• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Duloxetin als Duloxetinhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe: Color.: E132, saccharosum; excipiens pro capsula.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Magensaftresistente Hartkapseln zu 30 mg (weiss-blau) und 60 mg (grün-blau) Duloxetin als Duloxetinhydrochlorid.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung einer Depression.
• -Rezidivprophylaxe rezidivierender (≥3 depressive Episoden) unipolarer Depression (nach initialem Ansprechen Prävention des Wiederauftretens neuer depressiver Episoden).
• -Behandlung von durch eine diabetische Neuropathie verursachten Schmerzen.
• -Behandlung der generalisierten Angststörung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Depression
• -Die Startdosis und die empfohlene Erhaltungsdosis von Duloxetin betragen 60 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Obwohl in klinischen Studien die Wirksamkeit und die Sicherheit in einem Dosisbereich von 60 bis 120 mg Duloxetin/Tag nachgewiesen wurden, konnte kein zusätzlicher signifikanter Nutzen für Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag belegt werden. Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag wurden auch weniger gut vertragen.
• -Eine klinische Beurteilung sollte bei den Patienten erfolgen, die auf 60 mg einmal täglich nicht angemessen ansprechen. Da die Plasmakonzentrationen von Duloxetin eine grosse interindividuelle Variabilität aufweisen, könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren.
• -Ein therapeutisches Ansprechen wird normalerweise nach einer Behandlungsdauer von 2-4 Wochen beobachtet.
• -Dauer der Behandlung: Nach Stabilisierung des antidepressiven Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Monate weiterzuführen, um einen Rückfall zu vermeiden.
• -Rezidivprophylaxe depressiver unipolarer Erkrankungen
• -Bei Patienten, welche auf Duloxetin ansprechen und bei denen in der Vergangenheit wiederholt (≥3) Episoden einer depressiven unipolaren Erkrankung auftraten, kann eine Langzeittherapie in einer Dosierung von 60-120 mg Duloxetin/Tag in Erwägung gezogen werden. Dabei werden normalerweise die gleichen Dosierungen angewendet wie bei der Akutbehandlung. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Rezidivprophylaxe sollte regelmässig überprüft und in Betracht gezogen werden, dass es auch andere Möglichkeiten der Rezidivprophylaxe bei unipolaren depressiven Episoden gibt. In einer klinischen Studie konnte eine anhaltende Wirksamkeit bis zu einer einjährigen Therapiedauer festgestellt werden. Bei Beendigung der Behandlung sollte Duloxetin NOBEL über mehrere Wochen ausgeschlichen werden, um Entzugssymptome zu vermeiden.
• -Generalisierte Angststörung
• -Die empfohlene Startdosis von Duloxetin beträgt 30 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen sollte die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden, was der üblichen Erhaltungsdosis für die meisten Patienten entspricht.
• -Für Patienten mit komorbiden depressiven Erkrankungen beträgt die Start- und Erhaltungsdosis 60 mg einmal täglich (siehe auch Dosierungsangaben weiter oben).
• -Die Wirksamkeit von Dosen bis 120 mg ist nachgewiesen und ihre Sicherheit ist in klinischen Studien eingehend untersucht worden. Für Dosen über 60 mg konnte aber kein zusätzlicher Nutzen belegt werden.
• -Eine klinische Beurteilung sollte bei den Patienten erfolgen, die auf 30 mg einmal täglich nicht angemessen ansprechen. Da die Plasmakonzentrationen von Duloxetin eine grosse interindividuelle Variabilität aufweisen, könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren.
• -Dauer der Behandlung: Nach Stabilisierung des Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Monate weiterzuführen, um einer Symptomverschlechterung vorzubeugen.
• -Es liegen limitierte Langzeitdaten bis 12 Monate vor.
• -Der Nutzen im Falle einer Langzeitbehandlung sollte regelmässig überprüft werden.
• -Schmerzen bei diabetischer Neuropathie
• -Die Startdosis und die empfohlene Erhaltungsdosis von Duloxetin betragen 60 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Obwohl in klinischen Studien die Wirksamkeit und die Sicherheit in einem Dosisbereich von 60 bis 120 mg Duloxetin/Tag nachgewiesen wurden, konnte kein zusätzlicher signifikanter Nutzen für Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag belegt werden. Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag wurden auch weniger gut vertragen.
• -Eine klinische Beurteilung sollte bei den Patienten erfolgen, die auf 60 mg einmal täglich nicht angemessen ansprechen. Da die Plasmakonzentrationen von Duloxetin eine grosse interindividuelle Variabilität aufweisen, könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren.
• -Nach einer Behandlungsdauer von 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Duloxetin-Therapie beurteilt werden.
• -Nach dieser Zeit ist eine weitere Zunahme der Wirksamkeit bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich.
• -Der therapeutische Nutzen muss regelmässig (mindestens alle 3 Monate) überprüft werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Leberinsuffizienz
• -Duloxetin darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung angewendet werden, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung notwendig, schwere Nierenfunktionsstörungen: siehe «Kontraindikationen».
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassung allein auf Grund des Alters nicht erforderlich. Die Behandlung von älteren Patienten sollte jedoch – wie bei jeder medikamentösen Behandlung – mit Vorsicht erfolgen, insbesondere bei einer täglichen Dosierung von 120 mg Duloxetin NOBEL bei depressiven Erkrankungen, da hierfür begrenzte Daten vorliegen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Duloxetin ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert.
• -Absetzen der Behandlung
• -Wenn Duloxetin nach einer Einnahmezeit von mehr als einer Woche abgesetzt werden soll, empfiehlt es sich im Allgemeinen, die Dosis bis zum endgültigen Absetzen über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen ausschleichend zu reduzieren, um das Risiko möglicher Entzugserscheinungen zu vermindern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Allgemein wird empfohlen, die Dosis während dieser Zeit um die Hälfte zu reduzieren oder jeden zweiten Tag einzunehmen. Das befolgte Regime sollte jedoch den individuellen Umständen des Patienten Rechnung tragen wie Dauer der Behandlung, Dosis bei Absetzen usw.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Duloxetin oder einem der Hilfsstoffe.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und irreversiblen Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) wie Selegilin ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• -Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Duloxetin NOBEL darf nicht in Kombination mit CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin angewendet werden, da die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Duloxetin führt (siehe «Interaktionen»).
• -Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min).
• -Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin NOBEL ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anwendung zusammen mit Antidepressiva
• -Bei der Anwendung von Duloxetin zusammen mit Antidepressiva ist Vorsicht geboten. Insbesondere die Kombination von Duloxetin mit reversiblen MAO-Hemmern wie Moclobemid oder dem Antibiotikum Linezolid wird nicht empfohlen (Irreversible MAO-Hemmer: siehe «Kontraindikationen»).
• -Johanniskraut: Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten, wenn Duloxetin NOBEL zusammen mit pflanzlichen Zubereitungen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -Manie und epileptische Krampfanfälle
• -Bei Patienten mit Manie in der Anamnese oder einer bipolaren Störung und/oder epileptischen Krampfanfällen ist Duloxetin mit Vorsicht anzuwenden.
• -Engwinkelglaukom
• -Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme mitgeteilt, daher ist bei der Verschreibung von Duloxetin für Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck bzw. mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht geboten.
• -Herzkrankheiten, Blutdruck und EKG
• -Die Anwendung von Duloxetin ist mit einer durchschnittlichen Erhöhung des Blutdrucks von 1-2 mmHg verbunden. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im Zusammenhang mit Duloxetin berichtet, besonders bei Patienten mit vorbestehendem Bluthochdruck. Bei Patienten mit bekannter Hypertonie und/oder Herzkrankheit wird eine regelmässige Blutdruckkontrolle empfohlen. Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit einer Grunderkrankung, die durch eine Blutdruckerhöhung verschärft werden könnte. Duloxetin hat nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Herzfrequenz oder der EKG geführt.
• -In 8-wöchigen klinischen Studien zur Behandlung von depressiven Episoden wurden von 1139 mit Duloxetin und 777 mit Placebo behandelten Patienten Elektrokardiogramme aufgezeichnet. Ebenso wurden in bis zu 13-wöchigen klinischen Studien zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Neuropathie von 528 mit Duloxetin und 205 mit Placebo behandelten Patienten Elektrokardiogramme aufgezeichnet. Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patienten unterschieden sich nicht von denen der mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo behandelten Patienten bei den Messintervallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei hämodialysierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) treten erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung: siehe «Kontraindikationen». Informationen über Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung: siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Suizidgedanken und suizidales Verhalten
• -Unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizidverhalten kommen.
• -Grundsätzlich bleibt ein solches Risiko bestehen, sogar wenn Zeichen einer Verbesserung zu erkennen sind, bis zur deutlichen Remission.
