• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Miglustatum.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro caps.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartgelatinekapseln: 100 mg pro Kapsel.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Miglustat Dipharma ist indiziert:
• -– für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form des Morbus Gaucher Typ 1 (Gaucher-Krankheit Typ 1) bei erwachsenen Patienten. Miglustat Dipharma darf nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht möglich ist (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -– für die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit Typ 1 bzw. der Niemann-Pick-Krankheit Typ C erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
• -Miglustat Dipharma kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
• -Dosierung bei der Gaucher-Krankheit Typ 1
• -Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit der Gaucher-Krankheit Typ 1 ist 100 mg dreimal täglich.
• -Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 100 mg einoder zweimal täglich kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.
• -Es gibt keine Erfahrungen bezüglich einer Behandlung mit Miglustat Dipharma bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 unter 18 Jahren. Die Anwendung von Miglustat Dipharma wird bei Kindern und Jugendlichen mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht empfohlen. Es gibt keine Erfahrungen zum Einsatz von Miglustat Dipharma bei Patienten über 70 Jahre.
• -Dosierung bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C
• -Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich.
• -Die Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren sollte auf Basis der Körperoberfläche, wie unten stehend aufgeführt, angepasst werden.
• -Körperoberfläche (m²) Empfohlene Dosis
• ->1,25 200 mg 3× täglich
• ->0,88–1,25 200 mg 2× täglich
• ->0,73–0,88 100 mg 3× täglich
• ->0,47–0,73 100 mg 2× täglich
• -≤0,47 100 mg 1× täglich
• -
• +Composition
• +Principes actifs
• +Miglustatum.
• +Excipients
• +Excip. pro caps.
• +
• -Eine vorübergehende Dosisreduktion kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.
• -Der Nutzen der Behandlung mit Miglustat Dipharma für den Patienten sollte regelmässig bewertet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Miglustat Dipharma vor.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch Miglustat Dipharma bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 1⁄3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Miglustat Dipharma wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Erfahrungen zur Wirksamkeit und insbesondere zur Langzeitsicherheit von Miglustat Dipharma sind derzeit sehr beschränkt. Eine Wirksamkeit wurde bisher nicht in Placebo kontrollierten Studien belegt. Die Enzymsubstitutionstherapie ist deshalb die Therapie der Wahl bei behandlungsbedürftigen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Behandlung mit Miglustat Dipharma sollte deshalb nur dann durchgeführt werden, wenn eine ERT nicht möglich ist (v.a. schwere Unverträglichkeit oder neutralisierende Antikörper). Diese Zielpopulation wurde allerdings bis anhin nicht speziell untersucht. Bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit, wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Miglustat Dipharma nicht speziell evaluiert.
• -Neurologische Störungen
• -Tremor
• -Ungefähr 38% der Patienten in klinischen Studien zur Gaucher-Krankheit Typ 1 und 58% der Patienten in einer klinischen Studie zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C berichteten über Tremor während der Behandlung. Dieser Tremor wurde bei der Gaucher-Krankheit Typ 1 als ein gesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Der Tremor setzte in der Regel innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein und klang in vielen Fällen im Laufe der ersten 1 bis 3 Monate der Behandlung ab. Eine Verringerung der verabreichten Dosis kann den Tremor innerhalb von wenigen Tagen bessern, aber in einigen Fällen ist die Einstellung der Behandlung erforderlich.
• -Neuropathien
• -Bei mit Miglustat Dipharma behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie unabhängig von Begleiterkrankungen wie Vitamin-B12-Mangel oder monoklonale Gammopathie berichtet.
• -Periphere Neuropathien scheinen jedoch bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (GD1) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein. Alle Patienten sollten zu Beginn und während der Behandlung neurologisch untersucht werden. Bei Patienten, die Symptome wie Taubheitsgefühl und Kribbeln aufweisen, sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig neu beurteilt werden. Bei diesen Patienten kann auch ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein.
• -Gastrointestinale Verträglichkeit
• -Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf. Die meisten Fälle sind leichter bis mittelschwerer Natur. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastrointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der dietätischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis wurde beobachtet, dass eine indivuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnnahme von Miglustat Dipharma zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige Gabe von einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen führen kann. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Miglustat Dipharma bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert (siehe «Präklinische Daten»).
• -Miglustat hemmt in geringem Masse Laktase. Bei Laktoseintoleranz ist deshalb besondere Vorsicht geboten.
• -Kardiale Sicherheit
• -Die kardiale Sicherheit von Miglustat betreffend der QTc-Zeitverlängerung wurde bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht speziell untersucht.
• -Fertilit��t und Teratogenität
• -Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Miglustat Dipharma eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. In Studien an Ratten konnte gezeigt werden, dass Miglustat negative Auswirkungen auf die Spermatogenese und Spermienparameter hat sowie fruchtbarkeitsmindernd wirkt (siehe unter «Präklinische Daten»). Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, wird geraten, dass männliche Patienten mit Kinderwunsch die Einnahme von Miglustat Dipharma einstellen und während der drei auf die Behandlung mit Miglustat Dipharma folgenden Monate eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktizieren sollen, bevor ein Kind gezeugt wird.
• -Spezialpopulationen
• -Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Miglustat Dipharma bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Miglustat-Exposition ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe unter «Pharmakokinetik»). Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit dieser Patientengruppe vor, um eine Dosierungsempfehlung abgeben zu können. Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 wird die regelmässige Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen. Eine Abnahme der Blutplättchen ohne Zusammenhang mit Blutungen wurde bei von ERT auf Miglustat Dipharma umgestellten Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 beobachtet.
