• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Trifaroten
• -Hilfsstoffe
• -Gereinigtes Wasser, Propylenglykol (E1520) 300 mg/g, Allantoin, mittelkettige Triglyceride, Phenoxyethanol, Cyclomethicon, Acrylamid / Natriumacryloyldimethyltaurat Copolymer, Polysorbat 80, Sorbitanmonooleat, Isohexadecan, Ethanol
• +Composition
• +Principes actifs
• +Trifarotène
• +Excipients
• +Eau purifiée, propylène glycol (E1520) 300 mg/g, allantoïne, triglycérides à chaîne moyenne, phénoxyéthanol, cyclométhicone, copolymère d’acrylamide et d’acryloyldiméthyltaurate de sodium, polysorbate 80, oléate de sorbitan, isohexadécane, éthanol
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Aklief ist angezeigt zur topischen Behandlung mittelschwerer* Acne vulgaris im Gesicht und/oder am Rumpf von Patienten ab 12 Jahren, wenn mehr als die Hälfte der Oberfläche betroffen ist, bei Vorliegen zahlreicher Komedonen, Papeln und Pusteln.
• -* Siehe Rubrik Eigenschaften/ Wirkungen, Tabelle 2
• -Dosierung/Anwendung
• -Übliche Dosierung
• -Aklief -Creme sollte einmal täglich abends dünn auf die saubere, trockene Haut aller betroffenen Hautareale im Gesicht und/oder am Rumpf auftragen werden.
• -Therapiedauer
• -Die Behandlungsdauer sollte auf Grundlage des klinischen Gesamtzustands vom Arzt festgelegt werden. In klinischen Studien wurde Aklief-Creme nicht länger als 1 Jahr angewendet. Es wird empfohlen, dass der Arzt bzw. die Ärztin die kontinuierliche Verbesserung nach drei Monaten Behandlung beurteilt.
• -Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Aklief wurde bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aklief bei älteren Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aklief wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht ausreichend untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur Anwendung auf der Haut.
• -Einmal täglich abends eine dünne Schicht Aklief Creme auf die saubere und trockene Haut der betroffenen Areale im Gesicht und/oder am Rumpf auftragen:
• --Ein Hub des Pumpdispensers sollte ausreichen, um das Gesicht (d. h. Stirn, Wangen, Nase und Kinn) einzucremen.
• --Zwei Hübe sollten ausreichen, um den oberen Rumpf (d. h. erreichbarer oberer Rücken, Schultern und Brust) einzucremen. Ein zusätzlicher Hub kann für den mittleren und unteren Rücken verwendet werden, wenn dieser von Akne betroffen ist.
• -Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, den Kontakt mit den Augen, Lippen und Schleimhäuten zu vermeiden und sich nach dem Auftragen der Creme die Hände zu waschen.
• -Es wird empfohlen, von Behandlungsbeginn an eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden, wobei vor und nach dem Auftragen der Aklief Creme eine (1) Stunde Zeit gelassen werden sollte, damit die Haut trocknen kann.
• -Kontraindikationen
• -·Schwangerschaft (siehe Abschnitt Schwangerschaft, Stillzeit)
• -·Frauen, die eine Schwangerschaft planen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei der Anwendung von Aklief Creme können Erytheme, Schuppung, Trockenheit sowie Stechen/Brennen auftreten. Die meisten dieser Reaktionen sind leicht bis mittelschwer, nur wenige sind schwerwiegend (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Der maximale Schweregrad trat typischerweise innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf und ging im Verlauf der weiteren Anwendung des Arzneimittels zurück. Um das Risiko solcher Reaktionen zu verringern, sollten die Patienten angewiesen werden, von Behandlungsbeginn an eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden und eine (1) Stunde Zeit vor und nach dem Auftragen der Aklief Creme zu lassen. Gegebenenfalls kann die Aklief Creme seltener aufgetragen oder die Anwendung vorübergehend eingestellt werden. Wenn die schwerwiegenden Reaktionen trotz Massnahmen zu ihrer Abschwächung andauern, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Da die Aklief Creme lokale Reizungen hervorrufen kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell reizenden topischen Produkten (medizinische oder scheuernde Seifen und Reiniger, Seifen und Kosmetika mit starker hauttrocknender Wirkung) und Produkten mit hohen Alkoholkonzentrationen vermieden werden.
• -Das Produkt sollte nicht auf Schnittverletzungen, Abschürfungen sowie ekzematöse oder sonnenverbrannte Haut aufgetragen werden. Wie bei anderen Retinoiden sollte bei den mit Aklief behandelten Hautarealen auf eine Haarentfernung mit Wachs verzichtet werden. Aklief ist nicht für die orale, ophthalmische oder intravaginale Anwendung geeignet.
• -Aklief sollte nicht mit den Augen, Lippen oder Schleimhäuten in Kontakt kommen. Wenn Creme ins Auge gelangt, muss sie sofort mit reichlich warmem Wasser ausgespült werden.
• -Die übermässige Exposition gegenüber Sonnenlicht, einschliesslich Höhensonnen und Lichttherapie, sollte während der Behandlung auf ein Minimum beschränkt werden. Wenn eine Sonnenexposition nicht verhindert werden kann, sollte den Patienten empfohlen werden, einen wasserresistenten Breitband-Sonnenschutz mit einem Sonnenschutzfaktor (SPF) von 30 oder höher zu benutzen und schützende Kleidungen zu tragen.
• -Aklief Creme darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, wenn diese nicht gleichzeitig eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft und Stillzeit»). Dieses Produkt enthält Propylenglykol (E1520), welches Hautreizungen hervorrufen kann.
• -Interaktionen
• -Wirkung von Aklief auf andere Arzneimittel
• -Eine klinische Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie ergab keine Hinweise, dass die topische Anwendung von Trifaroten die Konzentrationen von systemischen oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) beeinflusst.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Aklief
• -Es wurden keine klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien durchgeführt, um die Auswirkungen anderer Medikamente auf systemische Trifarotenkonzentrationen zu untersuchen.
• -Gleichzeitig topisch verabreichte Arzneimittel:
• -Gleichzeitig topisch verabreichte Arzneimittel wurden nicht spezifisch untersucht. In den pivotalen Studien waren folgende topischen Produkte zur Anwendung zulässig:
• --Sonnencreme,
• -nicht-komedogene und hypoallergene Feuchtigkeitscreme (nach Wunsch, aber unter Einhaltung des etwa 1-stündigen Intervalls vor und nach dem Auftragen der Studienmedikation)
• --Topische Antibiotika, die gegen lokalisierte Pusteln verschrieben wurden (z. B. zur punktuellen Behandlung)
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemässer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu einer niedrigen systemischen Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle Faktoren geben (z.B. verletzte Hautbarriere, übermässiger Gebrauch), die zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen können.
