• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Satralizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Satralizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Enspryng wird als Monotherapie oder in Kombination mit einer Immunsuppressionstherapie (IST) zur Behandlung von Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei Erwachsenen und Jugendlichen angewendet, bei denen Aquaporin-4-IgG-Antikörper nachweisbar sind (d.h. die AQP4-IgG-seropositiv sind).
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemein
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Empfohlene Dosierung
• -Enspryng muss als subkutane Injektion verabreicht werden.
• -Therapieeinleitung/Aufsättigungsdosis
• -Die empfohlene Aufsättigungsdosis beträgt 120 mg per s. c. Injektion alle 2 Wochen (erste Dosis in Woche 0, zweite Dosis in Woche 2 und dritte Dosis in Woche 4) bei den ersten drei Anwendungen.
• -Erhaltungsdosis
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 120 mg per s. c. Injektion alle 4 Wochen (ab Woche 8).
• -Therapiedauer
• -Enspryng ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Veränderungen der Leberenzyme
• -Wenn die Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ONG) liegt und mit einer Erhöhung des Bilirubinspiegels einhergeht, muss die Behandlung mit Enspryng dauerhaft beendet werden.
• -Liegt die Erhöhung des ALT- oder AST-Werts über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ONG), jedoch nicht verbunden mit einer Erhöhung des Bilirubinspiegels, sollte die Behandlung mit Enspryng beendet werden. Sie kann fortgesetzt werden (120 mg per s. c. Injektion alle 4 Wochen), wenn die ALT- und AST-Werte wieder im Normalbereich liegen, sowie auf der Grundlage einer Einschätzung des Verhältnisses zwischen Nutzen und Risiko der Behandlung des Patienten. Wenn entschieden wird, die Behandlung fortzusetzen, müssen die Leberwerte engmaschig überwacht werden. Falls danach ein erneuter Anstieg der ALT/AST und/oder von Bilirubin festgestellt wird, muss das Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden.
• -Neutropenie
• -Wenn die Neutrophilenzahl weniger als 1,0 x 109/l beträgt und in mehreren Tests bestätigt wird, sollte Enspryng abgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl wieder über 1,0 x 109/l gestiegen ist.
• -Kombinationstherapie
• -Enspryng kann als Monotherapie oder in Kombination mit oralen Kortikosteroiden (OKs), Azathioprin (AZA) oder Mycophenolatmofetil (MMF) angewendet werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Es sind ferner die Fachinformationen zu diesen Präparaten zu beachten.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht formal untersucht. Da Enspryng jedoch ein monoklonaler Antikörper ist, der im Körper Abbauprozessen unterliegt (und nicht durch Ausscheidung über die Nieren entfernt wird), ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung voraussichtlich keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wurden in klinische Studien eingeschlossen, und bei diesen Patienten war die Pharmakokinetik von Satralizumab nicht beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng wurden bei älteren Patienten im Alter bis zu 74 Jahren untersucht. Bei Patienten ≥65 Jahren sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng bei älteren Patienten im Alter >74 Jahren wurden nicht untersucht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng wurden bei einer begrenzten Anzahl (N=4) von jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 Jahren untersucht. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit waren mit den bei Erwachsenen erzielten Ergebnissen vergleichbar (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit» und Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng bei pädiatrischen Patienten im Alter <12 Jahren wurden nicht untersucht.
• -Verspätete oder ausgelassene Dosisgabe
• -Falls eine Injektion ausgelassen wird, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden und nicht die nächste planmässige Dosis abgewartet werden. Nach der Gabe der verspäteten oder ausgelassenen Dosis sollte zwischen den Dosen das Behandlungsintervall von 2 Wochen (Aufsättigungsphase) bzw. 4 Wochen (Erhaltungsphase) beibehalten werden.
• -Verabreichungsschema
• -Die erste Injektion muss unter Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachperson erfolgen. Ein erwachsener Patient/eine Betreuungsperson kann nachfolgende Injektionen mit Enspryng zu Hause verabreichen, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält und der erwachsene Patient/die Betreuungsperson die Injektionstechnik beherrscht.
• -Patienten/Betreuungspersonen sollten sofort einen Arzt hinzuziehen, wenn der Patient Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion entwickelt, und sich bei dem behandelnden Arzt erkundigen, ob die Behandlung mit Enspryng fortgesetzt werden kann oder nicht.
• -Art der Anwendung
• -Subkutane (s. c.) Injektion
• -Enspryng muss als subkutane Injektion verabreicht werden.
• -Die empfohlenen Injektionsstellen sind die Bauchdecke und die Oberschenkel. Die Injektionsstellen sollten gewechselt werden, und die Injektionen sollten auf keinen Fall in Muttermale, Narben oder in Bereiche verabreicht werden, an denen die Haut druckempfindlich, verletzt, gerötet, verhärtet oder nicht intakt ist.
• -Eine umfassende Anleitung zur Verabreichung von Enspryng sind in den «Hinweisen für die Handhabung» enthalten.
• -Kontraindikationen
• -Enspryng ist bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit auf Satralizumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -Bei Patienten mit aktiver Infektion ist die Gabe von Enspryng auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Verspätete oder ausgelassene Dosen»). Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) sollten mit Vorsicht behandelt werden.
• -Immunsuppression
• -Unter Enspryng kann die humorale Immunantwort beeinträchtigt werden.
• -Tuberkulose
• -Wie auch bei anderen immunmodulatorischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Enspryng auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Enspryng mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.
• -Impfungen
• -Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Enspryng verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht erwiesen ist. Das Zeitintervall zwischen der Verabreichung von Lebendimpfstoffen und der Einleitung der Enspryng-Therapie sollte den gegenwärtigen Impfrichtlinien bezüglich immunmodulatorischer/immunsuppressiver Wirkstoffe entsprechen.
• -Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Impfung bei Patienten vor, die Enspryng erhalten. Es wird empfohlen, bei allen Patienten sämtliche Impfungen in Ãœbereinstimmung mit den gegenwärtigen Impfrichtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen, bevor eine Therapie mit Enspryng eingeleitet wird.
• -Leberenzyme
• -Während der Behandlung mit Enspryng wurden leichte und mässige Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet, die überwiegend unter dem 5-Fachen der ONG lagen, nicht behandlungsbeschränkend und während der Gabe von Enspryng reversibel waren.
• -Die ALT- und AST-Werte sollten in den ersten 3 Behandlungsmonaten alle 4 Wochen kontrolliert werden, anschliessend 1 Jahr lang alle 3 Monate und danach der klinischen Indikation entsprechend. Bzgl. Empfehlungen zur Beendigung der Behandlung siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen».
• -Hepatitis B Reaktivierung
• -Im Zusammenhang mit biologischen Therapien wurde über eine Reaktivierung von Hepatitis B berichtet. In klinischen Studien mit Enspryng wurden Patienten, die positiv auf Hepatitis getestet wurden, von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -Neutrophilenzahl
• -Infolge der Behandlung mit Enspryng ist es zu verringerten Neutrophilenzahlen gekommen. Bei 9.6% unter Enspryng und bei 5.4% der Patienten unter Placebo trat eine Neutropenie vom Grad 3 und 4 auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Neutrophilenzahl sollte 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und je nach klinischer Indikation auch danach überwacht werden. Empfehlungen im Hinblick auf die Unterbrechung der Therapie: siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Arzneimittelmissbrauch und –abhängigkeit
• -Es wurden keine Studien zu Arzneimittelmissbrauch oder -abhängigkeit durchgeführt. Die verfügbaren Daten lassen jedoch nicht erkennen, dass die Behandlung mit Enspryng zu einer Abhängigkeit führt.
• -Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
• -Malignome
• -Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für Malignitäten erhöhen.
• -Die Auswirkung einer Behandlung mit Enspryng auf die Entwicklung von malignen Erkrankungen ist nicht bekannt.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Biologika können Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Vor Therapiebeginn sind die Patienten über mögliche Symptome einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion zu informieren.
• -Die erste Injektion muss unter Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachperson erfolgen.
• -Bei Auftreten von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.
• -Kardiovaskuläre Ereignisse
• -IL-6 Rezeptor Inhibitoren können das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen erhöhen. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sollten daher regelmässig kontrolliert werden (EKG, Blutdruckmessung).
• -Lipidparameter
• -Erhöhungen der Triglyceride und des Cholesterins (Lipidparameter) wurden bei mit Enspryng behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit erhöhten Lipidparametern sollten entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
• -Aktivierung des Komplementsystems
• -Bei einer Behandlung mit IL-6 Rezeptor Inhibitoren kann es zu einer Aktivierung des Komplementsystems kommen. Basierend auf den bisherigen klinischen Daten konnte ein derartiger Effekt unter Enspryng nicht beobachtet werden. Auf Grund der limitierten Daten kann das diesbezüglich Risiko für Enspryng jedoch nicht sicher beurteilt werden.
• -Demyelinisierende ZNS Erkrankungen
• -Bei einer Behandlung mit IL-6 Rezeptor Inhibitoren wurde das Auftreten von anderen entzündlichen ZNS Erkrankungen beobachtet. Es sollte auf Symptome geachtet werden, die auf eine neu auftretende demyelinisierende Erkrankung des ZNS hinweisen. Auf Grund der limitierten Daten kann das diesbezügliche Risiko für Enspryng jedoch nicht sicher beurteilt werden.
• -Divertikel-/Darm-Perforation
• -Bei einer Behandlung mit IL-6 Rezeptor Inhibitoren von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wurde das Auftreten von Divertikel- und Darm-Perforationen beobachtet. In den pivotalen Studien mit Enspryng wurden Patienten mit anamnestisch bekannter Divertikulitis ausgeschlossen. Ein erhöhtes Risiko für Divertikel-/Darm-Perforation wie dies bei anderen Inhibitoren des IL-6 Rezeptors auftritt, ist unter der Behandlung mit Enspryng nicht auszuschliessen. Enspryng sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt werden kann.
• -Interaktionen
• -Mit Enspryng wurden keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine wie z.B. IL-6, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Enspryng eingeleitet wird.
• -Daher sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), zu Beginn und Ende einer Therapie mit Enspryng kontrolliert werden und die Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Enspryng auf die Aktivität von CYP450-Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.
• -In Analysen der Populationspharmakokinetik wurden keine Auswirkungen von AZA, Kortikosteroiden oder MMF auf die Clearance von Enspryng festgestellt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enspryng bei Schwangeren vor.
• -Studien bei Affen zeigten keine direkte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Entwicklung des Föten und postnatale Entwicklung. Bei Tieren passiert Satralizumab die Plazentaschranke und bei Nachkommen von Tieren, die mit Satralizumab behandelt worden waren, standen einige Befunde möglicherweise mit der pharmakologischen Wirkung auf IL-6 in Zusammenhang (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»). Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -Enspryng darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fötus. Da Satralizumab die Plazentaschranke passiert, kann bei Kindern von mit Enspryng behandelten Frauen ein erhöhtes Infektionsrisiko bestehen; bei der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an diese Kinder ist Vorsicht geboten.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode während der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der letzten Enspryng Dosis in Betracht gezogen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Enspryng in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden oder nach Aufnahme systemisch absorbiert wird. Da aber IgGs in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden und präklinisch das Ausscheiden in der Muttermilch nachgewiesen worden ist (siehe Rubrik «Präklinische Daten»), sollten Frauen, die mit Enspryng behandelt werden, nicht stillen. Dabei sollen der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden.
• -Fertilität
• -Es sind keine klinischen Daten zur Auswirkung von Enspryng auf die Fertilität beim Menschen verfügbar. Tierexperimentelle Studien liessen keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität erkennen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Die verfügbaren Daten lassen jedoch nicht erkennen, dass die Behandlung mit Enspryng die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit einer IST wurde anhand von Daten aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien (BN40898 und BN40900) bewertet, in denen 63 Patienten eine Enspryng-Monotherapie und 41 Patienten eine Therapie mit Enspryng in Kombination mit IST erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) waren Kopfschmerz, Arthralgie, Leukopenie und injektionsbedingte Reaktionen.