• -Patienten unter einer Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten, sowie von Unruhe und/oder Akathisie (innere Unruhe, psychomotorische Agitiertheit) überwacht werden, dies vor allem zu Beginn und bei Dosisänderungen. Bei jeder Veränderung inkl. auch der Beendigung der Behandlung müssen die Patienten gut überwacht werden, ob oben genannte Symptome auftreten, da sie sowohl Zeichen eines Entzuges oder eines beginnenden Rückfalls sein können.
• -Besonders trifft dies auch für Patienten mit vorausgegangenen Suizidversuchen oder mit Suizidgedanken bei Behandlungsbeginn zu. Die Patienten und die sie betreuenden Personen müssen aufmerksam gemacht werden auf das mögliche Auftreten von Suizidalität im Rahmen einer antidepressiven Therapie und auf die dringende Notwendigkeit, umgehend den behandelnden Arzt in solchen Fällen aufzusuchen bzw. medizinische Beratung einzuholen.
• -Ärzte sollten ihre Patienten ermuntern, das Auftreten von deprimierenden Gedanken oder Gefühlen jederzeit mit dem Arzt zu besprechen.
• -Duloxetin ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert. Es gibt Analysen von gepoolten Studien zum Einsatz von Antidepressiva bei psychiatrischen Erkrankungen in denen im Vergleich zu Placebo ein Anstieg suizidaler Gedanken und/oder suizidaler Verhaltensweisen bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (<25 Jahre) gezeigt wurde. Ein kausaler Zusammenhang für Duloxetin ist bislang nicht nachgewiesen worden.
• -Saccharoseintoleranz
• -Duloxetin NOBEL magensaftresistente Kapseln enthalten Saccharose. Patienten mit den seltenen hereditären Problemen einer Fructoseintoleranz, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Saccharose-Isomaltose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Akathisie
• -Bei Auftreten einer Akathisie in den ersten Wochen der Behandlung sollte keine Dosiserhöhung vorgenommen werden.
• -Blutungen
• -Im Zusammenhang mit SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) und SNRI (Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitor), einschliesslich Duloxetin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen berichtet.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, welche Antikoagulantien und/oder Arzneimittel erhalten, welche die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z.B. nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR) oder Acetylsalicylsäure), sowie bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung.
• -Hyponatriämie
• -In seltenen Fällen wurde bei Anwendung von Duloxetin über Hyponatriämien (einige mit Serum-Natrium-Werten niedriger als 110 mmol/L) berichtet. Die Mehrheit dieser Fälle traten bei älteren Patienten auf, insbesondere in Verbindung mit kürzlich aufgetretener Veränderung des Flüssigkeitshaushalts oder mit Erkrankungen, die für eine Veränderung des Flüssigkeitshaushalts prädisponieren.
• -Eine Hyponatriämie kann sich in unspezifischen Zeichen und Symptomen äussern, z.B. Schwindel, Schwäche, Ãœbelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Schläfrigkeit und Lethargie. In schwerwiegenderen Fällen sind auch Synkopen, Stürze oder Krämpfe aufgetreten.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyponatriämie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mit Zirrhose oder dehydrierte Patienten oder Patienten, die mit Diuretika behandelt werden. Eine Hyponatriämie kann Folge des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) sein.
• -Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte
• -Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschliesslich schwerwiegender Erhöhung von Leberenzymwerten (>10‑fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten im ersten Behandlungsmonat auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte nicht angewendet werden bei Patienten, die eine Lebererkrankung haben oder die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Leberschädigung führen können (siehe «Kontraindikationen»).
• -Serotonin-Syndrom: siehe «Interaktionen».
• -Duloxetin wird in verschiedenen Indikationen verwendet (Depression, generalisierte Angststörung, Schmerzbehandlung bei diabetischer Neuropathie, Belastungsinkontinenz). Die gleichzeitige additive Einnahme von Duloxetin zur Behandlung verschiedener Indikationen, ist zu vermeiden.
• -Interaktionen
• -Da Duloxetin stark an Plasmaproteine gebunden wird, kann die Gabe von Duloxetin bei Patienten, die bereits ein anderes, ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenes Arzneimittel (z.B. orale Antikoagulantien, Digitoxin) einnehmen, zu Abweichungen der Plasmakonzentration führen, die wiederum unerwünschte Reaktionen verursachen können.
• -ZNS-wirksame Arzneimittel: Das Risiko der Anwendung von Duloxetin in Kombination mit anderen ZNS-wirksamen Arzneimitteln ist – ausser in den nachstehend beschriebenen Fällen – nicht systematisch untersucht worden. Bei Einnahme von Duloxetin zusammen mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder Substanzen einschliesslich Alkohol und Sedativa (z.B. Benzodiazepine, Morphinomimetika, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika) wird daher zu Vorsicht geraten.
• -Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kombination mit irreversiblen MAO-Hemmern oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach dem Absetzen von Duloxetin vergehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird (siehe «Kontraindikationen»).
• -Für reversible MAO-Hemmer (z.B. Moclobemid oder das Antibiotikum Linezolid) ist das Risiko eines Serotonin-Syndroms geringer. Dennoch wird die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und reversiblen MAO-Hemmern nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Serotonin-Syndrom: In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten mitgeteilt, die gleichzeitig SSRI und serotonerge Arzneimittel eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin gleichzeitig mit serotonergen Antidepressiva wie SSRI, trizyklischen Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Lithium, Venlafaxin oder Triptanen, Tramadol und Tryptophan eingenommen wird.
• -Wirkungen von Duloxetin auf andere Arzneimittel
• -Ãœber CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat, durch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht klinisch signifikant beeinflusst.
• -Ãœber CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Verabreichung von Duloxetin erhöht die Steady-State-AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71%, beeinflusst jedoch nicht die Pharmakokinetik des 5-Hydroxy-Metaboliten, sodass keine Dosisanpassung empfohlen wird. Die AUC von Desipramin (50 mg) erhöhte sich unter Duloxetin auf das Dreifache. Zu Vorsicht wird geraten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln (z.B. Nortriptylin, Amitriptylin, Imipramin, Phenothiazinen, Propafenon) verabreicht wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zumal wenn diese eine geringe therapeutische Breite aufweisen.
• -Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht induziert. Spezifische In-vivo-Untersuchungen der Arzneimittelinteraktionen sind nicht durchgeführt worden.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Duloxetin
• -Antazida und H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Duloxetin und aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder von Duloxetin und Famotidin hat nach einer oralen Dosis von 40 mg keine signifikante Wirkung auf die Geschwindigkeit oder das Ausmass der Duloxetin-Resorption. Unter Steady-State-Bedingungen hat Duloxetin keine Wirkung auf die Lorazepam-Kinetik und Lorazepam hat keine Wirkung auf die Duloxetin-Kinetik. Die Kombination von Duloxetin und Lorazepam führte im Vergleich zu Lorazepam alleine zu einer erhöhten Sedierung.
• -CYP1A2-Inhibitoren: Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und starken CYP1A2-Inhibitoren wahrscheinlich zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Hemmer von CYP1A2, senkt die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin um rund 77% und erhöhte die AUC um das Sechsfache. Deshalb darf Duloxetin nicht gleichzeitig mit potenten CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -CYP1A2-Induktoren: Wie im Fall einiger anderer Psychopharmaka kann es bei Rauchern bekanntlich zu niedrigeren Plasmakonzentrationen kommen. Bevölkerungsbasierte pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Duloxetin-Exposition bei Rauchern um fast 50% geringer ist als bei Nichtrauchern.
• -CYP2D6-Inhibitoren: Da CYP2D6 an der Metabolisation von Duloxetin beteiligt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und potenten CYP2D6-Inhibitoren zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen. So erhöhte Paroxetin (20 mg einmal täglich) die Konzentration von Duloxetin (40 mg einmal täglich) um 60%.
• -Warfarin: Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin und Warfarin wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Bei gesunden Freiwilligen führte jedoch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin im Rahmen einer klinischen pharmakologischen Studie unter Steady-State-Bedingungen nicht zu einer klinisch signifikanten Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oder der Pharmakokinetik von R- oder S-Warfarin. Mit den in der Schweiz verfügbaren Cumarinderivaten liegen keine Untersuchungen vor.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Duloxetin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Vorliegen mütterlicher Toxizität im Fall einer systemischen Duloxetin-Exposition (AUC) aufgezeigt, die unter der maximalen klinischen Exposition lag (siehe «Präklinische Daten»).
• -Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
• -Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.
• -Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugssymptome bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. Zu diesen Entzugssymptomen bei Neugeborenen, deren Mütter Duloxetin eingenommen hatten, gehören Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Stillschwierigkeiten, Atemnotsyndrom und zerebrale Krampfanfälle. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Geburt auf oder innerhalb von wenigen Tagen nach der Geburt.
