• -Posologie usuelle
• -La dose recommandée est de 50 mg. Elle sera prise en cas de besoin environ une heure avant un rapport sexuel. En fonction de l’efficacité et de la tolérance observées, la dose pourra être augmentée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. Sildénafil NOBEL ne doit pas être pris plus d’une fois par jour. Si le sildénafil est pris avec de la nourriture, l’installation de son effet peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir «Pharmacocinétique: Absorption»).
• -Instructions posologiques particulières
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, on optera pour une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Aucune étude n’a inclus de patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -En cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30-80 ml/min), aucune adaptation posologique n’est nécessaire. La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il faut choisir une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance.
• -Patients âgés
• -La clairance du sildénafil étant réduite chez le sujet âgé, la dose initiale ne devrait pas dépasser 25 mg (voir «Pharmacocinétique»). La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Les risques cardiovasculaires de ce collectif d’âge doivent être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Recommandations posologiques générales
• +La dose recommandée est de 50 mg. Elle sera prise en cas de besoin environ une heure avant un rapport sexuel. En fonction de l’efficacité et de la tolérance observées, la dose pourra être augmentée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. Sildénafil ne doit pas être pris plus d’une fois par jour. Si le sildénafil est pris avec de la nourriture, l’installation de son effet peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir «Pharmacocinétique: Absorption»).
• +Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients présentant d’autres maladies sous-jacentes
• -Ritonavir: la co-administration de sildénafil et de ritonavir n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si toutefois la prescription du sildénafil à un patient sous ritonavir s’avère indispensable, la dose maximale de sildénafil ne devra pas dépasser 25 mg en 48 heures.
• +Patients âgés
• +La clairance du sildénafil étant réduite chez le sujet âgé, la dose initiale ne devrait pas dépasser 25 mg (voir «Pharmacocinétique»). La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Les risques cardiovasculaires de ce collectif d’âge doivent être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +En cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30-80 ml/min), aucune adaptation posologique n’est nécessaire. La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il faut choisir une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance.
• +Insuffisance hépatique
• +La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, on optera pour une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Aucune étude n’a inclus de patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
• +Co-administration d'autres médicaments
• +Ritonavir: la co-administration de sildénafil et de ritonavir n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si toutefois la prescription de sildénafil à un patient sous ritonavir s’avère indispensable, la dose maximale de sildénafil ne devra pas dépasser 25 mg en 48 heures.
• -Mode d’administration
• +Mode d’emploi correct
• -On a pu montrer que le sildénafil potentialise l’effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d’azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»). C’est pourquoi l’administration de sildénafil à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d’azote (par ex. la molsidomine, des autres vasodilatateurs coronariens avec nitrocomposé ou un dérivé nitré, quel qu’il soit) est contre-indiquée (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
• +On a pu montrer que le sildénafil potentialise l’effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d’azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»). C’est pourquoi l’administration de sildénafil à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d’azote (par ex. la molsidomine, d’autres vasodilatateurs coronariens avec nitro-composé ou un dérivé nitré, quel qu’il soit) est contre-indiquée (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients ayant perdu la vue au niveau d'un œil en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), que la cécité soit liée ou non à une prise antérieure d'inhibiteurs de la PDE-5 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients atteints de maladies dégénératives héréditaires de la rétine (par ex. rétinite pigmentaire).
• +
• -La sécurité du sildénafil n’ayant pas été étudiée dans les groupes de patients suivants (non inclus dans des études cliniques), l’utilisation du sildénafil n’est pas recommandée chez ces groupes de patients: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg), hypertension non contrôlée (pression artérielle >170/110 mmHg), patients ayant récemment souffert d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde, patients présentant une affection cardiovasculaire sévère telle qu’insuffisance cardiaque sévère, angor instable ou arythmies menaçant le pronostic vital ainsi qu’une maladie dégénérative héréditaire connue de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles génétiques au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).
