate de mométasone a montré une grande efficacité dans l'inhibition de la synthèse et de la libération d'IL-1, IL-5, IL-6 et TNFα. Le furoate de mométasone inhibe également de manière efficace la production des leucotriènes et est, par ailleurs, un inhibiteur extrêmement efficace de la production des cytokines Th2, d'IL-4 et IL-5 des lymphocytes T CD4+ humains.
• +Pharmacodynamique
• +Des données cliniques soutiennent l'hypothèse selon laquelle la bronchodilatation avec l'indacatérol en association avec l'effet anti-inflammatoire du furoate de mométasone peut entraîner une amélioration de la fonction pulmonaire et un contrôle de l'asthme. Les études cliniques menées avec Atectura Breezhaler ont révélé une meilleure fonction pulmonaire lorsqu'Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 microgrammes une fois par jour ont été comparés au furoate de mométasone (FM) 200, 400 microgrammes une fois par jour et 400 microgrammes deux fois par jour et le placebo.
• +Le profil de réaction pharmacodynamique d'Atectura Breezhaler est caractérisé par un effet rapide qui se produit en l'espace de 5 minutes après l'utilisation (voir «Efficacité clinique») et un effet durable sur l'intervalle de dosage de 24 heures, comme le montrent les améliorations du volume expiratoire forcé dès la première seconde (VEMS résiduel) par rapport aux médicaments de comparaison 24 heures après l'utilisation.
• +Incidence sur l'intervalle QTc
• +L'incidence d'Atectura Breezhaler sur l'intervalle QTc n'a pas été évaluée dans le cadre d'une étude approfondie du QT (TQT).
• +Pour le furoate de mométasone, aucune propriété d'allongement du QTc n'est connue. Sur la base d'une étude TQT avec une monothérapie à l'indacatérol, on ne doit pas s'attendre à ce qu'Atectura Breezhaler allonge les intervalles QT à des dosages cliniques.
• +Efficacité clinique
• +Dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle (PALLADIUM et QUARTZ), avec des durées d'études différentes, la sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler ont été étudiées chez les adultes et les adolescents asthmatiques.
• +L'étude PALLADIUM était une étude pivot d'une durée de 52 semaines dans laquelle Atectura Breezhaler 150/160 microgrammes une fois par jour (N = 439) et 150/320 microgrammes une fois par jour (N = 445) ont été évalués en utilisant le Breezhaler, en comparaison avec le furoate de mométasone (FM) 400 microgrammes une fois par jour (N = 444) et 800 microgrammes par jour, administré en dose de 400 microgrammes deux fois par jour (N = 442). Un troisième bras de contrôle actif a inclus des participants à l'étude qui ont été traités deux fois par jour par du xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone (SAL/FP) 50/500 microgrammes (N = 446). Tous les participants de l'étude ont dû présenté des symptômes d'asthme et avoir été traités au moins 3 mois avant le début de l'étude par un corticostéroïde inhalé (CSI) avec ou sans BAAP comme traitement d'entretien. Lors de la sélection, 30% des patients ont présenté l'année précédente des antécédents d'exacerbations. Au moment de l'admission dans l'étude, les traitements de l'asthme les plus fréquemment rapportés étaient une dose moyenne et une dose élevée de CSI (27%) ou bien un BAAP et une dose faible de CSI (69%).
• +L'objectif principal de l'étude était la preuve de la supériorité soit d'Atectura Breezhaler 150/160 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 400 microgrammes une fois par jour, soit d'Atectura Breezhaler 150/320 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 400 microgrammes deux fois par jour, mesurée au moyen du VEMS résiduel à la semaine 26.
• +Le furoate de mométasone (FM) 160 (dose moyenne) et 320 (dose élevée) microgrammes dans Atectura Breezhaler une fois par jour sont comparables au FM 400 microgrammes une fois par jour (dose moyenne) et 800 microgrammes (administré en dose de 400 microgrammes deux fois par jour, dose élevée) en utilisant un inhalateur de poudre sèche à doses multiples.
• +Atectura Breezhaler 150/160 et 150/320 microgrammes une fois par jour ont tous deux montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel à la semaine 26 et du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7), en comparaison avec le FM 400 microgrammes une fois ou deux fois par jour (voir tableau 1).
• +Pour plus d'informations concernant d'autres critères d'évaluation, voir tableaux 1 et 2.
• +Fonction pulmonaire et symptômes
• +Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires
• +Critère d'évaluation Temps/Durée Atectura Breezhaler vs FM*
• + Dose moyenne (150/160 une fois par jour) versus dose moyenne (400 1 x par j.) Dose élevée (150/320 1 x par j.) versus dose élevée (400 2 x par j.)