• -Die verfügbaren Sicherheitsdaten sind hinsichtlich der Anzahl der mit Enspryng exponierten Patienten als auch der Länge der Exposition limitiert. Es kann sein, dass potenzielle, relativ seltene und möglicherweise schwerwiegende UAW im Studienprogramm unerkannt bleiben. Mögliche Klasseneffekte mit anderen IL-6 Rezeptor Inhibitoren wie z.B. Darmperforationen, opportunistische Infekte einschliesslich Tuberkulose, Hepatitis-B Reaktivierung, Erhöhung des kardiovaskuären Risikos, Aktivierung des Komplementsystems, demyelinisierende Erkrankungen, sowie Malignome sind nicht auszuschliessen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
• -In Tabelle 1 sind die UAWs zusammengefasst, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit IST in klinischen Studien berichtet wurden. In beiden klinischen Studien wurden die Patienten in den Enspryng-Gruppen länger behandelt als die Patienten in der Placebo-Gruppe (oder in der Gruppe, in der das Placebo in Kombination mit IST angewendet wurde). UAWs aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 1: Zusammenfassung von UAWs bei Patienten, die in klinischen Studien mit Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt wurden
• -Unerwünschte Wirkungen (MedDRA) Anzahl Patienten (%) Häufigkeitskategorie bei Enspryng
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Enspryng est utilisé en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur (TIS) dans le traitement des maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) chez les adultes et les adolescents présentant des anticorps IgG anti-aquaporine-4 (c.-à-d. séropositifs pour les IgG anti-AQP4).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie recommandée
• +Enspryng doit être administré en injection sous-cutanée.
• +Instauration du traitement/Dose de charge
• +La dose de charge recommandée est de 120 mg en injection s. c. toutes les 2 semaines (première dose dans la semaine 0, deuxième dose dans la semaine 2 et troisième dose dans la semaine 4) lors des trois premières administrations.
• +Traitement d'entretien
• +La dose d'entretien recommandée est de 120 mg en injection s. c. toutes les 4 semaines (à partir de la semaine 8).
• +Durée du traitement
• +Enspryng est destiné au traitement à long terme.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Modifications des enzymes hépatiques
• +Le traitement par Enspryng doit être définitivement arrêté si l'élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) est supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et est associée à une élévation du taux de bilirubine.
• +Le traitement par Enspryng doit être interrompu si l'élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT est supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), mais n'est pas associée à une élévation du taux de bilirubine. Il peut être poursuivi (120 mg en injection s. c. toutes les 4 semaines), lorsque les taux d'ALAT et d'ASAT se sont normalisés et après évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour le patient. Les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés si l'on décide de poursuivre le traitement. Le médicament doit être définitivement arrêté si une nouvelle élévation des taux d'ASAT/ALAT et/ou de bilirubine est observée ultérieurement.
• +Neutropénie
• +Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 x 109/l et qu'il est confirmé lors de plusieurs analyses, Enspryng doit être interrompu jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit remonté à plus de 1,0 x 109/l.
• +Traitement associé
• +Enspryng peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des corticostéroïdes oraux (CSO), l'azathioprine (AZA) ou le mycophénolate mofétil (MMF) (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Il convient en outre de tenir compte des informations professionnelles de ces produits.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l'efficacité d'Enspryng n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La sécurité et l'efficacité d'Enspryng n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Toutefois, comme Enspryng est un anticorps monoclonal qui est soumis à des processus de dégradation dans l'organisme (et n'est pas éliminé par voie rénale), aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Des patients présentant une insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques et la pharmacocinétique du satralizumab n'a pas été modifiée chez ces patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité d'Enspryng ont été évaluées chez des patients jusqu'à 74 ans. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans (voir la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Enspryng n'ont pas été évaluées chez les patients de plus de 74 ans (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Enspryng ont été évaluées chez un nombre limité (N=4) de patients adolescents ≥12 ans. Les résultats concernant la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité étaient comparables à ceux obtenus chez les adultes (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique» et la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Enspryng n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.
• +Prise retardée ou oubliée
• +Si une injection est omise, celle-ci doit être réalisée aussi rapidement que possible, sans attendre le moment prévu pour la dose suivante. Après l'administration de la dose reportée ou oubliée, il convient de respecter un intervalle de 2 semaines (phase de charge) ou de 4 semaines (phase d'entretien) entre les doses.
• +Schéma d'administration
• +La première injection doit être faite sous la surveillance d'un professionnel de la santé qualifié. Un patient adulte/un aidant peut faire les injections d'Enspryng suivantes à domicile si le médecin traitant le juge approprié et que le patient adulte/l'aidant maîtrise la technique d'injection.
• +Si le patient présente des symptômes d'une réaction allergique grave, le patient/l'aidant doit immédiatement faire appel à un médecin et demander au médecin traitant s'il est possible ou non de poursuivre le traitement par Enspryng.
• +Mode d'administration
• +Injection sous-cutanée (s. c.)
• +Enspryng doit être administré en injection sous-cutanée.
• +Les sites d'injection recommandés sont la paroi abdominale et la cuisse. Il faut alterner les sites d'injection et ne jamais faire les injections dans des grains de beauté, des cicatrices ou dans des zones où la peau est sensible à la pression, lésée, rouge, indurée ou non intacte.
• +Des instructions complètes relatives à l'administration d'Enspryng figurent dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Enspryng est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au satralizumab ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +Chez les patients présentant une infection active, l'administration d'Enspryng doit être reportée à une date ultérieure jusqu'à ce que l'infection ait disparu (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Prise retardée ou oubliée»). La prudence est recommandée chez les patients présentant des infections récurrentes et chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes favorisant la survenue d'infections (p.ex. diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle).
• +Immunosuppression
• +La réponse immunitaire humorale peut être diminuée sous Enspryng.
• +Tuberculose
• +Comme cela est recommandé avec d'autres traitements immunomodulateurs, la présence d'une infection tuberculeuse latente doit être recherchée chez tous les patients avant d'instaurer un traitement par Enspryng. Les patients ayant une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l'instauration du traitement par Enspryng.
• +Vaccinations
• +Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps qu'Enspryng, car la sécurité clinique n'est pas établie. L'intervalle entre l'administration de vaccins vivants et l'instauration du traitement par Enspryng doit être conforme aux recommandations vaccinales actuelles relatives aux principes actifs immunomodulateurs/immunosuppresseurs.
• +Il n'existe aucune donnée sur les effets d'une vaccination chez les patients recevant Enspryng. Avant d'instaurer le traitement par Enspryng, il est recommandé, chez tous les patients, de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux recommandations vaccinales actuelles.
• +Enzymes hépatiques
• +Des élévations légères et modérées des transaminases hépatiques ont été observées pendant le traitement par Enspryng. La majorité de ces élévations étaient inférieures à 5 fois la LSN, n'ont pas limité le traitement et ont été réversibles pendant l'administration d'Enspryng.
• +Les taux d'ALAT et d'ASAT doivent être contrôlés toutes les 4 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis tous les 3 mois pendant un an et par la suite, selon l'indication clinique. Concernant les recommandations relatives à l'arrêt du traitement, voir la rubrique «Posologie/mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables».
• +Réactivation d'une hépatite B
• +La réactivation d'une hépatite B a été rapportée en relation avec des traitements biologiques. Les patients ayant un test de dépistage de l'hépatite B positif ont été exclus des études cliniques menées avec Enspryng.
• +Nombre de neutrophiles
• +Une diminution du nombre de neutrophiles a été observée après le traitement par Enspryng. Une neutropénie de grade 3 et 4 est survenue chez 9,6% des patients sous Enspryng et chez 5,4% des patients sous placebo (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Le nombre de neutrophiles doit être surveillé pendant 4 à 8 semaines après l'instauration du traitement, puis selon l'indication clinique. Pour les recommandations relatives à l'interruption du traitement, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Abus médicamenteux et dépendance au médicament
• +Aucune étude n'a été menée sur les abus médicamenteux ou la dépendance au médicament. Toutefois, les données disponibles n'indiquent pas que le traitement par Enspryng entraîne une dépendance.
• +La prudence est recommandée lors du passage à une autre forme galénique et/ou à un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit être contrôlé de manière adéquate.
• +Tumeurs malignes
• +Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes.
• +Les effets du traitement par Enspryng sur le développement d'affections malignes ne sont pas connus.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients traités par des agents biologiques. Il convient d'informer les patients des éventuels symptômes d'une réaction d'hypersensibilité avant l'instauration du traitement.
• +La première injection doit être faite sous la surveillance d'un professionnel de la santé qualifié.
• +En cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité, les patients doivent immédiatement en informer leur médecin et, le cas échéant, le consulter en urgence.
• +Événements cardiovasculaires
• +Les inhibiteurs du récepteur de l'IL-6 peuvent augmenter le risque de maladies cardiovasculaires. Une surveillance régulière est donc nécessaire, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque tels qu'hypertension artérielle, dyslipidémie et diabète (ECG, mesure de la pression artérielle).
• +Paramètres lipidiques
• +Des élévations des triglycérides et du cholestérol (paramètres lipidiques) ont été observées chez des patients traités par Enspryng (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une élévation des paramètres lipidiques doivent être traités conformément aux directives cliniques actuelles relatives au traitement de l'hyperlipidémie.
• +Activation du système du complément
• +Une activation du système du complément peut se produire lors d'un traitement par des inhibiteurs du récepteur de l'IL-6. Les données cliniques actuelles n'ont pas montré un tel effet sous Enspryng. Toutefois, les données étant limitées, le risque ne peut pas être évalué avec certitude pour Enspryng.
• +Affections démyélinisantes du SNC
• +La survenue d'autres affections inflammatoires du SNC a été observée lors d'un traitement par des inhibiteurs du récepteur de l'IL-6. Il convient d'être attentif aux symptômes évocateurs d'une affection démyélinisante du SNC d'apparition récente. Toutefois, les données étant limitées, le risque ne peut pas être évalué avec certitude pour Enspryng.
• +Perforation diverticulaire/'intestinale
• +La survenue de perforations diverticulaires/intestinales a été observée lors d'un traitement par des inhibiteurs du récepteur de l'IL-6 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Les patients présentant des antécédents connus de diverticulite ont été exclus des études pivots menées avec Enspryng. Un risque accru de perforation diverticulaire/intestinale, comme observé avec d'autres inhibiteurs du récepteur de l'IL-6, ne peut pas être exclu au cours du traitement par Enspryng. Enspryng doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'ulcères intestinaux ou de diverticulite. En cas d'apparition de douleurs abdominales aiguës, les patients doivent être examinés sans délai afin de pouvoir dépister précocement une perforation gastro-intestinale.
• +Interactions
• +Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée avec Enspryng.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'expression des enzymes hépatiques du CYP450 est réprimée par les cytokines qui stimulent les inflammations chroniques, telles que l'IL-6. Par conséquent, l'expression du CYP450 pourrait être modifiée lors du traitement par Enspryng entraînant une inhibition des cytokines.
• +Les patients prenant des médicaments dont la dose est ajustée individuellement et qui sont métabolisés par les CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p.ex. atorvastatine, inhibiteurs des canaux calciques, théophylline, warfarine, phénytoïne, cyclosporine ou benzodiazépines) doivent donc être contrôlés au début et à la fin d'un traitement par Enspryng et la dose de ces substances doit être ajustée si nécessaire. Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination, l'effet d'Enspryng sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.
• +Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucun effet de l'AZA, des corticostéroïdes ou du MMF n'a été observé sur la clairance d'Enspryng.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi d'Enspryng chez la femme enceinte.
• +Les expérimentations chez le singe n'ont montré aucune toxicité directe ayant une incidence sur la grossesse, le développement fÅ“tal et le développement postnatal. Chez l'animal, le satralizumab traverse la barrière placentaire et dans la progéniture d'animaux traités par le satralizumab, quelques observations ont éventuellement été en rapport avec l'effet pharmacologique sur l'IL-6 (voir la rubrique «Données précliniques, Toxicité sur la reproduction»). L'importance clinique de ces observations n'est pas connue.
• +Enspryng ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fÅ“tus. Le satralizumab traversant la barrière placentaire, les enfants nés de femmes traitées par Enspryng peuvent présenter un risque infectieux accru; la prudence est recommandée lors de l'administration de vaccins vivants à ces enfants.
• +Chez les femmes en âge de procréer, l'utilisation d'une méthode de contraception appropriée doit être envisagée pendant le traitement et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'Enspryng.