• -Niemann-Pick- Krankheit Typ C
• -Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit Miglustat Dipharma sollte regelmässig überprüft werden.
• -Bei einigen pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C wurde über ein verzögertes Wachstum während der frühen Behandlung mit Miglustat berichtet. Bei diesen war die anfängliche verminderte Gewichtszunahme mit einer verminderten Grössenzunahme verbunden oder von dieser gefolgt. Bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten sollte während der Behandlung mit Miglustat Dipharma das Wachstum überwacht werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Fortsetzung der Therapie vorgenommen werden.
• -Bei einigen Patienten mit Nieman-Pick-Krankheit Typ C, die mit Miglustat Dipharma behandelt wurden, wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die nicht mit Blutungen assoziiert war. Bei 40–50% der Patienten, die in der klinischen Studie eingeschlossen waren, lagen die Thrombozytenwerte bereits vor Behandlungsbeginn unter dem unteren Normwert. Für diese Patienten wird die Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen.
• -Interaktionen
• -Eine begrenzte Menge von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Miglustat Dipharma und Cerezyme bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 zu einer verringerten Exposition durch Miglustat führen kann (eine Reduktion der Cmax um ungefähr 22% und eine Reduktion der AUC um 14% wurden bei einer kleinen Parallelgruppenstudie festgestellt). Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass Miglustat Dipharma keine oder nur eine begrenzte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Cerezyme hat.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich Dystokien, beobachtet (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Miglustat Dipharma soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten empfängnisverhütende Massnahmen durchführen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Miglustat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher soll Miglustat Dipharma während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es trat jedoch Schwindel als häufige Nebenwirkung auf. Patienten, die an Schwindelgefühl leiden, sollten keine Fahrzeuge steuern und keine Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Nachstehend sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien an 247 Patienten mit Miglustat Dipharma in unterschiedlichen Indikationen auftraten (132 Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, 40 Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C), nach Körpersystem und Häufigkeit (sehr häufig: >1/10, häufig >1/100, <1/10) aufgelistet. Die meisten Nebenwirkungen traten in leichter bis mässiger Stärke auf, am häufigsten gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrh�� und andere abdominale Beschwerden, sowie Gewichtsverlust.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit.Häufig: Anorexie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, verminderte Libido.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Tremor.
• -Häufig: Periphere Neuropathie, Ataxie, Amnesie, Parästhesien, Hypästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Augenleiden
• -Sehr häufig: Sehstörungen.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Durchfall, Blähungen, Bauchschmerzen.
• -Häufig: Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl/Bauchbeschwerden, Verstopfung.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenstörungen
• -Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Erschöpfung, Schwäche, Erkältung und Unwohlsein.
• -Bei etwa 55% der Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Der maximale Gewichtsverlust wurde nach 6 bis 12 Monaten Behandlung erreicht.
• -Einzelfälle kognitiver Funktionsstörungen wurden in klinischen Studien zu Miglustat Dipharma bei der Gaucher-Krankheit Typ 1 beschrieben. Ein Kausalzusammenhang mit Miglustat Dipharma wurde nicht nachgewiesen.
• -Überdosierung
• -Es konnten keine akuten Symptome einer Überdosierung festgestellt werden. Miglustat Dipharma wurde in klinischen Studien bis zu sechs Monate lang in Dosen von bis zu 3000 mg/Tag bei HIV-positiven Patienten angewendet. Zu den beobachteten Nebenwirkungen zählten Granulozytopenie, Schwindelgefühl und Parästhesie. Leukopenie und Neutropenie wurden bei einer ähnlichen Patientengruppe beobachtet, die 800 mg/Tag oder mehr erhielt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: A16AX06
• -Wirkungsmechanismus
• -Gaucher-Krankheit Typ 1
• -Die Gaucher-Krankheit Typ 1 ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt das Enzym Glukosylzeramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykosphingolipide verantwortlich ist. In-Vitro- und In-Vivo-Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Synthese von Glukosylzeramid verringern kann. Diese hemmende Wirkung bildet die Grundlage für die Substratgleichgewichtstherapie bei der Gaucher-Krankheit. Eine hemmende Wirkung ist aufgrund von in-vitro-Daten bei Konzentrationen von >1000 ng/ml zu erwarten. Die derzeitige Datenlage erlaubt keine sichere Aussage, ab welcher Konzentration klinisch eine Wirkung zu erwarten ist.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Zulassungsstudie mit Miglustat Dipharma wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch die intravenösen Infusionen und Probleme mit dem venösen Zugang.
• -28 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit Typ 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht-komparativen Studie teil, und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich eine mittlere Verringerung des Lebervolumens von 12,1% und eine mittlere Verringerung des Milzvolumens von 19,0%. Es wurde eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 8,29× 109/l beobachtet. 18 Patienten erhielten im Rahmen eines Anschlusstherapieprotokolls freiwillig weiterhin Miglustat Dipharma. Die klinischen Effekte wurden bei 14 Patienten nach 24 und 36 Monaten beurteilt. Nach drei Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Miglustat Dipharma betrug die mittlere Verringerung des Leber- und Milzvolumens 17,5% bzw. 29,6%. Es konnte eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 22,2× 109/l und eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,95 g/dl festgestellt werden.