• +Fonction pulmonaire
• +VEMS résiduel*
• +Différence de traitement valeur p (IC à 95%) Semaine 26 (critère d'évaluation primaire) 211 ml <0,001 (167; 255) 132 ml <0,001 (88; 176)
• +Symptômes
• -Behandlungsunterschied p-Wert (95%-KI) Woche 26 (für multiples Testen kontrollierter sekundärer Endpunkt) -0,248 <0,001 (-0,334; -0,162) -0,171 <0,001 (-0,257; -0,086)
• -Prozentsatz der Tage, an denen keine Notfallmedikation erforderlich war
• -Behandlungsunterschied p-Wert (95%-KI) Woche 1-26** 8,3 <0,001 (4,3; 12,3) 10,1 <0,001 (6,2; 14,1)
• -Woche 1-52** 8,6 <0,001 (4,7; 12.6) 9,6 <0,001 (5,7; 13,6)
• -Prozentsatz der symptomfreien Tage
• -Behandlungsunterschied p-Wert (95%-KI) Woche 1-26** 7,8 <0,001 (3,7; 12,0) 6,6 0,002 (2,5; 10,7)
• -Woche 1-52** 9,1 <0,001 (4,6; 13,6) 5,8 0,012 (1,3; 10,2)
• +Différence de traitement valeur p (IC à 95%) Semaine 26 (pour des tests multiples du critère d'évaluation secondaire contrôlé) -0,248 <0,001 (-0,334; -0,162) -0,171 <0,001 (-0,257; -0,086)
• +Pourcentage des jours où un traitement d'urgence n'a pas été nécessaire
• +Différence de traitement valeur p (IC à 95%) Semaine 1-26** 8,3 <0,001 (4,3; 12,3) 10,1 <0,001 (6,2; 14,1)
• +Semaine 1-52** 8,6 <0,001 (4,7; 12,6) 9,6 <0,001 (5,7; 13,6)
• +Pourcentage des jours sans symptômes
• +Différence de traitement valeur p (IC à 95%) Semaine 1-26** 7,8 <0,001 (3,7; 12,0) 6,6 0,002 (2,5; 10,7)
• +Semaine 1-52** 9,1 <0,001 (4,6; 13,6) 5,8 0,012 (1,3; 10,2)
• -* Trough-FEV1: der Mittelwert aus den beiden FEV1-Werten, gemessen die 23 Stunden und 15 Minuten bzw. und 23 Stunden und 45 Minuten nach der Abenddosis gemessen wurden.
• -** Mittelwert für die Behandlungsdauer.
• -Sekundär wurden auch die mittlerere Peak Expiratory Flow (PEF) am Morgen und Abend, Anteil ACQ-Responder (Prozentsatz der Patienten, die beim ACQ einen minimalen klinisch wichtigen Unterschied (MCID) gegenüber dem Ausgangswert ≥0,5 erreichten), Prozentsatz der Tage, an denen keine Notfallmedikation erforderlich war, der Prozentsatz der symptomfreien Tage sowie die Resultate nach 52 Wochen untersucht. Auch für diese sekundären Endpunkte wurden im Einklang mit den oben gezeigten Ergebnissen günstigere Werte für die beantragte Kombination gegenüber Mometason allein gefunden. Im Vergleich zu Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat wurden für Atectura Breezhaler vor allem betreffend spirometrische Variablen bessere Werte beobachtet.
• -Atectura Breezhaler 150/160 und 150/320 Mikrogramm einmal täglich zeigten beide eine Verringerung bei der jährlichen Rate der mittelschweren oder schweren Exazerbationen um 53% bzw. 35%, im Vergleich mit Mometasonfuroat (MF) 400 Mikrogramm ein- bzw. zweimal täglich. Die Verringerung bei den schweren Exazerbationen betrug 54% bzw. 29%.
• -Vorab festgelegte gepoolte Analyse
• -Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich wurde ausserdem als aktiver Komparator in einer anderen Phase-III-Studie (IRIDIUM) untersucht, in der alle Studienteilnehmer anamnestisch Asthma-Exazerbationen im vorangegangenen Jahr aufwiesen, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden erforderten. Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der IRIDIUM- und der PALLADIUM-Studie durchgeführt, bei der Atectura Breezhaler 150/320 µg einmal täglich mit Salmeterol/Fluticason 50/500 µg zweimal täglich in Bezug auf die Endpunkte des FEV1-Talwerts und des ACQ-7 in Woche 26 und der auf das Jahr hochgerechneten Exazerbationsrate verglichen wurde. Die gepoolte Analyse zeigte, dass es unter Atectura Breezhaler im Vergleich mit Salmeterol/Fluticason in Woche 26 zu einer Verbesserung des FEV1-Talwerts und des ACQ-7-Scores gekommen war.
• -Eintritt der Wirkung
• -In der PALLADIUM-Studie zeigte Atectura Breezhaler einen schnellen Eintritt der bronchodilatatorischen Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung.