• -Duloxetin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig. Frauen ist zu empfehlen, dass sie ihren Arzt unterrichten, wenn sie während der Behandlung schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden.Stillzeit
• -Duloxetin geht in die Muttermilch über. Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge liegt bei etwa 0.14% der von der Mutter eingenommenen Dosis. Da keine Information über die Verträglichkeit von Duloxetin bei Säuglingen und Kindern vorliegt, wird die Anwendung von Duloxetin während der Stillzeit nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Obwohl in kontrollierten Studien mit Duloxetin keine Beeinträchtigungen der psychomotorischen und kognitiven Fähigkeiten oder des Erinnerungsvermögens nachgewiesen wurden, kann eine Sedierung oder Schwindel mit der Anwendung einhergehen. Deshalb sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass bei der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von gefährlichen Maschinen Vorsicht angezeigt ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Es werden Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokontrollierten klinischen Studien (insgesamt 9454 Patienten, von denen 5703 Patienten Duloxetin und 3751 Placebo erhielten) zur Behandlung von depressiven Erkrankungen, generalisierten Angststörung und Schmerzen bei diabetischer Neuropathie aufgeführt.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Duloxetin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, Mundtrockenheit und Schläfrigkeit. Die Nebenwirkungen waren jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer. Sie traten gewöhnlich zu Behandlungsbeginn auf und verschwanden meistens, auch unter Fortsetzung der Therapie.
• -Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%) und gelegentlich (≥0.1% und <1%), selten (≥0.01% und <0.1%), sehr selten (<0.01%).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Laryngitis.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Anaphylaktische Reaktionen1, Ãœberempfindlichkeitsreaktion.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Hypothyreose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Verminderter Appetit, Gewichtsabnahme.
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperglykämie (insbesondere bei diabetischen Patienten).
• -Selten: Dehydratation, Hyponatriämie, SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion)1.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Angst, Libidoverminderung, abnormaler Orgasmus, Agitiertheit, abnormale Träume (einschliesslich Albträume).
• -Gelegentlich: Suizidgedanken2 (während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Schlafstörungen, Zähneknirschen, Verwirrtheit, Apathie.
• -Selten: Suizidales Verhalten2 (während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Manie, Halluzinationen, Aggression und Wut (insbesondere zu Beginn und auch nach Absetzen der Therapie).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (13.7%), Schläfrigkeit (10.0%).
• -Häufig: Schwindel, Lethargie, Tremor, Paraesthesien.
• -Gelegentlich: Myoklonus, Akathisie2, Nervosität, Aufmerksamkeitsstörung, Geschmacksstörung, Dyskinesie, schlechte Schlafqualität, Restless-Legs Syndrom, Gangstörungen.
• -Selten: Serotonin-Syndrom1, Krampfanfälle (auch nach Absetzen der Therapie berichtet), extrapyramidale Symptome1, psychomotorische Unruhe1.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Verschwommenes Sehen.
• -Gelegentlich: Mydriasis, Sehbehinderung, trockene Augen.
• -Selten: Glaukom.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus (auch nach Absetzen der Therapie berichtet).
• -Gelegentlich: Vertigo, Ohrenschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Herzklopfen.
• -Gelegentlich: Tachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, überwiegend Vorhofflimmern.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Blutdruckanstieg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erröten.
• -Gelegentlich: Hypertonie2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kalte Extremitäten. Orthostatische Hypotension und Synkope besonders zu Beginn der Therapie.
• -Selten: Hypertensive Krise1 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, Gähnen.
• -Gelegentlich: Engegefühl im Rachen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (23.0%), Mundtrockenheit (12.7%).
• -Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen2, Aufstossen, Gastroenteritis, Gastritis, Dysphagie.
• -Selten: Stomatitis, Mundgeruch, Hämatochezie.
• -Sehr selten: mikroskopische Kolitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase), Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), akute Leberschädigung.
• -Selten: Ikterus und Leberinsuffizienz1.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag, Juckreiz.
• -Gelegentlich: Nachtschweiss, Urtikaria, Kontaktdermatitis, Lichtüberempfindlichkeit der Haut, kalter Schweiss, erhöhte Neigung zu Blutergüssen.
• -Selten: Angioödem und Stevens-Johnson Syndrom1.
• -Sehr selten: Ekchymosen, kutane Vaskulitis (manchmal verbunden mit systemischer Beteiligung).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Muskuloskeletale Schmerzen, Muskelkrämpfe.
• -Gelegentlich: Muskelsteifigkeit, Muskelzuckungen.
• -Selten: Krampf der Kaumuskulatur.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Dysurie, häufiges Wasserlassen.
• -Gelegentlich: Nykturie, Harnverzögerung, Harnverhalten, Polyurie, verminderter Harnfluss.
• -Selten: Abnormaler Uringeruch.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörungen, verzögerte Ejakulation.
• -Gelegentlich: Sexuelle Funktionsstörungen, Hodenschmerzen, gynäkologische Blutungen, Menstruationsstörung.
• -Selten: Menopausale Symptome, Galaktorrhoe, Hyperprolaktinämie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Stürze (häufiger bei älteren Patienten ≥65 Jahre).
• -Gelegentlich: Brustschmerzen2, Hitzegefühl, Kältegefühl, Unwohlsein, Durst, Schüttelfrost, Unbehagen.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Blutkreatinphosphokinase-Anstieg, Anstieg des Kaliumplasmaspiegels.
• -Selten: Erhöhter Blutcholesterinspiegel.
• -1 Geschätzte Häufigkeit der nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen; in klinischen placebokontrollierten Studien nicht beobachtet.
• -2 Statistisch nicht signifikant unterschiedlich versus Placebo.
• -Nach Beenden der Einnahme von Duloxetin wurde über Absetzsymptome berichtet. Zu den häufigen Symptomen, besonders nach abruptem Absetzen, zählen Schwindel, Hyperhidrose, Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit, Albträume und intensive Träume), Müdigkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, sensorische Störungen (einschliesslich Parästhesien oder Elektroschock-ähnliche Empfindungen), Reizbarkeit und Angst (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In drei klinischen Studien mit Duloxetin zur Behandlung der Schmerzen einer diabetischen Neuropathie bestand der Diabetes im Durchschnitt seit rund zwölf Jahren, der durchschnittliche Nüchternblutzuckerspiegel bei Studienaufnahme betrug 176 mg/dl und der durchschnittliche HbA1C-Wert belief sich auf 7.81%. In diesen Studien wurden bei den mit Duloxetin behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe in Woche 12 und bei der Routineuntersuchung nach 52 Wochen, geringfügige Erhöhungen des Nüchternblutzuckerspiegels beobachtet und bei 52 Wochen eine Erhöhung der HbA1C-Werte mit einer Differenz zu Placebo um 0.3%.
• -Ãœberdosierung
• -Seit der Markteinführung sind Todesfälle aufgrund einer akuten Ãœberdosierung aufgetreten, überwiegend bei Ãœberdosierung in Kombination mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von ungefähr 1000 mg.
• -Anzeichen und Symptome der Ãœberdosierung (Duloxetin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, Tachykardie, Erbrechen und zerebralen Krampfanfällen.
• -Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxetin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten, kann eine entsprechende Behandlung (mit z.B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Erwägung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung muss sichergestellt werden. Die Ãœberwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Massnahmen empfohlen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu begrenzen. Duloxetin hat ein grosses Verteilungsvolumen, so dass eine forcierte Diurese, Hämoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) wahrscheinlich wenig hilfreich sind.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N06AX21.
• -Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin-(5-HT)- und Noradrenalin-(NA)-Wiederaufnahmehemmer. Es hemmt schwach die Wiederaufnahme von Dopamin ohne signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren. In verschiedenen Hirnbereichen von Tieren erhöht Duloxetin dosisabhängig die extrazellulären Serotonin- und Noradrenalinspiegel.
• -Neurochemische und Verhaltensstudien an Labortieren zeigten eine Erhöhung sowohl der Serotonin- als auch der Noradrenalin-Neurotransmission im ZNS auf. Ausserdem normalisierte Duloxetin die Schmerzschwelle in mehreren präklinischen Modellen neuropathischer und entzündlicher Schmerzen und verminderte das Schmerzverhalten in einem Modell anhaltender Schmerzen.
• -Behandlung einer Depression
• -Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von Duloxetin bei der Behandlung der emotionalen und somatischen Symptome der Depression auf der Hemmung der neuronalen Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin beruht, wodurch es zu einer Verstärkung der serotonergen und noradrenergen Neurotransmission im ZNS kommt.
• -Duloxetin wurde in klinischen Studien mit insgesamt 2951 Patienten (1259 Patientenjahre Exposition), die die Diagnosekriterien einer Depression nach DSM-IV erfüllten, untersucht.
• -Die Wirksamkeit von Duloxetin in der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich wurde in zwei von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.
• -Insgesamt wurde die Wirksamkeit von Duloxetin in Tagesdosen von 60-120 mg in vier von sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.