• +Allaitement
• +On ignore si Enspryng est excrété dans le lait maternel chez la femme ou est absorbé par voie systémique après l'absorption. Mais comme les IgG sont excrétées dans le lait maternel chez la femme et que l'excrétion dans le lait maternel a été démontrée dans des études précliniques (voir la rubrique «Données précliniques»), les femmes traitées par Enspryng ne doivent pas allaiter. Le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant doit être évalué au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +On ne dispose d'aucune donnée clinique sur les effets d'Enspryng sur la fertilité chez l'être humain. Les expérimentations animales ne suggèrent aucune altération de la fertilité masculine ou féminine (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Cependant, les données disponibles ne mettent en évidence aucune influence du traitement par Enspryng sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité d'Enspryng en monothérapie ou en association avec un TIS a été évaluée à l'aide des données de deux études cliniques de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées contre placebo (BN40898 et BN40900), dans lesquelles 63 patients ont reçu Enspryng en monothérapie et 41 patients ont reçu Enspryng en association avec un TIS (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
• +Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées, des arthralgies, une leucopénie et des réactions liées à l'injection.
• +Les données de sécurité disponibles concernant le nombre de patients exposés à Enspryng ainsi que la durée de l'exposition sont limitées. Il se peut que des EI potentiels, relativement rares et éventuellement graves, passent inaperçus dans le programme d'études. D'éventuels effets de classe observés avec d'autres inhibiteurs du récepteur de l'IL-6 tels que des perforations intestinales, des infections opportunistes dont la tuberculose, une réactivation de l'hépatite B, une augmentation du risque cardiovasculaire, une activation du système du complément, des affections démyélinisantes, ainsi que des tumeurs malignes ne sont pas exclus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables issus des études cliniques
• +Les EI rapportés au cours des études cliniques en lien avec l'utilisation d'Enspryng en monothérapie ou en association avec un TIS sont résumés dans le Tableau 1. Dans les deux études cliniques, les patients des groupes Enspryng ont été traités plus longtemps que les patients du groupe placebo (ou du groupe ayant utilisé le placebo en association avec un TIS). Les EI issus des études cliniques (Tableau 1) sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. La catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +Tableau 1: Résumé des EI survenus chez les patients traités par Enspryng en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur au cours des études cliniques
• +Effets indésirables (MedDRA) Nombre de patients (%) Catégorie de fréquence pour Enspryng
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Harnwegsinfekte 18 (17,3%) 15 (20,3%) Sehr häufig
• -Infektionen der oberen Atemwege 20 (19,2%) 12 (16,2%) Sehr häufig
• -Nasopharyngitis 19 (18,3%) 8 (10,8%) Sehr häufig
• -Influenza 5 (4,8%) 6 (8,1%) Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 20 (19,2%) 8 (10,8%) Sehr häufig
• -Migräne 4 (3,8%) 0 Häufig
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Injektionsbedingte Reaktionen 13 (12,5%) 7 (9,5%) Sehr häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Arthralgie 14 (13,5%) 1 (1,4%) Sehr häufig
• -Steifigkeit des Bewegungsapparats 5 (4,8%) 0 Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Hautausschlag 9 (8,7%) 3 (4,1%) Häufig
• -Pruritus 6 (5,8%) 1 (1,4%) Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Insomnie 6 (5,8%) 1 (1,4%) Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ödem, peripher 5 (4,8%) 0 Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Hypofibrinogenämie 3 (2,9%) 0 Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Rhinitis, allergisch 4 (3,8%) 0 Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hyperlipidämie 14 (13,5%) 9 (12,2%) Sehr häufig
• -Untersuchungen
• -Leukopenie 14 (13,5%) 4 (5,4) Sehr häufig
• -Hyperbilirubinämie 2 (1,9%) 0 Häufig
• -Anstieg des Körpergewichts 5 (4,8%) 2 (2,7%) Häufig
• -Thrombopenie 4 (3,8%) 2 (2,7%) Häufig
• -Erhöhung der Transaminasen 7 (6,7%) 6 (8,1%) Häufig
• +Infections et infestations
• +Infections des voies urinaires 18 (17,3%) 15 (20,3%) Très fréquents
• +Infections des voies respiratoires supérieures 20 (19,2%) 12 (16,2%) Très fréquents
• +Rhinopharyngite 19 (18,3%) 8 (10,8%) Très fréquents
• +Grippe (influenza) 5 (4,8%) 6 (8,1%) Fréquents
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 20 (19,2%) 8 (10,8%) Très fréquents
• +Migraine 4 (3,8%) 0 Fréquents
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Réactions liées à l'injection 13 (12,5%) 7 (9,5%) Très fréquents
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Arthralgie 14 (13,5%) 1 (1,4%) Très fréquents
• +Raideur de l'appareil locomoteur 5 (4,8%) 0 Fréquents
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Éruption cutanée 9 (8,7%) 3 (4,1%) Fréquents
• +Prurit 6 (5,8%) 1 (1,4%) Fréquents
• +Affections psychiatriques
• +Insomnie 6 (5,8%) 1 (1,4%) Fréquents
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Å’dème, périphérique 5 (4,8%) 0 Fréquents
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Hypofibrinogénémie 3 (2,9%) 0 Fréquents
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rhinite, allergique 4 (3,8%) 0 Fréquents
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hyperlipidémie 14 (13,5%) 9 (12,2%) Très fréquents
• +Investigations
• +Leucopénie 14 (13,5%) 4 (5,4) Très fréquents
• +Hyperbilirubinémie 2 (1,9%) 0 Fréquents
• +Augmentation du poids corporel 5 (4,8%) 2 (2,7%) Fréquents
• +Thrombopénie 4 (3,8%) 2 (2,7%) Fréquents
• +Augmentation des transaminases 7 (6,7%) 6 (8,1%) Fréquents
• -1 Placebo oder Placebo in Kombination mit IST
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Injektionsbedingte Reaktionen (IRRs)
• -Die IRRs, die bei Patienten unter Behandlung mit Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit IST berichtet wurden, waren überwiegend leicht bis mittelschwer und traten meist innerhalb von 24 Stunden nach den Injektionen auf. Die am häufigsten berichteten systemischen Symptome waren Diarrhöe und Kopfschmerz. Die am häufigsten berichteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Wärmegefühl, Erythem, Juckreiz, Hautausschlag und Schmerzen. Keine der injektionsbedingten Reaktionen erforderte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Dosisgabe.
• -Infektionen
• -Um der längeren Behandlungsdauer in der Satralizumabgruppe gegenüber der Placebogruppe Rechnung zu tragen, erfolgen die Angaben zu Infektionen nicht nur in Prozent, sondern zusätzlich in Ereignissen pro 100 PJ (Ereignisse, die bei 100 Patienten nach einem Jahr Behandlung auftreten).
• -In der Studie mit Enspryng als Monotherapie betrugen die Häufigkeiten von Infektionen bei mit Enspryng behandelten Patienten 99,8 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 82,4; 119,8) bzw. 34/63 Patienten [54,0% (95%-KI: 40,94%; 66,61%)] im Vergleich zu 162,6 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 125,8; 206,9) bzw. 14/32 Patienten [43,8% (95%-KI: 26,36%; 62,34%)] bei den Patienten in der Placebogruppe. Die Häufigkeiten schwerwiegender Infektionen betrugen 5,2 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 1,9; 11,3) bzw. 6/63 Patienten [9,5% (95%-KI: 3,58%; 19,59%)] bei mit Enspryng behandelten Patienten im Vergleich zu 9,9 Ereignissen/100 PJ (95%-KI: 2,7; 25,2) bzw. 3/32 Patienten [9,4% (95%-KI: 1,98%; 25,02%)] bei den Patienten in der Placebogruppe.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Enspryng in Kombination mit einer IST betrugen die Häufigkeiten von Infektionen 132,5 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 108,2; 160,5) bzw. 28/41 Patienten [68,3% (95%-KI: 51,91%; 81,92%)] im Vergleich zu 149,6 Ereignissen/100 PJ (95%-KI: 120,1; 184,1) bzw. 26/42 Patienten [61,9% (95%-KI: 45,64%; 76,43%)] bei Patienten, die ein Placebo in Kombination mit einer IST erhielten. Die Häufigkeiten schwerwiegender Infektionen betrugen 2,6 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 0,3; 9,2) bzw. 2/41 Patienten [4,9% (95%-KI: 0,60%; 16,53%)] im Vergleich zu 5,0 Ereignissen/100 PJ (95%-KI: 1,0; 14,7) bzw. 3/42 Patienten [7,1% (95%-KI: 1,50%; 19,48%)] bei Patienten, die ein Placebo in Kombination mit einer IST erhielten.
• -Anstieg des Körpergewichts
• -Im Zeitraum der doppelverblindeten Behandlung wurde ein Anstieg des Körpergewichts um ≥15% gegenüber dem Ausgangswert bei 4,8% der mit Enspryng behandelten Patienten (Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) bzw. bei 2,7% der Patienten, die ein Placebo (oder ein Placebo in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) erhielten, beobachtet.
• -Laboranomalien
• -Neutrophile
• -In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 31,7% der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 21,6% der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, verringerte Neutrophilenzahlen gemessen. Die Verringerung der Neutrophilenzahlen war meistens vorübergehend oder intermittierend.
• -Von den Patienten im Enspryng-Arm hatten 9,6% einen Neutrophilenwert unter 1 x 109/l, verglichen mit 5,4% im Placebo-Arm oder im Placebo-plus-IST-Arm, was zeitlich nicht mit schwerwiegenden Infektionen einherging.
• -Thrombozyten
• -In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 24,0% der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 9,5% der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, verringerte Thrombozytenzahlen gemessen. Die verringerten Thrombozytenzahlen waren nicht mit Blutungsereignissen verbunden.
• -Die Verringerung der Thrombozytenzahlen war vorübergehend und lag nicht unter 75 x 109/l. Bei keinem Patienten fiel der Thrombozytenwert auf ≤50 x 109/l.
• -Leberenzyme
• -In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 27,9% bzw. 18,3% der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 12,2% bzw. 13,5% der Patienten, die das Placebo (allein bzw. kombiniert mit einer IST) erhielten, Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte gemessen. Die Erhöhungen lagen meist unter dem 3-Fachen der ONG, waren vorübergehend und ohne Unterbrechung der Enspryng-Gabe reversibel.
• -ALT- oder AST-Erhöhungen >3 x ONG traten bei 2,9% bzw. 1,9% der mit Enspryng als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST behandelten Patienten auf, gingen aber nicht mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins einher. Bei einem Patienten, der Enspryng in Kombination mit einer IST erhielt, wurden 4 Wochen nach Therapiebeginn ALT-Erhöhungen >5 x ONG gemessen, die sich nach dem Absetzen von Enspryng normalisierten.
• -Lipidwerte
• -In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 10,6% der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 1,4% der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, Erhöhungen des Gesamtcholesterins auf über 7,75 mmol/l gemessen. Bei 18,3% der mit Enspryng behandelten Patienten traten Erhöhungen der Triglyzeride auf über 3,42 mmol/l auf, verglichen mit 6,8% der Patienten bei Placebogabe. Die Erhöhungen der Lipidwerte erforderten keine Dosisunterbrechung.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung bei Patienten mit NMO oder NMOSD berichtet. Es liegen keine Erfahrungen mit Ãœberdosierungen bei Patienten mit NMO oder NMOSD vor.
• -Anzeichen und Symptome
• -In einer Phase-I-Studie erhielten gesunde erwachsene Probanden subkutan eine Einzeldosis von bis zu 240 mg Enspryng, ohne dass schwerwiegende oder schwere unerwünschte Ereignisse auftraten.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht und symptomorientiert behandelt werden. Bei Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code:
• +1 Placebo ou placebo en association avec un TIS
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions liées à l'injection (IRR)
• +Les IRR rapportées chez les patients traités par Enspryng en monothérapie ou en association avec un TIS étaient en majorité légères à modérées et sont survenues le plus souvent dans les 24 heures ayant suivi les injections. Les symptômes systémiques les plus fréquemment rapportés étaient une diarrhée et des céphalées. Les réactions locales au site d'injection les plus fréquemment rapportées étaient une sensation de chaleur, un érythème, un prurit, une éruption cutanée et des douleurs. Aucune des réactions liées à l'injection n'a nécessité l'interruption ou l'arrêt du traitement.
• +Infections
• +Afin de tenir compte de la durée plus longue du traitement dans le groupe satralizumab par rapport au groupe placebo, les données sur les infections ne sont pas seulement données en pourcentage, mais également en événements par 100 années-patients (événements survenant chez 100 patients après un an de traitement).