• -Bei der QUARTZ-Studie handelte es sich um eine 12-wöchige Studie zur Bewertung von Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich (N = 398) zur Inhalation mit dem Breezhaler gegenüber MF 200 Mikrogramm einmal täglich (N = 404). Alle Studienteilnehmer mussten mindestens 1 Monat vor Studienbeginn Symptome aufweisen und eine Erhaltungstherapie zur Behandlung von Asthma mit einem niedrig dosierten ICS (mit oder ohne LABA) erhalten. Bei Studieneintritt waren die häufigsten berichteten Asthmamedikamente eine niedrige Dosis ICS (43%) und LABA/niedrige Dosis ICS (56%). Der primäre Endpunkt dieser Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 200 Mikrogramm einmal täglich in Bezug auf den Trough-FEV1-Wert in Woche 12.
• -MF 80 Mikrogramm (niedrige Dosis), einmal täglich verabreicht mithilfe des Atectura Breezhalers, ist vergleichbar mit MF 200 Mikrogramm, einmal täglich (niedrige Dosis) verabreicht mithilfe des Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalators.
• -Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Trough-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 und des Asthma Control Questionnaire(ACQ-7)-Scores, verglichen mit MF 200 Mikrogramm einmal täglich. Für weitere Informationen, siehe Tabelle 2.
• -Tabelle 2: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der QUARTZ-Studie in Woche 12
• -Endpunkte Atectura Breezhaler niedrige Dosis (150/80 1 x tgl.) vs. MF* niedrige Dosis (200 1 x tgl.) p-Wert (95%-KI)
• -Lungenfunktion
• -Trough-FEV1** 182 ml <0,001 (148, 217)
• -Symptome
• -ACQ-7 (wichtigster sekundärer Endpunkt) -0,218 <0,001 (-0,293; -0,143)
• +* VEMS résiduel: la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.
• +** Moyenne pour la durée de traitement.
• +Les débits expiratoires de pointe (PEF) moyens, matin et soir, la proportion de répondeurs au ACQ (pourcentage de patients ayant obtenu une différence minimale cliniquement importante (Minimal Clinically Important Différence, MCID) au ACQ ≥0,5 par rapport à la valeur initiale), le pourcentage des jours où aucun traitement d'urgence n'a été nécessaire, le pourcentage des jours sans symptômes ainsi que les résultats après 52 semaines ont secondairement également été étudiés. Des valeurs plus favorables pour l'association demandée que pour la mométasone seule ont également été obtenues pour ces critères d'évaluation secondaires, en accord avec les résultats montrés ci-dessus. Comparé au xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone, de meilleures valeurs ont été observées pour Atectura Breezhaler, notamment en ce qui concerne les variables spirométriques.
• +Atectura Breezhaler 150/160 et 150/320 microgrammes une fois par jour ont tous deux montré une diminution du taux annuel des exacerbations modérées ou graves de 53% et de 35% respectivement par rapport au furoate de mométasone (FM) 400 microgrammes une ou deux fois par jour. Dans le cas des exacerbations graves, la diminution était de 54% et de 29% respectivement.
• +Analyse groupée prédéterminée
• +Atectura Breezhaler 150/320 microgrammes une fois par jour a également été étudié en tant que comparateur actif dans une autre étude de phase III (IRIDIUM) dans laquelle tous les participants de l'étude ont présenté au cours de l'année passée des antécédents d'exacerbations de l'asthme nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques. Une analyse groupée prédéterminée des études IRIDIUM et PALLADIUM a été effectuée; dans cette analyse, Atectura Breezhaler 150/320 µg une fois par jour a été comparé à salmétérol/fluticasone 50/500 µg deux fois par jour en matière de critères d'évaluation du VEMS résiduel et de l'ACQ-7 à la semaine 26 et du taux d'exacerbation annualisé. L'analyse groupée a montré qu'une amélioration du VEMS résiduel et du score d'ACQ-7 s'est produite sous Atectura Breezhaler par rapport à salmétérol/fluticasone à la semaine 26.
• +Début de l'effet
• +Dans l'étude PALLADIUM, Atectura Breezhaler a montré une apparition rapide de l'effet bronchodilatateur au cours des 5 minutes suivant l'utilisation.
• +L'étude QUARTZ est une étude d'une durée de 12 semaines visant à évaluer Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour (N = 398) pour l'inhalation avec le Breezhaler, par rapport au FM 200 microgrammes une fois par jour (N = 404). Tous les participants de l'étude ont dû présenter des symptômes au moins 1 mois avant le début de l'étude et recevoir un traitement d'entretien pour le traitement de l'asthme par un CSI faiblement dosé (avec ou sans BAAP). Au moment de l'admission dans l'étude, les médicaments contre l'asthme les plus fréquemment rapportés étaient une faible dose de CSI (43%) et un BAAP/faible dose de CSI (56%). Le critère d'évaluation primaire de cette étude était la preuve de la supériorité d'Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 200 microgrammes une fois par jour en matière de valeur du VEMS résiduel à la semaine 12.
• +MF 80 microgrammes (faible dose), administré une fois par jour à l'aide de l'Atectura Breezhaler, est comparable au FM 200 microgrammes, administré une fois par jour (faible dose) à l'aide de l'inhalateur de poudre sèche à dose multiple.
