• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Sildenafilum ut Sildenafili citras.
• -Hilfsstoffe: Color.: E132, excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 25 mg (ohne Bruchrille), 50 mg (mit Bruchrille, teilbar) und 100 mg (mit Bruchrille, viertelbar).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Sildenafil NOBEL ist angezeigt zur Behandlung von Männern mit erektiler Dysfunktion. Sildenafil NOBEL kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation erfolgt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Dosierungsempfehlungen
• -Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg. Sie ist bei Bedarf ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 100 mg. Die Einnahme soll nicht häufiger als einmal täglich erfolgen. Wenn Sildenafil zusammen mit Nahrung eingenommen wird, kann der Wirkungseintritt im Vergleich zur Nüchterneinnahme verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Dieses Arzneimittel ist nicht für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren angezeigt.
• -Ältere Patienten
• -Da die Clearance von Sildenafil bei älteren Patienten reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden. Die kardiovaskulären Risiken dieses Alterskollektivs sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg gewählt werden. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörung herabgesetzt ist, ist eine Initialdosis von 25 mg zu wählen. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
• -Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln
• -Ritonavir: Die gleichzeitige Behandlung mit Sildenafil und Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Wenn jedoch eine Behandlung mit Sildenafil für einen Patienten unter Ritonavir unumgänglich ist, darf die Maximaldosis von 25 mg Sildenafil pro 48 h nicht übersteigen.
• -CYP3A4-Inhibitoren: Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Saquinavir; zu Ritonavir siehe oben) therapiert werden, sollten initial mit 25 mg Sildenafil behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -α-Rezeptorenblocker: Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Darüber hinaus sollte eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil gewählt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Korrekte Art der Einnahme
• -Sildenafil NOBEL Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Filmtabletten sind ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen.
• -Kontraindikationen
• -Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung von Sildenafil an Patienten, welche Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, kontraindiziert (siehe «Interaktionen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten sind zudem ausdrücklich zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Sildenafil anwenden dürfen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie z.B. Riociguat ist aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung kontraindiziert.
• -Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie Sildenafil sind bei Patienten, denen von sexueller Aktivität abzuraten ist (z.B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz), nicht anzuwenden.
• -Bei bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe ist Sildenafil NOBEL kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bevor eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose einer erektilen Dysfunktion gestellt und zugrunde liegende Ursachen mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung ermittelt werden.
• -Da die Sicherheit von Sildenafil bei den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde (in klinischen Studien nicht eingeschlossen), wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt, Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Arrhythmien sowie mit bekannter hereditärer degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).
• -Nitrate
• -Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Sildenafil eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere, lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können (siehe «Interaktionen»). Obwohl die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Sildenafil-Einnahme sicher verabreicht werden können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren.
• -Es ist nicht bekannt, wann bei entsprechendem Bedarf Nitrate nach einer Sildenafil-Einnahme sicher verabreicht werden können. Wenn gesunde Probanden eine Einmaldosis von 100 mg Sildenafil einnehmen, liegt die Plasmakonzentration von Sildenafil 24 h nach Einnahme bei ungefähr 2 ng/ml (im Vergleich dazu liegen die maximalen Plasmakonzentrationen bei ungefähr 440 ng/ml). Bei älteren Patienten (>65 J.), bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie bei Patienten, die gleichzeitig starke Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin) einnehmen, lagen die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Sildenafil-Einnahme jedoch 3 bis 8 mal höher als bei gesunden Probanden.
• -Kardiovaskuläre Risiken
• -Vor Beginn jeder Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten berücksichtigt werden, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht. Aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften bewirkt Sildenafil eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und verstärkt somit die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Beispielsweise sollten Patienten, die vor kurzem einen Apoplex oder Myokardinfarkt erlitten haben, Sildenafil nur anwenden, wenn der verschreibende Arzt die Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität für angemessen erachtet.
• -Selten wurden nach Anwendung von Sildenafil akute Myokardinfarkte beschrieben. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Viele dieser Ereignisse traten während oder kurz nach der sexuellen Aktivität auf. Vereinzelt wurden Ereignisse beschrieben, die kurz nach der Einnahme von Sildenafil ohne sexuelle Aktivität aufgetreten waren. Selten wurden im Zusammenhang mit Sildenafil auch Apoplexien beschrieben. Ãœber einen eventuellen Kausalzusammenhang dieser Ereignisse mit der Einnahme von Sildenafil ist keine definitive Aussage möglich. In den kontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten ohne akute oder schwere kardiovaskuläre Risikofaktoren (kardiovaskuläre Ausschlusskriterien: Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), kürzlich erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt, schwere kardiovaskuläre Erkrankungen wie zum Beispiel schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder lebensbedrohliche Arrhythmien) eingeschlossen waren, war die Inzidenz von Todesfällen und Myokardinfarkten unter Sildenafil gleich hoch wie unter Placebo.
• -Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall führen. Bei den meisten Patienten hat dieser Blutdruckabfall nur geringe Folgen. Vor der Verschreibung von Sildenafil sollte sich der Arzt jedoch sorgfältig überlegen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, insbesondere im Zusammenhang mit sexueller Aktivität. Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber vasodilatierenden Substanzen besteht insbesondere bei linksventrikulärer Ausflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie) sowie beim seltenen Syndrom der Multisystematrophie, das sich in einer schweren Störung der autonomen Blutdruckkontrolle manifestiert.
• -Alphablocker
• -Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie Sildenafil erhalten, ist Vorsicht geboten, da eine gleichzeitige Anwendung bei einigen wenigen empfindlichen Personen zu symptomatischer Hypotonie führen kann (siehe «Interaktionen»). Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 h nach der Einnahme von Sildenafil auf. Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil sollte gewählt werden. Darüber hinaus sollten Ärzte die Patienten darüber aufklären, wie sie sich beim Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie verhalten sollen.
• -Interaktion mit Stimulatoren der Guanylatcyclase
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Sildenafil NOBEL darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
• -Auswirkungen auf das Sehvermögen
• -Der Patient ist anzuweisen, beim Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Sildenafil NOBEL , sofort abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneurophatie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zu einem permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter von ≥50 pro Jahr.
• -NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil beobachtet. Die meisten, aber nicht alle der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded-disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen.
• -In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob eine kürzlich erfolgte episodische Anwendung von PDE5-Inhibitoren (als Klasse) mit dem akuten Auftreten einer NAION in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine etwa zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten nach Einnahme des PDE5-Inhibitors. Personen, bei denen bereits eine NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive bzw. eine NAION am anderen Auge. PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte sollten dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von PDE5-Inhibitoren aufgrund ihrer vasodilatatorischen Eigenschaften bei solchen Patienten auch zu anderen unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Priapismus und anatomische Penismissbildungen
• -Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Post-Marketing-Ãœberwachung von Sildenafil gemeldet. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.