• +La sécurité du sildénafil n’ayant pas été étudiée dans les groupes de patients suivants (non inclus dans des études cliniques), l’utilisation du sildénafil n’est pas recommandée chez ces groupes de patients: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg), hypertension non contrôlée (pression artérielle >170/110 mmHg), patients ayant récemment souffert d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde, patients présentant une affection cardiovasculaire sévère telle qu’insuffisance cardiaque sévère, angor instable ou arythmies menaçant le pronostic vital.
• -En cas de besoin correspondant, on ignore à quel moment il est possible d’administrer sans risque des dérivés nitrés à des patients ayant pris de sildénafil. Les concentrations plasmatiques d’une dose unique de 100 mg du sildénafil prise par des volontaires sains sont d’environ 2 ng/ml 24 h après la prise, alors que les pics plasmatiques sont de 440 ng/ml environ. Chez des patients âgés (>65 ans), des patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), ainsi que chez des patients prenant simultanément des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par ex. l’érythromycine), les concentrations plasmatiques de sildénafil, 24 h après la prise, étaient toutefois 3 à 8 fois plus élevées que chez des volontaires sains.
• +En cas de besoin correspondant, on ignore à quel moment il est possible d’administrer sans risque des dérivés nitrés à des patients ayant pris du sildénafil. Les concentrations plasmatiques d’une dose unique de 100 mg de sildénafil prise par des volontaires sains sont d’environ 2 ng/ml 24 h après la prise, alors que les pics plasmatiques sont de 440 ng/ml environ. Chez des patients âgés (>65 ans), des patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), ainsi que chez des patients prenant simultanément des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par ex. l’érythromycine), les concentrations plasmatiques de sildénafil, 24 h après la prise, étaient toutefois 3 à 8 fois plus élevées que chez des volontaires sains.
• -Comme les inhibiteurs de la PDE5, les stimulateurs de la guanylate cyclase (tels que le riociguat) induisent des modifications du cGMP intracellulaire. Malgré des mécanismes d’action différents, les deux classes de substances exercent une action vasodilatatrice. Lorsque, sous l’association des deux modes d’action, le taux de cGMP augmente, un effet additif sur la pression artérielle systémique avec augmentation du risque d’hypotension symptomatique est à craindre (voir aussi «Interactions»). Sildénafil NOBEL ne doit par conséquent pas être utilisé conjointement à des stimulateurs de la guanylate cyclase.
• -Effets sur la vision
• -Le patient doit être informé qu’il doit immédiatement interrompre la prise de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Sildénafil NOBEL, en cas de perte subite de la vue au niveau d’un œil ou des deux yeux et qu’il doit consulter un médecin. Un tel événement est peut-être le signe d’une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), entraînant une diminution de l’acuité visuelle et pouvant même avoir pour conséquence une cécité définitive. D’après la littérature, l’incidence annuelle de NAION dans la population générale est de 2.5-11.8 cas pour 100’000 hommes d’âge ≥50 ans par an.
• -Depuis la mise sur le marché du médicament, quelques rares cas de NAION ont été observés dans un rapport temporel avec l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil. La plupart des patients concernés, mais pas tous, présentait des facteurs de risque antérieurs pour le développement d’une NAION tels que rapport cupule/papille optique abaissé («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge de 50 ans et plus, angiopathies coronaires, hyperlipidémie ou tabagisme.
• -Dans une étude d’observation, on a étudié si une administration épisodique récente d’inhibiteurs de la PDE5 (en tant que classe) était en relation avec l’apparition aiguë d’une NAION. Les résultats ont montré qu’après la prise d’inhibiteurs de la PDE5, l’élévation du risque était environ du double en 5 temps de demi-vie. Les personnes qui ont déjà présenté une NAION ont un risque accru de récidive de NAION et de NAION de l’autre œil. Les inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil doivent être prescrits avec prudence chez ces patients et uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques.