• +Dans l'étude avec Enspryng en monothérapie, la fréquence des infections chez les patients traités avec Enspryng était de 99,8 événements/100 années-patients (IC à 95%: 82,4; 119,8) ou 34/63 patients [54,0% (IC à 95%: 40,94%; 66,61%)] contre 162,6 événements/100 années-patients (IC à 95%: 125,8; 206,9) ou 14/32 patients [43,8% (IC à 95%: 26,36%; 62,34%)] chez les patients du groupe placebo. La fréquence des infections graves était de 5,2 événements/100 années-patients (IC à 95%: 1,9; 11,3) ou 6/63 patients [9,5% (IC à 95%: 3,58%; 19,59%)] chez les patients traités par Enspryng contre 9,9 événements/100 années-patients (IC à 95%: 2,7; 25,2) ou 3/32 patients [9,4% (IC à 95%: 1,98%; 25,02%)] chez les patients du groupe placebo.
• +Chez les patients traités par Enspryng en association avec un TIS, la fréquence des infections était de 132,5 événements/100 années-patients (IC à 95%: 108,2; 160,5) ou 28/41 patients [68,3% (IC à 95%: 51,91%; 81,92%)] contre 149,6 événements/100 années-patients (IC à 95%: 120,1; 184,1) ou 26/42 patients [61,9% (IC à 95%: 45,64%; 76,43%)] chez les patients ayant reçu le placebo en association avec un TIS. La fréquence des infections graves était de 2,6 événements/100 années-patients (IC à 95%: 0,3; 9,2) ou 2/41 patients [4,9% (IC à 95%: 0,60%; 16,53%)] contre 5,0 événements/100 années-patients (IC à 95%: 1,0; 14,7) ou 3/42 patients [7,1% (IC à 95%: 1,50%; 19,48%)] chez les patients ayant reçu le placebo en association avec un TIS.
• +Augmentation du poids corporel
• +Durant la période de traitement en double aveugle, une augmentation du poids corporel d'au moins 15% par rapport à la valeur initiale a été observée chez 4,8% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur) et chez 2,7% des patients ayant reçu le placebo (ou le placebo en association avec un traitement immunosuppresseur).
• +Anomalies biologiques
• +Neutrophiles
• +Durant la période de traitement en double aveugle, une diminution du nombre de neutrophiles a été observée chez 31,7% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un TIS) et chez 21,6% des patients ayant reçu le placebo (seul ou en association avec un TIS). La diminution du nombre de neutrophiles a le plus souvent été passagère ou intermittente.
• +Parmi les patients du bras Enspryng, 9,6% avaient un taux de neutrophiles inférieur à 1 x 109/l versus 5,4% dans le bras placebo ou dans le bras placebo plus TIS, ce qui n'a pas été associé temporellement à des infections graves.
• +Thrombocytes
• +Durant la période de traitement en double aveugle, une diminution du nombre de thrombocytes a été observée chez 24,0% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un TIS) et chez 9,5% des patients ayant reçu le placebo (seul ou en association avec un TIS). Ces diminutions du nombre de thrombocytes n'ont pas été associées à des événements hémorragiques.
• +La diminution du nombre de thrombocytes a été passagère et n'était pas inférieure à 75 x 109/l. Chez aucun patient, le taux de thrombocytes n'a été ≤50 x 109/l.
• +Enzymes hépatiques
• +Durant la période de traitement en double aveugle, des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT ont été observées chez respectivement 27,9% et 18,3% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un TIS) et chez respectivement 12,2% et 13,5% des patients ayant reçu le placebo (seul ou en association avec un TIS). Les élévations ont le plus souvent été inférieures à 3 fois la LSN et ont été passagères et réversibles sans interruption du traitement par Enspryng.
• +Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT >3 x LSN sont survenues chez respectivement 2,9% et 1,9% des patients traités par Enspryng en monothérapie et en association avec un TIS, mais n'ont pas été associées à une augmentation de la bilirubine totale. Chez un patient ayant reçu Enspryng en association avec un TIS, des élévations des taux d'ALAT >5 x LSN ont été observées 4 semaines après l'instauration du traitement et les taux d'ALAT se sont normalisés après l'arrêt du traitement par Enspryng.
• +Paramètres lipidiques
• +Durant la période de traitement en double aveugle, une élévation du cholestérol total supérieure à 7,75 mmol/l a été observée chez 10,6% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un TIS) et chez 1,4% des patients ayant reçu le placebo (seul ou en association avec un TIS). Des élévations des triglycérides supérieures à 3,42 mmol/l sont survenues chez 18,3% des patients traités par Enspryng versus 6,8% des patients sous placebo. Les élévations des paramètres lipidiques n'ont pas nécessité d'interruption du traitement.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez des patients atteints de NMO ou de NMOSD. Aucune donnée n'est disponible concernant des surdosages chez les patients atteints de NMO ou de NMOSD.
• +Signes et symptômes
• +Dans une étude de phase I, des volontaires adultes sains ont reçu par voie sous-cutanée une dose unique d'Enspryng allant jusqu'à 240 mg, sans que des effets indésirables graves ou sévères ne soient survenus.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et doit recevoir un traitement symptomatique. Des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC:
• -Wirkungsmechanismus
• -Satralizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG2-Antikörper (mAk), der an löslichen und membrangebundenen humanen IL-6-Rezeptor (IL-6R) bindet und dadurch die IL-6 vermittelte Signalübertragung durch diese Rezeptoren verhindert.
• -IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, das von einer Vielzahl von Zelltypen gebildet wird und an verschiedenen Entzündungsprozessen beteiligt ist, beispielsweise an der Aktivierung von B-Zellen, der Differenzierung von B-Zellen zu Plasmablasten und bei der Produktion von Autoantikörpern, bei der Aktivierung und Differenzierung von Th17-Zellen, bei der Hemmung regulatorischer T-Zellen und bei Veränderungen der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke. Die IL-6-Spiegel im Liquor und im Serum von Patienten mit NMO und NMOSD sind während Phasen mit aktiver Krankheit erhöht. Einige IL-6-Funktionen werden mit der Pathogenese von NMO und NMOSD in Verbindung gebracht, darunter die Bildung pathologischer Autoantikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4), ein Wasserkanalprotein, das hauptsächlich von Astrozyten im ZNS exprimiert wird.
• -Pharmakodynamik
• -In klinischen Studien mit Enspryng bei NMO und NMOSD wurden Verringerungen der Werte für das C-reaktive Protein (CRP), Fibrinogen und Komplement (C3, C4 und CH50) festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enspryng wurden in zwei klinischen Pivotstudien der Phase III (BN40898 und BN40900) bei Patienten mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver oder -seronegativer NMO (Kriterien in Wingerchuk 2006) oder mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver NMOSD (Kriterium in Wingerchuk 2007) beurteilt. Rückblickend erfüllten diese Patienten auch die neuesten, vom internationalen Gremium für die Diagnose von NMO vorgeschlagenen Kriterien (Ref: Wingerchuk et al. 2015). Die Auswirkungen von Enspryng wurden bei erwachsenen Patienten (in den Studien BN40898 und BN40900) und bei jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis <18 Jahren, insgesamt N=7 (N=4 Enspryng, N=3 Placebo) in der Studie BN40898) untersucht. Der Einschluss erwachsener NMO-Patienten, die AQP4-IgG-seronegativ waren, war in beiden Studien auf ungefähr 30% beschränkt, damit das Studienkollektiv das reale NMO-Patientenkollektiv widerspiegelte.
• -Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war in beiden Studien die Zahl der prüfplangemäss definierten Rezidive (PDRs), basierend auf einer vorab festgelegten Verschlechterung der Ergebnisse der EDSS (Expanded Disability Status Scale) und des FSS (Functional System Scores), die von einem unabhängigen CEC (Clinical Endpoint Committee) bestätigt wurden. Der primäre Endpunkt für die Analyse war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten, vom CEC bestätigten PDR mit EDSS/FSS-Beurteilung innerhalb von 7 Tagen nach Meldung der Symptome durch den Patienten (adjudiziertes Rezidiv).
• -Studie BN40898 (SA-307JG bzw. SAkuraSky)
• -Die Studie BN40898 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Wirkung von Enspryng in Kombination mit einer stabilen IST (OKs bis zu 15 mg/Tag [Prednisolonäquivalent], AZA bis zu 3 mg/kg/Tag oder MMF bis zu 3'000 mg/Tag; Jugendliche erhielten eine Kombination aus AZA und OKs oder MMF und OKs). An der Studie nahmen 83 AQP4-IgG-seropositive und -seronegative Patienten (darunter 7 Jugendliche) teil. Die Patienten erhielten die ersten 3 Einzeldosen mit 120 mg Enspryng oder ein entsprechendes Placebo per subkutaner Injektion in die Bauchdecke oder den Oberschenkel alle 2 Wochen während der ersten 4 Wochen und danach einmal alle 4 Wochen.
• -Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika des Studienkollektivs sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Die Studie war ereignisgesteuert und die doppelblinde Studienphase zur Bewertung der Wirksamkeit endete, nachdem 26 adjudizierte Rezidive aufgetreten waren. Patienten, bei denen während der doppelverblindeten (DB) Phase ein vom CEC bestätigtes PDR auftrat, die aufgrund eines Rezidivs eine Rescue-Therapie erhielten oder die die DB-Phase abschlossen, konnten in die offene Erweiterungsphase (open-label extension – OLE) aufgenommen werden, bei der alle Patienten unverblindet mit Enspryng behandelt wurden.
• -Tabelle 2: Studiendesign und Ausgangscharakteristika der Studie BN40898
• -Studienname Studie BN40898 (N=83)
• -Studiendesign
• -Studienpopulation Jugendliche und erwachsene Patienten mit NMO oder NMOSD mit stabiler Behandlung mit einer IST Alter 12-74 Jahre, ≥2 Rezidive in den letzten 2 Jahren vor dem Screening (mit mindestens einem Rezidiv in den 12 Monaten vor dem Screening), EDSS 0 bis 6,5
• -Studiendauer zur Bewertung der Wirksamkeit Ereignisgesteuert (26 CEC-bestätigte, per Prüfplan definierte Rezidive) Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Enspryng 100 Wochen, Placebo 74 Wochen
• -Behandlungsgruppen, 1:1 Randomisierung Gruppe A: 120 mg Enspryng s. c. Gruppe B: Placebo
• -Ausgangscharakteristika Enspryng + IST (n = 41) Placebo + IST (n = 42)
• -Diagnose, n (%):
• +Mécanisme d'action
• +Le satralizumab est un anticorps monoclonal (mAk) humanisé de type IgG2 qui se lie aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 humaine (IL-6R) et inhibe ainsi la transmission du signal médié par ces récepteurs de l'IL-6.
• +L'IL-6 est une cytokine pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires et impliquée dans différents processus inflammatoires, tels que l'activation des lymphocytes B, la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et la production d'auto-anticorps, l'activation et la différenciation des lymphocytes Th17, l'inhibition des lymphocytes T régulateurs et les modifications de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Les taux d'IL-6 dans le liquide cérébrospinal et le sérum de patients atteints de NMO et de NMOSD sont augmentés pendant les phases où la maladie est active. Certaines fonctions de l'IL-6 sont mises en relation avec la pathogenèse de la NMO et de la NMOSD, dont la formation d'auto-anticorps pathologiques dirigés contre l'aquaporine-4 (AQP4), une protéine du canal hydrique exprimée essentiellement par les astrocytes dans le SNC.
• +Pharmacodynamique
• +Les études cliniques menées avec Enspryng dans la NMO et la NMOSD ont montré des diminutions des taux de protéine C réactive (CRP), de fibrinogène et de complément (C3, C4 et CH50).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité d'Enspryng ont été évaluées dans deux études cliniques pivots de phase III (BN40898 et BN40900), menées chez des patients porteurs d'un diagnostic de NMO séropositive ou séronégative pour les IgG anti-AQP4 (critères de Wingerchuk de 2006) ou porteurs d'un diagnostic de NMOSD séropositive pour les IgG anti-AQP4 (critère de Wingerchuk de 2007). Rétrospectivement, ces patients remplissaient également les tout récents critères proposés par le comité international pour le diagnostic de la NMO (Réf: Wingerchuk et al. 2015). Les effets d'Enspryng ont été évalués chez des patients adultes (dans les études BN40898 et BN40900) et chez au total N=7 patients adolescents âgés de ≥12 à <18 ans (N=4 Enspryng, N=3 placebo) (dans l'étude BN40898). Dans les deux études, l'inclusion de patients adultes atteints de NMO et séronégatifs pour les IgG anti-AQP4 était limitée à environ 30% afin que la population de l'étude reflète la population réelle de patients atteints de NMO.