• -Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Induratio penis plastica) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit Vorsicht angewendet werden.
• -Gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir
• -Von der gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil und Ritonavir wird abgeraten (siehe «Interaktionen»). Ggf. darf eine Maximaldosis von 25 mg Sildenafil pro 48 h nicht überschritten werden.
• -Hämostase
• -Sildenafil verändert die Blutungszeit nicht, auch nicht bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure. In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten ergaben jedoch Hinweise auf eine Verstärkung der antiaggregatorischen Wirkung von Nitroprussid-Natrium (einem Stickstoffmonoxid-Donator) durch Sildenafil.
• -Es liegen keine Daten über die Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera vor. Daher sollte die Gabe von Sildenafil NOBEL an diese Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• -Weitere Vorsichtsmassnahmen
• -Es liegen keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil in Kombination mit anderen PDE5-Inhibitoren oder mit anderen Verfahren zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion vor. Die Anwendung solcher Kombinationsbehandlungen wird daher nicht empfohlen.
• -Es existieren keine Studien zur Sicherheit der Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion, welche aufgrund einer pulmonalen arteriellen Hypertonie eine Dauerbehandlung mit Sildenafil erhalten. Es wird davon abgeraten, bei solchen Patienten zusätzlich Sildenafil NOBEL anzuwenden.
• -Für die Behandlung von Frauen ist Sildenafil NOBEL nicht indiziert.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil
• -In-vitro-Studien
• -Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Isoenzyme gesteigert werden. Man kann daher davon ausgehen, dass die Sildenafil-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Gabe mit einem CYP3A4-Inhibitor zu- und mit einem CYP3A4-Induktor (wie z.B. Rifampicin) abnimmt.
• -In-vivo-Studien
• -Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir (einem starken P450-Inhibitor) im Steady State (500 mg 2×/d) führte zu einem 4-fachen Anstieg der Cmax und einem 11-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. Nach 24 h lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ca. 200 ng/ml, verglichen mit ca. 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diese Beobachtung ist konsistent mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine Vielzahl von P450-Substraten.
• -Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 25 mg) im Steady State des starken CYP3A4-Inhibitors Indinavir (800 mg/d) führte in einer Studie an 6 HIV-Patienten zu einem 4.4-fachen Anstieg der Sildenafil-AUC.
• -Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Saquinavir, ebenfalls einem starken CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg 3x/d) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die während fünf Tagen mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren, kam es nach einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem 2.8-fachen Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC).
• -Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (50 mg) mit Cimetidin (800 mg), einem schwachen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine 56%ige Erhöhung des Sildenafil-Plasmaspiegels.
• -Man kann davon ausgehen, dass starke CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Voriconazol oder Clarithromycin einen entsprechend stärkeren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil haben.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil und CYP3A4-Inhibitoren sollte daher eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.
• -Grapefruit-Saft kann, als schwacher CYP3A4-Inhibitor des Metabolismus in der Darmwand, ebenfalls einen Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentrationen hervorrufen.
• -Die gleichzeitige Gabe des Endothelin-Antagonisten Bosentan (125 mg zweimal täglich), einem Induktor von CYP3A4 (moderat), CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, mit Sildenafil im Steady State (80 mg dreimal täglich) führte bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der Sildenafil-AUC um 62.6% und der Sildenafil-Cmax um 55.4%. Für starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin wird eine stärkere Reduktion der Plasma-Konzentrationen von Sildenafil erwartet.
• -Ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten konnte nicht nachgewiesen werden.
• -Die Bioverfügbarkeit von Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
• -Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren (wie Tolbutamid, Warfarin, Phenytoin), CYP2D6-Inhibitoren (wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Inhibitoren, Ca-Antagonisten und β-Rezeptor-Antagonisten.
• -Einfluss von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In-vitro-Studien
• -Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Nachdem die maximalen Plasmaspiegel von Sildenafil nach empfohlener Dosierung nur bei etwa 1 µM liegen, erscheint es unwahrscheinlich, dass Sildenafil NOBEL die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme verändert.
• -Es liegen keine Daten zu Interaktionen mit unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.
• -In-vivo-Studien
• -In klinischen Interaktionsstudien mit den beiden CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) keine klinisch relevanten Interaktionen gezeigt. Während der Marktüberwachung wurden jedoch Einzelfälle von Interaktionen mit Warfarin (verlängerte Prothrombinzeit) gemeldet.
• -Für die in der Schweiz vertriebenen Antikoagulantien (Phenprocoumon, Acenocoumarol) kann eine Beeinflussung der Antikoagulation nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Sildenafil engmaschig überwacht werden.
• -Im Steady State führte Sildenafil (80 mg dreimal täglich) zu einem Anstieg von AUC und Cmax von gleichzeitig verabreichtem Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.
• -Sildenafil (100 mg) beeinflusste die Steady-State-Pharmakokinetik der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir und Ritonavir, beides CYP3A4-Substrate, nicht.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Nitrate
• -Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren inkl. Molsidomin kontraindiziert. Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, die im Rahmen von Studien eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme Nitroglycerin (Glyceroltrinitrat) einnahmen, kam es unmittelbar nach der Nitroglycerin-Einnahme zu einer klinisch relevanten Blutdruckabnahme im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Nitroglycerin-Behandlung. Diese Interaktion dauerte ungefähr 2 h an. Die Auswirkung einer Nitroglycerin-Einnahme mehr als eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme wurde nicht untersucht.
• -Bei Angina-pectoris-Patienten, die unter einer Isosorbidmononitrat(ISMN)-Dauertherapie gut eingestellt waren, bewirkte die Sildenafil-Einnahme einen klinisch relevanten Blutdruckabfall im Vergleich zu Patienten mit alleiniger ISMN-Therapie. Dieser Effekt war ungefähr eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme am stärksten und war auch noch 6 h nach Einnahme vorhanden.
• -Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Aufgrund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Interaktion mit Sildenafil.
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase
• -In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil NOBEL mit Stimulatoren der Guanylatcyclase ist daher kontraindiziert.
• -Antihypertensiva
• -Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie gleichzeitig Sildenafil erhalten, kann dies bei einigen wenigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen. Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 h nach der Einnahme von Sildenafil auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.
• -In einer Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin (5 mg oder 10 mg). Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg.
• -In einer gepoolten Analyse unterschied sich das Sicherheitsprofil von Sildenafil nicht zwischen Patienten, die zusätzlich Placebo oder ein Antihypertensivum aus einer der folgenden Substanzklassen erhalten hatten: Diuretika, β-Rezeptorenblocker, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Ganglienblocker, Ca-Antagonisten, α-Rezeptorenblocker oder andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zentral wirksame Antihypertensiva).