• -In einer zweiten, offenen kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die für mindestens zwei Jahre mit Enzymsubstitutionstherapie (ERT) vorbehandelt waren, in drei Behandlungsgruppen randomisiert: Fortsetzung von Cerezyme, Cerezyme in Kombination mit Miglustat Dipharma oder Wechsel von Cerezyme auf Miglustat Dipharma. Diese Studie wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt, gefolgt von einer 18monatigen Verlängerungsperiode, in der alle Patienten Miglustat Dipharma erhielten. In den ersten sechs Monaten blieben bei Patienten, die auf Miglustat Dipharma umgestellt worden waren, die Organvolumina von Leber und Milz, sowie die Hämoglobinkonzentration stabil. Bei einigen Patienten wurde jedoch eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der Chitotriosidaseaktivität beobachtet. 29 Patienten setzten die Therapie fort und lieferten Daten über bis zu 24 Monate zur Miglustat Dipharma-Monotherapie nach Beendigung einer ERT. Bei den meisten Patienten blieb die Krankheit unter Kontrolle. Ein stabiler Krankheitsverlauf wurde bei 11/15 Patienten (73%) über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 19 Monaten beobachtet.
• -In beiden oben genannten Studien wurde eine Tagesgesamtdosis von 300 mg Miglustat Dipharma, verteilt auf drei Gaben, verabreicht.
• -Eine weitere Monotherapiestudie wurde an 18 Patienten mit einer Tagesgesamtdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Monotherapiestudie vermochten keine eindeutige Wirksamkeit zu zeigen. Entsprechend behandelte Patienten wiesen im Durchschnitt eine maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs von 827 nm/ml auf.
• -In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. 41 Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglich umgestellt. Das mittlere Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung unverändert, das Milzvolumen dagegen nahm leicht zu. Bei 6/41 Patienten wurde im Verlauf der vordefinierten Zeichen ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt, was zu Behandlungsabbruch führte. Bei 13/41 Patienten musste die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden.
• -Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n= 72) Miglustat 100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und Femurhals über die Behandlungsdauer.Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf.
• -Niemann-Pick-Krankheit Typ C
• -Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, progrediente und schliesslich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung des intrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurolgischen Manifestationen werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.
• -Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Miglustat Dipharma wurden in einer prospektiven offenen klinischen Studie und über eine retrospektive Auswertung erhoben. Die klinische Studie wurde mit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten über einen kontrollierten Studienzeitraum von 12 Monaten durchgeführt, gefolgt von einer Verlängerungsphase mit einer durchschnittlichen Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis zu maximal 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pädiatrische Patienten in einer nicht-kontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren bis zu maximal 4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahre lang mit Miglustat Dipharma behandelt. Die retrospektive Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von 66 Patienten, die ausserhalb der klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Miglustat Dipharma behandelt wurden. Beide Datensätze beinhalteten pädiatrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Alter von 1 bis 43 Jahren. Die übliche Miglustat Dipharma-Dosis war 200 mg dreimal täglich und wurde bei pädiatrischen Patienten entsprechend der Körperoberfläche angepasst.
• -Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer Symptome bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Behandlung mit Miglustat Dipharma aufgehalten werden kann.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden bei gesunden Probanden, an einer kleinen Gruppe von Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, Fabry-Krankheit, HIV-infizierten Patienten und an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C oder Gaucher-Krankheit Typ 3 ermittelt.
• -Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist von der Zeit unabhängig.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Miglustat Dipharma est indiqué:
• +– pour le traitement oral de la maladie de Gaucher de type 1 dans sa forme légère à modérée chez les patients adultes. Miglustat Dipharma ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels le traitement enzymatique substitutif n’est pas possible (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +– pour le traitement des manifestations neurologiques progressives chez les patients adultes et pédiatriques souffrant de maladie de Niemann-Pick de type C.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement devrait être effectué par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Gaucher de type 1 resp. de la maladie de Niemann-Pick de type C.
• +Miglustat Dipharma peut être pris au moment des repas ou indépendamment de ceux-ci.
• +Posologie en cas de maladie de Gaucher de type 1
• +La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes atteints d’une maladie de Gaucher de type 1 est de 100 mg, trois fois par jour.
• +Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose passagèrement à 100 mg une ou deux fois par jour en raison de la survenue d’une diarrhée.
• +On ne dispose d’aucune expérience concernant le traitement par Miglustat Dipharma chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 et âgés de moins de 18 ans. L’utilisation de Miglustat Dipharma n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents atteints de maladie de Gaucher de type 1. Aucune expérience sur l’utilisation de Miglustat Dipharma chez les patients de plus de 70 ans n’est disponible.
• +Posologie en cas de maladie de Niemann-Pick de type C
• +La dose recommandée pour le traitement des patients adultes et adolescents atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C est de 200 mg, trois fois par jour.
• +La posologie chez les patients de moins de 12 ans devrait être ajustée en fonction de la surface corporelle de la manière décrite cidessous:
• +Surface corporelle (m²) Dose recommandée
• +>1,25 200 mg 3× par jour
• +>0,88–1,25 200 mg 2× par jour
• +>0,73–0,88 100 mg 3× par jour
• +>0,47–0,73 100 mg 2× par jour
• +≤0,47 100 mg 1× par jour
• +
• +Chez certains patients, une réduction passagère de la dose peut s’avérer nécessaire en raison de la survenue d’une diarrhée.