• -Aklief ist während der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen).
• -Aklief darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, welche nicht gleichzeitig eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, nicht verwendet werden.
• -Tierexperimentelle Studien haben nach oraler Gabe von Trifaroten mit hoher systemischer Exposition eine Reproduktionstoxizität und Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• -Wird Aklief während der Schwangerschaft (versehentlich) angewendet oder wird die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Trifaroten oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
• -Trifaroten war nach oraler Verabreichung in der Milch von Ratten nachweisbar.
• -Es liegen keinerlei Daten zum Übergang von topisch appliziertem Trifaroten in die Muttermilch vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte Aklief während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilit��t
• -Es wurden keine Fertilit��tsstudien mit Aklief am Menschen durchgeführt.
• -In Hunden wurden Hodentoxizitäten beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Aklief auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen wurde nicht spezifisch untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Reizung am Verabreichungsort, Pruritus am Verabreichungsort und Sonnenbrand. Sie traten in der Gesamtpopulation der 12-wöchigen zulassungsrelevanten Studien mit einer Inzidenz von 2.4% bis 6.9% der mit Aklief Creme behandelten Patienten auf.
• -Bei der Anwendung von Aklief Creme können lokale Hautreaktionen (Erytheme, Schuppung, Trockenheit und Stechen/Brennen) auftreten. Diese Hautreaktionen sind sehr häufig (Siehe unten Abschnitt «Lokale Verträglichkeit» und Tabelle 1).
• -Zusammenfassung der Nebenwirkungen:
• -Die Nebenwirkungen, die in den 12-wöchigen Vehikel-kontrollierten Phase-III-Studien an 1220 Patienten gemeldet wurden, die mit Aklief behandelt wurden (und bei denen die Rate für die Aklief Creme diejenige für die Vehikel Creme übersteigt), sind in der nachfolgenden Liste dargestellt.
• -Nachstehend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000 bis 1<100), selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Hautirritation, Pruritus
• -Gelegentlich: Schmerzen, Trockenheit, Hautverfärbung, Erosion, Ausschlag, Schwellung
• -Selten: Erythem, Urticaria, Bläschen (Vesikel)
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Sonnenbrand
• -Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes
• -Gelegentlich: Hautirritation, Akne, Allergische Dermatitis, Erythem
• -Selten: Asteatotisches Ekzem, Seborrhoische Dermatitis, Hautbrennen, Hautfissuren, Hyperpigmentierung der Haut
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Exfoliation (Hautschuppung) am Augenlid, Augenlidödem
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Selten: Cheilitis
• -Gefässerkrankungen
• -Selten: Erröten (Flushing)
• -Lokale Verträglichkeit
• -Zusätzlich zu den oben beschriebenen Nebenwirkungen wurden die lokale Verträglichkeit und Symptome von Schuppung, Trockenheit, Erythem und Stechen/Brennen getrennt erfasst, um das Verträglichkeitsprofil der Aklief Creme besser zu charakterisieren (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Reaktionen an der Anwendungsstelle nach Behandlungsstart
• - AKLIEF Maximaler Schweregrad während Behandlung Grundlagen-Creme Maximaler Schweregrad während Behandlung
• -Gesicht N=1214 % Patienten N=1194 % Patienten
• - Mild Moderat Schwer Summe Mild Moderat Schwer Summe
• -Erythem 30.6% 28.4% 6.2% 65.2% 21% 6.8% 0.8% 28.6%
• -Schuppung 37.5% 27.1% 4.9% 69.4% 23.7% 5.9% 0.3% 30.0%
• -Trockenheit 39% 29.7% 4.8% 73.4% 29.9% 6.8% 0.8% 37.4%
• -Stechen/Brennen 35.6% 20.6% 5.9% 62.1% 15.9% 3.8% 0.5% 20.2%
• -Rumpf N=1202 % Patienten N=1185 % Patienten
• -Erythem 26.5% 18.9% 5.2% 50.6% 12.7% 4.4% 0.4% 17.5%
• -Schuppung 29.7% 13.7% 1.7% 45.1% 13.2% 2.6% 0.1% 15.9%
• -Trockenheit 32.9% 16.1% 1.8% 50.8% 17.8% 3.9% 0.1% 21.8%
• -Stechen/Brennen 26.1% 10.9% 4.3% 41.3% 9.2% 2.2% 0.5% 11.9%
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +La crème Aklief est indiquée pour le traitement externe de l’acné vulgaire modérée du visage et/ou du tronc chez les patients âgés de 12 ans et plus, lorsque plus de la moitié de la surface est atteinte et lorsque de nombreux comédons (points blancs et points noirs), papules et pustules (boutons inflammatoires) sont présents.
• +* Voir rubrique Propriétés/Effets, Tableau 2
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La crème Aklief doit être appliquée en fine couche une fois par jour sur une peau propre et sèche, sur toutes les zones touchées sur le visage et/ou sur le tronc.
• +Durée du traitement
• +La durée du traitement doit être déterminée par le médecin en fonction de l’état clinique global. Au cours des essais cliniques, la crème Aklief n’a pas été appliquée pendant une durée supérieure à 1 an. Il est recommandé que le médecin évalue l’amélioration continue après trois mois de traitement.
• +Patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique
• +Aklief n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Patients âgés
• +La sécurité et l’efficacité d’Aklief n’ont pas été établies chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +L’innocuité et l’efficacité d’Aklief n’ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans.
• +Mode d’administration
• +Uniquement pour application sur la peau.
• +Appliquer une fois par jour le soir une fine couche de crème Aklief sur une peau propre et sèche de la zone affectée du visage et/ou du tronc :
• +-Une seule pression sur la pompe devrait suffire pour couvrir le visage (c.-à-d. le front, les joues, le nez et le menton).
• +-Deux pressions sur la pompe devraient suffire pour couvrir le haut du tronc (c.-à-d. La partie accessible du haut du dos, les épaules et la poitrine). Une pression supplémentaire peut être utilisée pour le milieu et le bas du dos en cas d’acné.