• -Duloxetin zeigte statistisch signifikante Ãœberlegenheit gegenüber Placebo, erhoben an Hand der Verbesserung des Gesamtwertes der 17 Punkte umfassenden Hamilton Depression Rating Scale (HAMD17) (beinhaltet die emotionalen und somatischen Symptome der Depression).
• -Die Ansprech- und die Remissionsraten waren mit Duloxetin im Vergleich mit Placebo ebenfalls statistisch signifikant höher. Nur ein geringer Teil der Patienten, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien eingeschlossen waren, hatten eine schwere Depression (HAM-D-Wert >25) zu Beginn der Behandlung.
• -In einer Studie zur Rückfallprävention wurden die Patienten, die auf eine 12-wöchige Akuttherapie mit Duloxetin 60 mg einmal täglich ansprachen, für weitere 6 Monate entweder auf Duloxetin 60 mg einmal täglich oder auf Placebo randomisiert. Bezogen auf das primäre Endziel, die Prävention eines Rückfalls – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls – zeigte Duloxetin 60 mg einmal täglich gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Ãœberlegenheit (p= 0.004). Die Inzidenz von Rückfällen während der 6-monatigen doppelblinden Follow-up-Phase betrug 17% für die Duloxetin-Gruppe und 29% für die Placebo-Gruppe.
• -In einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie zur Rezidivprophylaxe hatten Patienten mit rezidivierender (≥3 depressive Episoden) unipolarer Depression ohne psychotische Symptome, die mit Duloxetin behandelt wurden, eine signifikant längere symptomfreie Zeit (p<0.001) als Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden.
• -Alle Patienten hatten zuvor in einer offenen Behandlung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich angesprochen. Während der 52-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Behandlungsphase erfuhren 14.4% der mit Duloxetin behandelten Patienten und 33.1% der mit Placebo behandelten Patienten eine Wiederkehr ihrer depressiven Symptome (p<0.001).
• -Generalisierte Angststörung
• -In fünf von insgesamt fünf Studien, zu denen vier randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Akutstudien und eine Studie zur Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Angststörung zählten, zeigte Duloxetin eine statistisch signifikante Ãœberlegenheit gegenüber Placebo. Dabei wurden in den Studien verschiedene Dosierungen getestet. Die niedrigste wirksame Dosis war 20 mg, die höchste Dosis 120 mg, d.h. in Dosierungen von 20 mg bis 120 mg einmal täglich war Duloxetin Placebo statistisch signifikant überlegen, wie anhand der Besserung des Gesamtscores der Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) und des Gesamtscores für funktionelle Beeinträchtigung der Sheehan Disability Scale (SDS) gemessen wurde. Bezüglich Wirsamkeit zeigte sich in den Studien zwischen den Dosierungen von 60 mg und 120 mg kein Unterschied.
• -Auch die Ansprech- und Remissionsraten waren unter Duloxetin höher als unter Placebo. Duloxetin zeigte Wirksamkeitsergebnisse, die im Sinne der Besserungen des HAM-A-Gesamtscores mit Venlafaxin vergleichbar sind.
• -In einer Langzeitstudie wurden die Patienten, die auf die sechsmonatige offene Akutbehandlung mit Duloxetin ansprachen, für weitere sechs Monate randomisiert der Behandlung mit entweder Duloxetin oder Placebo zugeteilt. Duloxetin 60 mg bis 120 mg einmal täglich war Placebo statistisch signifikant überlegen (p<0.001), wie anhand der Zeit bis zur Verschlechterung (gemessen mit HAM-A Skala) erfasst wurde. Während der sechsmonatigen, doppelblinden Follow-up-Periode belief sich die Inzidenz einer Verschlechterung unter Duloxetin auf 14% und unter Placebo auf 42%.
• -Behandlung von durch eine diabetische Neuropathie verursachten Schmerzen
• -Es wird angenommen, dass die schmerzhemmende Wirkung von Duloxetin das Ergebnis der Potenzierung absteigender inhibitorischer Schmerzbahnen innerhalb des zentralen Nervensystems ist.
• -Die Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung der Schmerzen einer diabetischen Neuropathie wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudien mit fester Dosis bei Erwachsenen (22 bis 88 Jahre) nachgewiesen, welche seit mindestens 6 Monaten eine diabetische Neuropathie hatten. In Studie 1 wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Duloxetin 20 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. In Studie 2 wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Duloxetin 60 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Behandlung nach 12 Wochen ausschleichend abgesetzt. Patienten, welche die diagnostischen Kriterien für eine schwerere depressive Erkrankung erfüllten, wurden aus dieser Studie ausgeschlossen. In beiden Studien war die primäre Ergebnismessung der wöchentliche Mittelwert der durchschnittlichen Schmerzen pro 24 Stunden, der von den Patienten in einem Tagebuch auf einer 11 Punkte umfassenden Likert-Skala notiert wurde.
• -In beiden Studien reduzierten sowohl Duloxetin 60 mg einmal täglich als auch 60 mg zweimal täglich die Schmerzen signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Besserung der Patienten ging während der gesamten Studiendauer weiter und die Wirkung auf die Schmerzen war bereits bei der ersten wöchentlichen Visite sichtbar. Die mittlere Verbesserung zwischen den zwei Behandlungsarmen war nicht signifikant unterschiedlich. Im Vergleich zu ca. 26% der Patienten, die das Placebo erhielten, teilten 50% der mit Duloxetin behandelten Patienten eine Verminderung der Schmerzen um mindestens 50% mit.
• -In einer offenen, nicht-kontrollierten Langzeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wöchige Akuttherapie mit Duloxetin 60 mg einmal täglich ansprachen, blieb die Schmerzreduktion über weitere 6 Monate erhalten, gemessen anhand der Veränderung des mit dem Schmerzfragebogen «Brief Pain Inventory» (BPI) erfassten durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden).
• -Pharmakokinetik
• -Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer verabreicht. Duloxetin wird extensiv durch oxidative Enzyme (CYP1A2 und das polymorphe CYP2D6) metabolisiert und anschliessend konjugiert. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine grosse interindividuelle Variabilität (im Allgemeinen 50-60%), die zum Teil durch Geschlecht, Alter, Rauchgewohnheiten und den CYP2D6-Metabolisierungsstatus bedingt ist.
• -Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, Cmax wird nach 6 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32% und 80% (im Mittel 50%; n= 8 Probanden). Nahrungsaufnahme verlängert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 6 auf 10 Stunden und vermindert geringfügig das Ausmass der Resorption (etwa 11%). Diese Veränderungen haben keine klinische Bedeutung.
• -Duloxetin wird beim Menschen zu >90% an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an saures alpha1-Glykoprotein. Die Proteinbindung wird durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt.
• -Duloxetin wird extensiv metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die Cytochrome P450-CYP2D6 und P450-CYP1A2 katalysieren die Bildung der zwei Hauptmetaboliten, das heisst des Glucuronidkonjugats von 4-Hydroxyduloxetin und des Sulfatkonjugats von 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetin. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden Metaboliten von Duloxetin als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus ist nicht spezifisch untersucht worden. Eine begrenzte Anzahl von Daten deutet darauf hin, dass die Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher sind.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach oraler Gabe beträgt die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht: Obwohl geringe pharmakodynamische Unterschiede zwischen Männern und Frauen identifiziert worden sind (die Plasma-Clearance ist bei Frauen rund 50% geringer), ist die Grösse dieses Unterschiedes nicht ausreichend, um eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechtes zu rechtfertigen.
• -Alter: Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren Frauen (≥65 Jahre) festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25% grösser und die Halbwertszeit ca. 25% länger), dennoch reicht das Ausmass dieser Veränderungen nicht aus, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Nierenfunktionseinschränkung: Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 2-fach höhere Cmax und AUC. Die pharmakokinetischen Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung sind begrenzt. Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) bilden eine Kontraindikation.
• -Leberfunktionseinschränkung: Eine mittelschwere Lebererkrankung (Child-Pugh Klasse B) beeinflusste die Pharmakokinetik von Duloxetin. Im Vergleich zu gesunden Probanden waren bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin 79% geringer, die apparente terminale Halbwertszeit 2.3-mal länger und die AUC 3.7-mal höher. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten ist bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht worden. Somit bilden Lebererkrankungen, die zu einer Leberfunktionsstörung führen, eine Kontraindikation.
• -Präklinische Daten
• -Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung und erwies sich bei Ratten als nicht karzinogen. In der Karzinogenitätsstudie bei Ratten wurden in der Leber multinukleäre Zellen ohne weitere histopathologische Veränderungen gefunden. Der zugrundeliegende Mechanismus und die klinische Relevanz sind unbekannt.