• +Le bénéfice pour le patient du traitement par Miglustat Dipharma devrait être régulièrement réévalué (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +On ne dispose que d’une expérience limitée en ce qui concerne les patients de moins de 4 ans souffrant d’une maladie de Niemann-Pick de type C.
• +Insuffisance rénale
• +Des données pharmacocinétiques indiquent que l’exposition systémique à Miglustat Dipharma est accrue chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 50–70 ml/min/1,73 m2, l’administration de Miglustat Dipharma doit débuter par une dose de 2/3 de la dose recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 30–50 ml/min/1,73 m2, l’administration de Miglustat Dipharma doit débuter par une dose de 1/3 de la dose recommandée. Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2) est déconseillé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Miglustat Dipharma n’a pas été évalué chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des composants (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Les expériences sur l’efficacité et plus particulièrement sur la sécurité à long terme de Miglustat Dipharma sont actuellement très limitées. Jusqu’ici, son efficacité n’a été prouvée dans aucune étude contrôlée contre placebo. Le traitement enzymatique substitutif est donc le traitement de choix chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui nécessitent un traitement (voir «Propriétés/Effets»). C’est pourquoi le traitement par Miglustat Dipharma ne doit être effectué que lorsqu’un TES n’est pas possible (surtout intolérance sévère ou anticorps neutralisants). Cette population cible n’a cependant fait l’objet d’aucune étude spéciale jusqu’ici.
• +L’efficacité et la sécurité de Miglustat Dipharma n’ont pas été spécifiquement évaluées chez les patients atteints d’une forme sévère de la maladie de Gaucher.
• +Troubles neurologiques
• +Tremblements
• +Environ 38% des patients des études cliniques sur la maladie de Gaucher de type 1 et 58% des patients des études cliniques sur la maladie de Niemann-Pick de type C ont fait état de tremblements pendant le traitement. Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme une exacerbation des tremblements physiologiques de la main. Les tremblements sont survenus en général pendant le premier mois de traitement et ont régressé dans de nombreux cas dans les 3 premiers mois de traitement. Une diminution de la dose administrée peut améliorer les tremblements en quelques jours, mais l’interruption du traitement est nécessaire dans certains cas.
• +Neuropathies
• +Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par Miglustat Dipharma, indépendamment de la présence ou non d’affections associées telles qu’une carence en vitamine B12 ou une gammapathie monoclonale.
• +Les neuropathies périphériques semblent toutefois plus fréquentes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 (GD1) que dans la population générale. Tous les patients devraient être surveillés sur le plan neurologique, au début et au cours du traitement. Le rapport risques-bénéfices devrait être soigneusement reconsidéré chez les patients présentant des symptômes tels que sensation d’engourdissement et fourmillements. Chez ces patients, un arrêt du traitement peut aussi s’avérer nécessaire.
• +Tolérance gastro-intestinale
• +Des troubles gastro-intestinaux, essentiellement des diarrhées, ont été rapportés chez plus de 80% des patients (cf. «Effets indésirables»). Ces troubles se sont manifestés au début du traitement ou, de façon intermittente, en cours de traitement. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient légers à modérés. Le mécanisme repose probablement sur une inhibition des disaccharidases intestinales, telles que la sucraseisomaltase, dans le tractus gastro-intestinal, conduisant à une diminution de l’absorption des dissaccharides alimentaires. En pratique clinique, on a observé que l’adaptation individuelle de l’alimentation (p.ex. réduction de la consommation de saccharose, de lactose et d’autres hydrates de carbone), la prise de Miglustat Dipharma entre les repas et/ou l’administration concomitante d’un antidiarrhéique tel que le lopéramide peuvent améliorer les troubles gastro-intestinaux induits par le miglustat. Chez certains patients, une réduction temporaire des doses peut s’avérer nécessaire. Les patients qui souffrent de diarrhées chroniques ou de troubles gastro-intestinaux persistants ne répondant pas à ces mesures nécessitent les investigations habituelles en pratique clinique. Miglustat Dipharma n’a pas été testé chez des patients souffrant d’une maladie gastrointestinale grave, en particulier une pathologie intestinale inflammatoire (cf. «Données précliniques»).
• +Le miglustat inhibe dans une faible mesure la lactase. Une prudence particulière s’impose donc en cas d’intolérance au lactose.
• +Sécurité cardiaque
• +La sécurité cardiaque du miglustat concernant l’allongement du QTc n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1.
• +Fertilit�� et tératogénicité
• +Les patients de sexe masculin devraient utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Miglustat Dipharma. Des études chez le rat ont montré que le miglustat a des effets défavorables sur la spermatogenèse et les paramètres des spermatozoïdes et qu’il diminue la fertilité (voir «Données précliniques»). Jusqu’à ce que l’on dispose de plus amples données, il est conseillé aux patients désirant un enfant d’interrompre la prise de Miglustat Dipharma et d’utiliser une contraception fiable pendant les trois mois suivant le traitement par Miglustat Dipharma, avant de procréer un enfant.
• +Populations spéciales
• +En raison des expériences limitées, Miglustat Dipharma ne devrait être utilisé qu’avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Il y a un rapport étroit entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L’exposition au miglustat est nettement augmentée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Pharmacocinétique»). Les expériences cliniques avec ce groupe de patients sont actuellement encore insuffisantes pour pouvoir donner une recommandation quant à la posologie.