• -Während der Marktüberwachung wurden bei gleichzeitiger Therapie mit AT-II-Antagonisten oder ACE-Inhibitoren sehr selten Hypotonien beschrieben. In diesen Fällen ist nicht klar, ob die gemeldeten unerwünschten Wirkungen alleine auf die Einnahme von Sildenafil, auf eine mögliche Arzneimittel-Interaktion zwischen Sildenafil und den gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva, auf die vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder auf eine Verschlechterung der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung zurückzuführen ist.
• -Andere Arzneimittel
• -Sildenafil (50 mg) verstärkte die durch Acetylsalicylsäure (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit im Mittel maximalen Blutalkoholspiegeln von 0.8‰ (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg) nicht verstärkt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Sildenafil NOBEL ist für die Behandlung von Frauen nicht indiziert. Adäquate und kontrollierte Studien an schwangeren oder stillenden Frauen fehlen (siehe auch «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da in klinischen Studien unter Sildenafil gelegentlich Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Sildenafil NOBEL reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern, zu berücksichtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Daten zur Sicherheit von Sildenafil liegen aus insgesamt 74 placebo-kontrollierten klinischen Studien sowie aus der Marktüberwachung vor.
• -Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen bei den mit Sildenafil behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, Flushing, Dyspepsie, verstopfte Nase und Schwindel.
• -Nachfolgend werden alle medizinisch relevanten unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Sildenafil beobachtet wurden, nach Systemorganklassen und Häufigkeit angeführt. Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10’000 bis <1/1000), sehr selten (<10’000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Rhinitis.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.0%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Gelegentlich: Schläfrigkeit, Hypästhesie.
• -Selten: Synkope, Krampfanfälle (sowohl einzelne als auch rezidivierende Ereignisse).
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Verschwommensehen, Veränderungen des Farbsehens und andere Sehstörungen (wie Gefühl des Geblendetseins, Lichtringsehen).
• -Gelegentlich: Hyperämie der Augen (wie z.B. der Konjunktiven, Photophobie, Augenschmerzen, Photopsie, Bindehautstörungen, Tränenflussstörung.
• -Selten: Augenirritation, Augen-/Lidschwellung bzw. -ödem, Asthenopie, trockene Augen.
• -Sehr selten: Mydriasis, Skleren-Verfärbung, Exophthalmus, Netzhautblutung.
• -Nicht bekannt: Gesichtsfeld-Defekte, nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.
• -Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.
• -Selten: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt.
• -Nicht bekannt: Ventrikuläre Arrhythmie, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Flushing/Hot flush.
• -Gelegentlich: Hypotonie.
• -Selten: Hypertonie, Schlaganfall.
• -Nicht bekannt: Transitorische ischämische Attacke.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Verstopfte Nase.
• -Gelegentlich: Epistaxis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Dyspepsie, Nausea.
• -Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit, Oberbauchschmerzen, Sodbrennen.
• -Selten: Orale Hypästhesie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Selten: Verstärkte Erektion, Priapismus.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Brustschmerzen, Wärmegefühl.
• -Selten: Reizbarkeit.
• -Ãœberdosierung
• -In Studien erhielten gesunde Probanden orale Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Masse proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G04BE03
• -Wirkungsmechanismus
• -Sildenafil NOBEL stellt eine orale Behandlung der erektilen Dysfunktion dar. Auf natürliche Weise, das heisst bei sexueller Stimulation, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durch eine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wiederhergestellt.
• -Der für die Erektion des Penis verantwortliche physiologische Mechanismus schliesst die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) in den Corpora cavernosa während der sexuellen Stimulation ein. Das Stickstoffmonoxid aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP) führt. Hierdurch kommt es zu einer Relaxation der glatten Muskulatur in den Corpora cavernosa, was den Bluteinstrom ermöglicht.
• -Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) im Corpus cavernosum, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil wirkt peripher auf die Erektion. Sildenafil übt keinen direkten relaxierenden Effekt auf isoliertes menschliches Corpora-cavernosa-Gewebe aus, es verstärkt jedoch die relaxierende Wirkung von NO auf dieses Gewebe. Wenn es unter sexueller Stimulation zur Aktivierung des NO/cGMP-Stoffwechselweges kommt, wirkt Sildenafil hemmend auf die Phosphodiesterase PDE5 und bewirkt dadurch einen Anstieg des cGMP-Spiegels in den Corpora cavernosa. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit Sildenafil den beabsichtigten, günstigen pharmakologischen Effekt entwickeln kann.
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Sildenafil für die PDE5 selektiv ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterase-Isoenzyme. Sildenafil hat für PDE5 eine 10fach höhere Selektivität als für PDE6, die an dem Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist. Bei den maximalen empfohlenen Dosierungen zeigt sich für PDE5 eine 80fach höhere Selektivität als für PDE1 und eine über 700fach höhere Selektivität als für PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Sildenafil hat insbesondere eine mehr als 4000fach höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten, cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -Herz-Kreislauf-System
• -Orale Einzeldosen von bis zu 100 mg Sildenafil zeigten bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen.
• -In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck nahm um 9% ab. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen noch die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Belastungsstudie an 144 Patienten mit erektiler Dysfunktion und chronisch stabiler Angina pectoris, die regelmässig eine antianginöse Medikation (ausser Nitraten) einnahmen, traten unter Sildenafil im Vergleich zu Placebo keine klinisch relevanten Unterschiede in der Zeit bis zum Auftreten einer zum Abbruch zwingenden Angina auf.
• -Sildenafil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion des Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Erscheinungen zur Folge hatte.
• -Im Mittel betrugen die maximalen Blutdrucksenkungen im Stehen nach oraler Einnahme von 100 mg systolisch 8.3 mmHg, diastolisch 5.3 mmHg. Diese Blutdrucksenkung spiegelt den vasodilatatorischen Effekt von Sildenafil wieder, möglicherweise aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten Gefässmuskulatur.
• -Visuelle Störungen
• -Leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) wurden bei einigen Studienteilnehmern durch den Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test 1 h nach Einnahme von 100 mg beobachtet, 2 h nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Der Mechanismus für diese Veränderung des Farbensehens steht vermutlich im Zusammenhang mit der Hemmung von PDE6, die bei dem Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigte Sildenafil als 100 mg Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.