• -Bei weiblichen Mäusen, die 2 Jahre lang Duloxetin erhielten, kam es nur unter der hohen Dosis (144 mg/kg/Tag) zu einer erhöhten Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome, die jedoch als Folge einer mikrosomalen Leberenzyminduktion angesehen wurden. Die Relevanz dieser bei Mäusen erhobenen Daten für den Menschen ist unbekannt. Bei weiblichen Ratten, die Duloxetin vor und während der Paarung und in der Frühphase der Trächtigkeit erhielten, wurden bei systemischen Expositionsniveaus, die schätzungsweise höchstens der maximalen klinischen Exposition (AUC) entsprachen, eine Verminderung des Nahrungskonsums und des Körpergewichts, eine Unterbrechung des Estrogenzyklus, eine Abnahme der Zahl der Lebendgeburten und der überlebenden Nachkommen sowie eine Wachstumsverzögerung der Jungen beobachtet.
• -In einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen wurde eine höhere Inzidenz kardiovaskulärer und das Skelett betreffender Missbildungen bei systemischen Expositionsniveaus beobachtet, die unter der maximalen klinischen Exposition (AUC) lagen. In einer anderen Studie mit einer höheren Dosis eines anderen Duloxetin-Salzes wurden keine Missbildungen festgestellt. In einer prä-/postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten induzierte Duloxetin bei systemischen Expositionsniveaus unterhalb der maximalen klinischen Exposition (AUC) Verhaltensanomalien bei den Nachkommen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Nur bis zu dem mit «EXP.» bezeichneten Datum verwenden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Das Arzneimittel nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Kapseln im Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• +Composition
• +Principe actif: duloxétine sous forme de chlorhydrate de duloxétine.
• +Excipients: Color.: E132, saccharosum; excipiens pro capsula.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules dures gastrorésistantes à 30 mg (blanc-bleu) et 60 mg (vert-bleu) de duloxétine sous forme de chlorhydrate de duloxétine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement d’une dépression.
• +Prévention de la récidive d’une dépression unipolaire récurrente (≥3 épisodes dépressifs) (après une réponse initiale, prévention de la récurrence de nouveaux épisodes dépressifs).
• +Traitement de la douleur neuropathique diabétique.
• +Traitement du trouble de l’anxiété généralisée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Dépression
• +Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d’entretien de la duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l’efficacité et la tolérance aient été démontrées à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n’a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.
• +Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 60 mg devraient faire l’objet d’une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d’une posologie plus haute.
• +La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2-4 semaines de traitement.
• +Durée du traitement: Après obtention de l’effet thérapeutique antidépresseur, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes.
• +Prévention de la récurrence de troubles dépressifs unipolaires
• +Chez les patients répondant à la duloxétine et ayant des antécédents de troubles dépressifs unipolaires répétés (≥3), un traitement à long terme à une posologie de 60-120 mg de duloxétine par jour peut être envisagé. Il s'agit généralement des mêmes doses que celles utilisées pour le traitement aigu. Le rapport bénéfice/risque de la prévention de la récurrence doit être réévalué régulièrement et il doit être pris en considération qu’il existe aussi d’autres possibilités de prévention de la récurrence d’épisodes dépressifs unipolaires. Dans une étude clinique, il a été démontré que l’efficacité persiste pour une durée de traitement allant jusqu’à 1 an. A la fin du traitement, Duloxétine NOBEL devrait être arrêté sur plusieurs semaines, afin d’éviter des symptômes de sevrage.
• +Trouble de l’anxiété généralisée
• +La posologie initiale recommandée de duloxétine est de 30 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Chez les patients ayant une réponse insuffisante, la dose devrait être augmentée à 60 mg une fois par jour, ce qui correspond à la dose d’entretien habituelle chez la plupart des patients.
• +Chez les patients présentant un épisode dépressif associé, la posologie initiale et la posologie d’entretien sont de 60 mg une fois par jour (voir également les recommandations de posologie ci-dessus).
• +Des doses allant jusqu’à 120 mg par jour se sont montrées efficaces et leur sécurité d’emploi a été évaluée dans des essais cliniques. Cependant, aucun avantage supplémentaire n’a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine.
• +Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 30 mg devraient faire l’objet d’une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d’une posologie plus haute.
• +Durée du traitement: Après obtention de l’effet thérapeutique, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir une déterioration des symptômes.
• +Les données à long terme sont limitées jusqu’à 12 mois.
• +En cas de traitement à long terme, le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement.
• +Douleur neuropathique diabétique
• +Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d’entretien de duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l’efficacité et la tolérance aient été démontrées à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n’a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.
• +Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 60 mg devraient faire l’objet d’une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d’une posologie plus haute.
• +L’efficacité du traitement par duloxétine devra être évaluée après 2 mois de traitement.
• +Chez les patients ayant une réponse initiale insuffisante, une augmentation de l’effet obtenu au-delà de cette période est peu probable.
• +Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (au moins tous les 3 mois) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Insuffisance hépatique
• +La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une affection hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min), insuffisance rénale sévère: voir «Contre-indications».
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique sur la base de l’âge seul n’est nécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, la prudence s’impose chez le sujet âgé, en particulier à une posologie de 120 mg de Duloxétine NOBEL par jour dans les troubles dépressifs, car on dispose de données limitées.
• +Enfants et adolescents
• +La duloxétine n’est pas indiquée chez les patients de moins de 18 ans.
• +Arrêt du traitement
• +Lors de l’arrêt de la duloxétine après plus d’une semaine de traitement, il est généralement recommandé de réduire progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines avant l’arrêt définitif du traitement afin de diminuer le risque de symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»).
• +Il est généralement conseillé de diminuer la dose de moitié ou de passer à une prise alternée un jour sur deux pendant cette période. Le schéma choisi devra toutefois être adapté individuellement à la situation du patient en tenant compte, par exemple, de la durée du traitement, de la dose atteinte au moment de l’arrêt du traitement, etc.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la duloxétine ou à l’un des excipients.
• +L’association de la duloxétine aux inhibiteurs irréversibles de la monoamine oxydase (inhibiteurs de la MAO) comme la sélégiline est contre-indiquée (voir «Interactions»).
• +Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Duloxétine NOBEL ne doit pas être associé à des inhibiteurs du CYP1A2 comme la fluvoxamine, la ciprofloxacine ou l’énoxacine, car ces associations entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine (voir «Interactions»).
• +Troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +L’instauration du traitement par Duloxétine NOBEL est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Mises en garde et précautions
• +Utilisation en association avec d’autres antidépresseurs
• +La prudence s’impose en cas d’utilisation de la duloxétine en association avec d’autres antidépresseurs. En particulier, l’association de duloxétine avec les IMAO réversibles comme le moclobémide ou l’antibiotique linézolide est déconseillée. (IMAO irréversibles: voir «Contre-indications»).
• +Millepertuis: les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de la prise concomitante de Duloxétine NOBEL et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Episodes maniaques et convulsions
• +La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un antécédent d’épisode maniaque ou un diagnostic de trouble bipolaire et/ou des crises convulsives.
• +Glaucome à angle fermé
• +Parce que des cas de mydriase ont été observés et mis en rapport avec la prise de duloxétine, la prescription de duloxétine aura lieu avec prudence chez les patients présentant une pression intraoculaire élevée ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.
• +Cardiopathies, tension artérielle et ECG
• +L’utilisation de la duloxétine s’accompagne d’une élévation moyenne de la pression artérielle de 1-2 mmHg. Des cas de crise hypertensive ont été observés et mis en rapport avec la prise de duloxétine, en particulier chez des patients présentant une hypertension artérielle préexistante. Chez les patients présentant une hypertension artérielle et/ou une cardiopathie connue, une surveillance régulière de la pression artérielle est recommandée. La prudence est de mise chez les patients avec une maladie de base pouvant être aggravée par une élévation de la pression artérielle. La duloxétine n’a provoqué aucune modification cliniquement pertinente de la fréquence cardiaque ou de l’ECG.
• +Des électrocardiogrammes ont été effectués chez 1139 patients sous duloxétine et chez 777 patients sous placebo lors d’études cliniques d’une durée de 8 semaines dans les épisodes dépressifs majeurs, ainsi que chez 528 patients sous duloxétine et chez 205 patients sous placebo lors d’études cliniques durant jusqu’à 13 semaines dans les douleurs neuropathiques diabétiques. L'intervalle QT – corrigé en fonction de la fréquence cardiaque – chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observé chez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcB n’a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupes duloxétine et placebo.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patients dialysés pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voir «Contre-indications». Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, voir «Posologie/Mode d’emploi».
• +Idées suicidaires et comportement suicidaire
• +Une augmentation des idées suicidaires, de l’automutilation et du comportement suicidaire est possible sous traitement antidépresseur.
• +De manière générale, même lorsque des signes d’amélioration de la maladie sont visibles, ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative.
• +En conséquence, les patients sous traitement antidépresseur devront être étroitement surveillés à la recherche de tout signe d’aggravation de la dépression, en particulier d’un comportement suicidaire ainsi que d’une agitation et/ou une acathisie (agitation intérieure, psychomotrice), ceci principalement au début du traitement et lors d’un changement de dosage. Il conviendra également de bien surveiller les patients après chaque modification posologique ainsi que lors de l’interruption du traitement car de tels symptômes peuvent être des signes aussi bien de sevrage que de l’imminence d’une rechute.