• +L’utilisation chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2) est déconseillée.
• +Le contrôle régulier du taux de plaquettes est recommandé chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Une diminution des plaquettes non associée à des hémorragies a été observée chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 chez lesquels un TES a été remplacé par Miglustat Dipharma.
• +Maladie de Niemann-Pick de type C
• +Le bénéfice pour le patient du traitement des manifestations neurologiques progressives en cas de maladie de Niemann-Pick de type C par Miglustat Dipharma devrait être régulièrement réévalué.
• +Chez quelques patients pédiatriques atteints de maladie de Niemann-Pick de type C, des cas de retard de croissance ont été rapportés lors du traitement précoce par le miglustat. Chez ces patients, la prise de poids initiale réduite était associée à, ou suivie par, une croissance staturale diminuée. Chez les patients pédiatriques ou adolescents, il convient de surveiller la croissance pendant le traitement par Miglustat Dipharma, et une estimation du rapport bénéfices-risques devrait être effectuée afin de décider de la poursuite du traitement.
• +Chez quelques patients souffrant de maladie de Niemann-Pick de type C et traités par Miglustat Dipharma, une légère diminution du nombre de thrombocytes, non associée à des hémorragies, a été observée. Chez 40 à 50% des patients inclus dans les études cliniques, les taux de thrombocytes étaient déjà inférieurs à la valeur normale avant le début du traitement. Chez ces patients, une surveillance de la thrombocytémie est recommandée.
• +Interactions
• +Une quantité limitée de données suggère que l’utilisation simultanée de Miglustat Dipharma et de Cerezyme chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 peut entraîner une diminution de l’exposition au miglustat (une réduction de la Cmax d’environ 22% et une réduction de l’AUC de 14% ont été constatées lors d’une petite étude en groupes parallèles). Il ressort également de cette étude que Miglustat Dipharma n’a aucun effet ou seulement un effet limité sur la pharmacocinétique de Cerezyme.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données concernant l’emploi de miglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets sur la reproduction, dont des dystocies (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Le miglustat passe la barrière placentaire. Miglustat Dipharma ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives.
• +Allaitement
• +On ignore si le miglustat est sécrété dans le lait maternel. Miglustat Dipharma ne doit donc pas être pris pendant l’allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Un effet indésirable fréquent a cependant été des vertiges. Les patients souffrant de sensation de vertiges ne devraient pas conduire de véhicules, ni utiliser de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables cités ci-dessous sont survenus dans les études cliniques effectuées avec Miglustat Dipharma dans diverses indications chez 247 patients (dont 132 patients avec maladie de Gaucher de type 1 et 40 patients avec maladie de Niemann-Pick de type C) et sont répertoriés par système organique et par fréquence (très fréquent: >1/10, fréquent >1/100, <1/10). La plupart des effets indésirables survenus ont été d’intensité légère à modérée et les plus fréquents étaient les effets indésirables gastro-intestinaux comme la diarrh��e et d’autres troubles abdominaux ainsi que la perte pondérale.
• +Troubles hématologiques et troubles du système lymphatique
• +Fréquents: Thrombopénie.
• +Troubles du métabolisme et de l’alimentation
• +Très fréquents: Perte de poids, baisse de l’appétit.
• +Fréquents: Anorexie.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquents: Dépression, insomnie, diminution de la libido.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquents: Tremblements.
• +Fréquents: Neuropathie périphérique, ataxie, amnésie, paresthésies, hypoesthésies, céphalées, vertiges.
• +Troubles oculaires
• +Très fréquents: Troubles visuels.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: Diarrhée, ballonnements, douleurs abdominales.
• +Fréquents: Troubles digestifs, nausées, vomissements, sensation de réplétion/troubles abdominaux,
• +constipation.
• +Troubles musculo-squelettiques, troubles du tissu conjonctif et troubles osseux
• +Fréquents: Crampes musculaires, faiblesse musculaire.
• +Troubles généraux et troubles au lieu de l’administration
• +Fréquent: Épuisement, faiblesse, refroidissement et malaise.
• +Une perte de poids a été observée chez environ 55% des patients. La perte de poids maximale a été atteinte après 6 à 12 mois de traitement.
• +Des cas isolés de dysfonction cognitive ont été décrits au cours des études cliniques au sujet de l’utilisation de Miglustat Dipharma lors de la maladie de Gaucher de type 1. Un lien de cause à effet avec Miglustat Dipharma n’a toutefois pas été prouvé.