• +Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour a conduit à une amélioration statistiquement significative du VEMSrésiduel par rapport à la valeur initiale à la semaine 12 et du score du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7), comparé au FM 200 microgrammes une fois par jour. Pour plus d'informations, voir tableau 2.
• +Tableau 2: Résultats des critères d'évaluations primaires et secondaires dans l'étude QUARTZ à la semaine 12
• +Critères d'évaluations Atectura Breezhaler faible dose (150/80 1 x par j.) vs FM* faible dose (200 1 x par j.) Valeur p (IC à 95%)
• +Fonction pulmonaire
• +VEMS résiduel** 182 ml <0,001 (148, 217)
• +Symptômes
• +ACQ-7 (critère d'évaluation secondaire le plus important) -0,218 <0,001 (-0,293; -0,143)
• -* MF: Mometasonfuroat
• -** Trough-FEV1: der Mittelwert aus den beiden FEV1-Werten, die 23 Stunden bzw. 15 Minuten und 23 Stunden und 45 Minuten nach der Abenddosis gemessen wurden.
• -Pharmakokinetik
• +* FM: furoate de mométasone
• +**VEMS résiduel la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.
• +Pharmacocinétique
• -Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Indacaterol und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten bzw. 1 Stunde.
• -Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler war die Exposition gegenüber Indacaterol und Mometasonfuroat im Steady-State ähnlich wie die systemische Exposition nach Inhalation von Indacaterolmaleat oder Mometasonfuroat als Monotherapie.
• -Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol schätzungsweise bei etwa 45% und die von Mometasonfuroat bei weniger als 10%.
• -Indacaterol
• -Die Konzentrationen von Indacaterol stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung an. Der Steady-State war innerhalb von 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 Mikrogramm bis 600 Mikrogramm im Bereich von 2,9 bis 3,8. Die systemische Exposition ergibt sich aus einer Kombination von pulmonaler und gastrointestinaler Absorption. Etwa 75% der systemischen Exposition entfielen auf die pulmonale Absorption und etwa 25% auf die gastrointestinale Absorption.
• -Mometasonfuroat
• -Die Mometasonfuroat-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung über den Breezhaler-Inhalator an. Der Steady-State war nach 12 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d.h. AUC0-24h an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 80 und 320 Mikrogramm als Teil von Atectura Breezhaler im Bereich von 1,61 bis 1,71.
• -Nach der oralen Verabreichung von Mometasonfuroat wurde die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat auf sehr niedrig geschätzt (<2%).
• -Verteilung
• -Indacaterol
• -Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vd) von Indacaterol 2,361 Liter bis 2,557 Liter, was auf eine ausgeprägte Verteilung schliessen lässt. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro 94,1% bis 95,3% bzw. 95,1% bis 96,2%.
• -Mometasonfuroat
• -Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt das Vd 332 Liter. Die Proteinbindung von Mometasonfuroat in vitro ist hoch und beträgt 98% bis 99% im Konzentrationsbereich von 5 ng/ml bis 500 ng/ml.
• -Metabolismus
• -Indacaterol
• -Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Elimination) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten Arzneimittel-bezogenen AUC über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.
• -In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform war, die Indacaterol in das phenolische O-Glukuronid umwandelte. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Untersuchungen haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein Substrat mit geringer Affinit��t für die Effluxpumpe P-gp ist.
• -In vitro ist die UGT1A1-Isoform wesentlich an der metabolischen Clearance von Indacaterol beteiligt. Allerdings wird die systemische Exposition gegenüber Indacaterol nicht signifikant vom UGT1A1-Genotyp beeinflusst, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde.
• -Mometasonfuroat
• -Der Anteil einer inhalierten Mometasonfuroatdosis, der geschluckt und im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, unterliegt einer nahezu vollständigen Metabolisierung in mehrere Metaboliten. Im Plasma konnten keine Hauptmetaboliten nachgewiesen werden. In humanen Lebermikrosomen wird Mometasonfuroat durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Elimination
• -Indacaterol
• -In klinischen Studien, in denen Urin gesammelt wurde, betrug die Menge an unverändert über den Urin ausgeschiedenem Indacaterol generell weniger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 l/h und 1,20 l/h. Im Vergleich zur Serum-Clearance von Indacaterol, die 18,8 l/h bis 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2% bis 6% der systemischen Clearance).
• -In einer ADME-Studie beim Menschen mit oral verabreichtem Indacaterol dominierte die Ausscheidung über den Stuhl gegenüber der Ausscheidung über den Urin. Indacaterol wurde im menschlichen Stuhl überwiegend als unveränderte Ausgangssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Ausscheidungen vollständig.
• -Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach wiederholter Verabreichung errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum Erreichen des Steady-State von etwa 12 bis 14 Tagen.