• +Cette surveillance concerne également tout particulièrement les patients ayant déjà commis des tentatives de suicide ou ayant des idées suicidaires en début de traitement. L’attention des patients et des personnes qui s’occupent d’eux devra être attirée sur le fait que des idées/comportements suicidaires peuvent apparaître durant un traitement antidépresseur et qu’il y a urgence dans de tels cas, à contacter un médecin ou à prendre immédiatement un avis médical.
• +Les médecins devraient encourager leurs patients à parler à tout moment avec eux de l’apparition de pensées ou de sentiments dépressifs.
• +La duloxétine n’est pas indiquée chez les patients de moins de 18 ans. Des analyses d’études poolées menées en psychiatrie pédiatrique sur l’utilisation des antidépresseurs montrent une augmentation des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires chez les enfants et adolescents (<25 ans) traités par rapport à ceux sous placebo. Jusqu’à présent, aucune relation de causalité avec la duloxétine n’a été prouvée.
• +Intolérance au saccharose
• +Les capsules gastrorésistantes de Duloxétine NOBEL contiennent du saccharose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares, comme une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou une intolérance au sucrose-isomaltose, ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Acathisie
• +Ne pas augmenter la posologie lors de l'apparition d'une acathisie pendant les premières semaines de traitement.
• +Saignements
• +Des cas de saignements tels qu’ecchymoses, purpura et hémorragies gastro-intestinales, ont été observés et mis en rapport avec les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et les IRSN (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/norépinéphrine), y compris la duloxétine.
• +La prudence est de mise chez les patients prenant des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la fonction plaquettaire (par ex. les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou l’acide acétylsalicylique), ainsi que chez les patients prédisposés aux saignements.
• +Hyponatrémie
• +Des cas d’hyponatrémie (certains avec des taux de sodium sérique inférieur à 110 mmol/l) ont été rarement rapportés lors de l’utilisation de Duloxétine NOBEL. Dans la majorité des cas ils ont eu lieu chez le sujet âgé, et en particulier en association avec des antécédents récents d’altération de la balance hydrique ou des conditions prédisposant à une altération de la balance hydrique.
• +L’hyponatrémie peut présenter des signes et symptômes non-spécifiques tels que vertiges, faiblesse, nausées, vomissements, confusion, somnolence et léthargie. Dans des cas plus graves, les signes et symptômes ont inclus syncopes, chutes et convulsions.
• +La prudence est de mise chez les patients ayant un risque augmenté d’hyponatrémie, comme par ex. les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques. L’hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone anti-diurétique (SIADH).
• +Hépatite/élévation des enzymes hépatiques
• +Des cas d’atteinte hépatique, incluant des élévations prononcées des enzymes hépatiques (>10 fois la limite supérieure de la norme), des hépatites et des ictères, ont été rapportés sous traitement par duloxétine (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus au cours du premier mois de traitement. L’atteinte hépatique était principalement de type hépatocellulaire. La duloxétine ne devrait pas être utilisée chez les patients ayant une maladie hépatique ou qui sont traités par d’autres médicaments pouvant provoquer des atteintes hépatiques (voir «Contre-indications»).
• +Syndrome sérotoninergique: voir «Interactions».
• +La duloxétine est utilisée dans des indications différentes (dépression, trouble de l’anxiété généralisée, traitement de la douleur neuropathique diabétique, incontinence urinaire de stress). La prise additionnelle de duloxétine dans plusieurs indications en même temps doit être évitée.
• +Interactions
• +Comme la duloxétine se lie fortement aux protéines plasmatiques, l’administration de duloxétine à des patients qui prennent déjà un autre médicament également fortement lié aux protéines plasmatiques (par ex. anticoagulants oraux, digitoxine), peut conduire à des variations de la concentration plasmatique qui peuvent à leur tour provoquer des réactions indésirables.
• +Médicaments agissant sur le SNC: le risque lié à l’association de la duloxétine avec d’autres médicaments agissant sur le SNC n’a pas été systématiquement évalué, en dehors des cas décrits ci-dessous. En conséquence, la prudence s’impose en cas d’association de la duloxétine avec d’autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dont l’alcool et les sédatifs (par ex. benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
• +Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO): en raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être associée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) irréversibles, ni administrée durant les 14 jours qui suivent l’arrêt d’un traitement par IMAO. Compte tenu de la demi-vie de la duloxétine, un délai d’au moins 5 jours doit être respecté après l’arrêt du traitement par la duloxétine avant d’initier un traitement par inhibiteurs de la MAO (voir «Contre-indications»).
• +Le risque de syndrome sérotoninergique est plus faible avec les IMAO réversibles (par ex. moclobémide ou l’antibiotique linézolide). Toutefois, l’association de la duloxétine avec les IMAO réversibles n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome sérotoninergique: de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients traités par des ISRS en association avec des médicaments sérotoninergiques. La prudence s’impose si la duloxétine est administrée en même temps que des antidépresseurs sérotoninergiques comme les ISRS, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l’amitriptyline, le millepertuis (Hypericum perforatum), le lithium, la venlafaxine ou les triptans, le tramadol et le tryptophane.
• +Effets de la duloxétine sur d’autres médicaments
• +Médicaments métabolisés par le CYP1A2: une étude clinique a montré que la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n’était pas modifiée de manière cliniquement significative lors de l’administration simultanée de duloxétine (60 mg deux fois par jour).
• +Médicaments métabolisés par le CYP2D6: l’administration simultanée de duloxétine et de toltérodine (2 mg deux fois par jour) augmente de 71% l’aire sous la courbe (AUC) à l’état l’équilibre de la toltérodine mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie n’est donc pas justifiée. L’AUC de la désipramine (50 mg) a été multipliée par trois sous duloxétine. La prudence s’impose si la duloxétine est co-administrée avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (par ex. nortriptyline, amitriptyline, imipramine, phénothiazines, propafénone), d’autant plus s’ils présentent un index thérapeutique étroit.
• +Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens: les résultats d’études in vitro montrent que la duloxétine n’est pas un inducteur de l’activité catalytique du CYP3A. Aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses n’a été conduite in vivo.
• +Effets des autres médicaments sur la duloxétine
• +Antiacides et anti-H2: l’administration simultanée de la duloxétine et d’anti-acides à base de sels d’aluminium et de magnésium, ou l’association de duloxétine et de famotidine, n’a pas eu d’effet significatif sur la vitesse ou l’ampleur de l’absorption de la duloxétine après administration orale d’une dose de 40 mg. A l’état d’équilibre, la duloxétine n’a aucun effet sur la cinétique du lorazépam et le lorazépam n’a aucun effet sur la cinétique de la duloxétine. L’association de duloxétine et de lorazépam, comparée au lorazépam seul, a provoqué une sédation plus prononcée.
• +Inhibiteurs du CYP1A2: parce que le CYP1A2 est impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l’utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 conduit vraisemblablement à des concentrations plus élevées de duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminué la clairance plasmatique apparente de la duloxétine de 77% environ et a multiplié l’AUC d’un facteur 6. En conséquence, la duloxétine ne doit pas être administrée en association avec les inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir «Contre-indications»).
• +Inducteurs du CYP1A2: comme pour quelques autres médicaments psychiatriques, on sait que les fumeurs peuvent montrer des concentrations plasmatiques plus basses. Les études pharmacocinétiques de population ont montré que l’exposition à la duloxétine était réduite de moitié environ chez les fumeurs par rapport à celle des non fumeurs.
• +Inhibiteurs du CYP2D6: parce que le CYP2D6 est impliqué dans la métabolisation de la duloxétine, l’utilisation concomitante de la duloxétine et des inhibiteurs puissants du CYP2D6 peut conduire à des concentrations plus élevées de duloxétine. Ainsi, la paroxétine (20 mg une fois par jour) a augmenté la concentration de la duloxétine (40 mg une fois par jour) de 60%.
• +Warfarine: lors de l’administration concomitante de duloxétine et de warfarine, une augmentation des valeurs de la coagulation (INR) a été observée. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains, l’administration concomitante de duloxétine et de warfarine n’a pas entraîné, à l’état d’équilibre, de modification cliniquement significative de l’INR par rapport aux valeurs initiales, ni des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou -S. Aucune étude n’a été faite avec les dérivés coumariniques disponibles en Suisse.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de la duloxétine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction en cas de toxicité maternelle pour des taux d’exposition systémique (AUC) de duloxétine inférieurs à l’exposition maximale en clinique (voir «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel chez l’être humain n’est pas connu.