• -Spermiogramm
• -Bei Verabreichung einer oralen Einmaldosis von Sildenafil (100 mg) an gesunde Probanden wurden keine Veränderungen von Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In zwei klinischen Studien wurde untersucht, innerhalb welches Zeitfensters Sildenafil auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen kann. Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie (RigiScan) bei nüchternen Patienten zeigte, dass eine 60%ige (für den Geschlechtsverkehr nötige) Rigidität des Penis unter Sildenafil im Mittel innerhalb von 25 min (Bereich 12-37 min) erreicht wurde. In einer weiteren RigiScan-Untersuchung konnte Sildenafil noch 4-5 h nach oraler Einnahme auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen.
• -In einer Analyse von doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien über 700 (Placebo) resp. 1300 (Sildenafil) Patientenbeobachtungsjahre zeigte sich keine Differenz der Inzidenzrate von Myokardinfarkten oder kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten unter Sildenafil oder Placebo. Die Myokardinfarktrate betrug 0.3 pro 100 Patientenjahre für Männer unter Sildenafil oder Placebo.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Sildénafil sous forme de sildénafil citrate.
• +Excipients: E132 (colorant) et excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 25 mg (sans rainure de fragmentation), 50 mg (avec rainure de fragmentation, sécables) et 100 mg (avec rainure de fragmentation, quadrisécables).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Sildénafil NOBEL est indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme. Sildénafil NOBEL ne peut agir qu’en réponse à une stimulation sexuelle.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Recommandations posologiques générales
• +La dose recommandée est de 50 mg. Elle sera prise en cas de besoin environ une heure avant un rapport sexuel. En fonction de l’efficacité et de la tolérance observées, la dose pourra être augmentée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. Sildénafil NOBEL ne doit pas être pris plus d’une fois par jour. Si le sildénafil est pris avec de la nourriture, l’installation de son effet peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir «Pharmacocinétique: Absorption»).
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Enfants et adolescents
• +L’utilisation de ce médicament n’est pas indiquée chez des personnes de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +La clairance du sildénafil étant réduite chez le sujet âgé, la dose initiale ne devrait pas dépasser 25 mg (voir «Pharmacocinétique»). La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Les risques cardiovasculaires de ce collectif d'âge doivent être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30-80 ml/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il faut choisir une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance.
• +Insuffisance hépatique
• +La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, on optera pour une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Aucune étude n’a inclus de patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
• +Co-administration d’autres médicaments
• +Ritonavir: la co-administration de sildénafil et de ritonavir n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si toutefois la prescription du sildénafil à un patient sous ritonavir s’avère indispensable, la dose maximale de sildénafil ne devra pas dépasser 25 mg en 48 heures.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: pour les patients traités simultanément par un inhibiteur du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, érythromycine, saquinavir; pour le ritonavir, voir plus haut), on prescrira une dose initiale de 25 mg de sildénafil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Antagonistes des récepteurs α: afin de minimiser l’éventuelle survenue d’une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d’initier un traitement par sildénafil. De plus, l’instauration du traitement par sildénafil aura lieu à la dose de 25 mg (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Mode d’emploi correct
• +Les comprimés pelliculés de Sildénafil NOBEL doivent être pris par voie orale, environ une heure avant un rapport sexuel.
• +Contre-indications
• +On a pu montrer que le sildénafil potentialise l’effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d’azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»). C’est pourquoi l’administration de Sildénafil NOBEL à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d’azote (par ex. la molsidomine, des autres vasodilatateurs coronariens avec nitro-composé ou un dérivé nitré, quel qu’il soit) est contre-indiquée (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
• +Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu’ils ne doivent en aucun cas utiliser des «poppers» (nitrite d’amyle), dérivés nitrés qui font l’objet d’un commerce illégal, ou d’autres dérivés nitrés pendant un traitement avec le sildénafil.
• +L’utilisation concomitante de sildénafil et de stimulateurs de la guanylate cyclase comme le riociguat est contre-indiquée en raison d’un effet hypotenseur additif.
• +Chez les patients à qui une activité sexuelle est déconseillée (par ex. les patients atteints d'une affection cardiovasculaire grave telle qu'angor instable ou insuffisance cardiaque sévère), les médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile, comme le sildénafil, ne doivent pas être utilisés.
• +Sildénafil NOBEL est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des composants.
• +Mises en garde et précautions
• +Avant de considérer un traitement médicamenteux, une anamnèse et un examen physique du patient seront réalisés afin d’établir le diagnostic de dysfonction érectile et de déterminer ses causes.
• +La sécurité du sildénafil n'ayant pas été étudiée dans les groupes de patients suivants (non inclus dans des études cliniques), l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces groupes de patients: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg), hypertension non contrôlée (pression artérielle >170/110 mmHg), patients ayant récemment souffert d'un AVC ou d'un infarctus du myocarde, patients présentant une affection cardiovasculaire sévère telle qu'insuffisance cardiaque sévère, angor instable ou arythmies menaçant le pronostic vital ainsi qu'une maladie dégénérative héréditaire connue de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles génétiques au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).
• +Dérivés nitrés
• +Les patients atteints d'une affection cardiovasculaire aiguë ne doivent pas être traités avec des dérivés nitrés s'ils ont pris ou s'il est possible qu'ils aient pris du sildénafil, car il pourrait s'ensuivre une hypotension sévère, potentiellement fatale (voir «Interactions»). Bien que les concentrations plasmatiques de sildénafil 24 h après la prise soient bien inférieures aux concentrations plasmatiques maximales, on ignore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans risque 24 h après la prise de Sildénafil NOBEL. Le patient devra en être informé par le médecin.
• +En cas de besoin correspondant, on ignore à quel moment il est possible d'administrer sans risque des dérivés nitrés à des patients ayant pris de sildénafil. Les concentrations plasmatiques d'une dose unique de 100 mg du sildénafil prise par des volontaires sains sont d'environ 2 ng/ml 24 h après la prise, alors que les pics plasmatiques sont de 440 ng/ml environ. Chez des patients âgés (>65 ans), des patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), ainsi que chez des patients prenant simultanément des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par ex. l'érythromycine), les concentrations plasmatiques de sildénafil, 24 h après la prise, étaient toutefois 3 à 8 fois plus élevées que chez des volontaires sains.
• +Risques cardiovasculaires
• +Avant l'instauration de chaque traitement de la dysfonction érectile, le statut cardiovasculaire du patient doit être pris en compte étant donné que l'activité sexuelle comporte un certain risque cardiaque. Vu ses propriétés vasodilatatrices, le sildénafil provoque un abaissement, léger et passager, de la tension artérielle (voir «Propriétés/Effets») et renforce donc l’effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Par exemple, les patients ayant souffert récemment d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde ne devraient prendre du sildénafil que si le médecin prescripteur juge appropriée une reprise de l’activité sexuelle.