• +Les patients doivent être informés d’éviter tout contact avec les yeux, les lèvres et les muqueuses et de se laver les mains après application de la crème.
• +Il est recommandé d’utiliser une crème hydratante dès le début du traitement, en laissant une (1) heure avant et après l’application de la crème Aklief pour que la peau puisse sécher.
• +Contre-indications
• +·Grossesse (voir rubrique Grossesse, Allaitement)
• +·Femmes planifiant une grossesse
• +·Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
• +Mises en garde et précautions
• +L’utilisation de la crème Aklief peut entraîner érythème, desquamation (peau qui pèle), sécheresse cutanée et sensation de picotements ou de brûlure. La plupart de ces réactions sont d’intensité légère à modérée ; peu d’entre elles sont sévères (voir rubrique Effets indésirables). Le niveau de sévérité maximal survient généralement au cours des 4 premières semaines de traitement et diminue ensuite pendant la poursuite du traitement. Pour atténuer le risque de survenue de telles réactions, il doit être recommandé aux patients d’utiliser une crème hydratante dès le début du traitement et de respecter une durée d’une (1) heure avant et après l’application de la crème Aklief. Le cas échéant, il est possible de réduire la fréquence d’application de la crème Aklief ou d’arrêter temporairement l’utilisation. Si les réactions sévères persistent malgré les mesures d’atténuation, le traitement doit être interrompu.
• +La crème Aklief pouvant provoquer des irritations locales, il convient d’éviter l’application concomitante d’autres produits topiques potentiellement irritants (savons médicaux ou abrasifs, nettoyants, savons et cosmétiques ayant tendance à assécher fortement la peau) et des produits à fortes concentrations d’alcool.
• +Le produit ne doit pas être appliqué sur les coupures, les écorchures, une peau eczémateuse ou souffrant d’érythème solaire. Comme pour les autres rétinoïdes, une utilisation de la cire comme méthode dépilatoire doit être évitée sur les zones cutanées traitées avec la crème Aklief. Aklief n’est pas adaptée à une administration orale, ophtalmique ou intravaginale.
• +Aklief ne doit pas entrer en contact avec les yeux, les lèvres ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment à l’eau tiède.
• +L’exposition excessive à la lumière du soleil, y compris les lampes à ultraviolets et la photothérapie, doit être réduite au minimum pendant le traitement. Si l’exposition au soleil ne peut être évitée, il convient de recommander aux patients d’utiliser un écran solaire à large spectre, résistant à l’eau, ayant un facteur de protection solaire (SPF) de 30 ou plus et de porter des vêtements de protection.
• +La crème Aklief ne doit pas être utilisée par les femmes en âge de procréer si elles n’utilisent pas simultanément une méthode de contraception fiable (voir la section « Grossesse, allaitement »). Ce produit contient du propylène glycol (E1520) qui peut provoquer une irritation cutanée.
• +Interactions
• +Effet d’Aklief sur d’autres médicaments
• +Une étude clinique menée sur les interactions médicamenteuses n’a pas mis en évidence que l’application topique du Trifarotène affecte les concentrations de contraceptifs oraux systémiques (éthynylestradiol et lévonorgestrel).
• +Effet d’autres médicaments sur Aklief
• +Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée pour évaluer les effets d’autres médicaments sur les concentrations systémiques en Trifarotène.
• +Médicaments co-administrés par voie topique :
• +Les médicaments co-administrés par voie topique n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques. Dans les études pivots réalisées, l’utilisation des produits topiques suivants était autorisée :
• +-Crème solaire,
• +crème hydratante non-comédogène et hypoallergénique (si nécessaire, mais en respectant l’intervalle d’environ 1 heure avant et après l’application du médicament faisant l’objet de l’étude)
• +-Antibiotiques topiques prescrits contre les pustules localisées (par ex. pour un traitement ponctuel)
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +L’administration orale de rétinoïdes entraîne des malformations congénitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme, les rétinoïdes topiques sont généralement considérés comme présentant une faible exposition systémique en raison d’une absorption cutanée minimale. Cependant, certains facteurs individuels (p. ex. : barrière cutanée abîmée, utilisation excessive) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.
• +La crème Aklief est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes planifiant une grossesse (voir rubrique Contre-indications).
• +La crème Aklief ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas simultanément une méthode de contraception fiable.
• +Des études sur les animaux ayant reçu du trifarotène par voie orale ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction et une tératogénicité à une exposition systémique élevée (voir rubrique Données précliniques).
• +Si Aklief est utilisée pendant la grossesse (de manière accidentelle) ou si la patiente traitée par ce médicament, débute une grossesse, le traitement doit être interrompu.
• +Allaitement
• +On ignore si le trifarotène et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• +Il a été mis en évidence la présence de trifarotène dans le lait de rats après administration orale.
• +Aucune donnée n’est disponible concernant le passage du trifarotène administré par voie topique dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant pas être exclu, Aklief ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.
• +Fertilit��
• +Aucune étude sur la fertilit�� humaine n’a été menée avec Aklief.
• +Des toxicités testiculaires ont été observées chez le chien (voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’effet d’Aklief sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a pas été spécifiquement étudié.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une irritation au site d’application, un prurit au site d’application et des brûlures de type coup de soleil. Ils ont été observés dans l’ensemble de la population composant les études pivots de 12 semaines avec une incidence de 2,4 % à 6,9 % des patients traités avec la crème Aklief.
• +L’utilisation de la crème Aklief peut entraîner des réactions cutanées locales (érythème, desquamation, sécheresse cutanée et sensation de picotements ou de brûlure). Ces réactions cutanées sont très fréquentes (voir la rubrique « Compatibilité locale » et le tableau 1).
• +Résumé des effets indésirables :
• +Les effets indésirables rapportés dans les études de phase III contrôlées versus véhicule de 12 semaines chez 1220 patients traités avec la crème Aklief (et chez lesquels le taux de la crème Aklief dépasse celle du bras véhicule) sont présentés dans la liste ci-dessous.
