• -Miglustat Dipharma peut être pris au moment des repas ou indépendamment de ceux-ci.
• -Insuffisance rénale
• -Des données pharmacocinétiques indiquent que l'exposition systémique à Miglustat Dipharma est accrue chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 50–70 ml/min/1,73 m2, l'administration de Miglustat Dipharma doit débuter par une dose de 2/3 de la dose recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 30–50 ml/min/1,73 m2, l'administration de Miglustat Dipharma doit débuter par une dose de 1/3 de la dose recommandée. Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2) est déconseillé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -Miglustat Dipharma n'a pas été évalué chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les expériences cliniques avec ce groupe de patients sont actuellement encore insuffisantes pour pouvoir donner une recommandation quant à la posologie.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il y a un rapport étroit entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L'exposition au miglustat est nettement augmentée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale, (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 50–70 ml/min/1,73 m2, l'administration de Miglustat Dipharma doit débuter par une dose de 2/3 de la dose recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 30–50 ml/min/1,73 m2, l'administration de Miglustat Dipharma doit débuter par une dose de 1/3 de la dose recommandée. Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2) est déconseillé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +Miglustat Dipharma peut être pris au moment des repas ou indépendamment de ceux-ci.
• -Des troubles gastro-intestinaux, essentiellement des diarrhées, ont été rapportés chez plus de 80% des patients (cf. «Effets indésirables»). Ces troubles se sont manifestés au début du traitement ou, de façon intermittente, en cours de traitement. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient légers à modérés. Le mécanisme repose probablement sur une inhibition des disaccharidases intestinales, telles que la sucraseisomaltase, dans le tractus gastro-intestinal, conduisant à une diminution de l'absorption des dissaccharides alimentaires. En pratique clinique, on a observé que l'adaptation individuelle de l'alimentation (p.ex. réduction de la consommation de saccharose, de lactose et d'autres hydrates de carbone), la prise de Miglustat Dipharma entre les repas et/ou l'administration concomitante d'un antidiarrhéique tel que le lopéramide peuvent améliorer les troubles gastro-intestinaux induits par le miglustat. Chez certains patients, une réduction temporaire des doses peut s'avérer nécessaire. Les patients qui souffrent de diarrhées chroniques ou de troubles gastro-intestinaux persistants ne répondant pas à ces mesures nécessitent les investigations habituelles en pratique clinique. Miglustat Dipharma n'a pas été testé chez des patients souffrant d'une maladie gastrointestinale grave, en particulier une pathologie intestinale inflammatoire (cf. «Données précliniques»).
• +Des troubles gastro-intestinaux, essentiellement des diarrhées, ont été rapportés chez plus de 80% des patients (cf. «Effets indésirables»). Ces troubles se sont manifestés au début du traitement ou, de façon intermittente, en cours de traitement. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient légers à modérés. Le mécanisme repose probablement sur une inhibition des disaccharidases intestinales, telles que la sucrase-isomaltase, dans le tractus gastro-intestinal, conduisant à une diminution de l'absorption des dissaccharides alimentaires. En pratique clinique, on a observé que l'adaptation individuelle de l'alimentation (p.ex. réduction de la consommation de saccharose, de lactose et d'autres hydrates de carbone), la prise de Miglustat Dipharma entre les repas et/ou l'administration concomitante d'un antidiarrhéique tel que le lopéramide peuvent améliorer les troubles gastro-intestinaux induits par le miglustat. Chez certains patients, une réduction temporaire des doses peut s'avérer nécessaire. Les patients qui souffrent de diarrhées chroniques ou de troubles gastro-intestinaux persistants ne répondant pas à ces mesures nécessitent les investigations habituelles en pratique clinique. Miglustat Dipharma n'a pas été testé chez des patients souffrant d'une maladie gastro-intestinale grave, en particulier une pathologie intestinale inflammatoire (cf. «Données précliniques»).
• -Fertilité et tératogénicité
• -Les patients de sexe masculin devraient utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Miglustat Dipharma. Des études chez le rat ont montré que le miglustat a des effets défavorables sur la spermatogenèse et les paramètres des spermatozoïdes et qu'il diminue la fertilité (voir «Données précliniques»). Jusqu'à ce que l'on dispose de plus amples données, il est conseillé aux patients désirant un enfant d'interrompre la prise de Miglustat Dipharma et d'utiliser une contraception fiable pendant les trois mois suivant le traitement par Miglustat Dipharma, avant de procréer un enfant.