• +Dans les deux études, l'indicateur primaire de l'efficacité était le nombre de rechutes définies par protocole (protocol-defined relapse, PDR) sur la base d'une aggravation prédéfinie des scores EDSS (Expanded Disability Status Scale) et FSS (Functional System Scores), et confirmées par un CEC (Clinical Endpoint Committee) indépendant. Le principal critère d'évaluation pour l'analyse était le délai jusqu'à la première PDR confirmée par le CEC, avec évaluation des scores EDSS/FSS dans les 7 jours suivant la déclaration des symptômes par le patient (rechute évaluée).
• +Étude BN40898 (SA-307JG ou SAkuraSky)
• +L'étude clinique BN40898 randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo visait à évaluer l'efficacité d'Enspryng en association avec un TIS stable (jusqu'à 15 mg/jour de CSO [équivalent de prednisolone], jusqu'à 3 mg/kg/jour d'AZA ou jusqu'à 3'000 mg/jour de MMF; les adolescents ont reçu une association d'AZA et de CSO, ou de MMF et de CSO). 83 patients séropositifs et séronégatifs pour les IgG anti-l'AQP4 (dont 7 adolescents) ont participé à cette étude. Les patients ont reçu les 3 premières doses unitaires de 120 mg d'Enspryng ou un placebo correspondant en injection sous-cutanée dans la paroi abdominale ou dans la cuisse, toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines, puis une fois toutes les 4 semaines.
• +La conception de l'étude et les caractéristiques initiales de la population de l'étude figurent dans le Tableau 2. L'étude était pilotée par les événements et la phase en double aveugle de l'étude visant à évaluer l'efficacité s'est achevée après l'apparition de 26 rechutes évaluées. Les patients qui avaient présenté une PDR confirmée par le CEC pendant la phase en double aveugle (DA), qui avaient reçu un traitement de secours en raison d'une rechute ou qui avaient terminé la phase en DA, pouvaient être inclus dans la phase d'extension ouverte (open-label extension – OLE) durant laquelle tous les patients ont été traités en ouvert par Enspryng.
• +Tableau 2: Conception de l'étude et caractéristiques initiales de l'étude BN40898
• +Nom de l'étude Étude BN40898 (N=83)
• +Conception de l'étude
• +Population de l'étude Patients adolescents et adultes atteints de NMO ou de NMOSD recevant un traitement stable par un TIS Âge de 12-74 ans, ≥2 rechutes dans les 2 ans précédant l'inclusion (avec au moins une rechute dans les 12 mois précédant l'inclusion), EDSS de 0 à 6,5
• +Durée de l'étude en vue de l'évaluation de l'efficacité Pilotée par les événements (26 rechutes définies par protocole et confirmées par le CEC) Durée médiane du suivi: Enspryng 100 semaines, placebo 74 semaines
• +Groupes de traitement, randomisation 1:1 Groupe A: 120 mg d'Enspryng s. c. Groupe B: placebo
• +Caractéristiques initiales Enspryng + TIS (n = 41) Placebo + TIS (n = 42)
• +Diagnostic, n (%):
• -AQP4-IgG-seropositiver Status, n (%) 27 (65,9) 28 (66,7)
• -Mittleres Alter in Jahren (Standard-Abweichung) (min.-max.) 40,8 (16,1) (13 – 73) 43,4 (12,0) (14 – 65)
• -Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre), n (%) 4 (9,8) 3 (7,1)
• -Geschlechterverteilung,
• -n (%) männlich/ n (%) weiblich 4 (9,8) / 37 (90,2) 2 (4,8) / 40 (95,2)
• -Immunsuppressive Therapie (IST), n (%):
• -Orale Kortikosteroide (OKs) Azathioprin (AZA) Mycophenolatmofetil (MMF) AZA + OKs* MMF + OKs* 17 (41,5) 16 (39,0) 4 (9,8) 3 (7,3) 1 (2,4) 20 (47,6) 13 (31,0) 8 (19,0) 0 1 (2,4)
• +Séropositivité des IgG anti-AQP4, n (%) 27 (65,9) 28 (66,7)
• +Âge moyen an années (écart-type) (min.-max.) 40,8 (16,1) (13 – 73) 43,4 (12,0) (14 – 65)
• +Adolescents (≥12 et <18 ans), n (%) 4 (9,8) 3 (7,1)
• +Répartition selon le sexe,
• +n (%) sexe masculin/ n (%) sexe féminin 4 (9,8) / 37 (90,2) 2 (4,8) / 40 (95,2)
• +Traitement immunosuppresseur (TIS), n (%):
• +corticostéroïdes oraux (CSO)) azathioprine (AZA) mycophénolate mofétil (MMF) AZA + CSO* MMF + CSO* 17 (41,5) 16 (39,0) 4 (9,8) 3 (7,3) 1 (2,4) 20 (47,6) 13 (31,0) 8 (19,0) 0 1 (2,4)
• -* Kombination für jugendliche Patienten zulässig
• -Studie BN40900 (SA-309JG bzw. SAkuraStar)
• -Die Studie BN40900 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Wirkung einer Enspryng-Monotherapie im Vergleich zu einem Placebo. An der Studie nahmen 95 AQP4-IgG-seropositive und -seronegative erwachsene Patienten teil. Die Patienten erhielten die ersten 3 Einzeldosen mit 120 mg Enspryng oder ein entsprechendes Placebo per subkutane Injektion in die Bauchdecke oder den Oberschenkel alle 2 Wochen während der ersten 4 Wochen und danach einmal alle 4 Wochen.
• -Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Die doppelblinde Studienphase zur Bewertung der Wirksamkeit endete 1,5 Jahre nach dem Datum der Randomisierung des letzten aufgenommenen Patienten. Patienten, bei denen während der DB-Phase ein vom CEC bestätigtes PDR auftrat oder die die DB-Phase abschlossen, konnten in die OLE-Phase aufgenommen werden, bei der alle Patienten unverblindet mit Enspryng behandelt wurden.
• -Tabelle 3: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studie BN40900
• -Studienname Studie BN40900 (N = 95)
• -Studiendesign
• -Studienpopulation Erwachsene Patienten mit NMO oder NMOSD Alter 18-74 Jahre, ≥1 Rezidiv oder erste Attacke in den letzten 12 Monaten vor dem Screening, EDSS 0 bis 6,5. Die Patienten hatten entweder eine Vorbehandlung zur Verhinderung eines NMOSD-Rezidivs erhalten oder waren unbehandelt.
• -Studiendauer zur Bewertung der Wirksamkeit Ereignisgesteuert (44 CEC-bestätigte, per Prüfplan definierte Rezidive oder 1,5 Jahre nach dem Datum der Randomisierung des letzten aufgenommenen Patienten, je nachdem, was zuerst eintritt) Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Enspryng 95,4 Wochen, Placebo 60,5 Wochen
• -Behandlungsgruppen, 2:1 Randomisierung Monotherapie: Gruppe A: 120 mg Enspryng s. c. Gruppe B: Placebo
• -Ausgangscharakteristika Enspryng (n = 63) Placebo (n = 32)
• -Diagnose, n (%):
• +* Association autorisée pour les patients adolescents
• +Étude BN40900 (SA-309JG ou SAkuraStar)
• +L'étude clinique BN40900 randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo visait à évaluer l'efficacité d'Enspryng en monothérapie par rapport à un placebo. 95 patients adultes séropositifs et séronégatifs pour les IgG anti-AQP4 ont participé à cette étude. Les patients ont reçu les 3 premières doses unitaires de 120 mg d'Enspryng ou un placebo correspondant, en injection sous-cutanée dans la paroi abdominale ou dans la cuisse, toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines, puis une fois toutes les 4 semaines.
• +La conception de l'étude et les caractéristiques initiales de la population de l'étude figurent dans le Tableau 3.
• +La phase en double aveugle de l'étude visant à évaluer l'efficacité s'est achevée 1,5 an après la date de randomisation du dernier patient admis. Les patients qui avaient présenté une PDR confirmée par le CEC pendant la phase en DA ou qui avaient terminé la phase en DA, pouvaient être inclus dans la phase OLE, durant laquelle tous les patients ont été traités en ouvert par Enspryng.
• +Tableau 3: Conception de l'étude et caractéristiques initiales de l'étude BN40900
• +Nom de l'étude Étude BN40900 (N = 95)
• +Conception de l'étude
• +Population de l'étude Patients adultes atteints de NMO ou de NMOSD Âge de 18-74 ans, ≥1 rechute ou première poussée dans les 12 mois précédant l'inclusion, EDSS de 0 à 6,5. Les patients avaient reçu un traitement antérieur pour prévenir une rechute de NMOSD ou n'avaient encore jamais reçu de traitement.
• +Durée de l'étude en vue de l'évaluation de l'efficacité Pilotée par les événements (44 rechutes définies par protocole, confirmées par le CEC ou 1,5 an après la date de randomisation du dernier patient admis, selon ce qui survient en premier) Durée médiane du suivi: Enspryng 95,4 semaines, placebo 60,5 semaines
• +Groupes de traitement, randomisation 2:1 Monothérapie: Groupe A: 120 mg d'Enspryng s. c. Groupe B: placebo
• +Caractéristiques initiales Enspryng (n = 63) Placebo (n = 32)
• +Diagnostic, n (%):
• -AQP4-IgG-seropositiver Status, n (%) 41 (65,1) 23 (71,9)
• -Mittleres Alter in Jahren (Standard-Abweichung) (min.-max.) 45,3 (12,0) (21 – 70) 40,5 (10,5) (20 – 56)
• -Geschlechterverteilung,
• -n (%) männlich/ n (%) weiblich 17 (27,0) / 46 (73,0) 1 (3,1) / 31 (96,9)
• +Séropositivité des IgG anti-AQP4, n (%) 41 (65,1) 23 (71,9)
• +Âge moyen an années (écart-type) (min.-max.) 45,3 (12,0) (21 – 70) 40,5 (10,5) (20 – 56)
• +Répartition selon le sexe,
• +n (%) sexe masculin/ n (%) sexe féminin 17 (27,0) / 46 (73,0) 1 (3,1) / 31 (96,9)
• -Primäre Wirksamkeit - doppelverblindete Phase
• -In der ITT Population führte die Behandlung mit Enspryng zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 62% (Hazard Ratio [HR] [95%-KI]: 0,38 [0,16-0,88]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) bei Anwendung in Kombination mit einer stabilen IST (Studie BN40898), und bei Anwendung als Monotherapie ergab sich eine Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 55% (HR [95%-KI]: 0,45 [0,23-0,89]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) (Studie BN40900), jeweils im Vergleich zum Placebo.
• -Der stärkste Teilgruppeneffekt wurde bei den AQP4-IgG seropositiven Patienten beobachtet. Bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten war das relative Risiko des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs in Studie BN40898 um 79% reduziert (HR [95%-KI]: 0,21 [0,06-0,75]) und in Studie BN40900 um 74% (HR [95%-KI]: 0,26 [0,11-0,63]). Nach 48 Wochen waren 91,5% und 82,9% der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben. Nach 96 Wochen waren 91,5% und 76,5% der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben (siehe Tabelle 4 und Abb. 1 und 2). Wurden Daten aus den Studien BN40898 und BN40900 kombiniert, führte die Behandlung mit Enspryng mit oder ohne IST bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten zu einer Verringerung des Risikos um insgesamt 75% (HR [95%-KI]; 0,25 [0,12-0,50]). Die Unterschiede hinsichtlich der Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv in der Gruppe der AQP4-IgG-seronegativen Patienten zwischen solchen, die Enspryng mit oder ohne IST erhielten, und solchen, die ein Placebo mit oder ohne IST erhielten, waren nicht signifikant (BN40898 und BN40900 kombiniert: HR [95%-KI]: 0,97 [0,41-2,33]).