• +Des infarctus aigus du myocarde ont rarement été décrits après l’utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Beaucoup de ces événements sont survenus pendant ou juste après l’activité sexuelle. Dans des cas isolés, des événements ont été décrits comme s’étant produits juste après la prise de sildénafil sans activité sexuelle. Des AVC ont aussi rarement été décrits en rapport avec le sildénafil. Un éventuel lien direct de causalité entre ces événements et la prise de sildénafil n’a pu être établi de manière définitive jusqu’ici. Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles ont été inclus des patients sans facteurs de risque cardiovasculaire aigus ou sévères (critères d’exclusion cardiovasculaires: hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg), hypertension non contrôlée (pression artérielle >170/110 mmHg), AVC ou infarctus du myocarde récents, affection cardiovasculaire sévère telle qu’une insuffisance cardiaque sévère, angor instable ou arythmies menaçant le pronostic vital), l’incidence des décès et des infarctus du myocarde était identique sous sildénafil et sous placebo.
• +Le sildénafil possède des qualités vasodilatatrices, qui induisent une chute passagère de la tension artérielle. Chez la plupart des patients, cette chute de tension n’a que des conséquences minimes. Avant de prescrire du sildénafil, le médecin devra cependant évaluer scrupuleusement si l’effet vasodilatateur de cette substance ne risque pas de porter atteinte aux patients souffrant de certaines maladies sous-jacentes, en particulier en association à un rapport sexuel. Une hypersensibilité accrue aux substances vasodilatatrices subsiste en particulier en cas d'obstruction systolique ventriculaire gauche (par ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ainsi qu'en cas de syndrome de Shy-Drager, maladie rare se manifestant par une altération grave du mécanisme autonome de contrôle de la pression artérielle.
• +Alpha-bloquants
• +La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients sous traitement alpha-bloquant, car leur administration concomitante peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles (voir «Interactions»). L'apparition de ce phénomène est la plus probable dans les 4 h suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil. L'instauration du traitement par sildénafil aura lieu à la dose de 25 mg. Par ailleurs, les médecins doivent avertir leurs patients de la conduite à tenir lorsque des symptômes d'hypotension orthostatique apparaissent.
• +Interaction avec des stimulateurs de la guanylate cyclase
• +Comme les inhibiteurs de la PDE5, les stimulateurs de la guanylate cyclase (tels que le riociguat) induisent des modifications du cGMP intracellulaire. Malgré des mécanismes d'action différents, les deux classes de substances exercent une action vasodilatatrice. Lorsque, sous l'association des deux modes d'action, le taux de cGMP augmente, un effet additif sur la pression artérielle systémique avec augmentation du risque d'hypotension symptomatique est à craindre (voir aussi «Interactions»). Sildenafil NOBEL ne doit par conséquent pas être utilisé conjointement à des stimulateurs de la guanylate cyclase.
• +Effets sur la vision
• +Le patient doit être informé qu'il doit immédiatement interrompre la prise de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Sildénafil NOBEL, en cas de perte subite de la vue au niveau d'un Å“il ou des deux yeux et qu’il doit consulter un médecin. Un tel événement est peut-être le signe d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), entraînant une diminution de l'acuité visuelle et pouvant même avoir pour conséquence une cécité définitive. D'après la littérature, l'incidence annuelle de NAION dans la population générale est de 2.5-11.8 cas pour 100’000 hommes d'âge ≥50 ans par an.
• +Depuis la mise sur le marché du médicament, quelques rares cas de NAION ont été observés dans un rapport temporel avec l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil. La plupart des patients concernés, mais pas tous, présentait des facteurs de risque antérieurs pour le développement d'une NAION tels que rapport cupule/papille optique abaissé («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge de 50 ans et plus, angiopathies coronaires, hyperlipidémie ou tabagisme.
• +Dans une étude d'observation, on a étudié si une administration épisodique récente d'inhibiteurs de la PDE5 (en tant que classe) était en relation avec l'apparition aiguë d'une NAION. Les résultats ont montré qu'après la prise d'inhibiteurs de la PDE5, l'élévation du risque était environ du double en 5 temps de demi-vie. Les personnes qui ont déjà présenté une NAION ont un risque accru de récidive de NAION et de NAION de l'autre Å“il. Les inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil doivent être prescrits avec prudence chez ces patients et uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques.
• +Les médecins doivent également informer leurs patients de ce risque. En outre, il faudra rechercher dans quelle mesure l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 chez ce type de patients peut également conduire à d'autres effets indésirables en raison de leurs propriétés vasodilatatrices (voir «Effets indésirables»).
• +Priapisme et malformations anatomiques du pénis
• +Des cas d'érection prolongée et de priapisme ont été signalés au cours de la surveillance post-marketing du sildénafil. Il faut avertir les patients du fait que, si une érection dure plus de 4 h, ils doivent consulter sans délai un médecin. Le priapisme constitue une urgence urologique. Un priapisme qui n'est pas traité immédiatement peut engendrer des lésions des tissus du pénis et une perte définitive de la puissance sexuelle.
• +Chez des patients présentant des malformations anatomiques du pénis (par ex. angulation, fibrose dans la zone du corps caverneux, Induratio penis plastica) ainsi que chez des patients atteints de pathologies prédisposant au priapisme telles que drépanocytose, myélome multiple ou leucémie, le sildénafil doit être utilisé avec prudence.
• +Traitement concomitant avec le ritonavir
• +La co-administration de sildénafil et de ritonavir est déconseillée (voir «Interactions»). Le cas échéant, une dose maximale de 25 mg de sildénafil par 48 heures ne doit pas être dépassée.
• +Hémostase
• +Le sildénafil ne modifie pas le temps de saignement, même en cas de prise concomitante d'acide acétylsalicylique. Des études in vitro sur des thrombocytes humains ont toutefois indiqué que le sildénafil renforce l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (un donneur de monoxyde d'azote).
• +Aucune donnée concernant l'administration de sildénafil à des patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère peptique actif n'est disponible. L'administration de Sildénafil NOBEL à ces patients n'aura donc lieu qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
• +Autres précautions
• +Il n'existe aucune étude concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du sildénafil en association avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres procédés de traitement d'une dysfonction érectile. Le recours à de telles associations thérapeutiques est par conséquent déconseillé.
• +Il n'existe aucune étude concernant la sécurité d'emploi du sildénafil chez les patients souffrant d'une dysfonction érectile et recevant un traitement au long cours par sildénafil en raison d'une hypertension artérielle pulmonaire. Chez ces patients, l'administration concomitante de Sildénafil NOBEL est donc déconseillée.