• +Surdosage
• +Aucun symptôme aigu de surdosage n’a pu être constaté. Miglustat Dipharma a été utilisé dans des études cliniques chez des patients VIH positifs, pendant une durée allant jusqu’à six mois et à des doses s’élevant jusqu’à 3000 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été notamment une granulocytopénie, une sensation de vertige et des paresthésies. Une leucopénie et une neutropénie ont été observés dans un groupe similaire de patients ayant reçu 800 mg/jour ou plus.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +A16AX06
• +Mécanisme d’action
• +Maladie de Gaucher de type 1
• +La maladie de Gaucher de type 1 est une affection métabolique héréditaire qui repose sur un trouble de la dégradation du glucosyl-céramide et entraîne une accumulation lysosomale de cette substance et un tableau clinique très polymorphe. Le miglustat inhibe le glucosyl-céramide synthase, un enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glycosphingolipides. Des études in vitro et in vivo ont montré que le miglustat peut diminuer la synthèse du glucosyl-céramide. Cette action inhibitrice constitue la base du traitement d’équilibre de substrat dans la maladie de Gaucher. Sur la base des données in vitro, il y a lieu de s’attendre à une action inhibitrice à des concentrations >1000 ng/ml. Les données actuelles ne permettent pas de dire avec certitude à partir de quelle concentration il y a lieu de s’attendre cliniquement à une action.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +L’étude d’homologation de Miglustat Dipharma a été effectuée chez des patients qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas se soumettre à un TES. Les raisons en ont été notamment la charge induite par les perfusions intraveineuses ou des problèmes rencontrés avec l’abord veineux. 28 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée ont participé à cette étude non comparative d’une durée de 12 mois et 22 patients ont terminé l’étude. Après 12 mois, une diminution du volume du foie de 12,1% et une diminution moyenne du volume de la rate de 19,0% ont été constatés. Une augmentation moyenne de la concentration d’hémoglobine de 0,26 g/dl et une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 8,29× 109/l ont été observés. 18 patients ont continué volontairement de recevoir Miglustat Dipharma dans le cadre d’un protocole thérapeutique complémentaire. Les effets cliniques ont été évalués au bout de 24 et 36 mois chez 14 patients. Après trois ans de traitement continu par Miglustat Dipharma, la diminution moyenne du volume du foie et de la rate a été respectivement de 17,5% et 29,6%. Une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 22,2× 109/l et une augmentation moyenne de la concentration d’hémoglobine de 0,95 g/dl ont été constatées.
• +Dans une deuxième étude contrôlée ouverte, 36 patients qui avaient été prétraités par un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins deux ans, ont été randomisés dans trois groupes thérapeutiques: poursuite de Cerezyme, Cerezyme en association avec Miglustat Dipharma ou substitution de Cerezyme par Miglustat Dipharma. Cette étude a été réalisée pendant une durée de six mois, suivie d’une période d’extension de 18 mois au cours de laquelle tous les patients ont reçu Miglustat Dipharma. Au cours des six premiers mois, le volume du foie et de la rate ainsi que le taux d’hémoglobine sont restés stables chez les patients dont le traitement a été substitué par Miglustat Dipharma. Chez certains patients, une diminution du nombre des thrombocytes et une augmentation de l’activité de la chitotriosidase ont cependant été observées. 29 patients ont poursuivi le traitement et ont permis d’obtenir des données au sujet de la monothérapie par Miglustat Dipharma pendant une durée allant jusqu’à 24 mois après l’arrêt d’un TES. La maladie est restée sous contrôle chez la majorité des patients. Une stabilisation de l’évolution de la maladie a été observée chez 11 patients sur 15 (73%) en l’espace d’une durée de traitement moyenne de 19 mois.
• +Une dose quotidienne totale de 300 mg de Miglustat Dipharma, répartie en trois prises, a été administrée dans les deux études suscitées. Une autre étude en monothérapie a été réalisée chez 18 patients, avec une dose quotidienne totale de 150 mg. Les résultats de cette étude en monothérapie ne sont pas capables de montrer une efficacité nette. Des patients traités de manière analogue ont présenté en moyenne une concentration plasmatique maximale du principe actif de 827 nm/ml.
• +Une étude ouverte, non comparative, d’une durée de 2 ans, a inclus 42 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui avaient reçu un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins 3 ans et qui répondaient aux critères de stabilisation de la maladie depuis au moins 2 ans. 41 patients ont été mis sous 100 mg de miglustat trois fois par jour en monothérapie. Le volume moyen du foie (critère d’évaluation principal) est resté inchangé entre le début et la fin du traitement; inversement, le volume de la rate a légèrement augmenté. Chez 6 des 41 patients, une progression de la maladie, déterminée à l’aide de signes prédéfinis, a été constatée au cours de l’évolution et a entraîné l’arrêt du traitement. Chez 13 des 41 patients, le traitement a dû être interrompu en raison d’effets indésirables.
• +Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de trois études cliniques ouvertes chez des patients qui ont reçu 100 mg de miglustat trois fois par jour pendant une période allant jusqu’à 2 ans (n= 72). Dans une analyse regroupant ces trois études, la valeur moyenne du Z-score de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire et du col fémoral s’est améliorée au cours du traitement. Un effet a également été mis en évidence chez des patients après splénectomie ou atteints d’ostéoporose. Aucune crise osseuse, aucune nécrose avasculaire et aucune fracture ne se sont produites pendant le traitement.
• +Maladie de Niemann-Pick de type C
• +La maladie de Niemann-Pick de type C est une affection neurodégénérative très rare, d’évolution progressive et à l’issue finalement fatale, et qui se caractérise par une perturbation du transport intracellulaire des lipides. Les manifestations neurologiques sont considérées comme étant la conséquence de l’accumulation de glycosphingolipides dans les neurones et les cellules gliales.
• +Des données concernant la sécurité et l’efficacité de Miglustat Dipharma ont été collectées au cours d’une étude clinique prospective ouverte et par une analyse rétrospective. L’étude clinique incluait 29 patients adultes et adolescents pendant une durée contrôlée de 12 mois, suivie par une phase de prolongation d’une durée moyenne de 3,9 ans et maximale de 5,6 ans. En outre, 12 patients pédiatriques ont été inclus dans une sous-étude non contrôlée d’une durée moyenne de 3,1 ans et maximale de 4,4 ans. 14 des 41 participants à l’étude ont été traités par Miglustat Dipharma pendant plus de 3 ans. L’analyse rétrospective porte sur une série de cas, comprenant 66 patients, traités par Miglustat Dipharma, en dehors de l’étude clinique, pendant en moyenne 1,5 années.