• -Tabelle 4: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte in den Studien BN40898 und BN40900 bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten
• +Efficacité primaire - phase en double aveugle
• +Dans la population en ITT, le traitement par Enspryng a entraîné une réduction statistiquement significative, de 62% (hazard ratio [HR] [IC à 95%]: 0,38 [0,16-0,88]; p [test du Log-Rang] = 0,0184), du risque d'apparition d'une rechute évaluée par rapport au placebo lors de l'utilisation en association avec un TIS stable (étude BN40898), et une réduction de 55% (HR [IC à 95%]: 0,45 [0,23-0,89]; p [test du Log-Rang] = 0,0184) du risque d'apparition d'une rechute évaluée par rapport au placebo lors de l'utilisation en monothérapie (étude BN40900).
• +L'effet de sous-groupe le plus important a été observé chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4. Chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4, le risque relatif d'apparition d'une rechute évaluée était réduit de 79% dans l'étude BN40898 (HR [IC à 95%]: 0,21 [0,06-0,75]) et de 74% dans l'étude BN40900 (HR [IC à 95%]: 0,26 [0,11-0,63]). À 48 semaines, respectivement 91,5% et 82,9% des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 traités par Enspryng en association avec un TIS et en monothérapie n'avaient présenté aucune rechute évaluée. À 96 semaines, respectivement 91,5% et 76,5% des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 traités par Enspryng en association avec un TIS et en monothérapie n'avaient présenté aucune rechute évaluée (voir le Tableau 4 et la Fig. 1 et 2). Lorsque les données des études BN40898 et BN40900 ont été combinées, le traitement par Enspryng avec ou sans TIS a entraîné une réduction totale du risque de 75% chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 (HR [IC à 95%]; 0,25 [0,12-0,50]). Les différences concernant le délai jusqu'à la première rechute évaluée dans le groupe des patients séronégatifs pour les IgG anti-AQP4 n'étaient pas significatives entre les patients qui avaient reçu Enspryng avec ou sans TIS et les patients qui avaient reçu le placebo avec ou sans TIS (BN40898 et BN40900 combinées: HR [IC à 95%]: 0,97 [0,41-2,33]).
• +Tableau 4: Principaux critères d'efficacité des études BN40898 et BN40900 chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
• - Enspryng + IST Placebo + IST Enspryng Placebo
• -Primärer Endpunkt bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten
• -Anzahl der AQP4-IgG-seropositiven Patienten (n) 27 28 41 23
• -Risiko Verminderung (Individuelle Studien) 79% (HR: 0,21; 95%-KI: 0,06; 0,75; p = 0,0086) 74% (HR: 0,26; 95%-KI: 0,11; 0,63; p = 0,0014)
• -Risiko Verminderung (gepoolte Analyse) 75% (HR: 0,25; 95%-KI: 0,12; 0,50; p: <0,0001)
• -Anteil der adjudizierten rezidivfreien Patienten nach 48 Wochen 91,5% (95%-KI: 69,64; 97,83) 59,9% (95%-KI: 36,25; 77,25) 82,9% (95%-KI: 67,49; 91,47) 55,4% (95%-KI: 32,96; 73,08)
• -Anteil der adjudizierten rezidivfreien Patienten nach 96 Wochen 91,5% (95%-KI: 69,64; 97,83) 53,3% (95%-KI: 29,34; 72,38) 76,5% (95%-KI: 59,22; 87,21) 41,1% (95%-KI: 20,76; 60,41)
• + Enspryng + TIS Placebo + TIS Enspryng Placebo
• +Principal critère d'évaluation chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
• +Nombre de patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 (n) 27 28 41 23
• +Réduction du risque (études individuelles) 79% (HR: 0,21; IC à 95%: 0,06; 0,75; p = 0,0086) 74% (HR: 0,26; IC à 95%: 0,11; 0,63; p = 0,0014)
• +Réduction du risque (analyse groupée) 75% (HR: 0,25; IC à 95%: 0,12; 0,50; p: <0,0001)
• +Pourcentage de patients sans rechute évaluée à 48 semaines 91,5% (IC à 95%: 69,64; 97,83) 59,9% (IC à 95%: 36,25; 77,25) 82,9% (IC à 95%: 67,49; 91,47) 55,4% (IC à 95%: 32,96; 73,08)
• +Pourcentage de patients sans rechute évaluée à 96 semaines 91,5% (IC à 95%: 69,64; 97,83) 53,3% (IC à 95%: 29,34; 72,38) 76,5% (IC à 95%: 59,22; 87,21) 41,1% (IC à 95%: 20,76; 60,41)
• -Abb. 1: Studie BN40898: Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv während der Doppelblindphase bei AQP4-IgG-seropositiven Patient
• +Fig. 1: Étude BN40898: délai jusqu'à la première rechute évaluée pendant la phase en double aveugle chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
• -Abb. 2: Studie BN40900: Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv während der Doppelblindphase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten
• +Fig. 2: Étude BN40900: délai jusqu'à la première rechute évaluée pendant la phase en double aveugle chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
• -Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte die annualisierte Rate der adjudizierten Rezidive (Adjudicated Relapse Rate – ARR) im Vergleich zum Placebo in der Studie BN40898 um 88% und in der Studie BN40900 um 90% (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Annualisierte Rate der adjudizierten Rezidive während der doppelverblindeten Phase (Negativ-Binomial-Regressionsmodel)
• - BN40898 BN40900 Gepoolt
• +Le traitement par Enspryng des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 a réduit le taux annualisé de rechutes évaluées (Adjudicated Relapse Rate – ARR) de 88% dans l'étude BN40898 et de 90% dans l'étude BN40900 (Tableau 5) par rapport au placebo.
• +Tableau 5: Taux annualisé de rechutes évaluées pendant la phase en double aveugle (modèle de régression binomiale négative)
• + BN40898 BN40900 Groupées
• -AQP4-IgG seropositive Patienten N = 28 N = 27 N = 23 N = 41 N = 51 N = 68
• -Patienten mit Rezidiv 12 3 13 9 25 12
• -Angepasste annualisierte Rezidivrate 0,520 0,063 2,853 0,275 1,339 0,136
• -Relative ARR-Verringerung (Ratenverhältnis) 88% (RR: 0,122; 95% KI: 0,027; 0,546; p=0,0039) 90% (RR: 0,096; 95% KI: 0,020; 0,473; p= 0,0086) 90% (RR: 0,102; 95% KI: 0,034; 0,301; p=0,0002)
• +Patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 N = 28 N = 27 N = 23 N = 41 N = 51 N = 68
• +Patients avec rechute 12 3 13 9 25 12
• +Taux annualisé ajusté de rechutes 0,520 0,063 2,853 0,275 1,339 0,136
• +Réduction relative de l'ARR (rapport de taux) 88% (RR: 0,122; IC à 95%: 0,027; 0,546; p=0,0039) 90% (RR: 0,096; IC à 95%: 0,020; 0,473; p= 0,0086) 90% (RR: 0,102; IC à 95%: 0,034; 0,301; p=0,0002)
• -Im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, benötigten mit Enspryng behandelte, AQP4-IgG-seropositive Patienten seltener eine Rescue-Therapie (etwa Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline und/oder Apherese [einschl. Plasmapherese und Plasmaaustausch]), und zwar um 61% in der Studie BN40898 und um 74% in der Studie BN40900.
• -Tabelle 6: Rückgriff auf eine Rescue-Therapie bei Patienten mit Rezidiv während der doppelverblindeten Phase
• - BN40898 BN40900 Gepoolt
• +La nécessité de recourir à un traitement de secours (p.ex. corticostéroïdes, immunoglobulines intraveineuses et/ou aphérèse [incluant plasmaphérèse et échange plasmatique]) a été plus rare chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 traités par Enspryng que chez les patients ayant reçu le placebo, et ce, de 61% dans l'étude BN40898 et de 74% dans l'étude BN40900.
• +Tableau 6: Recours à un traitement de secours chez les patients ayant présenté une rechute pendant la phase en double aveugle
• + BN40898 BN40900 Groupées
• -AQP4-IgG seropositive Patienten N = 28 N = 27 N = 23 N = 41 N = 51 N = 68
• -Patienten mit Rescue-Therapie 18 (64,29%) 11 (40,74%) 14 (60,87%) 13 (31,71%) 32 (62.75%) 24 (35.29%)
• -Risikoreduktion (Odds Ratio) 61% (OR: 0,3930; 95% KI: 0,1343; 1,1502 p=0,0883) 74% (OR: 0,2617; 95% KI: 0,0862; 0,7943; p=0,0180) 66% (OR: 0,3430; 95% KI: 0,1614; 0,7289; p=0,0054)
• +Patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 N = 28 N = 27 N = 23 N = 41 N = 51 N = 68
• +Patients avec un traitement de secours 18 (64,29%) 11 (40,74%) 14 (60,87%) 13 (31,71%) 32 (62,75%) 24 (35,29%)
• +Réduction du risque (Odds ratio) 61% (OR: 0,3930; IC à 95%: 0,1343; 1,1502; p=0,0883) 74% (OR: 0,2617; IC à 95%: 0,0862; 0,7943; p=0,0180) 66% (OR: 0,3430; IC à 95%: 0,1614; 0,7289; p=0,0054)
• -Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte im Vergleich zum Placebo das Risiko eines schweren Rezidivs (definiert als EDSS-Anstieg um ≥2 Punkte gegenüber der vorgängigen EDSS-Bewertung) in der Studie BN40898 um 85% und in der Studie BN40900 um 79% (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Zeit bis zum ersten adjudizierten Rezidiv während der doppelverblindeten Phase
• - BN40898 BN40900 Gepoolt
• +Le traitement par Enspryng de patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 a réduit le risque de rechute sévère (définie par une augmentation d'au moins 2 points d'EDSS par rapport au score EDSS antérieur) de 85% dans l'étude BN40898 et de 79% dans l'étude BN40900 (Tableau 7) par rapport au placebo.
• +Tableau 7: Délai jusqu'à la première rechute évaluée pendant la phase en double aveugle
• + BN40898 BN40900 Groupées
• -AQP4-IgG seropositive Patienten N=27 N=27 N=23 N=41 N=50 N=68
• -Patienten mit Ereignis 6 (22,2%) 1 (3,7%) 5 (21,7%) 3 (7,3%) 11 (22,0%) 4 (5,9%)
• -Risikoreduktion 85% (HR: 0,15; 95% KI: 0,02; 1,25; p=0,0441) 79% (HR: 0,21; 95% KI: 0,05; 0,91; p=0,0231) 82% (HR: 0,18; 95% KI: 0,06; 0,58; p=0,0015)
• +Patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 N=27 N=27 N=23 N=41 N=50 N=68
• +Patients avec un événement 6 (22,2%) 1 (3,7%) 5 (21,7%) 3 (7,3%) 11 (22,0%) 4 (5,9%)
• +Réduction du risque 85% (HR: 0,15; IC à 95%: 0,02; 1,25; p=0,0441) 79% (HR: 0,21; IC à 95%: 0,05; 0,91; p=0,0231) 82% (HR: 0,18; IC à 95%: 0,06; 0,58; p=0,0015)
• -Die Behandlung von AQP4-IgG-seropositiven Patienten mit Enspryng verringerte das Risiko einer Verschlechterung auf der EDSS gegenüber dem Ausgangswert in der Studie BN40898 um 65% und in der Studie BN40900 um 66% verglichen mit der Placebobehandlung (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Zeit bis zur Verschlechterung der Scores auf der erweiterten Skala zur Beurteilung des Behinderungsstatus (Expanded Disability Status Scale, EDSS)* in der doppelblinden Phase (AQP4-IgG-seropositive Patienten)
• - BN40898 BN40900 Kombiniert
• +Le traitement par Enspryng de patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 a réduit le risque d'aggravation du score EDSS par rapport au score initial de 65% dans l'étude BN40898 et de 66% dans l'étude BN40900 par rapport au placebo (Tableau 8).