• -Les médecins doivent également informer leurs patients de ce risque. En outre, il faudra rechercher dans quelle mesure l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5 chez ce type de patients peut également conduire à d’autres effets indésirables en raison de leurs propriétés vasodilatatrices (voir «Effets indésirables»).
• +Comme les inhibiteurs de la PDE-5, les stimulateurs de la guanylate cyclase (tels que le riociguat) induisent des modifications du cGMP intracellulaire. Malgré des mécanismes d’action différents, les deux classes de substances exercent une action vasodilatatrice. Lorsque, sous l’association des deux modes d’action, le taux de cGMP augmente, un effet additif sur la pression artérielle systémique avec augmentation du risque d’hypotension symptomatique est à craindre (voir aussi «Interactions»). Sildénafil NOBEL ne doit par conséquent pas être utilisé conjointement à des stimulateurs de la guanylate cyclase.
• +Risques oculaires
• +Dans une étude épidémiologique à grande échelle, un risque accru de décollement de la rétine a été rapporté avec l'utilisation régulière d'inhibiteurs de la PDE-5.
• +Dans deux études épidémiologiques à grande échelle (avec un modèle de cas croisés), le risque de NAION a été évalué respectivement dans 5 temps de demi-vie après la prise chez les patients ayant, le cas échéant, utilisé des inhibiteurs de la PDE-5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil). Les deux études ont rapporté un doublement du risque pendant cette période (correspondant à environ 1 jour pour le sildénafil). Des cas de NAION ont également été signalés au cours de la surveillance post-marketing.
• +Une NAION est un événement rare. Son incidence dans la population générale est estimée entre 2.5 et 11.8 cas pour 100’000 hommes âgés de ≥50 ans par an. L'étude ci-dessus a estimé que 3 cas supplémentaires pour 100’000 hommes par an sont à prévoir chez les hommes qui utilisent un inhibiteur de la PDE-5 toutes les semaines pour le traitement de la dysfonction érectile.
• +Une NAION est associée à une diminution de l'acuité visuelle, pouvant potentiellement entraîner une cécité définitive. L'éventuelle survenue d'une NAION doit donc être prise en compte dans l'évaluation du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de NAION. Ces facteurs incluent notamment un âge de 50 ans et plus, une hypertension artérielle, du diabète, de l'hyperlipidémie, du tabagisme et des angiopathies coronaires, ainsi qu'un rapport cupule/papille optique abaissé («crowded disc»). En cas de troubles visuels, la NAION doit être comprise dans le diagnostic différentiel.
• +Le patient doit alors être informé qu'il doit immédiatement interrompre la prise de tous les inhibiteurs de la PDE-5, y compris Sildénafil NOBEL, en cas de perte subite de la vue au niveau d'un œil ou des deux yeux et qu'il doit consulter un médecin. Les médecins doivent également informer leurs patients que les personnes ayant déjà présenté une NAION d'un œil ont un risque accru de NAION.
• -La co-administration de sildénafil et de ritonavir est déconseillée (voir «Interactions»). Le cas échéant, une dose maximale de 25 mg de sildénafil par 48 heures ne doit pas être dépassée.
• +La co-administration de sildénafil et de ritonavir est déconseillée (voir «Interactions»). Le cas échéant, une dose maximale de 25 mg de sildénafil par 48 h ne doit pas être dépassée.
• -Il n’existe aucune étude concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité du sildénafil en association avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autres procédés de traitement d’une dysfonction érectile. Le recours à de telles associations thérapeutiques est par conséquent déconseillé.
• +Il n’existe aucune étude concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité du sildénafil en association avec d’autres inhibiteurs de la PDE-5 ou d’autres procédés de traitement d’une dysfonction érectile. Le recours à de telles associations thérapeutiques est par conséquent déconseillé.