• -Mometasonfuroat
• -Nach einer intravenösen Bolusinjektion betrug die terminale Elimination von Mometasonfuroat T1/2 ungefähr 4,5 Stunden. Eine radioaktiv-markierte, oral inhalierte Dosis wird hauptsächlich über den Stuhl (74%) und in einem geringeren Mass über den Urin (8%) ausgeschieden.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Die systemische Exposition von Mometasonfuroat stieg nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Atectura Breezhaler 150/80 und 150/320 Mikrogramm bei gesunden Probanden dosisproportional. Eine unterproportionale Zunahme der systemischen Exposition im Steady-State wurde bei Patienten mit Asthma im Dosisbereich von 150/80 bis 150/320 Mikrogramm festgestellt. Dosisproportionale Untersuchungen wurden für Indacaterol nicht durchgeführt, da nur eine Dosis über alle Dosisstärken von Atectura Breezhaler verwendet wurde.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit Asthma nach Inhalation von Atectura Breezhaler weist darauf hin, dass Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, der Ausgangswert der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und der FEV1-Ausgangswert keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol und Mometasonfuroat haben.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Wirkung von Indacaterol/Mometasonfuroat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit den Einzelsubstanzen durchgeführt.
• -Indacaterol: Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion waren die Cmax- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion und den gesunden Kontrollpersonen. Es liegen keine Daten für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.
• -Mometasonfuroat: Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Aufgrund der geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamtelimination von Indacaterol und Mometasonfuroat aus dem Körper wurden die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition nicht untersucht.
• -Pädiatrische Patienten (unter 12 Jahren)
• -Atectura Breezhaler kann bei Kindern und Jugendlichen (ab 12 Jahren) in derselben Dosierung wie bei Erwachsenen angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Ethnische Gruppen
• -Es gab keine grösseren Unterschiede hinsichtlich der systemischen Exposition (AUC) für beide Substanzen zwischen Studienteilnehmern japanischer oder weisser/europ��ischer Abstammung. Für andere ethnische Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat
• -Die Befunde der 13-wöchigen Studien zur Inhalationstoxizität waren überwiegend auf Mometasonfuroat zurückzuführen und stellten typische pharmakologische Wirkungen von Glucocorticoiden dar. Erhöhte Herzfrequenzen und Myokardläsionen im Zusammenhang mit Indacaterol waren bei Hunden nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder Indacaterol allein zu beobachten.
• -Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat Mometasonfuroat ist bisher nicht an trächtigen Tieren untersucht worden.
• -Indacaterol
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Zu den Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind, gehörten Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) und Myokardläsionen beim Hund. Während einer Studie zur chronischen Toxizität an Hunden wurden erhöhte Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, doch weder in dieser noch in anderen Studien wurden sonstige Anzeichen für eine Veränderung der Nierenfunktion gefunden. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes (Larynx) beobachtet.
• -Alle diese Befunde wurden nur bei Konzentrationen beobachtet, die hinreichend über den beim Menschen verwendeten Höchstkonzentrationen lagen, so dass sie für die klinische Anwendung wenig relevant sind.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.
• -Die Karzinogenität wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht.
• -Die lebenslange Behandlung von Ratten führte zu einer erhöhten Inzidenz von benignen ovariellen Leiomyomen sowie der fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Dosen, die etwa um das 30-Fache höher waren als die Tagesdosis von 150 µg für den Menschen (basierend auf der AUC0-24h). Die Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Genitaltraktes bei weiblichen Ratten wurde in ähnlicher Weise bei anderen beta2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Verabreichung von Indacaterol über 26 Wochen in einer Dosis, die etwa um das 103-Fache höher war als die von Patientinnen einmal täglich angewendete Dosis von 150 µg (basierend auf AUC0-24h), keine Anzeichen von Tumorgenizität beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Indacaterol war bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. In einer Studie an Kaninchen konnten nach subkutaner Verabreichung unerwünschte Wirkungen von Indacaterol in Bezug auf Trächtigkeit und Entwicklung des Embryos/Fötus nur in Dosen nachgewiesen werden, die mehr als das 500-Fache der täglichen Inhalation von 150 Mikrogramm beim Menschen (basierend auf AUC0-24h) betragen. Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Untersuchung der peri- und postnatalen Entwicklung eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen.
• -Mometasonfuroat
• -In Reproduktionsstudien an trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen verursachte Mometasonfuroat einen Anstieg der fötalen Missbildungen und eine Verminderung der Überlebensrate und des Wachstums der Föten. Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Alle beschriebenen Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glucocorticoide und hängen mit einer übersteigerten pharmakologischen Wirkung von Glucocorticoiden zusammen.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Wie andere Glucocorticoide zeigte Mometason in vitro bei hohen Konzentrationen ein klastogenes Potential, jedoch ist angesichts der Gesamtzahl der durchgeführten in vitro- und in vivo-Tests bei therapeutisch relevanten Dosen keine mutagene Wirkung zu erwarten.
• -In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigte inhaliertes Mometasonfuroat keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorhäufigkeit.