• +Effets sur la spermatogenèse
• +Jusqu'à ce que l'on dispose de connaissances plus approfondies,les patients de sexe masculin désirant avoir un enfant doivent interrompre le traitement par Miglustat Dipharma pendant 3 mois avant la conception et utiliser une méthode contraceptive fiable 3 mois après l'arrêt du traitement par Miglustat Dipharma. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré que le miglustat altère la spermatogenèse et les paramètres des spermatozoïdes et qu'il diminue la fertilité (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• -En raison des expériences limitées, Miglustat Dipharma ne devrait être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Il y a un rapport étroit entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L'exposition au miglustat est nettement augmentée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Pharmacocinétique»). Les expériences cliniques avec ce groupe de patients sont actuellement encore insuffisantes pour pouvoir donner une recommandation quant à la posologie.
• -L'utilisation chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2) est déconseillée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +En raison des expériences limitées, Miglustat Dipharma ne devrait être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique.
• +Maladie de Gaucher de type 1
• -Le bénéfice pour le patient du traitement des manifestations neurologiques progressives en cas de maladie de Niemann-Pick de type C par Miglustat Dipharma devrait être régulièrement réévalué.
• +Le bénéfice pour le patient du traitement des manifestations neurologiques progressives en cas de maladie de Niemann-Pick de type C par Miglustat Dipharma devrait être régulièrement réévalué, p.ex. tous les 6 mois. La poursuite du traitement doit être réévaluée après 1 an de traitement par Miglustat Dipharma au plus tard.
• +Femmes en âge de procréer ou leurs partenaires
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Miglustat Dipharma.
• +Il faut signaler aux patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Miglustat Dipharma et pendant les 3 mois suivant la dernière dose.
• -Il n'existe pas de données concernant l'emploi de miglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets sur la reproduction, dont des dystocies (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le miglustat passe la barrière placentaire. Miglustat Dipharma ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du miglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction, notamment une diminution des taux de survie des fœtus et des embryons ainsi que des troubles du processus de mise bas (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le miglustat passe la barrière placentaire. Miglustat Dipharma ne doit pas être pris pendant la grossesse.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données cliniques suffisantes. Les expérimentations animales ont révélé que le miglustat altère les paramètres des spermatozoïdes (mobilité et morphologie) et qu'il diminue ainsi la fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables cités ci-dessous sont survenus dans les études cliniques effectuées avec Miglustat Dipharma dans diverses indications chez 247 patients (dont 132 patients avec maladie de Gaucher de type 1 et 40 patients avec maladie de Niemann-Pick de type C) et sont répertoriés par système organique et par fréquence (très fréquent: >1/10, fréquent >1/100, <1/10). La plupart des effets indésirables survenus ont été d'intensité légère à modérée et les plus fréquents étaient les effets indésirables gastro-intestinaux comme la diarrhée et d'autres troubles abdominaux ainsi que la perte pondérale.
• -Troubles hématologiques et troubles du système lymphatique
• +Les effets indésirables cités ci-dessous sont survenus dans les études cliniques effectuées avec Miglustat Dipharma dans diverses indications chez 247 patients (dont 132 patients avec maladie de Gaucher de type 1 et 40 patients avec maladie de Niemann-Pick de type C) et sont répertoriés par système organique et par fréquence (très fréquent: ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10). La plupart des effets indésirables survenus ont été d'intensité légère à modérée et les plus fréquents étaient les effets indésirables gastro-intestinaux comme la diarrhée et d'autres troubles abdominaux ainsi que la perte pondérale.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du métabolisme et de l'alimentation
• +Troubles du métabolisme et de nutrition
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Fréquents: Troubles digestifs, nausées, vomissements, sensation de réplétion/troubles abdominaux, constipation.
• -Troubles musculo-squelettiques, troubles du tissu conjonctif et troubles osseux
• +Fréquents: Troubles digestifs, nausées, vomissements, sensation de réplétion/troubles abdominaux,constipation.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles généraux et troubles au lieu de l'administration
• -Fréquent: Épuisement, faiblesse, refroidissement et malaise.