• +Les effets indésirables sont répertoriés ci-après en fonction de la classe organique et de leur fréquence. Effets indésirables très fréquents (chez ≥1/10 des patients), fréquents (chez ≥1/100 à <1/10 des patients), occasionnels (chez ≥1/1000 à <1/100 des patients), rares (chez ≥1/10000 à <1/1000 des patients), très rares (chez <1/10000 des patients), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquents : Irritation cutanée, prurit
• +Occasionnels : Douleur, sécheresse, décoloration de la peau, érosion, éruption cutanée, œdème
• +Rares : Érythème, urticaire, vésicules
• +Lésions, intoxications et complications liées à des interventions chirurgicales
• +Fréquents : Brûlure de type coup de soleil
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels : Irritation cutanée, acné, dermatite allergique, érythème
• +Rare : Eczéma astéatotique, dermatite séborrhéique, sensation de brûlure cutanée, fissures cutanées, hyperpigmentation cutanées
• +Affections oculaires
• +Rares : Exfoliation (desquamation de la peau) de la paupière, œdème palpébral
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares : Chéilite
• +Affections vasculaires
• +Rares : Bouffée congestive (flushing)
• +Tolérance locale
• +En plus des effets indésirables décrits ci-dessus, la tolérance locale et les symptômes de desquamation, de dessèchement, d’érythème et de sensation de piqûres/brûlures ont été considérés séparément afin de mieux caractériser le profil de tolérance de la crème Aklief (voir Tableau 1).
• +Tableau 1 : Réactions au site d’application après le début du traitement
• + AKLIEF Sévérité maximale pendant le traitement Zones fondamentales Crème Sévérité maximale pendant le traitement
• +Visage N=1214 % des patients N=1194 % des patients
• + Léger Modéré Sévère Somme Léger Modéré Sévère Somme
• +Érythème 30,6 % 28,4 % 6,2 % 65,2 % 21 % 6,8 % 0,8 % 28,6 %
• +Desquamation 37,5 % 27,1 % 4,9 % 69,4 % 23,7 % 5,9 % 0,3 % 30,0 %
• +Dessèchement 39 % 29,7 % 4,8 % 73,4 % 29,9 % 6,8 % 0,8 % 37,4 %
• +Sensation de piqûre/brûlure 35,6 % 20,6 % 5,9 % 62,1 % 15,9 % 3,8 % 0,5 % 20,2 %
• +Torse N=1202 % des patients N=1185 % des patients
• +Érythème 26,5 % 18,9 % 5,2 % 50,6 % 12,7 % 4,4 % 0,4 % 17,5 %
• +Desquamation 29,7 % 13,7 % 1,7 % 45,1 % 13,2 % 2,6 % 0,1 % 15,9 %
• +Dessèchement 32,9 % 16,1 % 1,8 % 50,8 % 17,8 % 3,9 % 0,1 % 21,8 %
• +Sensation de piqûre/brûlure 26,1 % 10,9 % 4,3 % 41,3 % 9,2 % 2,2 % 0,5 % 11,9 %
• -Der maximale Schweregrad der Lokalreaktionen wurde im Mittel in Woche 1 für das Gesicht und in den Wochen 2 bis 4 für die Behandlung des Rumpfs erreicht, anschliessend gingen die Symptome zurück (siehe Langzeitdaten zur Sicherheit).
• -Langzeitdaten zur Sicherheit
• -In einer einjährigen Open-Label-Sicherheitsstudie mit 453 Patienten von 9 Jahren und älter, mit Akne vulgaris im Gesicht und am Rumpf waren insgesamt 18 Patienten 9 bis 11 Jahre alt, wovon 13 Patienten (72,2%) die Studie abschlossen; 268 Patienten 12 bis 17 Jahre alt, wovon 209 Patienten (78,0%) die Studie abschlossen; und 169 Patienten mindestens 18 Jahre alt , wovon 126 Patienten (74,6%) die Studie abschlossen.
• -Das Nebenwirkungsmuster der Patienten, die mit Aklief Creme behandelt wurden, war ähnlich wie in den 12-wöchigen Vehikel-kontrollierten Studien.
• -Kinder und Jugendliche
• -In klinischen Phase-III-Studien wurden 37 Kinder mit Akne vulgaris im Alter von 9 bis 11 Jahren mit Aklief Creme behandelt, davon 18 bis zu einem Jahr lang. In dieser Altersgruppe war die Patientenzahl gering, weshalb Sicherheit und Wirksamkeit nicht ausreichend untersucht und beurteilt werden konnten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Aklief ist nur für die einmal tägliche Anwendung auf der Haut bestimmt.
• -Durch eine übermässige Anwendung werden keine schnelleren oder besseren Ergebnisse erzielt, und es können ausgeprägte Rötungen, Schuppungen oder Hautbeschwerden auftreten. In diesem Fall sollte die Anwendung abgebrochen, eine Feuchtigkeitscreme angewendet werden und so lange gewartet werden, bis sich die Haut erholt hat.
• -BehandlungIm Falle einer akuten versehentlichen Einnahme sollten im Falle von Schläfrigkeit, Reizbarkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, intrakranieller Hypertonie angemessene Massnahmen zur Symptombehebung ergriffen werden. Die chronische Einnahme des Arzneimittels kann zu gleichen Nebenwirkungen führen wie solche, die mit einer übermässigen Einnahme von Vitamin A assoziiert werden. Solche Nebenwirkungen sind unter anderem verschwommenes Sehen, Knochenschmerzen, Appetitlosigkeit, Schwindelgefühl, Übelkeit und Erbrechen, Empfindlichkeit gegenüber dem Sonnenlicht, trockene, juckende oder sich abschälende Haut, Geschwüre im Mund, Haarausfall, Gelbsucht, Infektion der Atemwege, Verwirrung und brüchige Fingernägel.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne vulgaris
• -ATC-Code D10AD06
• -Wirkungsmechanismus
• -Trifaroten, ist ein chemisch stabiles Terphenylsäurederivat mit retinoid ähnlicher Aktivität. Es ist ein wirksamer RARg&#xF020;Agonist, der sich durch seine hohe Spezifität für diesen Rezeptor verglichen zu RARa und RARb (50- bzw. 8-fach, Retinoid-X-Rezeptor (RXR) Aktivit��t nicht eingerechnet) auszeichnet.
• -Darüber hinaus moduliert Trifaroten die Retinoid-Zielgene (Differenzierungs- und Entzündungsprozesse) in immobilisierten Keratinozyten und rekonstruierter Epidermis.
• -Pharmakodynamik
• -Trifaroten hat im Rhino-Maus-Modell eine ausgeprägte komedolytische Aktivität gezeigt, die eine verringerte Komedonenzahl und eine deutlich erhöhte Epidermisdicke zur Folge hat. In diesem Modell zeigte Trifaroten die gleiche komedolytische Wirkung wie andere bekannte Retinoide, bei einer etwa 10-mal niedrigeren Dosis.