• -Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du sildénafil
• +Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil
• -Le sildénafil est essentiellement métabolisé par l’intermédiaire du cytochrome P450 (CYP), principalement par l’isoenzyme CYP3A4 et accessoirement par le CYP2C9. Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes une augmentation de celle-ci. On peut donc supposer que la concentration plasmatique de sildénafil augmente lorsqu’il est administré simultanément avec un inhibiteur du CYP3A4 et diminue lorsqu’il est administré simultanément avec un inducteur du CYP3A4 (comme p.ex. la rifampicine).
• +Le sildénafil est essentiellement métabolisé par l’intermédiaire du cytochrome P450 (CYP), principalement par l’isoenzyme CYP3A4 et accessoirement par le CYP2C9. Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes une augmentation de celle-ci. On peut donc supposer que la concentration plasmatique de sildénafil augmente lorsqu’il est administré simultanément avec un inhibiteur du CYP3A4 et diminue lorsqu’il est administré simultanément avec un inducteur du CYP3A4 (comme par ex. la rifampicine).
• -L’administration concomitante de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d’un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l’état d’équilibre (1200 mg 3×/j), également puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 2.4 de la Cmax de sildénafil et par 3.1 de l’AUC de sildénafil (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’administration concomitante de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d’un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l’état d’équilibre (1200 mg 3×/j), également puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 2.4 de la Cmax du sildénafil et par 3.1 de l’AUC du sildénafil (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -On peut s’attendre à ce que des inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme l’itraconazole, le voriconazole ou la clarithromycine exercent une action proportionnellement plus forte sur la pharmacocinétique de sildénafil.
• +On peut s’attendre à ce que des inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme l’itraconazole, le voriconazole ou la clarithromycine exercent une action proportionnellement plus forte sur la pharmacocinétique du sildénafil.
• -Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg 3×/j) et de bosentan (125 mg 2×/j), antagoniste de l’endothéline et inducteur du CYP3A4 (modéré), du CYP2C9 et, éventuellement, du CYP2C19, a provoqué une baisse de l’AUC du sildénafil de 62.6% et de la Cmax du sildénafil de 55.4%. Pour les inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, on s’attend à une diminution supérieure des concentrations plasmatiques du sildénafil.
• +Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg 3×/j) et de bosentan (125 mg 2×/j), antagoniste de l’endothéline et inducteur du CYP3A4 (modéré), du CYP2C9 et, éventuellement, du CYP2C19, a provoqué une baisse de l’AUC du sildénafil de 62.6% et de la Cmax du sildénafil de 55.4%. Pour les inducteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, on s’attend à une diminution supérieure des concentrations plasmatiques du sildénafil.
• -Influence du sildénafil sur la pharmacocinétique d’autres substances
• +Effets du sildénafil sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• -Il a pu être démontré que le sildénafil renforce l’effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d’azote/GMPc. C’est pourquoi l’administration concomitante de sildénafil et de dérivés nitrés ou de substances libérant du monoxyde d’azote, molsidomine comprise, est contre-indiquée. Chez des patients atteints d’angor stable et ayant pris, dans le cadre d’études, de la nitroglycérine (trinitrate de glycéryle, trinitrine) une heure après la prise de sildénafil, une baisse tensionnelle cliniquement appréciable a été observée immédiatement après la prise de nitroglycérine, ceci en comparaison des patients ayant pris uniquement de la nitroglycérine. Cette interaction a duré environ 2 heures. L’effet de la prise de nitroglycérine plus d’une heure après celle de sildénafil n’a pas été étudié.
• -Chez des patients angineux bien contrôlés par un traitement d’entretien avec du mononitrate d’isosorbide (MNIS), la prise de sildénafil a provoqué une chute cliniquement appréciable de la tension, comparativement à ce qui a été constaté chez des patients n’ayant pris que du MNIS. Cet effet était à son maximum environ une heure après la prise de sildénafil; il était encore observable 6 heures après la prise.