• -Reproduktionstoxizität
• -Wie andere Glucocorticoide wirkt auch Mometasonfuroat bei Nagetieren und Kaninchen teratogen. Die beobachteten Wirkungen waren Nabelbruch bei Ratten, Gaumenspalte bei Mäusen und Agenesie der Gallenblase, Nabelbruch und gekrümmte Vorderpfoten bei Kaninchen. Es wurden auch eine Verminderung der Gewichtszunahme der Muttertiere, Auswirkungen auf das Wachstum des Fötus (geringeres Körpergewicht des Fötus und/oder verzögerte Ossifikation) bei Ratten, Kaninchen und Mäusen sowie eine niedrigere Überlebensrate der Nachkommen bei Mäusen festgestellt. In Studien zur Fortpflanzungsfunktion mit 15 µg/kg subkutan verabreichtem Mometasonfuroat kam es zu einer Verlängerung der Gestation sowie zu erschwerten Wehen bei einer gleichzeitigen Verringerung der Überlebensrate der Nachkommen und des Körpergewichts. Mometasonfuroat wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilit��t.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern. Kapseln im Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Kapseln erst unmittelbar vor Gebrauch der Verpackung entnehmen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden.
• -Zulassungsnummer
• +Après l'inhalation d'Atectura Breezhaler, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de furoate de mométasone était d'environ 15 minutes et 1 heure.
• +Après l'inhalation d'Atectura Breezhaler, l'exposition à l'indacatérol et au furoate de mométasone à l'état d'équilibre était semblable à l'exposition systémique après inhalation de maléate d'indacatérol ou de furoate de mométasone en monothérapie.
• +Après l'inhalation d'Atectura Breezhaler, la biodisponibilité absolue de l'indacatérol est estimée à environ 45% et celle du furoate de mométasone à moins de 10%.
• +Indacatérol
• +Les concentrations d'indacatérol ont augmenté en cas d'utilisation répétée une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen de l'indacatérol, c.-à-d. l'ASC mesurée au cours de l'intervalle de dosage de 24 heures au jour 14 par rapport au jour 1 était, pour des doses inhalées une fois par jour allant de 75 microgrammes à 600 microgrammes, de 2,9 à 3,8. L'exposition systémique résulte de l'association d'une absorption pulmonaire et gastro-intestinale. L'exposition systémique a résulté pour environ 75% d'une absorption pulmonaire et pour environ 25% d'une absorption gastro-intestinale.
• +Furoate de mométasone
• +La concentration de furoate de mométasone a augmenté en cas d'administration répétée une fois par jour avec l'inhalateur Breezhaler. L'état d'équilibre a été atteint après 12 jours. Le taux d'accumulation moyen du furoate de mométasone, c.-à-d. l'ASC0-24h au jour 14 par rapport au jour 1, était, pour des doses inhalées une fois par jour situées entre 80 et 320 microgrammes, en tant que composants d'Atectura Breezhaler, entre 1,61 et 1,71.
• +Après l'administration du furoate de mométasone, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone a été estimée très faible (<2%).
• +Distribution
• +Indacatérol
• +Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vd) de l'indacatérol était de 2,361 litres à 2,557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitroétait respectivement de 94,1% à 95,3% et 95,1% à 96,2%.
• +Furoate de mométasone
• +Après une injection en bolus par voie intraveineuse, le Vd est de 332 litres. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est importante et s'élève à 98% à 99% dans la plage de concentrations de 5 ng/ml à 500 ng/ml.
• +Métabolisme
• +Indacatérol
• +Après utilisation orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'humain, le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée. Ceci représente près d'un tiers de l'ASC totale liée au médicament sur 24 heures. Le métabolite le plus fréquent dans le sérum était un dérivé hydroxylé. D'autres métabolites fréquents étaient des O-glycuroconjugés phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.
• +Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT ayant transformé l'indacatérol en O-glycuroconjugé phénolique. Des métabolites oxydés ont été détectés après incubation avec des recombinants CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4. Le CYP3A4 est considéré comme étant l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l'indacatérol est un substrat ayant une faible affinit�� pour la pompe d'efflux P-gp.
• +In vitro, l'isoforme UGT1A1 est fortement impliquée dans la clairance métabolique de l'indacatérol. Toutefois, l'exposition systémique à l'indacatérol n'est pas influencée de manière significative par le génotype UGT1A1, comme cela a été montré dans une étude clinique avec des populations de génotypes UGT1A1 différents.
• +Furoate de mométasone
• +La proportion d'une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et absorbée dans l'appareil digestif est soumise à une métabolisation presque complète en d'autres métabolites. Aucun métabolite principal n'a pu être détecté dans le plasma. Dans des microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le CYP3A4.
• +Élimination
• +Indacatérol
• +Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 l/h à 1,20 l/h. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 18,8 l/h à 23,3 l/h, il est évident que la clairance rénale joue un rôle mineur (2 à 6% environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.
• +Dans une étude ADME réalisée chez l'humain au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance initiale inchangée (54% de la dose) et, dans une moindre mesure, sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). L'équilibre de masse a été complet avec ≥90% de la dose retrouvée dans les excréments.