• -Trifaroten hat auch entzündungshemmende und depigmentierende Wirkungen gezeigt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Einmal täglich abends aufgetragene Aklief Creme wurde 12 Wochen lang in 2 randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Parallelgruppen-Studien gleichen Designs evaluiert. Insgesamt wurden 2420 Patienten im Alter von mindestens 9 Jahren mit mittelschwerer Akne vulgaris im Gesicht und am Rumpf (letzteres optional für Kinder zwischen 9 und 11 Jahren) in die Studien eingeschlossen.
• -Der Akne-Schweregrad wurde für jeden anatomischen Bereich separat auf einer 5-Punkte-Skala, im Gesicht (Investigator's Global Assessment, IGA) und am Rumpf (Physician's Global Assessment, PGA) bewertet, wobei die Akne vulgaris als „mittelschwer“ definiert wurde, wenn „Grad 3-Mittelschwer“ (siehe Tabelle 2) zutraf.
• -Tabelle 2.Skala für den Akne-Schweregrad nach Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA)
• -0 Erscheinungsfrei Reine Haut ohne entzündliche oder nicht-entzündliche Läsionen.
• -1 Annähernd erscheinungsfrei Wenige verstreute Komedonen und wenige kleine Papeln.
• -2 Leicht Einfach zu erkennen: Weniger als die Hälfte des Gesichts ist betroffen. Einige Komedonen und einige Papeln und Pusteln.
• -3 Mittelschwer Mehr als die Hälfte der Oberfläche ist betroffen. Zahlreiche Komedonen, Papeln und Pusteln. Es kann ein Knötchen vorhanden sein.
• -4 Schwer Die gesamte Oberfläche ist betroffen. Mit Komedonen, zahlreichen Papeln und Pusteln bedeckt. Es können wenige Knötchen vorhanden sein.
• +La sévérité maximale des réactions locales a été atteinte en moyenne à la semaine 1 pour le visage et les 2 à 4 semaines pour le traitement du tronc, puis les symptômes ont diminué (voir les Données de tolérance à long terme).
• +Données de tolérance à long terme
• +Dans le cadre d’une étude de sécurité ouverte d’un an réalisée auprès de 453 patients âgés de 9 ans et plus, atteints d’acné vulgaire sur le visage et le tronc, on a comptabilisé 18 patients âgés de 9 à 11 ans, dont 13 patients (72,2 %) ont terminé l’étude, 268 patients âgés de 12 à 17 ans, dont 209 patients (78,0 %) ont terminé l’étude et 169 patients d’au moins 18 ans, dont 126 patients (74,6 %) ont terminé l’étude.
• +Le type d’effets indésirables observés chez les patients traités avec la crème Aklief était similaire à celui observé dans les études contrôlées versus véhicule de 12 semaines.
• +Enfants et adolescents
• +Dans les études cliniques de phase III, 37 enfants atteints d’acné vulgaire âgés de 9 à 11 ans ont été traités avec la crème Aklief, dont 18 jusqu’à un an. Dans cette tranche d’âge, le nombre de patients était faible, ce qui explique que la sécurité et l’efficacité n’ont pas pu être suffisamment étudiées et évaluées.
• +L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +La crème Aklief est uniquement destinée à une application cutanée une fois par jour seulement.
• +Une application excessive ne permet pas d’obtenir des résultats plus rapides ou meilleurs et des phénomènes de rougeur, de desquamation ou d’inconfort cutané prononcés peuvent survenir. Dans ce cas, l’application doit être interrompue, une crème hydratante doit être utilisée et il convient d’attendre que la peau soit rétablie.
• +Traitement : En cas d’ingestion accidentelle aiguë, des mesures symptomatiques appropriées doivent être prises en cas de somnolence, d’irritabilité, de douleurs abdominales, de nausées, de vomissements, d’hypertension intracrânienne. La prise chronique de ce médicament peut entraîner des effets indésirables identiques à ceux associés à une prise excessive de vitamine A. Ces effets indésirables comprennent entre autres les symptômes suivants : une vision floue, des douleurs osseuses, une perte d’appétit, des étourdissements, des nausées et des vomissements, une sensibilité à la lumière du soleil, une sécheresse cutanée, des démangeaisons cutanées ou une desquamation cutanée, des ulcères de la bouche, une chute des cheveux, une jaunisse, une infection des voies respiratoires, une confusion et des ongles cassants.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Groupe pharmacothérapeutique : Rétinoïdes à usage topique dans le cas d’acné vulgaire
• +Code ATC D10AD06
• +Mécanisme d’action
• +Le trifarotène est un dérivé chimiquement stable de l’acide téphénylique avec une activité rétinoïde similaire. C’est un puissant agoniste RARg , qui se distingue par sa grande spécificité à ce récepteur par rapport à RAR[et RARb(50 ou 8 fois, sans activit�� sur les récepteurs rétinoïdes X (RXR)).
• +En outre, le trifarotène module les gènes cibles de rétinoïdes (processus de différenciation et d’inflammation) dans les kératinocytes immobilisés et l’épiderme reconstruit.
• +Pharmacodynamique
• +Dans le modèle Rhino-souris, le trifarotène a démontré une activité comédolytique prononcée, entraînant une diminution du nombre de comédons et une augmentation importante de l’épaisseur d’épiderme. Dans ce modèle, le trifarotène a montré le même effet comédolytique que les autres rétinoïdes connus, à une dose environ 10 fois plus faible.
• +Le trifarotène a également montré des effets anti-inflammatoires et dépigmentants.
• +Efficacité clinique
• +La crème Aklief appliquée une fois par jour le soir a été évaluée pendant 12 semaines dans 2 études de conception identique, randomisées, multicentriques, en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Les études ont été menées sur un total de 2420 patients âgés de 9 ans et plus, atteints d’acné vulgaire modérée au niveau du visage et du tronc (facultatif pour ce dernier pour les enfants de 9 à 11 ans).
• +La sévérité de l’acné a été évaluée séparément pour chaque zone anatomique sur une échelle à 5 grades, au niveau du visage (échelle IGA, Investigator's Global Assessment/Evaluation globale de l’investigateur) et sur le tronc (échelle PGA, Physician's Global Assessment/Evaluation globale du médecin), l’acné vulgaire modérée étant définie comme un score de grade 3 (voir tableau 2).