• +Il a pu être démontré que le sildénafil renforce l’effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d’azote/GMPc. C’est pourquoi l’administration concomitante de sildénafil et de dérivés nitrés ou de substances libérant du monoxyde d’azote, molsidomine comprise, est contre-indiquée. Chez des patients atteints d’angor stable et ayant pris, dans le cadre d’études, de la nitroglycérine (trinitrate de glycéryle, trinitrine) une heure après la prise de sildénafil, une baisse tensionnelle cliniquement appréciable a été observée immédiatement après la prise de nitroglycérine, ceci en comparaison des patients ayant pris uniquement de la nitroglycérine. Cette interaction a duré environ 2 h. L’effet de la prise de nitroglycérine plus d’une heure après celle de sildénafil n’a pas été étudié.
• +Chez des patients angineux bien contrôlés par un traitement d’entretien avec du mononitrate d’isosorbide (MNIS), la prise de sildénafil a provoqué une chute cliniquement appréciable de la tension, comparativement à ce qui a été constaté chez des patients n’ayant pris que du MNIS. Cet effet était à son maximum environ une heure après la prise de sildénafil; il était encore observable 6 h après la prise.
• -Dans des modèles animaux, une action additive sur la tension artérielle a été observée lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). A de hautes doses, des effets synergiques sur la pression artérielle systémique sont apparus dans certains cas. Des effets hémodynamiques additifs ont également été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l’administration concomitante de Sildénafil NOBEL et de stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.
• +Dans des modèles animaux, une action additive sur la tension artérielle a été observée lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été associé à des inhibiteurs de la PDE-5 (sildénafil ou vardénafil). A de hautes doses, des effets synergiques sur la pression artérielle systémique sont apparus dans certains cas. Des effets hémodynamiques additifs ont également été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l’administration concomitante de Sildénafil NOBEL et de stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.
• -L’administration concomitante de sildénafil à des patients sous traitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles. L’apparition de ce phénomène est la plus probable dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil (voir «Mises en garde et précautions»). Dans trois études d’interactions médicamenteuses, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Des cas d’hypotension orthostatique symptomatique ont été occasionnellement rapportés. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations d’étourdissement, mais aucune syncope.
• -Dans une étude d’interaction ciblée, du sildénafil (100 mg) a été administré à des sujets hypertendus traités par de l’amlodipine (5 mg ou 10 mg). Ceci a entraîné un abaissement tensionnel supplémentaire de 8 mmHg pour la pression systolique et de 7 mmHg pour la pression diastolique mesurée en position couchée.
• +L’administration concomitante de sildénafil à des patients sous traitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles. L’apparition de ce phénomène est la plus probable dans les 4 h suivant la prise de sildénafil (voir «Mises en garde et précautions»). Dans trois études d’interactions médicamenteuses, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Des cas d’hypotension orthostatique symptomatique ont été occasionnellement rapportés. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations d’étourdissement, mais aucune syncope.
• +Dans une étude d’interaction ciblée, du sildénafil (100 mg) a été administré à des sujets hypertendus traités par de l’amlodipine (5 mg ou 10 mg). Ceci a entraîné un abaissement tensionnel supplémentaire de 8 mmHg pour la pression systolique et de 7 mmHg pour la pression diastolique mesurées en position couchée.
• -Étant donné que des études cliniques ont montré que la prise de sildénafil provoque occasionnellement l’apparition de vertiges et de troubles visuels parfois de longue durée, les patients devraient connaître leur réaction éventuelle au Sildénafil NOBEL avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Ceci devra également être considéré si le patient doit exercer des activités requérant l’aptitude à une différenciation précise des couleurs.
• +Étant donné que dans des études cliniques des vertiges et des troubles visuels ont été signalés lors de la prise de sildénafil, les patients devraient connaître leur réaction éventuelle au Sildénafil NOBEL avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Ceci devra également être considéré si le patient doit exercer des activités requérant l’aptitude à une différenciation précise des couleurs.