• +L’utilisation de Sildénafil NOBEL n’est pas indiquée chez les femmes.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil
• +Études in vitro
• +Le sildénafil est essentiellement métabolisé par l'intermédiaire du cytochrome P450 (CYP), principalement par l'isoenzyme CYP3A4 et accessoirement par le CYP2C9. Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes une augmentation de celle-ci. Il y a tout lieu de penser que l’administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 et d'un inducteur du CYP3A4, comme la rifampicine par ex., entraîne une diminution de la concentration plasmatique de sildénafil.
• +Études in vivo
• +L'administration concomitante de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d'un inhibiteur de la protéase du VIH et puissant inhibiteur du P450, à savoir le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg 2×/j), a causé une multiplication par 4 de la Cmax du sildénafil et par 11 de son AUC. Au bout de 24 h, les concentrations plasmatiques de sildénafil étaient toujours de 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Ceci concorde avec le fait que le ritonavir a un effet marqué sur toute une série de substrats du cytochrome P450.
• +L'administration concomitante de sildénafil (dose unique de 25 mg) et d'un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'indinavir à l'état d'équilibre (800 mg/j), a entraîné une multiplication par 4.4 de l'AUC du sildénafil chez 6 patients atteints du VIH au cours d'une étude.
• +L’administration concomitante de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état d'équilibre (1200 mg 3×/j), également puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 2.4 de la Cmax de sildénafil et par 3.1 de l'AUC de sildénafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez des patients traités par 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, 2×/j pendant cinq jours, l'exposition systémique au sildénafil (AUC) était 2.8 fois plus importante après la prise d'une dose unique de 100 mg de sildénafil.
• +L'administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur faible du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.
• +On peut s'attendre à ce que des inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme l'itraconazole, le voriconazole ou la clarithromycine exercent une action proportionnellement plus forte sur la pharmacocinétique de sildénafil.
• +En cas d'administration concomitante de sildénafil et d'un inhibiteur du CYP3A4, on considérera donc la prescription d'une dose initiale de 25 mg.
• +Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et peut également augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil.
• +Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg 3×/j) et de bosentan (125 mg 2×/j), antagoniste de l'endothéline et inducteur du CYP3A4 (modéré), du CYP2C9 et, éventuellement, du CYP2C19, a provoqué une baisse de l'ASC du sildénafil de 62.6% et de la Cmax du sildénafil de 55.4%. Pour les inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, on s'attend à une diminution supérieure des concentrations plasmatiques du sildénafil.
• +L'administration d'azithromycine (500 mg/j pendant 3 jours) n'a fait apparaître aucun effet significatif de cet antibiotique sur l'AUC, la Cmax, le tmax, le taux d'élimination ou la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.
• +La biodisponibilité du sildénafil n'a pas été modifiée par l'administration de doses uniques d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium).
• +Bien que l'on ne dispose pas d'études d'interaction spécifiques pour tous les médicaments, l'analyse des données pharmacocinétiques provenant des études cliniques menées à ce jour n'a mis en évidence aucune modification des paramètres pharmacocinétiques du sildénafil lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la CYP2C9 (comme le tolbutamide, la warfarine, la phénytoïne), d'inhibiteurs de la CYP2D6 (comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiques thiazidiques et autres diurétiques apparentés, de diurétiques de l'anse et de diurétiques d'épargne potassique, d'IEC, d'inhibiteurs calciques, d'antagonistes des récepteurs β.
• +Effets du sildénafil sur la pharmacocinétique des autres médicaments
• +Études in vitro
• +Le sildénafil inhibe légèrement les isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 >150 µM) du cytochrome P450. Comme les pics plasmatiques du sildénafil sont de 1 µM environ après la prise d'une dose recommandée, il semble improbable que sildénafil modifie la clairance des substrats de ces isoenzymes.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'interaction du sildénafil avec des inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.
• +Études in vivo
• +Au cours d'études cliniques d'interaction, l'administration concomitante de sildénafil (50 mg) n'a fait apparaître aucune interaction significative avec le tolbutamide (250 mg) ni avec la warfarine (40 mg), deux substances qui sont métabolisées par le CYP2C9. Des cas isolés d'interaction avec la warfarine (prolongement du temps de prothrombine) ont cependant été signalés au cours de la surveillance post-marketing.
• +On ne peut exclure avec certitude un effet sur l'anticoagulation par la phenprocoumone ou l'acénocoumarol, tous deux distribués en Suisse. Une surveillance étroite des patients sous ces anticoagulants est donc nécessaire lors de traitement concomitant avec le sildénafil.
• +En cas d'administration concomitante, le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg 3×/j) a causé une augmentation de l'AUC et de la Cmax du bosentan (125 mg 2×/j) de 49.8% et 42% respectivement.
• +Le sildénafil (100 mg) n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du saquinavir et du ritonavir, des inhibiteurs de la protéase du VIH, tous deux substrats du CYP3A4.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Dérivés nitrés
• +Il a pu être démontré que sildénafil renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc. C'est pourquoi l'administration concomitante de sildénafil et de dérivés nitrés ou de substances libérant du monoxyde d'azote, molsidomine comprise, est contre-indiquée. Chez des patients atteints d'angor stable et ayant pris, dans le cadre d'études, de la nitroglycérine (trinitrate de glycéryle, trinitrine) une heure après la prise de sildénafil, une baisse tensionnelle cliniquement appréciable a été observée immédiatement après la prise de nitroglycérine, ceci en comparaison des patients ayant pris uniquement de la nitroglycérine. Cette interaction a duré environ 2 heures. L'effet de la prise de nitroglycérine plus d'une heure après celle de sildénafil n'a pas été étudié.
• +Chez des patients angineux bien contrôlés par un traitement d'entretien avec du mononitrate d'isosorbide (MNIS), la prise de sildénafil a provoqué une chute cliniquement appréciable de la tension, comparativement à ce qui a été constaté chez des patients n'ayant pris que du MNIS. Cet effet était à son maximum environ une heure après la prise de sildénafil; il était encore observable 6 heures après la prise.
• +Le nicorandil est une substance active qui agit simultanément comme un activateur des canaux potassiques et comme un dérivé nitré. En raison du composant dérivé nitré, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.
• +Stimulateurs de la guanylate cyclase
• +Dans des modèles animaux, une action additive sur la tension artérielle a été observée lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). A de hautes doses, des effets synergiques sur la pression artérielle systémique sont apparus dans certains cas. Des effets hémodynamiques additifs ont également été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l'administration concomitante de Sildénafil NOBEL et de stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.
• +Antihypertenseurs
• +L'administration concomitante de sildénafil à des patients sous traitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles. L'apparition de ce phénomène est la plus probable dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil (voir «Mises en garde et précautions»). Dans trois études d'interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Des cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été occasionnellement rapportés. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations d'étourdissement, mais aucune syncope.