• +Tableau 8: Délai d'aggravation du score sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS)* durant la phase en double aveugle (patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4)
• + BN40898 BN40900 Combinées
• -AQP4-IgG-seropositive Patienten N = 27 N = 28 N = 23 N = 41 N = 50 N = 69
• -Patienten mit einem Ereignis 12 (44,4%) 5 (17,9%) 11 (47,8%) 11 (26,8%) 23 (46,0%) 16 (23,2%)
• -Risikoreduzierung 65% (HR: 0,35; 95%-KI: 0,12; 1,00; p = 0,0407) 66% (HR: 0,34; 95%-KI: 0,14; 0,82; p = 0,0124) 69% (HR: 0,31; 95%-KI: 0,16; 0,59; p = 0,0002)
• +Patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 N = 27 N = 28 N = 23 N = 41 N = 50 N = 69
• +Patients avec un événement 12 (44,4%) 5 (17,9%) 11 (47,8%) 11 (26,8%) 23 (46,0%) 16 (23,2%)
• +Réduction du risque 65% (HR: 0,35; IC à 95%: 0,12; 1,00; p = 0,0407) 66% (HR: 0,34; IC à 95%: 0,14; 0,82; p = 0,0124) 69% (HR: 0,31; IC à 95%: 0,16; 0,59; p = 0,0002)
• -* Eine Verschlechterung auf der EDSS gegenüber dem Ausgangswert war definiert als: a) Verschlechterung des EDSS-Scores um ≥2 Punkte bei Patienten mit einem Anfangsscore von 0, b) Verschlechterung des EDSS-Scores um ≥1 Punkt(e) bei Patienten mit einem Anfangsscore von 1 bis 5, c) Verschlechterung des EDSS-Scores um ≥0,5 Punkte bei Patienten mit einem Anfangsscore von ≥5,5.
• -Offene Erweiterungsphase
• -Analysen langfristiger Daten, darunter jener aus der laufenden offenen Erweiterungsphase (beruhend auf Rezidiven, die mit einer Rescue-Therapie behandelt wurden), ergaben, dass 58% bzw. 73% der mit Enspryng behandelten, AQP4-IgG-seropositiven Patienten nach 120-wöchiger Behandlung rezidivfrei blieben, wenn Enspryng als Add-on- oder als Monotherapie verabreicht wurde.
• -Insgesamt liegen für die Behandlung mit Enspryng über 2 Jahre hinaus nur limitierte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor.
• -Abb. 3: Studie BN40898: Zeit bis zum ersten Rezidiv (behandeltes klinisches Rezidiv) während der doppelverblindeten und offenen Phase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten
• +* Une aggravation du score EDSS par rapport au score initial était définie par une: a) aggravation du score EDSS d'au moins 2 points chez les patients avec un score initial de 0, b) aggravation du score EDSS d'au moins 1 point chez les patients avec un score initial compris entre 1 et 5, c) aggravation du score EDSS d'au moins 0,5 point chez les patients avec un score initial d'au moins 5,5.
• +Phase d'extension ouverte
• +Des analyses de données à long terme, dont celles de la phase d'extension ouverte en cours (reposant sur les rechutes ayant été traitées par un traitement de secours), ont montré que respectivement 58% et 73% des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4-IgG et traités par Enspryng n'avaient pas présenté de rechutes après un traitement de 120 semaines, lorsqu'Enspryng avait été administré en traitement adjuvant ou en monothérapie.
• +On ne dispose globalement que de données limitées sur l'efficacité et la sécurité du traitement par Enspryng au-delà de 2 ans.
• +Fig. 3: Étude BN40898: délai jusqu'à la première rechute (rechute clinique traitée) pendant la phase en double aveugle et la phase ouverte chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
• -Abb. 4: Studie BN40900: Zeit bis zum ersten Rezidiv (behandeltes klinisches Rezidiv) während der doppelverblindeten und offenen Phase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten
• +Fig. 4: Étude BN40900: délai jusqu'à la première rechute (rechute clinique traitée) pendant la phase en double aveugle et la phase ouverte chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
• -Charakteristika zum Baseline-Zeitpunkt und Wirksamkeit bei jugendlichen Patienten (Studie BN40898)
• -Das mittlere Alter der 7 jugendlichen Patienten, die während der doppelblinden Phase in die Studie BN40898 aufgenommen wurden, betrug 15,4 Jahre und das mediane Körpergewicht betrug 79,6 kg. Die meisten dieser jugendlichen Patienten waren weiblich (n = 6). Vier Patienten waren weiss, 2 Patienten waren schwarz/Afroamerikaner und 1 Patient war asiatisch. Drei der 7 (42,9%) jugendlichen Patienten waren beim Screening AQP4-IgG-seropositiv (2 in der Placebogruppe und 1 in der Enspryng-Gruppe). In der Doppelblindphase trat bei 1 von 3 Jugendlichen in der Placebo-Gruppe und bei 1 von 4 Jugendlichen in der Enspryng-Gruppe ein adjudiziertes Rezidiv auf. Aufgrund der kleinen Fallzahl wurde die Hazard Ratio für den primären Endpunkt, die Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv, in dieser Teilgruppe nicht berechnet.
• -Weitere Informationen
• -Immunogenität
• -In der Phase-III-Studie BN40898 (Kombination mit IST) und in der Phase-III-Studie BN40900 (Monotherapie) wurden bei 41% bzw. 71% der Patienten, die in der Doppelblindphase Enspryng erhielten, Anti-Arzneistoff-Antikörper (ADAs) festgestellt. Inwieweit diese ADAs fähig sind, die Enspryng-Bindung zu neutralisieren, ist nicht bekannt.
• -Die Exposition war bei ADA-positiven Patienten geringer, es gab jedoch keine Auswirkungen der ADAs auf die Sicherheit und keine Auswirkungen wurden auf die Wirksamkeit oder pharmakodynamische Marker, die auf eine Bindung an Zielmoleküle hindeuten, festgestellt.
• -Die Behandlung mit Satralizumab führte in den Phase-III-Studien zu einer ähnlichen Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs bei den Patienten, trotz jeweils unterschiedlicher Häufigkeiten des Vorhandenseins von ADAs. Patienten mit höherem Körpergewicht und geringerer Exposition entwickelten mit höherer Wahrscheinlichkeit ADAs (unabhängig von der Basisbehandlung mit IST), der Behandlungseffekt war jedoch in allen Körpergewichtsgruppen vergleichbar, wenn die Anwendung entweder in Kombination mit IST oder als Monotherapie erfolgte.
• -Die empfohlene Dosis ist für alle Patienten geeignet und bei Patienten, die ADAs entwickeln, ist weder eine Unterbrechung noch eine Änderung der Dosis erforderlich.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Enspryng wurde bei japanischen und kaukasischen gesunden Probanden und bei Patienten mit NMO und NMOSD beschrieben. Die Charakterisierung der Pharmakokinetik bei Patienten mit NMO und NMOSD bei Anwendung der empfohlenen Dosis erfolgte anhand von Populationspharmakokinetischen Analysen.
• -Der zeitabhängige Verlauf der Konzentration von Enspryng bei Patienten mit NMO oder NMOSD konnte durch ein Zweikompartiment-Populations-PK-Modell mit paralleler linearer und zielvermittelter (Michaelis-Menten-Kinetik) Elimination und subkutaner (SC)-Absorption erster Ordnung beschrieben werden. Enspryng-Clearance- und -Volumenparameter wurden allometrisch nach Körpergewicht skaliert (anhand einer Power-Funktion mit dem festen Power-Koeffizienten von 0,75 bzw. 1 für Clearance- bzw. Volumenparameter). Das Körpergewicht erwies sich als signifikante Kovariante, wobei Clearance und Vc (zentrales Verteilungsvolumen) bei Patienten mit einem Gewicht von 123 kg (97,5tes Perzentil der Gewichtsverteilung) im Vergleich zu einem 60 kg schweren Patienten um 71,3% bzw. 105% anstiegen.
• -Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach der Aufsättigungsphase (8 Wochen) mit folgenden Werten für Cmin, Cmax und AUC (Mittelwert (± Std.-Abw.)) erreicht: Cmin: 28,5 (10,2) µg/ml, Cmax: 42,7 (11,9) µg/ml und AUC: 1020 (313) µg.ml/Tag. Die Pharmakokinetik wurde durch die Basisimmuntherapie nicht beeinflusst (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Caractéristiques à l'inclusion et efficacité chez les patients adolescents (étude BN40898)
• +L'âge moyen des 7 patients adolescents inclus dans l'étude BN40898 pendant la phase en double aveugle était de 15,4 ans et le poids corporel médian était de 79,6 kg. La plupart de ces patients adolescents étaient de sexe féminin (n = 6). Quatre patients étaient des Blancs, 2 patients étaient des Noirs/Afro-américains et 1 patient était asiatique. À l'inclusion, 3 des 7 (42,9%) patients adolescents étaient séropositifs pour les IgG anti-AQP4 (2 dans le groupe placebo et 1 dans le groupe Enspryng). Une rechute évaluée est survenue pendant la phase en double aveugle chez 1 des 3 adolescents du groupe placebo et chez 1 des 4 adolescents du groupe Enspryng. En raison du faible nombre de cas, le hazard ratio du critère principal, le délai jusqu'à la première rechute évaluée, n'a pas été calculé dans ce sous-groupe.
• +Informations complémentaires
• +Immunogénicité
• +Dans l'étude de phase III BN40898 (association avec un TIS) et dans l'étude de phase III BN40900 (monothérapie), des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés chez respectivement 41% et 71% des patients ayant reçu Enspryng pendant la phase en double aveugle. La capacité de ces AAM à neutraliser la liaison d'Enspryng à sa cible est inconnue.
• +L'exposition était plus faible chez les patients AAM-positifs, mais les AAM n'ont eu aucun effet sur la sécurité ni aucun effet sur l'efficacité ou les marqueurs pharmacodynamiques de liaison aux molécules cibles.
• +Dans les études de phase III, le traitement par le satralizumab a entraîné des réductions similaires du risque de survenue d'une rechute évaluée chez les patients, bien que les fréquences des AAM aient été différentes selon les patients. Les patients ayant un poids corporel plus élevé et un taux d'exposition plus faible ont développé des AAM avec une plus grande probabilité (qu'ils aient reçu ou non un traitement de fond par un TIS), mais les effets thérapeutiques étaient comparables dans tous les groupes définis en fonction du poids, lorsque l'administration a eu lieu en association avec un TIS ou en monothérapie.
• +La dose recommandée convient à tous les patients et il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement ou de modifier la dose chez les patients développant des AAM.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique d'Enspryng a été décrite chez des volontaires sains japonais et caucasiens et chez des patients atteints de NMO et de NMOSD. Le profil pharmacocinétique chez les patients atteints de NMO et de NMOSD a été caractérisé lors de l'administration de la dose recommandée à l'aide d'analyses pharmacocinétiques de population.
• +L'évolution dans le temps de la concentration d'Enspryng chez des patients atteints de NMO ou de NMOSD a été décrite par un modèle PC de population à deux compartiments avec en parallèle une élimination linéaire et une élimination médiée par la cible (cinétique de Michaelis-Menten), et une absorption sous-cutanée (s. c.) de premier ordre. Les paramètres de clairance et de volume d'Enspryng ont été ajustés par allométrie en fonction du poids corporel (à l'aide d'une fonction puissance avec un coefficient de puissance fixe respectivement de 0,75 et 1 pour les paramètres de clairance et de volume). Le poids corporel s'est avéré être une covariable significative, la clairance et le Vc (volume de distribution central) ayant augmenté respectivement de 71,3% et de 105% chez les patients pesant 123 kg (97,5e percentile de la distribution du poids) par rapport à un patient pesant 60 kg.
• +L'état d'équilibre a été atteint après la phase de charge (8 semaines), avec les valeurs suivantes pour la Cmin, la Cmax et l'AUC (moyenne (± écart-type)): Cmin: 28,5 (10,2) µg/ml, Cmax: 42,7 (11,9) µg/ml et AUC: 1020 (313) µg.ml/jour. Le traitement immunologique de fond n'a pas influencé la pharmacocinétique (voir la rubrique «Interactions»).
• -Der Absorptionsgeschwindigkeitskonstante von Enspryng betrug 0,251 1/Tag (95%-KI: 0,216-0,285), was einer Absorptionshalbwertszeit von ungefähr 3 Tagen bei Anwendung der empfohlenen Dosis entspricht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Bioverfügbarkeit war hoch (85,4%, 95%-KI: 0,795-0,953).
• +La constante de vitesse d'absorption d'Enspryng s'est élevée à 0,251 1/jour (IC à 95%: 0,216-0,285), ce qui correspond à une demi-vie d'absorption d'environ 3 jours lors de l'administration de la dose recommandée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La biodisponibilité était élevée (85,4%, IC à 95%: 0,795-0,953).
• -Enspryng unterliegt einer biphasischen Distribution. Das zentrale Distributionsvolumen betrug 3,46 l (95%-KI: 3,21-3,97), das periphere Distributionsvolumen 2,07 l (95%-KI: 1,78-2,59). Die interkompartmentale Clearance betrug 0,336 l/Tag (95%-KI: 0,261-0,443).