• +Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation des ISRS au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien qu’aucune étude n’ait exploré l’association entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
• +Comme pour d’autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine peu de temps avant la fin de la grossesse. Les symptômes de sevrage observés chez les nouveaux-nés dont la mère a pris de la duloxétine, comprennent hypotension, tremblements, agitation, difficultés à s’alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas ont eu lieu à la naissance ou dans les jours suivants la naissance.
• +La duloxétine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.
• +Allaitement
• +La duloxétine passe dans le lait maternel. La quantité absorbée par un nourrisson par kg de poids corporel représente 0.14% environ de la dose prise par la mère. Parce qu’aucune information n’existe sur la tolérance de la duloxétine chez le nourrisson et l’enfant, l’administration de la duloxétine pendant l’allaitement n’est pas recommandée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les études contrôlées menées avec la duloxétine n’ont montré aucune altération des performances psychomotrices, des fonctions cognitives ou de la mémoire. Toutefois, un effet sédatif ou des vertiges peuvent accompagner la prise de la duloxétine. Il convient donc de demander aux patients de faire preuve de prudence dans la conduite d’un véhicule et l’utilisation de machines dangereuses.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables cités sont issus de notifications spontanées et d’études cliniques contrôlées contre placebo (incluant au total 9454 patients, dont 5703 sous duloxétine et 3751 sous placebo) conduites dans les troubles dépressifs, le trouble de l’anxiété généralisée et les douleurs neuropathiques.
• +Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la duloxétine étaient céphalées, nausées, bouche sèche et somnolence. Toutefois, la majorité des effets indésirables était d’intensité légère à modérée, débutant généralement en début de traitement. Ils se sont généralement estompés, également avec la poursuite du traitement.
• +Définition des fréquences: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1% et <10%), occasionnel (≥0.1% et <1%), rare (≥0.01% et <0.1%), très rare (<0.01%).
• +Infections et infestations
• +Occasionnel: laryngite.
• +Troubles du système immunitaire
• +Rare: réactions anaphylactiques1, réactions d’hypersensibilité.
• +Troubles endocriniens
• +Rare: hypothyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: diminution de l’appétit, perte de poids.
• +Occasionnel: prise de poids, hyperglycémie (notamment chez les patients diabétiques).
• +Rare: déshydratation, hyponatrémie, SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone anti-diurétique)1.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquent: insomnie, anxiété, diminution de la libido, dysorgasmie, agitation, rêves anormaux (y compris cauchemars).
• +Occasionnel: idées suicidaires2 (durant le traitement par la duloxétine ou peu après son arrêt, voir «Mises en garde et précautions»), troubles du sommeil, bruxisme, confusion mentale, apathie.
• +Rare: comportements suicidaires2 (durant le traitement par la duloxétine ou peu après son arrêt, voir «Mises en garde et précautions»), manie, hallucinations, agressivité et colère (en particulier au début et aussi après l’arrêt du traitement).
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (13.7%), somnolence (10.0%).
• +Fréquent: vertiges, léthargie, tremblements, paresthésies.
• +Occasionnel: myoclonies, acathisie2, nervosité, troubles de l’attention, troubles du goût, dyskinésie, mauvaise qualité de sommeil, restlesslegs syndrome, troubles de la marche. Rare: syndrome sérotoninergique1, convulsions (rapportées aussi après l’arrêt du traitement), symptômes extrapyramidaux1, agitation psychomotrice1.
• +Troubles oculaires
• +Fréquent: vision floue.
• +Occasionnel: mydriase, déficience visuelle, sécheresse oculaire.
• +Rare: glaucome.
• +Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• +Fréquent: tinnitus (aussi rapportés après l’arrêt du traitement).
• +Occasionnel: vertiges, otalgies.
• +Troubles cardiaques
• +Fréquent: palpitations cardiaques.
• +Occasionnel: tachycardie, arythmies supraventriculaires, principalement à type de fibrillation auriculaire.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquent: augmentation de la pression artérielle (voir «Mises en garde et précautions»), flush.
• +Occasionnel: hypertension2 (voir «Mises en garde et précautions»), froideur des extrémités, hypotension orthostatique et syncope, notamment au début du traitement.
• +Rare: crise hypertensive1 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Fréquent: douleurs oesophagiennes, bâillements.
• +Occasionnel: sensation d’obstruction dans la gorge.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: nausée (23.0%), sécheresse buccale (12.7%).
• +Fréquent: constipation, diarrhée, douleurs abdominales, vomissements, dyspepsie, flatulences.
• +Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales2, éructations, gastro-entérite, gastrite, dysphagie.
• +Rare: stomatite, halitose, hématochézie.
• +Très rare: colite microscopique.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Occasionnel: élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline), hépatite (voir «Mises en garde et précautions»), atteinte hépatique aiguë.
• +Rare: ictère et insuffisance hépatique1.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: hypersudation, éruption cutanée, prurit.
• +Occasionnel: sueurs nocturnes, urticaire, dermatite de contact, photosensibilité de la peau, sueurs froides, augmentation de la tendance aux hématomes.
• +Rare: angioedème et syndrome de Stevens-Johnson1.
• +Très rare: ecchymoses, vasculite cutanée (parfois associée à une atteinte systémique).
• +Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquent: douleur musculosquelettique, spasmes musculaires.
• +Occasionnel: rigidité musculaire, myoclonies.
• +Rare: contractures des muscles masticateurs.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquent: dysurie, mictions fréquentes.
• +Occasionnel: nycturie, retard mictionnel, rétention urinaire, polyurie, baisse du débit urinaire.
• +Rare: odeur anormale de l’urine.
• +Affections des organes de reproduction et des seins
• +Fréquent: dysfonction érectile, troubles de l’éjaculation, éjaculation retardée.
• +Occasionnel: dysfonctionnement sexuel, douleurs testiculaires, hémorragies gynécologiques, troubles de la menstruation.
• +Rare: symptômes ménopausiques, galactorrhée, hyperprolactinémie.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• +Fréquent: fatigue, chutes (plus fréquentes chez les personnes âgées ≥65 ans).
• +Occasionnel: douleurs thoraciques2, sensation de chaud, sensation de froid, malaise, soif, frissons, sensations anormales.
• +Investigations
• +Occasionnel: augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang, hyperkaliémie.
• +Rare: hypercholestérolémie.
• +1 Fréquence estimée d’effets indésirables signalés dans le cadre de la surveillance post-marketing; pas observé dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.
• +2 Pas de différence statistique significative par rapport au placebo.
• +Des symptômes de sevrage ont été rapportés après l’arrêt du traitement par duloxétine. Les symptômes de sevrage les plus fréquemment rapportés, notamment après un arrêt brusque, sont sensations vertigineuses, hyperhydrose, nausées, vomissements, diarrhée, troubles du sommeil (incluant insomnies, cauchemars et rêves agités), fatigue, somnolence, céphalées, myalgies, troubles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations semblables à des électrochocs), irritabilité et anxiété (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Dans 3 essais cliniques étudiant la duloxétine dans la douleur neuropathique diabétique, le diabète existait en moyenne depuis 12 ans environ, la glycémie à jeun moyenne à l’entrée dans l’étude était de 176 mg/dl et les taux moyens d’HbA1c étaient de 7.81%. Dans ces études, les mesures effectuées à la semaine 12 et l’examen de routine effectué après 52 semaines ont montré de légères augmentations de la glycémie à jeun chez les patients sous duloxétine par rapport à ceux sous placebo, ainsi qu’une augmentation du taux d’HbA1c à la semaine 52 avec une différence de 0.3% par rapport au groupe sous placebo.
• +Surdosage
• +Depuis la mise sur le marché, des cas de décès dus à un surdosage aigu ont été observés, principalement lors d’un surdosage en association avec d’autres médicaments, mais également suite à la prise de duloxétine seule à une dose de 1000 mg environ.
• +Les signes et symptômes d’un surdosage (duloxétine seule ou en association avec d’autres médicaments) comprenaient l’apparition de somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, tachycardie, vomissements et convulsions cérébrales.
• +On ne connaît pas d’antidote spécifique à la duloxétine. Toutefois, si un syndrome sérotoninergique devait apparaître, un traitement spécifique peut être envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température). La liberté des voies aériennes supérieures devra être assurée. Une surveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée en complément de mesures symptomatiques et de soutien appropriées. Un lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l'absorption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peu probable que la diurèse forcée, l'hémodialyse et l’exsanguino-transfusion (dialyse péritonéale) puissent être bénéfiques.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N06AX21
• +La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et n’a pas d’affinité significative pour les récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente de façon dose-dépendante les taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l’animal.
• +Des tests neurochimiques et comportementaux chez l’animal ont montré une augmentation de la neurotransmission dans le SNC de la sérotonine comme de la noradrénaline. En outre, la duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante.
• +Traitement de la dépression
• +On suppose que le mécanisme d’action de la duloxétine, dans le traitement des symptômes émotionnels et somatiques de la dépression, repose sur l’inhibition de l’absorption neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline, induisant une potentialisation de la neurotransmission sérotoninergique et noradrénergique au niveau du SNC.