• +Les concentrations sériques d'indacatérol ont diminué de façon multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, était de 40 à 52 heures. Ceci est cohérent avec le temps observé jusqu'à l'état d'équilibre d'environ 12 à 14 jours.
• +Furoate de mométasone
• +Après une injection en bolus par voie intraveineuse, l'élimination terminale du furoate de mométasone T1/2 était d'environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée, inhalée par voie orale, est principalement excrétée par les fèces (74%) et, dans une moindre mesure, dans les urines (8%).
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +L'exposition systémique au furoate de mométasone a augmenté proportionnellement à la dose après l'administration unique ou multiple d'Atectura Breezhaler 150/80 et 150/320 microgrammes à des sujets sains. Une augmentation sous-proportionnelle de l'exposition systémique à l'état d'équilibre a été constatée chez des patients asthmatiques à des doses comprises entre 150/80 et 150/320 microgrammes. Des études proportionnelles à la dose n'ont pas été effectuées pour l'indacatérol, car seule une dose a été utilisée parmi tous les dosages d'Atectura Breezhaler.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Une analyse pharmacocinétique de population effectuée chez les patients asthmatiques après inhalation d'Atectura Breezhaler indique que l'âge, le sexe, le poids corporel, le statut de fumeur, la valeur initiale du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et la valeur initiale du VEMS n'ont aucune influence significative sur l'exposition systémique à l'indacatérol et au furoate de mométasone.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'effet de l'indacatérol/furoate de mométasone n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, des études ont été réalisées avec chacune des substances.
• +Indacatérol: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs de la Cmax ou de l'ASC de l'indacatérol n'ont pas changé de manière significative. En ce qui concerne la liaison aux protéines, il n'y a pas eu non plus de différences entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les personnes de contrôle saines. Il n'existe pas de données pour les patients présentant une forte insuffisance hépatique.
• +Furoate de mométasone: à ce jour, il n'existe pas de données significatives.
• +Troubles de la fonction rénale
• +En raison de l'importance mineure de l'excrétion par les voies urinaires pour l'élimination complète de l'indacatérol et du furoate de mométasone de l'organisme, l'incidence d'une insuffisance rénale sur l'exposition systémique n'a pas été étudiée.
• +Patients pédiatriques (de moins de 12 ans)
• +Atectura Breezhaler peut être utilisé chez les enfants et les adolescents (à partir de 12 ans) à la même posologie que chez les adultes. La sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été démontrées.
• +Groupes ethniques
• +Il n'y a pas eu de grandes différences en termes d'exposition systémique (ASC) pour les deux substances entre les participants de l'étude d'origine japonaise ou blanche/europ��enne. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques.
• +Données précliniques
• +Association d'indacatérol et de furoate de mométasone
• +Les résultats des études d'une durée de 13 semaines visant à évaluer la toxicité à l'inhalation étaient essentiellement attribuables au furoate de mométasone et ont présenté des effets pharmacologiques typiques des glucocorticoïdes. Des fréquences cardiaques accrues et des lésions myocardiques liées à l'indacatérol ont pu être observées chez le chien après administration de l'indacatérol/furoate de mométasone ou de l'indacatérol seul.
• +L'association d'indacatérol et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée à ce jour chez les animaux en gestation.
• +Indacatérol
• +Sur la base des études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité de doses répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel cancérogène et sur la toxicité sur la reproduction, les données non cliniques ne permettent pas de mettre en évidence des risques particuliers pour l'humain.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Chez le chien, tachycardie, troubles du rythme cardiaque (arythmies) et lésions myocardiques font partie des incidences sur le système cardiovasculaire, attribuables aux propriétés de l'indacatérol en tant que bêta2-agoniste. Pendant une étude visant à évaluer la toxicité chronique pour le chien, des concentrations accrue de créatinine dans le sang ont été déterminées; cependant, d'autres signes de modification de la fonction rénale n'ont été mis en évidence ni dans cette étude ni dans d'autres études. Chez le rongeur, de légères irritations de la cavité nasale et du larynx ont été observées.
• +Tous ces résultats n'ont été observés qu'à des concentrations suffisamment supérieures aux concentrations maximales utilisées chez l'humain, de telle sorte qu'ils sont peu significatifs pour l'utilisation clinique.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Des études visant à évaluer la génotoxicité n'ont fourni aucun indice quant au potentiel mutagène ou clastogène.
• +La carcinogénicité a été examinée dans une étude d'une durée de deux ans réalisée sur des rats et une étude d'une durée de six mois réalisée sur des souris transgéniques.