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Enspryng wurde nicht direkt untersucht. Es wird angenommen, dass Enspryng, katabolisch eliminiert wird.
• -Elimination
• -Die Clearance von Enspryng ist konzentrationsabhängig. Die lineare Clearance beträgt schätzungsweise 0,0601 l/Tag (95%-KI: 0,0524-0,0695) und macht etwa die Hälfte der Gesamtclearance im Steady-State bei Anwendung der empfohlenen Dosis bei Patienten mit NMO und NMOSD aus. Auf der Basis von kombinierten Daten aus den Phase-3-Studien beträgt die damit zusammenhängende terminale t1/2 ungefähr 30 Tage (Bereich 22-37 Tage).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -In Analysen der Populationspharmakokinetik bei erwachsenen Patienten mit NMO oder NMOSD wurden keine Effekte des Alters, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Satralizumab gefunden. Wenngleich das Körpergewicht Einfluss auf die Pharmakokinetik von Satralizumab hatte, bestehen keine Empfehlungen zur Anpassung der Dosis, um diesen demografischen Merkmalen Rechnung zu tragen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurde keine formale Studie zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die PK von Satralizumab durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurde keine formale Studie zur Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die PK von Satralizumab durchgeführt. An den klinischen Studien BN40898 und BN40900 nahmen jedoch 22 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min und ≥50 ml/min) teil. Wie aufgrund der bekannten Clearance-Mechanismen für Satralizumab zu erwarten war, war die PK bei diesen Patienten nicht beeinträchtigt, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die PK von Satralizumab bei Patienten über 65 Jahren zu untersuchen. An den klinischen Studien BN40898 und BN40900 nahmen jedoch Patienten mit NMO oder NMOSD im Alter zwischen 65 und 74 Jahren teil.
• -Analysen der Populationspharmakokinetik basierend auf Daten dieser Patienten zeigten, dass das Alter keinen Einfluss auf die PK von Satralizumab hatte.
• -Kinder und Jugendliche
• -Daten von 8 jugendlichen Patienten [13-17 Jahre], bei denen das Dosierungsregime für Erwachsene angewendet worden war, zeigen, dass sich die Populations-PK-Parameter von Satralizumab nicht signifikant von denen bei Erwachsenen unterscheiden.
• -Es ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Präklinische Studien an Affen, einer Responder-Spezies mit Kreuzreaktivität gegenüber Satralizumab, liessen basierend auf der Sicherheitspharmakologie und auf Toxizitätsendpunkten keine besonderen Gefährdungen für den Menschen erkennen. Bei einmal wöchentlicher wiederholter subkutaner Verabreichung von bis zu 50 mg Satralizumab pro kg an Cynomolgus-Affen in 4- und 26-wöchigen Toxizitätsstudien wurden keine adversen Effekte beobachtet. Die einzige relevante Änderung in diesen Studien war ein Anstieg des IL-6-Spiegels im Blut, der als Ergebnis der pharmakologischen Wirkung (Blockade des IL-6R) von Satralizumab betrachtet wurde. Die Behandlung mit Satralizumab löste bei den meisten behandelten Tieren eine Immunantwort mit Anti-Arzneistoff-Antikörpern aus, was jedoch die pharmakologische Antwort nicht beeinflusste und nicht zu unerwünschten Ereignissen führte.
• -Gentoxizität
• -Es wurden keine Studien zur Feststellung des gentoxischen Potenzials von Satralizumab durchgeführt. Es ist nicht davon auszugehen, dass Antikörper Auswirkungen auf die DNA haben.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Satralizumab durchgeführt. In einer 6-monatigen Studie an Cynomolgus-Affen zur chronischen Toxizität wurden keine proliferativen Läsionen festgestellt.
• -Fertilität
• -Bei Affen hatte die Langzeitgabe von Satralizumab keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Fortpflanzungsorgane.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die Behandlung von trächtigen Cynomolgus-Affen mit bis zu 50 mg Satralizumab pro kg pro Woche bis zur Geburt bewirkte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Muttertiere, die Entwicklung des Fötus, den Ausgang der Trächtigkeit oder das Ãœberleben und die Entwicklung der Jungtiere, einschliesslich der Lernfähigkeit. Die Antikörperreaktion auf ein T-Zell-abhängiges Antigen war in Nachkommen von Satralizumab-behandelten Tieren niedriger als in Nachkommen von Kontrolltieren, was wahrscheinlich in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung auf IL-6 steht.
• -Die Nachkommen Satralizumab-behandelter Muttertiere wiesen eine systemische Exposition auf und zeigten bis zu 6 Monate nach Geburt erhöhte IL-6-Spiegel im Plasma. Satralizumab wurde in der Milch nachgewiesen (<0,9% der jeweiligen Plasmaspiegel des Muttertiers).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Ungeöffnet kann Enspryng aus dem Kühlschrank entnommen und wieder darin zurückgestellt werden, falls dies erforderlich ist. Bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur ohne Kühlung (max. 30 °C) sollte eine Dauer von 8 Tagen nicht überschritten werden.
• -Nicht schütteln. Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Enspryng ist nur für die Einmalanwendung bestimmt.
• -Die Fertigspritze vor der Anwendung 30 Minuten ausserhalb der Faltschachtel bei Raumtemperatur aufbewahren.
• -Das Arzneimittel nicht injizieren, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Partikel enthält.
• -Die Fertigspritze und den Nadelschutz auf Beschädigungen überprüfen. Bei Vorhandensein von Rissen oder Defekten nicht verwenden.
• -Entsorgung von Fertigspritze und Nadelschutz
• -Folgende Punkte sind bei der Verwendung und Entsorgung der Fertigspritze und des Nadelschutzes unbedingt zu beachten:
• -·Die Fertigspritze darf auf keinen Fall wiederverwendet werden.
• -·Die benutzte Spritze sofort nach Gebrauch in einen Entsorgungsbehälter für scharfe und spitze Gegenstände geben.
• -·Die Fertigspritze und den Nadelschutz nach den vor Ort geltenden Bestimmungen oder den Anweisungen des medizinischen Fachpersonals entsorgen.
• -·Die Fertigspritze und den Nadelschutz und alle Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten
• -Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden. Verwenden Sie - falls an Ihrem Standort möglich - etablierte «Sammelsysteme».
• -Zulassungsnummer
• +La distribution d'Enspryng est biphasique. Le volume de distribution central s'est élevé à 3,46 l (IC à 95%: 3,21-3,97) et le volume de distribution périphérique à 2,07 l (IC à 95%: 1,78-2,59). La clairance intercompartimentale a été de 0,336 l/jour (IC à 95%: 0,261-0,443).
• +Métabolisme
• +Le métabolisme d'Enspryng n'a pas été directement étudié. Enspryng devrait être éliminé par catabolisme.
• +Élimination
• +La clairance d'Enspryng est concentration-dépendante. La clairance linéaire est estimée à 0,0601 l/jour (IC à 95%: 0,0524-0,0695) et représente environ la moitié de la clairance totale à l'état d'équilibre chez les patients atteints de NMO et de NMOSD ayant reçu la dose recommandée. Sur la base des données combinées issues des études de phase III, la demi-vie terminale (t1/2) associée est d'environ 30 jours (intervalle: 22-37 jours).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les analyses pharmacocinétiques de population réalisées chez des patients adultes atteints de NMO ou de NMOSD n'ont révélé aucun effet de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du satralizumab. Même si le poids corporel a eu un impact sur la pharmacocinétique du satralizumab, aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour tenir compte de ces caractéristiques démographiques.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur les effets de l'insuffisance hépatique sur la PC du satralizumab.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur les effets de l'insuffisance rénale sur la PC du satralizumab. Toutefois, 22 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine <80 ml/min et ≥50 ml/min) ont été inclus dans les études cliniques BN40898 et BN40900. Comme les mécanismes connus d'élimination du satralizumab permettaient de s'y attendre, la PC n'a pas été pas modifiée chez ces patients et aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire.
• +Patients âgés
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer la PC du satralizumab chez les patients de plus de 65 ans. Toutefois, des patients atteints de NMO ou de NMOSD âgés de 65 à 74 ans ont été inclus dans les études BN40898 et BN40900.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population basées sur les données de ces patients ont montré que l'âge n'avait aucune influence sur la PC du satralizumab.
• +Enfants et adolescents
• +Les données de 8 patients adolescents [13-17 ans], chez lesquels le schéma posologique des adultes a été utilisé, montrent que les paramètres PC de population du satralizumab ne sont pas significativement différents de ceux des adultes.
• +Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité/Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Des données précliniques chez le singe, une espèce pertinente affichant une réactivité croisée au satralizumab, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain sur la base de la pharmacologie de sécurité et de critères de toxicité. Aucun effet indésirable n'a été observé au cours des études de toxicité de 4 et 26 semaines, lors de l'administration sous-cutanée répétée de doses maximales de 50 mg de satralizumab par kg une fois par semaine à des singes cynomolgus. La seule modification pertinente observée dans ces études était une augmentation du taux sanguin d'IL-6, considérée comme le résultat de l'effet pharmacologique (blocage du IL-6R) du satralizumab. Chez la plupart des animaux traités, le traitement par le satralizumab a induit une réponse immunitaire avec des anticorps anti-médicament, ce qui n'a cependant eu aucun effet sur la réponse pharmacologique et n'a entraîné aucun effet indésirable.
• +Génotoxicité
• +Aucune étude n'a été réalisée pour établir le pouvoir génotoxique du satralizumab. Les anticorps ne devraient pas avoir d'effets sur l'ADN.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le satralizumab. Aucune lésion proliférative n'a été observée dans une étude de toxicité chronique de 6 mois chez le singe cynomolgus.
• +Fertilité
• +Chez le singe, l'administration prolongée de satralizumab n'a eu aucun effet sur les organes de reproduction mâles et femelles.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le traitement de guenons cynomolgus gestantes par des doses maximales de 50 mg de satralizumab par kg et par semaine jusqu'à la mise bas n'a entraîné aucun effet délétère sur les mères, le développement fÅ“tal, l'issue de la gestation ou la survie et le développement des jeunes animaux, y compris la capacité d'apprentissage. La réponse anticorps à un antigène thymo-dépendant était plus faible dans la progéniture des animaux traités par le satralizumab que dans la progéniture des animaux témoins, ce qui est vraisemblablement en rapport avec l'effet pharmacologique sur l'IL-6.
• +La progéniture des mères traitées par le satralizumab a présenté une exposition systémique et des taux plasmatiques élevés d'IL-6 pendant jusqu'à 6 mois après la naissance. Le satralizumab a été détecté dans le lait (<0,9% de la concentration plasmatique respective de la mère).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Non ouvert, Enspryng peut être sorti du réfrigérateur et y être remis si cela est nécessaire. Il ne doit pas être conservé pendant plus de 8 jours hors du réfrigérateur à température ambiante (au max. 30 °C).
• +Ne pas agiter. Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Enspryng est à usage unique.
• +Avant l'emploi, conserver la seringue préremplie 30 minutes à température ambiante hors de sa boîte.
• +Ne pas injecter le médicament si le liquide est trouble, a une couleur anormale ou contient des particules.
• +Vérifier que la seringue préremplie et le protège-aiguille ne sont pas endommagés. Ne pas les utiliser en présence de fissures ou de défectuosités.
• +Élimination de la seringue préremplie et du protège-aiguille
• +Suivre impérativement les consignes suivantes concernant l'utilisation et l'élimination de la seringue préremplie et du protège-aiguille:
• +·Ne réutiliser en aucun cas la seringue préremplie.
• +·Placer la seringue usagée dans un récipient pour objets pointus et tranchants immédiatement après l'utilisation.
• +·Éliminer la seringue préremplie et le protège-aiguille conformément à la règlementation locale en vigueur ou aux instructions du personnel médical.
• +·Conserver la seringue préremplie, le protège-aiguille ainsi que tous les médicaments hors de portée des enfants.
• +Élimination des médicaments non utilisés/périmés
• +Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec des déchets ménagers. Utilisez des «systèmes collecteurs» établis s'ils sont disponibles sur votre site.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Enspryng 120 mg/1 ml, Injektionslösung in Fertigspritzen: 1 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Stand der Information
• -Juli 2020.
• +Présentation
• +Enspryng 120 mg/1 ml, solution injectable en seringues préremplies: 1 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2020.