• +Tableau 2. Échelle d’évaluation de la sévérité de l’acné suivant l’avis global du médecin (IGA et PGA)
• +0 Sans symptôme Peau guérie sans lésions inflammatoires ou non inflammatoires.
• +1 Presque sans symptôme Rares comédons épars et rares petits papules.
• +2 Léger Facilement identifiable : Moins de la moitié du visage est atteinte. Quelques comédons, papules et pustules.
• +3 Modéré Plus de la moitié de la surface est atteinte. Nombreux comédons, papules et pustules. Un nodule peut être présent.
• +4 Sévère Toute la surface est atteinte. Présence de comédons, de nombreux papules et pustules. De rare nodules peuvent être présents.
• -Es gab drei co-primäre und drei identische co-sekundäre Studienendpunkte zur Wirksamkeit im Gesicht und am Rumpf in beiden Pivotalstudien: 1) Erfolgsrate basierend auf dem Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA), definiert als Prozentsatz der Studienteilnehmer mit «erscheinungsfreier» oder «annähernd erscheinungsfreier» Haut (Grad 0 oder 1) und einer Verbesserung um mindestens 2 Grade in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert, sowie absolute Veränderungen in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert der 2) entzündlichen Läsionen (Papeln und Pusteln) und 3) nicht-entzündlichen Läsionen (Komedonen).
• -Insgesamt waren 87% der Patienten hellhäutig und 55% weiblich. 34 (1,4%) Patienten waren 9 bis 11 Jahre alt, 1128 (47%) Probanden waren 12 bis 17 Jahre alt, und 1258 (52%) Probanden waren mindestens 18 Jahre alt. Alle Patienten hatten eine mittelschwere Akne vulgaris im Gesicht und 99% am Rumpf. Zu Studienbeginn hatten die Probanden zwischen 7 und 200 (Durchschnitt: 36) entzündliche Läsionen im Gesicht und zwischen 0 und 220 (Durchschnitt: 38) am Rumpf. Ausserdem hatten die Patienten zwischen 21 und 305 (Durchschnitt: 52) nicht-entzündliche Läsionen im Gesicht und zwischen 0 und 260 (Durchschnitt: 46) am Rumpf.
• -Die IGA und PGA-Erfolgsraten und die mittlere absolute Reduktion der Akne-Läsionszahlen gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen Behandlung sind in den folgenden Tabellen dargestellt:
• -Tabelle 3: Verbesserung der Gesichtsakne nach «Investigator's Global Assessment» (IGA) und Veränderung der Läsionszahlen in Woche 12 (Intent-to-Treat; Mehrfachimputation)
• - Studie 1 Studie 2
• -Aklief Creme Vehikel Creme Aklief Creme Vehikel Creme
• +Les deux études pivots comprenaient trois critères d’évaluation de l’étude co-primaires et trois critères d’évaluation co-secondaires identiques concernant l’efficacité sur le visage et sur le tronc : 1) taux de réussite basé sur l’avis global du médecin (IGA et PGA), défini par le pourcentage de patients présentant des lésions « sans symptôme » ou « presque sans symptôme » de la peau (grade 0 ou 1) et une amélioration d’au moins 2 grades en semaine 12 par rapport aux valeurs initiales, ainsi que des modifications absolues en semaine 12 par rapport à la valeur initiale des 2] lésions inflammatoires [papules et pustules] et des 3) lésions non inflammatoires (comédons).
• +Au total, 87 % des patients avaient la peau claire et 55 % étaient de femmes. 34 patients (1,4 %) étaient âgés de 9 à 11 ans, 1128 (47 %) étaient âgés de 12 à 17 ans et 1258 (52 %) avaient 18 ans et plus. Tous les patients présentaient une acné vulgaire modérée sur le visage et 99 % au niveau du tronc. A l’inclusion, les sujets présentaient entre 7 et 200 (moyenne : 36) lésions inflammatoires sur le visage et entre 0 et 220 (moyenne : 38) sur le torse. En outre, les patients présentaient entre 21 et 305 (moyenne : 52) lésions non inflammatoires sur le visage et entre 0 et 260 (moyenne : 46) sur le torse.
• +Les taux de succès IGA et PGA ainsi que la réduction absolue moyenne du nombre de lésions d’acné après 12 semaines de traitement par rapport à l’inclusion sont présentés dans les tableaux suivants :
• +Tableau 3 : Amélioration de l’acné du visage selon l’échelle IGA (Investigator's Global Assessment) et modification du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter ; imputation multiple)
• + Étude 1 Étude 2
• +Crème Aklief Crème Véhicule Crème Aklief Crème Véhicule
• -Erfolgsrate basierend auf IGA, (% Patienten) Verbesserung um mindestens 2 Grade und IGA von „erscheinungsfrei“ (0) oder „annähernd erscheinungsfrei“ (1) 29,4a 19,5 42,3a 25,7
• -Entzündliche Läsionen (Anzahl Läsionen) Mittlere absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert -19,0a -15,4 -24,2a -18,7
• -Nicht-entzündliche Läsionen (Anzahl Läsionen) Mittlere absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert -25,0a -17,9 -30,1a -21,6
• +Taux de succès basé sur IGA, (% des patients) Amélioration d’au moins 2 grades et IGA de « sans symptôme » (0) ou « presque sans symptôme » (1) 29,4a 19,5 42,3a 25,7
• +Lésions inflammatoires (nombre de lésions) Moyenne absolue de la modification par rapport à la valeur initiale -19,0a -15,4 -24,2a -18,7
• +Lésions non inflammatoires (nombre de lésions) Moyenne absolue de la modification par rapport à la valeur initiale -25,0a -17,9 -30,1a -21,6
• -a) p˂ 0,001 vs. Vehikel
• -Tabelle 4: Verbesserung der Akne am Rumpf nach «Physician's Global Assessment» (PGA) und Veränderung der Läsionszahlen in Woche 12 (Intent-to-Treat am Rumpf; Mehrfachimputation)
• - Studie 1 Studie 2
• - Aklief Creme Vehikel Creme Aklief Creme Vehikel Creme
• +a) p˂ 0,001 vs. véhicule
• +Tableau 4 : Amélioration de l’acné du tronc suivant l’échelle PGA (Physician's Global Assessment) et modification du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter sur le tronc ; imputation multiple)
• + Étude 1 Étude 2
• + Crème Aklief Crème Véhicule Crème Aklief Crème Véhicule
• -Erfolgsrate basierend auf PGA, (% Patienten) Verbesserung um mindestens 2 Grade und PGA von „erscheinungsfrei“ (0) oder „annähernd erscheinungsfrei“ (1) 35,7a 25,0 42,6a 29,9