• +Le traitement à vie des rats à conduit à une incidence accrue de léiomyomes ovariens bénins ainsi que de l'hyperplasie focale des muscles ovariens lisses à des doses environ 30 fois plus élevées que la dose journalière de 150 µg pour l'humain (sur la base de l'ASC0-24h). L'augmentation de l'incidence de léiomyomes de l'appareil génital chez la rate a été constatée de la même manière chez d'autres agonistes bêta2-adrénergiques. Chez les souris hémizygotes CB6F1/TgrasH2, aucun signe de tumorigénicité n'a été observé suite à l'administration d'indacatérol par voie orale pendant 26 semaines à une dose qui était environ 103 fois supérieure à la dose de 150 µg utilisée une fois par jour par des patientes (sur la base de l'ASC0-24h).
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'indacatérol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée. Dans une étude réalisée sur le lapin, des effets indésirables de l'indacatérol en termes de gestation et de développement de l'embryon/du fœtus suite à l'administration sous-cutanée n'ont pu être démontrés qu'à des doses 500 fois plus élevées que l'inhalation journalière de 150 microgrammes chez l'humain (sur la base de l'ASC0-24h). Bien que l'indacatérol n'ait pas eu d'influence sur la fécondité globale lors d'une étude sur la fertilité réalisée chez le rat, une diminution du nombre de descendants F1 en gestation a été observée lors d'une étude visant à examiner le développement péri et postnatal. L'indacatérol a été détecté dans le lait de rates en lactation.
• +Furoate de mométasone
• +Dans des études sur la reproduction réalisées sur des souris, des rates et des lapines gestantes, le furoate de mométasone a provoqué une augmentation des malformations fœtales et une diminution du taux de survie et de la croissance des fœtus. L'association d'indacatérol et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée à ce jour chez les animaux en gestation.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Tous les effets décrits sont typiques de la classe de principes actifs des glucocorticoïdes et sont liés à un effet pharmacologique excessif des glucocorticoïdes.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Comme d'autre glucocorticoïdes, la mométasone a révélé in vitro un effet clastogène à des concentrations élevées; cependant, compte tenu du nombre total de tests réalisés in vitro- et in vivo, aucun effet mutagène aux doses pertinentes sur le plan thérapeutique n'est à prévoir.
• +Dans des études sur la carcinogénicité réalisées sur la souris et le rat, le furoate de mométasone inhalé n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Comme d'autre glucocorticoïdes, le furoate de mométasone a lui aussi un effet tératogène chez le rongeur et le lapin. Les effets observés on été une hernie ombilicale chez le rat, une fente palatine chez la souris et une agénésie de la vésicule biliaire, une hernie ombilicale et des pattes avant courbées chez le lapin. Une diminution du gain pondéral de la mère, une incidence sur la croissance du fœtus (poids corporel plus réduit du fœtus et/ou ossification retardée) chez le rat, le lapin et la souris, ainsi qu'un taux de survie plus faible de la descendance chez la souris ont été constatés. Dans des études portant sur la fonction reproductive avec 15 µg/kg de furoate de mométasone administré par voie sous-cutanée, la gestation a été allongée et le travail a été plus difficile, et en même temps, le taux de survie de la descendance ainsi que le poids corporel ont diminué. Le furoate de mométasone a été détecté dans le lait de rates en lactation. Il n'y a eu aucune influence sur la fertilit��.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver les gélules dans la plaquette dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité. Ne retirer les gélules de l'emballage qu'immédiatement avant l'utilisation.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Informations concernant une administration/utilisation correcte du produit: voir «Posologie/Mode d'emploi». Une instruction détaillée est disponible dans l'information destinée aux patients.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Einzelpackung (150/80 µg) mit 30 Hartkapsel, zusammen mit 1 Inhalator [B]
• -Mehrfachpackungen (150/80 µg) mit 3 Packungen à 30 Hartkapseln (90 Hartkapseln) und 3 Inhalatoren. [B]
• -Einzelpackung (150/160 µg) mit 30 Hartkapsel, zusammen mit 1 Inhalator [B]
• -Mehrfachpackungen (150/160 µg) mit 3 Packungen à 30 Hartkapseln (90 Hartkapseln) und 3 Inhalatoren. [B]
• -Einzelpackung (150/320 µg) mit 30 Hartkapsel, zusammen mit 1 Inhalator [B]
• -Mehrfachpackungen (150/320 µg) mit 3 Packungen à 30 Hartkapseln (90 Hartkapseln) und 3 Inhalatoren. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -August 2020.
• +Présentation
• +Emballage individuel (150/80 µg) avec 30 gélules, plus 1 inhalateur [B]
• +Emballages multiples (150/80 µg) avec 3 emballages de 30 gélules (90 gélules) et 3 inhalateurs. [B]
• +Emballage individuel (150/160 µg) avec 30 gélules, plus 1 inhalateur [B]
• +Emballages multiples (150/160 µg) avec 3 emballages de 30 gélules (90 gélules) et 3 inhalateurs. [B]
• +Emballage individuel (150/320 µg) avec 30 gélules, plus 1 inhalateur [B]
• +Emballages multiples (150/320 µg) avec 3 emballages de 30 gélules (90 gélules) et 3 inhalateurs. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2020.