• -Des cas isolés de diminution de l’acuité auditive, unilatérale ou bilatérale et pouvant aller jusqu’à une surdité (irréversible), en partie associés à des acouphènes et/ou des vertiges ont été rapportés. Le lien de causalité entre ceux-ci et la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, n’est pas établi.
• +Des cas isolés de diminution de l’acuité auditive, unilatérale ou bilatérale et pouvant aller jusqu’à une surdité (irréversible), en partie associés à des acouphènes et/ou des vertiges ont été rapportés. Le lien de causalité entre ceux-ci et la prise d’inhibiteurs de la PDE-5, y compris le sildénafil, n’est pas établi.
• -Inconnus: érection renforcée, priapisme.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Rares: érection renforcée, priapisme.
• +Troubles généraux
• -Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc; cette enzyme présente au niveau des corps caverneux est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil agit sur l’érection de manière périphérique. Ainsi, le sildénafil n’exerce aucun effet relaxant direct sur un tissu isolé du corps caverneux humain, mais renforce l’effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque, du fait d’une stimulation sexuelle, la voie métabolique du NO/GMPc est activée, le sildénafil inhibe la PDE5, ce qui entraîne une élévation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux. Une stimulation sexuelle est donc nécessaire pour que le sildénafil puisse produire l’effet pharmacologique escompté et adéquat.
• -Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5. Son action est plus puissante sur la PDE5 que sur les autres isoenzymes connus de la phosphodiestérase. Il a une sélectivité 10 fois plus importante pour la PDE5 que pour la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction rétinienne. Aux doses maximales recommandées, la sélectivité du sildénafil pour la PDE5 est 80 fois plus élevée que pour la PDE1 et plus de 700 fois plus élevée que pour les PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l’isoenzyme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc, impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
• +Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) spécifique du GMPc; cette enzyme présente au niveau des corps caverneux est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil agit sur l’érection de manière périphérique. Ainsi, le sildénafil n’exerce aucun effet relaxant direct sur un tissu isolé du corps caverneux humain, mais renforce l’effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque, du fait d’une stimulation sexuelle, la voie métabolique du NO/GMPc est activée, le sildénafil inhibe la PDE-5, ce qui entraîne une élévation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux. Une stimulation sexuelle est donc nécessaire pour que le sildénafil puisse produire l’effet pharmacologique escompté et adéquat.
• +Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE-5. Son action est plus puissante sur la PDE-5 que sur les autres isoenzymes connus de la phosphodiestérase. Il a une sélectivité 10 fois plus importante pour la PDE-5 que pour la PDE-6, impliquée dans le processus de phototransduction rétinienne. Aux doses maximales recommandées, la sélectivité du sildénafil pour la PDE-5 est 80 fois plus élevée que pour la PDE-1 et plus de 700 fois plus élevée que pour les PDE-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4000 fois plus sélectif pour la PDE-5 que pour la PDE-3, l’isoenzyme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc, impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
• -Des modifications légères et passagères de la perception des couleurs (bleu/vert) ont été observées chez quelques-uns des participants aux études cliniques 1 heure après la prise de 100 mg (test de Farnsworth-Munsell sur 100 couleurs); 2 heures après la prise, ces modifications avaient disparu. Le mécanisme à l’origine de la modification de la perception des couleurs est probablement lié à l’inhibition de la PDE6 qui joue un rôle dans la transmission des images à la rétine (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le sildénafil n’a aucun effet sur l’acuité visuelle ou la perception des contrastes. Dans une petite étude placebo-contrôlée sur 9 patients atteints de DMLA (dégénérescence maculaire liée à l’âge) documentée au stade précoce, le sildénafil en dose unique de 100 mg n’a pas produit de changements significatifs dans les résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d’Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
• +Des modifications légères et passagères de la perception des couleurs (bleu/vert) ont été observées chez quelques-uns des participants aux études cliniques 1 heure après la prise de 100 mg (test de Farnsworth-Munsell sur 100 couleurs); 2 heures après la prise, ces modifications avaient disparu. Le mécanisme à l’origine de la modification de la perception des couleurs est probablement lié à l’inhibition de la PDE-6 qui joue un rôle dans la transmission des images à la rétine (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le sildénafil n’a aucun effet sur l’acuité visuelle ou la perception des contrastes. Dans une petite étude placebo-contrôlée sur 9 patients atteints de DMLA (dégénérescence maculaire liée à l’âge) documentée au stade précoce, le sildénafil en dose unique de 100 mg n’a pas produit de changements significatifs dans les résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d’Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
• -Deux études cliniques ont étudié de manière ciblée dans quel intervalle de temps le sildénafil peut induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. L’utilisation d’un pléthysmographe pénien (RigiScan) dans le cadre d’un essai portant sur des patients à jeun a montré qu’une érection à 60% (rigidité nécessaire pour avoir un rapport sexuel) était atteinte en l’espace de 25 minutes en moyenne (entre 12 et 37 minutes). Dans un autre essai utilisant RigiScan, il s’est avéré que le sildénafil pouvait encore produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la prise.