• -Entzündliche Läsionen (Anzahl Läsionen) Mittlere absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert -21,4a -18,8 -25,5a -19,8
• -Nicht-entzündliche Läsionen (Anzahl Läsionen) Mittlere absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert -21,9a -17,8 -25,9a -20,8
• +Taux de succès basé sur PGA, (% des patients) Amélioration d’au moins 2 grades et PGA de « sans symptôme » (0) ou « presque sans symptôme » (1) 35,7a 25,0 42,6a 29,9
• +Lésions inflammatoires (nombre de lésions) Moyenne absolue de la modification par rapport à la valeur initiale -21,4a -18,8 -25,5a -19,8
• +Lésions non inflammatoires (nombre de lésions) Moyenne absolue de la modification par rapport à la valeur initiale -21,9a -17,8 -25,9a -20,8
• -a ) p˂ 0,001 vs. Vehikel
• -Pharmakokinetik
• +a) p˂ 0,001 vs. véhicule
• +Pharmacocinétique
• -Die Resorption von Trifaroten aus der Aklief Creme wurde in zwei klinischen Studien zur Pharmakokinetik bei maximaler Anwendung (Maximal Usage Trial, MUsT) untersucht, an denen 19 Erwachsene und 17 Kinder (10-17 Jahre) mit Akne vulgaris teilnahmen. Bei den Probanden wurden 30 Tage lang einmal täglich 2 Gramm Aklief auf Gesicht, Schultern, Brust und den oberen Rücken aufgetragen. Nach 4 Behandlungswochen wiesen 7 der 19 (37%) erwachsenen Probanden quantifizierbare Trifaroten-Plasmaspiegel auf. Cmax lag zwischen einem Wert unterhalb der Nachweisgrenze (LOQ <5 pg/ml) und 10 pg/ml und AUC0-24h lag zwischen 75 und 104 pg*hr/ml.
• -Drei der 17 (18%) pädiatrischen Probanden wiesen eine quantifizierbare systemische Exposition auf. Cmax lag zwischen einem Wert unterhalb der Nachweisgrenze (LOQ <5 pg/ml) und 9 pg/ml und AUC0-24h lag zwischen 89 und 106 pg*hr/ml.
• -Nach 2 Wochen topischer Verabreichung wurde bei erwachsenen und pädiatrischen Probanden der Steady State erreicht. Bei langfristiger Anwendung ist keine Medikamentenakkumulation zu erwarten.
• +L’absorption du trifarotène de la crème Aklief été évaluée dans deux études cliniques pharmacocinétiques dans le cas d’une application maximale (MUsT, Maximal Usage Trial/Essai d’utilisation maximale), incluant 19 adultes et 17 enfants (10-17 ans) atteints d’acné vulgaire. Les patients ont été traités une fois par jour pendant 30 jours avec 2 grammes de crème Aklief appliquée sur le visage, les épaules, la poitrine et le haut du dos. Après 4 semaines de traitement, 7 des 19 (37 %) adultes ont présenté des concentrations plasmatiques quantifiables de trifarotène. La valeur Cmax se trouvait entre une valeur inférieure à la limite de détection (LOQ <5 pg/ml) et 10 pg/ml et la valeur ASC0-24h se trouvait entre 75 et 104 pg*h/ml.
• +Trois des 17 (18 %) enfants ont présenté une exposition systémique quantifiable. La valeur Cmax se trouvait entre une valeur inférieure à la limite de détection (LOQ <5 pg/ml) et 9 pg/ml et la valeur ASC0-24h se trouvait entre 89 et 106 pg*h/ml.
• +Après 2 semaines d’administration topique, l’état d’équilibre a été atteint chez l’adulte et l’enfant. Aucune accumulation de médicaments n’est prévue avec une utilisation à long terme.
• -Trifaroten dringt mit einer exponentiellen Verteilung vom Stratum corneum zur Epidermis und Dermis in die Haut ein.
• -Eine in-vitro-Studie zeigte, dass Trifaroten zu über 99,9% an Plasmaproteine gebunden ist. Es wurde keine signifikante Bindung von Trifaroten an Erythrozyten beobachtet.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen und rekombinanten CYP450-Enzymen haben gezeigt, dass Trifaroten in erster Linie durch CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 und in geringerem Masse durch CYP2B6 metabolisiert wird.
• -Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen In-vitro-Studien zeigen, dass Aklief Creme in therapeutischen Konzentrationen die CYP450-Isoenzyme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 nicht hemmt und CYP1A2, 2B6 oder 3A4 nicht induziert.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Aklief Creme in therapeutischen Konzentrationen weder die MATE-, OATP-, OAT- oder OCT-Aufnahmetransporter noch die BCRP-, PgP-, BSEP- oder MPR-Effluxtransporter hemmt.
• +Le trifarotène pénètre dans la peau avec une distribution exponentielle du stratum corneum à l’épiderme et au derme.
• +Une étude in vitro a montré que le trifarotène se lie à plus de 99,9 % aux protéines plasmatiques. Aucune liaison significative du trifarotène avec les érythrocytes n’a été observée.
• +Métabolisme
• +Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes CYP450 recombinantes ont montré que le trifarotène est principalement métabolisé par les CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP2B6.
• +Interactions médicamenteuses potentielles Des études in vitro montrent que la crème Aklief à des concentrations thérapeutiques n’inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 et n’induit pas les CYP1A2, 2B6 ou 3A4.
• +Des études in vitro ont montré que la crème Aklief à des concentrations thérapeutiques n’inhibe pas les transporteurs d’influx MATE, OATP, OAT ou OCT, ni les transporteurs d’efflux BCRP, PgP, ESBP ou MPR.
• -Nicht zutreffend.
• -Präklinische Daten
• -Hinweis: Die Multiplikatoren für den Vergleich der systemischen Exposition bei Tieren verglichen zum Menschen basieren auf AUC-Vergleichen (Area Under the Curve) für eine topische Dosis von 2 g Aklief Creme beim Menschen, die einmal täglich aufgetragen wurde.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter oraler Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial, lassen die pr��klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -In Studien zur dermalen Toxizität bei wiederholter Dosis an Minischweinen über maximal 9 Monate war die systemische Exposition gegenüber Trifaroten sehr gering und lag im Allgemeinen unter der Nachweisgrenze. Es gab keine systemischen Effekte und der einzige nennenswerte Befund bestand in einer reversiblen Hautreizung an den Verabreichungsorten.