• -Une perte de poids a été observée chez environ 55% des patients. La perte de poids maximale a été atteinte après 6 à 12 mois de traitement.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Épuisement, faiblesse, refroidissement et malaise.
• +Une perte de poids a été observée chez environ 55% des patients. La prévalence la plus élevée a été observée entre 6 et 12 mois.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Une dose quotidienne totale de 300 mg de Miglustat Dipharma, répartie en trois prises, a été administrée dans les deux études suscitées. Une autre étude en monothérapie a été réalisée chez 18 patients, avec une dose quotidienne totale de 150 mg. Les résultats de cette étude en monothérapie ne sont pas capables de montrer une efficacité nette. Des patients traités de manière analogue ont présenté en moyenne une concentration plasmatique maximale du principe actif de 827 nm/ml.
• +Une dose quotidienne totale de 300 mg de Miglustat Dipharma, répartie en trois prises, a été administrée dans les deux études suscitées. Une autre étude en monothérapie a été réalisée chez 18 patients, avec une dose quotidienne totale de 150 mg. Les résultats de cette étude en monothérapie ne sont pas capables de montrer une efficacité nette. Des patients traités de manière analogue ont présenté en moyenne une concentration plasmatique maximale du principe actif de 827 ng/ml.
• -Des données concernant la sécurité et l'efficacité de Miglustat Dipharma ont été collectées au cours d'une étude clinique prospective ouverte et par une analyse rétrospective. L'étude clinique incluait 29 patients adultes et adolescents pendant une durée contrôlée de 12 mois, suivie par une phase de prolongation d'une durée moyenne de 3,9 ans et maximale de 5,6 ans. En outre, 12 patients pédiatriques ont été inclus dans une sous-étude non contrôlée d'une durée moyenne de 3,1 ans et maximale de 4,4 ans. 14 des 41 participants à l'étude ont été traités par Miglustat Dipharma pendant plus de 3 ans. L'analyse rétrospective porte sur une série de cas, comprenant 66 patients, traités par Miglustat Dipharma, en dehors de l'étude clinique, pendant en moyenne 1,5 années.
• +Des données concernant la sécurité et l'efficacité de Miglustat Dipharma ont été collectées au cours d'une étude clinique prospective ouverte et par une analyse rétrospective. L'étude clinique incluait 29 patients adultes et adolescents pendant une durée contrôlée de 12 mois, suivie par une phase de prolongation d'une durée moyenne de 3,9 ans et maximale de 5,6 ans. En outre, 12 patients pédiatriques ont été inclus dans une sous-étude non contrôlée d'une durée moyenne de 3,1 ans et maximale de 4,4 ans. 14 des 41 participants aux études ont été traités par Miglustat Dipharma pendant plus de 3 ans. L'analyse rétrospective porte sur une série de cas, comprenant 66 patients, traités par Miglustat Dipharma, en dehors de l'étude clinique, pendant en moyenne 1,5 années.
• -Chez les volontaires en bonne santé, le miglustat est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée.
• -La prise simultanée d'un repas diminue le taux d'absorption (diminution de la Cmax de 36% et décalage du tmax de 2 heures), mais n'a pas de conséquence statistiquement significative sur l'ampleur de la résorption du miglustat (diminution de l'AUC de 14%).
• +Chez les volontaires en bonne santé, le miglustat est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. La prise simultanée d'un repas diminue le taux d'absorption (diminution de la Cmax de 36% et décalage du tmax de 2 heures), mais n'a pas de conséquence statistiquement significative sur l'ampleur de la résorption du miglustat (diminution de l'AUC de 14%).
• -Aucune donnée n'est disponible.
• +Après l'administration unique d'une dose de 100 mg de miglustat marqué au 14C à des volontaires en bonne santé, 83% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 12% dans les matières fécales. Différents métabolites ont été identifiés tant dans l'urine que dans les selles. Avec 5% de la dose, le miglustat glucuronide était le principal métabolite urinaire. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 h, ce qui suggère l'existence d'un ou de plusieurs métabolites à très longue durée de demi-vie. Le métabolite en cause n'a pas été identifié, mais il pourrait s'accumuler et atteindre une concentration dépassant celle du miglustat à l'état d'équilibre (steady state).