• +Les deux groupes de données portent sur des patients pédiatriques, adolescents et adultes dont l’âge était compris entre 1 et 43 ans. La dose usuelle de Miglustat Dipharma était de 200 mg trois fois par jour et a été ajustée en fonction de la surface corporelle chez les patients pédiatriques.
• +Dans l’ensemble, les données montrent que la progression des symptômes neurologiques cliniquement significatifs peut être arrêtée à l’aide d’un traitement par Miglustat Dipharma chez les patients atteints d’une maladie de Niemann-Pick de type C.
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été étudiés chez des volontaires en bonne santé, dans un petit groupe de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients infectés par le VIH et chez des patients adultes, adolescents et pédiatriques avec maladie de Niemann-Pick de type C ou maladie de Gaucher de type 3.
• +La cinétique du miglustat semble être linéaire par rapport à la dose et est indépendante du temps.
• -Bei gesunden Probanden wird Miglustat schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit senkt die Absorptionsrate (Rückgang von Cmax um 36% und Verzögerung von tmax um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmass der Resorption von Miglustat (Rückgang der AUC um 14%).
• -MetabolismusKeine Daten verfügbar.
• -
• +Chez les volontaires en bonne santé, le miglustat est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée.
• +La prise simultanée d’un repas diminue le taux d’absorption (diminution de la Cmax de 36% et décalage du tmax de 2 heures), mais n’a pas de conséquence statistiquement significative sur l’ampleur de la résorption du miglustat (diminution de l’AUC de 14%).
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 83 l. Miglustat bindet nicht an Plasmaproteine.
• -Elimination.
• -Miglustat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, wobei 70–80% der Dosis unverändert im Urin wiedergefunden werden. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt bei 230 ± 39 ml/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6–7 Stunden.
• -Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivit��t im Urin und 12% im Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert.
• -Miglustatglucuronid war mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivit��t im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen.
• -Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich. Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax - und AUCT -Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten mit der Fabry-Krankheit und einer eingeschränkten Nierenfunktion geht hervor, dass die CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Während die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war, legen die Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung eine ungefähre Senkung der CL/F um 40% bzw. 60% nahe (siehe unter «Dosierung/Anwendung»). Die Daten bei einer schweren Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 18–29 ml/min und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme der CL/F um wenigstens 70% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten.
• -Patienten mit demographischen Variablen
• -Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Relationen oder Tendenzen zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Miglustat und demographischen Variablen (Alter, BMI, Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden.
• -Patienten verschiedener Altersklassen oder mit Leberinsuffizienz
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder ältere Patienten (>70 Jahre) vor.
• -Präklinische Daten
• -Die bei allen Spezies beobachteten toxischen Haupteffekte waren Gewichtsverlust und Durchfall und bei höheren Dosierungen eine Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut (Erosionen und Ulzera). Weiterhin traten bei Dosen, die ähnlich oder nur mässig über den therapeutischen lagen, folgende Effekte in Tierstudien auf: Veränderungen in den lymphatischen Organen bei allen getesteten Spezies, Transaminasen-Veränderungen, Vakuolisierung von Schilddrüse und Bauchspeicheldrüse, grauer Star, Nierenerkrankung und Herzmuskel-Veränderungen bei Ratten. Detaillierte Untersuchungen zu einer möglichen QT-Verlängerung liegen nicht vor.
• -Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague Dawley Ratten durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über 2 Jahre führte unter allen Dosierungen bei männlichen Ratten zu einem Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (Leydig-Zwischenzellen) sowie zu Adenomen.
• -Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC0-unendl.) ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein «No Observed Effect Level» (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ.
• -In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als für den Menschen von niedriger Relevanz eingestuft wird.
• -Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche CD1 Mäuse durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag (Dosisreduktion nach einem halben Jahr) über 2 Jahre führte bei beiden Geschlechtern zu einem Anstieg der Inzidenz von entzündlichen und hyperplastischen Läsionen im Dickdarm.
• -Die auf mg/kg/Tag bezogenen und um Unterschiede in der fäkalen Ausscheidung korrigierten Dosierungen waren 8-, 16- und 33-/19-fach höher als die höchste empfohlene human-therapeutische Dosierung (200 mg dreimal täglich).
• -Bei allen Dosierungen traten gelegentlich Dickdarmtumore auf, mit einer statistisch signifikant höheren Inzidenz in der Gruppe mit der hohen Dosierung. Eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Es kam nicht zu einer im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ.
• -In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte.
• -Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten reversible Auswirkungen auf das Epithel der testikulären Tubuli seminiferi. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Spermienzahl, Motilit��t und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilit��t einher und waren reversibel. Miglustat beeinflusste das Überleben von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Es wurden Dystokien berichtet. Erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier.
• -Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet. Der Mechanismus dieser Auswirkung ist nicht bekannt.
• -In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60 und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 postpartum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte Geschlechtsreife.
• -Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten.
• -Sonstige Hinweise
• -Stabilit��t
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Das Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent est de 83 l. Le miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée n’est disponible.