• +La duloxétine a été étudiée lors d’études cliniques incluant un total de 2951 patients (soit une exposition de 1259 patients-années) présentant un épisode dépressif majeur selon les critères DSM-IV.
• +L’efficacité de la duloxétine à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les deux études à court terme, randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, utilisant des doses fixes de la duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés et présentant un épisode dépressif majeur.
• +D’une façon générale, l’efficacité de la duloxétine a été démontrée à des doses journalières comprises entre 60 et 120 mg dans quatre des six études à court terme, randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés et présentant un épisode dépressif majeur.
• +La duloxétine a démontré une supériorité statistique par rapport au placebo mesurée par l’amélioration du score total sur l’échelle de dépression à 17 points de Hamilton (HAM-D17), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression.
• +Les taux de réponse et de rémission étaient également supérieurs de manière statistiquement significative avec la duloxétine par rapport au placebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniques pivots présentait une dépression sévère au début du traitement (HAM-D >25).
• +Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement aigu de 12 semaines par la duloxétine 60 mg, une fois par jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur le critère primaire d’évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par le délai jusqu'à l’apparition d’une rechute (p= 0.004). L’incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 17% sous duloxétine et de 29% sous placebo.
• +Dans une étude de prévention de la récurrence contrôlée en double aveugle contre placebo, les patients présentant une dépression unipolaire récurrente (≥3 épisodes dépressifs) sans symptômes psychotiques et traités avec la duloxétine avaient une période asymptomatique significativement plus longue (p <0.001) comparé aux patients recevant un placebo.
• +Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine à des doses de 60 à 120 mg/jour au cours d’un traitement ouvert à la duloxétine (28 à 34 semaines). Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôlée en double aveugle contre placebo, 14.4% des patients traités avec la duloxétine et 33.1% des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition de leurs symptômes dépressifs (p <0.001).
• +Trouble de l’anxiété généralisée
• +La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo dans les cinq études menées, dont quatre études à court-terme randomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patients adultes présentant un trouble de l’anxiété généralisée. Différentes posologies ont été testés dans ces études, la plus faible dose efficace étant de 20 mg et la plus haute dose de 120 mg. La duloxétine, à des doses allant de 20 à 120 mg une fois par jour, a donc démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo mesurée par l’amélioration du score total sur l’échelle d’anxiété de Hamilton (HAM-A) et par le score de handicap fonctionnel global sur l’échelle de handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Concernant l’efficacité, il n’y a pas eu de différence dans les études entre les dosages de 60 mg et de 120 mg.
• +Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec la duloxétine par rapport au placebo. La duloxétine a montré des résultats d’efficacité similaires à ceux de la venlafaxine en terme d’amélioration du score total sur la HAM-A.
• +Dans une étude à long terme, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 6 mois par la duloxétine, ont été randomisés pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupe duloxétine, soit dans un groupe placebo. Duloxétine 60 mg à 120 mg, une fois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquement significative (p<0.001), déterminée sur la base du temps jusqu’à la détérioration (mesuré par l’échelle HAM-A).
• +L’incidence des détériorations pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 14% sous duloxétine et de 42% sous placebo.
• +Traitement des douleurs neuropathiques diabétiques
• +On suppose que l’action inhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulte d’une potentialisation des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveux central.
• +L'efficacité de la duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée dans deux essais randomisés, de 12 semaines, menés en double et contrôlés contre placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à 88 ans) souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques depuis au moins 6 mois. Dans l’étude 1, les patients ont été assignés par randomisation à un traitement par duloxétine à 20 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Dans l’étude 2, les patients ont été assigné par randomisation à un traitement par duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Chez les patients dans cette étude, le traitement a été arrêté progressivement après 12 semaines. Les patients présentant les critères diagnostiques d’une maladie dépressive sévère ont été exclus de cette étude. Le critère d'évaluation principal dans les deux études était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleur était notée par les patients dans des carnets sur une échelle de Likert à 11 points.
• +Dans les deux études, la duloxétine à 60 mg une fois par jour et à 60 mg deux fois par jour a significativement réduit la douleur par rapport au placebo. L’amélioration s’est poursuivie pendant toute la durée de l’étude et l’effet sur les douleurs était perceptible dès la visite de la 1ère semaine de traitement. L’amélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif n’était pas statistiquement différente. Une réduction de la douleur de 50% au moins a été notée chez 50% environ des patients traités par la duloxétine par rapport à 26% des patients sous placebo.
• +Dans une étude ouverte à long terme non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de 8 semaines avec la duloxétine 60 mg une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l’item douleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenue pendant une période supplémentaire de 6 mois.
• +Pharmacocinétique
• +La duloxétine est administrée sous forme d’un seul énantiomère. La duloxétine est principalement métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzyme polymorphe CYP2D6), puis par conjugaison. Les données de pharmacocinétique de la duloxétine mettent en évidence une importante variabilité interindividuelle (de l’ordre de 50% à 60%), en partie liée au sexe, à l’âge, à la consommation tabagique et au statut de métaboliseur du CYP2D6.
• +La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmax atteinte 6 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine varie de 32% à 80% (moyenne de 50%; n= 8 volontaires). La prise d’aliments retarde l’apparition du pic de concentration qui passe de 6 à 10 heures et réduit de façon marginale le taux d’absorption (11% environ). Ces modifications n’ont aucune signification clinique.
• +La duloxétine est liée à >90% aux protéines plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à l’albumine et à l’α-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas modifiée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
• +La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sont éliminés principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450-CYP2D6 et P450-CYP1A2 catalysent la formation des deux principaux métabolites, le glucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5-hydroxy,6-méthoxyduloxétine. D’après les études in vitro, les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 n’a pas fait l’objet d’études spécifiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.
• +La demi-vie d’élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (moyenne de 12 heures). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine s’étend de 33 à 261 l/h (moyenne de 101 l/h).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe: de légères différences pharmacocinétiques ont été identifiées entre les hommes et les femmes (la clairance plasmatique chez les femmes est approximativement 50% plus faible). Néanmoins, l’ampleur de ces différences est insuffisante pour justifier une adaptation posologique en fonction du sexe.
• +Age: des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmes jeunes et âgées (≥65 ans) (chez les femmes âgées, l’aire sous la courbe augmente de 25% environ et la demi-vie est allongée de 25% environ). Toutefois, l’ampleur de ces différences est insuffisante pour justifier une adaptation posologique.
• +Insuffisance rénale: les patients en insuffisance rénale terminale dialysés présentaient des valeurs de Cmax et d’AUC deux fois plus élevées que les volontaires sains. Les données pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. L’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) est une contre-indication.
• +Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d’atteinte hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh). Par rapport aux volontaires sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79%, la demi-vie terminale apparente était 2.3 fois plus longue et l’aire sous la courbe était 3.7 fois plus importante chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère. En conséquence, les affections hépatiques débouchant sur une insuffisance hépatique sont une contre-indication.
• +Données précliniques
• +La duloxétine n’a montré aucun effet génotoxique dans une série de tests standards effectués, ni aucun effet carcinogène chez le rat. Lors de l’étude de carcinogénicité chez le rat, des cellules polynucléées au niveau du foie, en l’absence de toute autre anomalie histopathologique, ont été observées. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence de cette observation clinique sont inconnus.
• +Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ont montré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires; cet effet a toutefois été considéré comme secondaire à l’induction des enzymes microsomales hépatiques. On ignore si ces observations chez la souris sont pertinentes pour l’être humain. Chez des rates recevant la duloxétine avant et pendant l’accouplement et en début de gestation, une diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycle oestral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de la progéniture, ainsi qu’un retard de croissance chez les jeunes rats ont été rapportés à des taux d’exposition systémique estimés correspondre, au plus, à l’exposition maximale en clinique (AUC).
• +Dans une étude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiovasculaires et du squelette a été observée à des taux d’exposition systémique inférieurs à l’exposition maximale en clinique (AUC). Dans une autre étude testant une forte dose d’un sel différent de duloxétine, aucune malformation n’a été observée. Dans les études de toxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effets indésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux d’exposition systémique inférieurs (AUC) à l’exposition maximale obtenue en clinique.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le médicament à une température ne dépassant pas 30°C et hors de la portée des enfants. Conserver les capsules sous blister dans leur emballage original pour les protéger de l’humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Duloxetin NOBEL 30 mg: Packungen zu 14, 28 und 84 Kapseln. [B]
• -Duloxetin NOBEL 60 mg: Packungen zu 14, 28 und 84 Kapseln. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Duloxétine NOBEL 30 mg: emballages de 14, 28 et 84 capsules. [B]
• +Duloxétine NOBEL 60 mg: emballages de 14, 28 et 84 capsules. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2015.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2015.