• +Dans une étude d'interaction ciblée, du sildénafil (100 mg) a été administré à des sujets hypertendus traités par de l'amlodipine (5 mg ou 10 mg). Ceci a entraîné un abaissement tensionnel supplémentaire de 8 mmHg pour la pression systolique et de 7 mmHg pour la pression diastolique mesurée en position couchée.
• +Au cours d'une analyse, le profil de sécurité du sildénafil n'a pas différé entre les patients qui avaient reçu, en plus de cette médication, un placebo ou l'un des médicaments antihypertenseurs des classes suivantes: diurétiques, antagonistes des récepteurs β, IEC, antagonistes de l'angiotensine II, ganglioplégiques, inhibiteurs calciques et antagonistes des récepteurs α ou autres antihypertenseurs (vasodilatateurs directs et médicaments à action centrale).
• +De très rares cas d'hypotension ont été décrits au cours de la surveillance post-marketing sur le traitement concomitant avec un antagoniste de l'angiotensine II ou un IEC. On ignore encore si les effets indésirables rapportés dans ces cas sont imputables à la prise du sildénafil seul, à une interaction médicamenteuse possible entre le sildénafil et l'antihypertenseur pris en même temps, à l'affection cardiovasculaire préexistante ou à une aggravation de celle-ci.
• +Autres médicaments
• +Le sildénafil (50 mg) n'a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l'acide acétylsalicylique (150 mg).
• +Le sildénafil (50 mg) n'a pas renforcé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d'alcool de 0.8‰ (80 mg/dl).
• +Grossesse/Allaitement
• +L’utilisation de Sildénafil NOBEL n’est pas indiquée chez les femmes.
• +Il n’existe aucune étude adéquate et contrôlée portant sur des femmes enceintes ou allaitantes (voir aussi «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Étant donné que des études cliniques ont montré que la prise de sildénafil provoque occasionnellement l’apparition de vertiges et de troubles visuels parfois de longue durée, les patients devraient connaître leur réaction éventuelle au Sildénafil NOBEL avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Ceci devra également être considéré si le patient doit exercer des activités requérant l’aptitude à une différenciation précise des couleurs.
• +Effets indésirables
• +Les données concernant la sécurité de sildénafil sont issues d'un ensemble de 74 études cliniques contrôlées contre placebo, ainsi que de la surveillance post-marketing.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment décrits chez les patients traités par le sildénafil ont été céphalées, bouffées congestives, dyspepsie, congestion nasale et vertiges.
• +Tous les effets indésirables médicalement importants, observés pendant l'utilisation de sildénafil dans les études cliniques et/ou au cours de la surveillance post-marketing, sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence, selon les définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10’000 et <1/1000), très rares (<10’000), inconnus (provenant essentiellement des déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de fréquence.
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: rhinite.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (14.0%).
• +Fréquents: vertiges.
• +Occasionnels: somnolence, hypoesthésie.
• +Rares: syncopes, convulsions (événements aussi bien uniques que récidivants).
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision trouble, altération de la vision des couleurs et autres troubles visuels (comme une sensation d'être ébloui ou la vision d'anneaux lumineux).
• +Occasionnels: hyperémie oculaire (par ex. de la conjonctive), photophobie, douleurs oculaires, photopsie, troubles conjonctivaux, trouble lacrymaux.
• +Rares: irritations oculaires, gonflement ou Å“dème oculaire/palpébral, asthénopie, sécheresse oculaire.
• +Très rares: mydriase, décoloration sclérale, exophtalmie, hémorragie rétinienne.
• +Inconnus: déficit du champ visuel, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION; voir «Mises en garde et précautions»), occlusion de vaisseaux rétiniens.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertiges, acouphènes.
• +Des cas isolés de diminution de l’acuité auditive, unilatérale ou bilatérale et pouvant aller jusqu’à une surdité (irréversible), en partie associés à des acouphènes et/ou des vertiges ont été rapportés. Le lien de causalité entre ceux-ci et la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, n’est pas établi.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie, palpitations.
• +Rares: fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde.
• +Inconnus: arythmie ventriculaire, angor instable, mort subite d’origine cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: bouffées congestives/bouffées de chaleur.
• +Occasionnels: hypotension.
• +Rares: hypertension, AVC.
• +Inconnus: accidents ischémiques transitoires.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: congestion nasale.
• +Occasionnels: épistaxis.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: dyspepsie, nausées.
• +Occasionnels: vomissements, sécheresse buccale, douleur abdominale haute, brûlures d'estomac.
• +Rares: hypoesthésie orale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: éruption cutanée.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: myalgies, douleurs dans les membres.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Inconnus: érection renforcée, priapisme.
• +Troubles généraux
• +Occasionnels: fatigue, douleurs mammaires, sensation de chaleur.
• +Rares: irritabilité.
• +Surdosage
• +Dans des études, des volontaires sains ont reçu des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu’à 800 mg. Les effets indésirables observés ont été les mêmes qu’aux doses plus faibles; seules leur incidence et leur sévérité ont été plus élevées. Des doses de 200 mg n’ont pas apporté une efficacité supérieure du produit mais ont augmenté l’incidence des effets indésirables (céphalées, bouffées congestives, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).
• +En cas de surdosage, prendre les mesures de soutien standard qui s’imposent en fonction du tableau clinique. Comme le sildénafil se lie fortement aux protéines et qu’il n’est que peu éliminé par voie rénale, il est improbable qu’une dialyse en accélère la clairance.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G04BE03
• +Mécanisme d’action
• +Sildénafil NOBEL est un traitement oral de la dysfonction érectile. Dans des conditions naturelles, c’est-à-dire lors d’une stimulation sexuelle, il restaure la fonction érectile déficiente en augmentant l’afflux sanguin dans le pénis.
• +Le mécanisme physiologique responsable de l’érection du pénis comporte la libération de monoxyde d’azote (NO) dans les corps caverneux lors d’une stimulation sexuelle. Le monoxyde d’azote active une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui a pour effet d’augmenter la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Il s’ensuit une relaxation de la musculature lisse des corps caverneux, ce qui permet l’afflux de sang.
• +Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc; cette enzyme présente au niveau des corps caverneux est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil agit sur l’érection de manière périphérique. Ainsi, le sildénafil n’exerce aucun effet relaxant direct sur un tissu isolé du corps caverneux humain, mais renforce l’effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque, du fait d’une stimulation sexuelle, la voie métabolique du NO/GMPc est activée, le sildénafil inhibe la PDE5, ce qui entraîne une élévation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux. Une stimulation sexuelle est donc nécessaire pour que le sildénafil puisse produire l’effet pharmacologique escompté et adéquat.