• +Élimination
• +Le miglustat est essentiellement éliminé par les reins, 70 à 80% de la dose étant retrouvés sous forme non modifiée dans les urines. La clairance orale apparente (CL/F) est de 230 ± 39 ml/min. La demi-vie moyenne est de 6–7 heures.
• +Après l’administration unique d’une dose de 100 mg de miglustat marqué au 14C à des volontaires en bonne santé, 83% de la radioactivit�� a été retrouvée dans les urines et 12% dans les matières fécales. Différents métabolites ont été identifiés tant dans l’urine que dans les selles. Avec 5% de la dose, le miglustat glucuronide était le principal métabolite urinaire. La demi-vie terminale de la radioactivit�� plasmatique était de 150 h, ce qui suggère l’existence d’un ou de plusieurs métabolites à très longue durée de demi-vie. Le métabolite en cause n’a pas été identifié, mais il pourrait s’accumuler et atteindre une concentration dépassant celle du miglustat à l’état d’équilibre (steady state).
• +La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé. Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques avec maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l’enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour ajustée en fonction de la surface corporelle a entraîné des valeurs de Cmax et d’AUCτ environ deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. A l’état d’équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients avec maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4–67,2% de la concentration plasmatique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients atteints d’insuffisance rénale
• +Il ressort d’un nombre limité de données sur des patients atteints de la maladie de Fabry et d’insuffisance rénale que la CL/F baisse proportionnellement à la diminution de la fonction rénale. Alors que le nombre de patients présentant une insuffisance rénale légère ou moyenne a été très faible, les données suggèrent que la diminution approximative de la CL/F est de 40% et 60% pour une insuffisance rénale respectivement légère et modérée (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les données disponibles lors d’une insuffisance rénale sévère se limitent à deux patients présentant une clairance de la créatinine dans une fourchette de 18–29 ml/min et ne peuvent pas être extrapolées en dehors de cette fourchette. Ces données permettent de supposer que la baisse de la CL/F est au moins de 70% chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
• +Patients avec des variables démographiques
• +Les données disponibles ne permettent pas de constater de relations ou de tendances significatives entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et des variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).
• +Patients de différentes classes d’âge ou atteints d’insuffisance hépatique
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints de troubles de la fonction hépatique ou les patients âgés (>70 ans).
• +Données précliniques
• +Les principaux effets toxiques, observés dans toutes les espèces, ont été une perte de poids et une diarrhée et, à fortes doses, une lésion de la muqueuse gastro-intestinale (érosions et ulcères). En outre, à des doses comparables ou modérément supérieures aux doses thérapeutiques, les effets suivants sont survenus dans des expérimentations animales: modifications des organes lymphatiques dans toutes les espèces testées, modifications des transaminases, vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, cataracte, affection rénale et modification du muscle cardiaque chez le rat. On ne dispose pas d’études détaillées sur un éventuel allongement de l’intervalle QT.
• +L’administration orale par sonde de miglustat aux doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour durant 2 ans à des rats Sprague Dawley mâles et femelles a entraîné pour toutes les doses chez les rats mâles une augmentation de l’incidence d’hyperplasie des cellules glandulaires interstitielles testiculaires (cellules interstitielles de Leydig) et des adénomes. Les concentrations plasmatiques obtenues avec la dose la plus faible étaient comparables aux taux plasmatiques trouvés avec des doses thérapeutiques recommandées chez l’homme (sur la base de l’AUC0-infini). L’effet était indépendant de la dose. On n’a pas mesuré de «No Observed Effect Level» (valeur NOEL). Chez les rats mâles et femelles, on n’a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l’incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe. Des études ont mis en évidence un mécanisme spécifique chez le rat, mécanisme qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l’homme.
• +L’administration orale par sonde de doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/jour (réduction de la dose après six mois) de miglustat durant 2 ans à des souris CD1 mâles et femelles a entraîné dans les deux sexes une augmentation de l’incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques du côlon.
• +Les dosages en mg/kg/jours corrigés en fonction de l’excrétion fécale étaient 8, 16 et 33/19 fois plus élevés que la dose thérapeutique la plus élevée recommandée chez l’homme (200 mg trois fois par jour).
• +Des tumeurs intestinales sont occasionnellement survenues à tous les dosages. Leur incidence était statistiquement plus importante dans le groupe sous dose forte. On ne peut exclure que ces résultats aient une signification pour la sécurité chez l’homme. On n’a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l’incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe.
• +Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n’a pas présenté de potentiel mutagène ou clastogène.
• +Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré des effets réversibles sur l’épithélium des tubes séminifères du testicule. D’autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilit�� et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d’une diminution de la fertilit�� et ont été réversibles. Le miglustat a eu un effet sur la survie des embryons/foetus chez le rat et le lapin. Des dystocies ont été rapportées. Une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d’anomalies vasculaires a été observée chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.
• +Chez la rate femelle, des modifications de la lactation ont été observés dans une étude d’une durée d’un an.
• +Le mécanisme de cet effet n’est pas connu.
• +Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12ème jour post-partum jusqu’au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu’un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés.
• +L’étude de toxicité sur de jeunes rats n’a suggéré l’existence d’aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d’études sur des rats adultes.
• +Remarques particulières
• +Stabilit��
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Miglustat Dipharma : 84 Kapseln. [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Miglustat Dipharma : 84 Capsules. [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2012.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2012.