• -In Hautstudien an Mäusen wurden minimale bis leichte Wirkungen im Magen und in den Knochen festgestellt, aufgrund der wahrscheinlichen Aufnahme durch Lecken.
• -Die beobachteten Befunde sind bekannte Wirkungen von Retinoiden und konnten in systemischen Studien an Ratten und Hunden bestätigt werden.
• -Nach einer oralen Verabreichung an Ratten und Hunde verursachte Trifaroten bei hoher systemischer Exposition eine retinoidtypische Toxizität der Haut, der Milz, der Knochen, des Magens und der Hoden bei mindestens einer Spezies.
• -Bei Ratten wurden keine unerwünschten Ereignisse (NOAEL) bei 0,5 mg/kg/Tag bei Männchen und 0,2 mg/kg/Tag bei Weibchen festgestellt, was einer Sicherheitsmarge gegenüber der maximalen Exposition beim Menschen von mindestens 601 entspricht.
• -Nach einer oralen Verabreichung bei Hunden zeigte sich eine Keimzellendegeneration mit pyknotischen / apoptotischen Keimzellen bereits ab der niedrigsten Dosis von 0,02 mg/kg/Tag. Bei allen Tieren mit diesem Befund wurde auch eine Hypospermatogenese und Ablagerungen in den Nebenhoden gefunden. Diese Befunde waren nach 8 Wochen nicht abgeklungen, was für eine wesentlich umfangreichere und möglicherweise chronische Wirkung spricht.
• -Die Exposition bei dieser Dosis war mindestens 1170-mal höher als die maximale Exposition bei Patienten. Allerdings zeigte oral verabreichtes Trifaroten bei Ratten keine negativen Auswirkungen auf die Zeugungsfähigkeit bei Expositionen, die circa dem 1754-fachen (Männchen) bzw. dem 1877-fachen (Weibchen) der Exposition beim Menschen bei einer 2-g-Dosis entspricht.
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde bei der oralen Verabreichung von Trifaroten bei trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese eine teratogene und embryotoxische Wirkung nachgewiesen. Die systemischen Expositionen (AUC) entsprach dabei, verglichen zu der bei Menschen beobachteten Exposition, einer 1614- Exposition bei Ratten und einer 800-fachen Exposition bei Kaninchen.
• -Bei systemischen Expositionen bei Ratten und Kaninchen, die dem 534- bzw. 98-fachen der beim Menschen beobachteten Exposition entsprachen, wirkte Trifaroten nicht teratogen.
• -Trifaroten hatte bei Ratten bis hin zu den höchsten getesteten oralen Dosen und den entsprechenden systemischen Expositionen (AUC), die dem 595- fachen der Exposition beim Menschen entsprachen, keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP�� bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Anbruch 6 Monate haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -67632 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Pumpdispenser zu 30 g oder 75 g (B).
• -Zulassungsinhaberin
• +Non pertinent.
• +Données précliniques
• +Remarque : Les multiplicateurs utilisés pour comparer l’exposition systémique chez l’animal sont basés sur des comparaisons avec l’ASC (Area Under the Curve) pour une dose topique de 2 g de crème Aklief appliquée chez les humains une fois par jour.
• +D’après les études classiques sur la pharmacologie d’innocuité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, la phototoxicité et le potentiel cancérogène, les données pr��cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les humains.
• +Dans les études de toxicité cutanée à doses répétées, réalisées chez des porcs de plus de 9 mois, l’exposition systémique au trifarotène était généralement très faible et était généralement inférieure à la limite de détection. Il n’y a pas eu d’effets systémiques et le seul résultat significatif a été une irritation cutanée réversible aux sites d’administration.
• +Des études cutanées effectuées sur les souris ont montré des effets minimes à modérés dans l’estomac et les os, en raison de l’absorption probable par la langue.
• +Les résultats observés sont les effets connus des rétinoïdes et ont été confirmés par des études systémiques chez le rat et le chien.
• +Après administration orale chez le rat et le chien, à haute exposition systémique, le trifarotène a entraîné une toxicité rétinoïde caractéristique de la peau, de la rate, des os, de l’estomac et des testicules chez au moins une espèce.
• +Chez le rat, aucun effet indésirable n’a été observé (NOAEL) à 0,5 mg/kg/jour chez les mâles et 0,2 mg/kg/jour chez les femelles, ce qui correspond à une marge de sécurité par rapport à l’exposition maximale chez l’humain d’au moins 601.
• +Après administration orale à des chiens, une dégénérescence des cellules germinales avec des cellules germinales pycnotiques/apoptotiques a été constatée à partir de la dose la plus faible testée de 0,02 mg/kg/jour. Tous les animaux présentant ce résultat présentaient également une hypospermatogenèse et des débris dans les épididymes. Ces résultats n’étaient pas rétablis après 8 semaines, ce qui suggère un effet beaucoup plus important et peut-être chronique.
• +L’exposition à cette dose était au moins 1170 fois supérieure à l’exposition maximale chez les patients. Cependant, chez le rat, le trifarotène administré par voie orale n’a pas eu d’effet négatif sur la fertilité lors d’expositions correspondant respectivement à 1754 fois (mâles) ou 1877 fois (femelles) l’exposition humaine à une dose de 2 g.
• +Dans des études sur la reproduction animale, l’administration orale de trifarotène chez des rates et lapines gravides pendant l’organogénèse s’est révélée tératogène et embryotoxique. Les expositions systémiques (ASC) correspondaient dans ce cas, comparé à celles observées chez les humains, à une exposition 1614 supérieure chez les rats et à une exposition 800 fois supérieure chez les lapins.
• +Le trifarotène ne s’est pas révélé tératogène chez les rats et les lapins à des expositions systémiques correspondant respectivement à 534 et 98 fois à celles observées chez les humains.
• +Le trifarotène n’a eu aucun effet sur le développement prénatal et postnatal chez les rats, jusqu’aux doses orales les plus élevées testées et aux expositions systémiques correspondantes (ASC), qui correspondaient à 595 fois l’exposition observée chez les humains.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP��» sur l’emballage.
• +Conservation après ouverture
• +Se conserve 6 mois après ouverture.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15 à 25 °C).
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +67 632 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Flacon-pompe de 30 g ou 75 g (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Mai 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Mai 2020.