• +Deux études cliniques ont étudié de manière ciblée dans quel intervalle de temps le sildénafil peut induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. L’utilisation d’un pléthysmographe pénien (RigiScan) dans le cadre d’un essai portant sur des patients à jeun a montré qu’une érection à 60% (rigidité nécessaire pour avoir un rapport sexuel) était atteinte en l’espace de 25 minutes en moyenne (entre 12 et 37 minutes). Dans un autre essai utilisant RigiScan, il s’est avéré que le sildénafil pouvait encore produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 h après la prise.
• -Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ceci démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 plus ou moins égal à 50% de celui de la substance-mère avec un profil de sélectivité pour les PDE similaire à celui de la substance-mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondent à environ 40% de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé.
• +Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ceci démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE-5 plus ou moins égal à 50% de celui de la substance mère avec un profil de sélectivité pour les PDE similaire à celui de la substance mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondent à environ 40% de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé.
• -La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Le sildénafil est surtout éliminé sous forme de métabolites, à 80% environ dans les fèces et à 13% environ par voie rénale. Seule une quantité infime de sildénafil sous forme inchangée et de son métabolite actif N-déméthylé est éliminée par voie rénale (moins de 4% de la dose).
• +La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 h. Le sildénafil est surtout éliminé sous forme de métabolites, à 80% environ dans les fèces et à 13% environ par voie rénale. Seule une quantité infime de sildénafil sous forme inchangée et de son métabolite actif N-déméthylé est éliminée par voie rénale (moins de 4% de la dose).
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Chez des volontaires atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés par âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 85%) et de la Cmax (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été étudiée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Troubles de la fonction rénale
• -Chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil ne s’est pas différenciée significativement de celle observée chez des volontaires de même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l’AUC moyennes du métabolite N-déméthylé ont augmenté respectivement de 73% et 126%. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil a été diminuée, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%) par rapport aux volontaires de même âge dont les reins étaient sains. En cas d’insuffisance rénale grave, l’AUC du métabolite N-déméthylé était multipliée par trois et sa Cmax avait augmenté de 79%.
• +Insuffisance rénale
• +Chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil ne s’est pas différenciée significativement de celle observée chez des volontaires de même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l’AUC moyennes du métabolite N-déméthylé ont augmenté respectivement de 73% et 126%. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil a été diminuée, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%) par rapport aux volontaires de même âge dont les reins étaient sains. En cas d’insuffisance rénale grave, l’AUC du métabolite N-déméthylé était multipliée par trois et sa Cmax avait augmenté de 79%.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez des volontaires atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés par âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 85%) et de la Cmax (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été étudiée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +
• -NOBEL Pharma AG, 6343 Risch.
• +NOBEL Pharma Schweiz AG, 6343 Risch.
• -Juin 2016.
• +Août 2023.