• -Après l'administration unique d'une dose de 100 mg de miglustat marqué au 14C à des volontaires en bonne santé, 83% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 12% dans les matières fécales. Différents métabolites ont été identifiés tant dans l'urine que dans les selles. Avec 5% de la dose, le miglustat glucuronide était le principal métabolite urinaire. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 h, ce qui suggère l'existence d'un ou de plusieurs métabolites à très longue durée de demi-vie. Le métabolite en cause n'a pas été identifié, mais il pourrait s'accumuler et atteindre une concentration dépassant celle du miglustat à l'état d'équilibre (steady state).
• -La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé. Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques avec maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l'enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour ajustée en fonction de la surface corporelle a entraîné des valeurs de Cmax et d'AUCτ environ deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. A l'état d'équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients avec maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4–67,2% de la concentration plasmatique.
• +La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé.
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction hépatique
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'exposition systémique à Miglustat Dipharma est augmentée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Patients âgés
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients âgés (> 70 ans).
• +Enfants et adolescents
• +Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques atteints d'une maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients atteints d'une maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l'enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour, ajustée en fonction de la surface corporelle, a entraîné des valeurs de Cmax et d'AUCτ environ deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. À l'état d'équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients atteints d'une maladie de Gaucher de type 3 oscillait entre 31,4% et 67,2% de la concentration plasmatique.
• -Patients de différentes classes d'âge ou atteints d'insuffisance hépatique
• -On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints de troubles de la fonction hépatique ou les patients âgés (>70 ans).
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -L'administration orale par sonde de miglustat aux doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour durant 2 ans à des rats Sprague Dawley mâles et femelles a entraîné pour toutes les doses chez les rats mâles une augmentation de l'incidence d'hyperplasie des cellules glandulaires interstitielles testiculaires (cellules interstitielles de Leydig) et des adénomes. Les concentrations plasmatiques obtenues avec la dose la plus faible étaient comparables aux taux plasmatiques trouvés avec des doses thérapeutiques recommandées chez l'homme (sur la base de l'AUC0infini). L'effet était indépendant de la dose. On n'a pas mesuré de «No Observed Effect Level» (valeur NOEL). Chez les rats mâles et femelles, on n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe. Des études ont mis en évidence un mécanisme spécifique chez le rat, mécanisme qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l'homme.
• +Génotoxicité
• +Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n'a pas présenté d'effets mutagènes ou clastogènes.
• +Carcinogénicité
• +L'administration orale par sonde de miglustat aux doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour durant 2 ans à des rats Sprague Dawley mâles et femelles a entraîné pour toutes les doses chez les rats mâles une augmentation de l'incidence d'hyperplasie des cellules glandulaires interstitielles testiculaires (cellules interstitielles de Leydig) et des adénomes. Les concentrations plasmatiques obtenues avec la dose la plus faible étaient comparables aux taux plasmatiques trouvés avec des doses thérapeutiques recommandées chez l'homme (sur la base de l'AUC0-infini). L'effet était indépendant de la dose. On n'a pas mesuré de «No Observed Effect Level» (valeur NOEL). Chez les rats mâles et femelles, on n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe. Des études ont mis en évidence un mécanisme spécifique chez le rat, mécanisme qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l'homme.
• -Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n'a pas présenté de potentiel mutagène ou clastogène.
• -Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré des effets réversibles sur l'épithélium des tubes séminifères du testicule. D'autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d'une diminution de la fertilité et ont été réversibles. Le miglustat a eu un effet sur la survie des embryons/foetus chez le rat et le lapin. Des dystocies ont été rapportées. Une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d'anomalies vasculaires a été observée chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré une dégénérescence et une atrophie des tubes séminifères. D'autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d'une diminution de la fertilité et ont été réversibles. Le miglustat a diminué la survie des embryons/fœtus chez le rat et le lapin. Une prolongation du processus de mise bas ainsi qu'une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d'anomalies vasculaires ont été observées chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.
• -Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12ème jour post-partum jusqu'au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu'un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés.
• -L'étude de toxicité sur de jeunes rats n'a suggéré l'existence d'aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d'études sur des rats adultes.
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12ème jour post-partum jusqu'au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu'un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés. L'étude de toxicité sur de jeunes rats n'a suggéré l'existence d'aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d'études sur des rats adultes.
• -Avril 2012.
• +Février 2022.