• +Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5. Son action est plus puissante sur la PDE5 que sur les autres isoenzymes connus de la phosphodiestérase. Il a une sélectivité 10 fois plus importante pour la PDE5 que pour la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction rétinienne. Aux doses maximales recommandées, la sélectivité du sildénafil pour la PDE5 est 80 fois plus élevée que pour la PDE1 et plus de 700 fois plus élevée que pour les PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l’isoenzyme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc, impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +Système cardiovasculaire
• +La prise de doses orales uniques de 100 mg de sildénafil n'a pas provoqué de modifications cliniquement significatives de l'ECG chez des volontaires sains.
• +Dans une étude examinant les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de coronaropathie sévère (sténose de >70% sur au moins une coronaire), les valeurs moyennes de tension systolique et diastolique au repos ont diminué respectivement de 7% et 6% par rapport à l'inclusion. La tension pulmonaire systolique moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n'a eu aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas entravé la perfusion des artères coronaires sténosées.
• +Dans une étude d'effort en double aveugle placebo-contrôlée chez 144 patients souffrant de dysfonction érectile et d'angor chronique stable régulièrement traités par des anti-angineux (à l'exclusion de dérivés nitrés), aucune différence cliniquement significative au niveau du temps jusqu'à l'apparition d'un angor contraignant à l'arrêt de l'étude n'a été constatée sous sildénafil par rapport au placebo.
• +Le sildénafil abaisse légèrement et de manière passagère la tension artérielle; dans la majorité des cas, cette baisse ne se traduit par aucune manifestation clinique significative.
• +En moyenne, la baisse tensionnelle maximale en position debout était de 8.3 mmHg pour la pression systolique et de 5.3 mmHg pour la pression diastolique après la prise de 100 mg par voie orale. Cette baisse tensionnelle reflète l'effet vasodilatateur du sildénafil, probablement en relation avec des taux plus élevés de GMPc dans la musculature lisse des vaisseaux sanguins.
• +Troubles visuels
• +Des modifications légères et passagères de la perception des couleurs (bleu/vert) ont été observées chez quelques-uns des participants aux études cliniques 1 heure après la prise de 100 mg (test de Farnsworth-Munsell sur 100 couleurs); 2 heures après la prise, ces modifications avaient disparu. Le mécanisme à l'origine de la modification de la perception des couleurs est probablement lié à l'inhibition de la PDE6 qui joue un rôle dans la transmission des images à la rétine (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la perception des contrastes. Dans une petite étude placebo-contrôlée sur 9 patients atteints de DMLA (dégénérescence maculaire liée à l'âge) documentée au stade précoce, le sildénafil en dose unique de 100 mg n'a pas produit de changements significatifs dans les résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
• +Spermogramme
• +L'administration d'une dose orale unique de sildénafil (100 mg) à des volontaires sains n'a pas donné lieu à des modifications de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.
• +Efficacité clinique
• +Deux études cliniques ont étudié de manière ciblée dans quel intervalle de temps le sildénafil peut induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. L’utilisation d’un pléthysmographe pénien (RigiScan) dans le cadre d’un essai portant sur des patients à jeun a montré qu’une érection à 60% (rigidité nécessaire pour avoir un rapport sexuel) était atteinte en l’espace de 25 minutes en moyenne (entre 12 et 37 minutes). Dans un autre essai utilisant RigiScan, il s’est avéré que le sildénafil pouvait encore produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la prise.
• +Une analyse d’études cliniques en double aveugle placebo-contrôlées sur 700 et 1300 patients-années de suivi (resp. sous placebo et sous sildénafil) n’a révélé aucune différence entre les patients traités par sildénafil et ceux sous placebo sur le plan de l’incidence d’infarctus du myocarde ou de la mortalité cardiovasculaire. Le taux d’infarctus du myocarde était de 0.3 pour 100 patients-années chez des hommes traités par sildénafil ou un placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Sildenafil wird schnell resorbiert. Die maximalen beobachteten Plasmaspiegel werden innerhalb von 30 bis 120 min (Mittelwert: 60 min) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Streubreite: 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil nehmen AUC und Cmax dosisproportional über den empfohlenen Dosisbereich (25 bis 100 mg) zu.
• -Bei Einnahme von Sildenafil Filmtabletten zusammen mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit ist die Absorptionsrate reduziert, die tmax verzögert sich im Durchschnitt um 60 min, während die Cmax im Mittel um 29% verringert ist. Insgesamt war die Bioverfügbarkeit (AUC) jedoch nur um 11% reduziert, was klinisch bedeutungslos sein dürfte.
• +Le sildénafil est rapidement absorbé. Chez des sujets à jeun, les pics plasmatiques sont atteints en l’espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes) après une prise par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d’une dose orale est de 41% (extrêmes: 25-63%). L’AUC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose orale de sildénafil lorsque celle-ci se situe dans l’intervalle posologique recommandé (25 à 100 mg).
• +La prise de comprimés pelliculés de sildénafil avec un repas très riche en graisses réduit le taux d’absorption; le tmax est prolongé de 60 minutes en moyenne tandis que la Cmax diminue de 29% en moyenne. Au total, la biodisponibilité (AUC) n’a toutefois été diminuée que de 11%, ce qui ne devrait pas avoir de signification clinique.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
• -Bei gesunden Probanden wurden 90 min nach Applikation von Sildenafil (100 mg Einmaldosis) weniger als 0.0002% (im Mittel 188 ng) der verabreichten Menge im Ejakulat gefunden.
• -Metabolismus
• -Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Muttersubstanz ausmacht, mit ähnlichem Profil der PDE-Selektivität wie jener der Muttersubstanz. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten machen rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte aus. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt.
• -Elimination
• -Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3-5 h. Sildenafil wird überwiegend in Form der Metaboliten, zu rund 80% über die Faeces und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel des freien Sildenafils bei rund 40%.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Die präklinische Datenlage ergibt keinen Hinweis auf eine besondere Gefährdung des Menschen. Basis hierfür sind die üblichen Untersuchungen zur Bestimmung der Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität.
• -In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen wurden nach oraler Sildenafil-Applikation keine teratogenen Effekte, Beeinträchtigung der Fertilität oder unerwünschte Wirkungen auf die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Sildenafil NOBEL muss ausserhalb der Reichweite von Kindern in der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (Vss) s’élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.
• +90 minutes après l’administration du sildénafil (dose unique de 100 mg) à des volontaires sains, moins de 0.0002% (188 ng en moyenne) de la quantité administrée a été retrouvé dans l’éjaculat.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ceci démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 plus ou moins égal à 50% de celui de la substance-mère avec un profil de sélectivité pour les PDE similaire à celui de la substance-mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondent à environ 40% de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé.
• +Élimination
• +La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Le sildénafil est surtout éliminé sous forme de métabolites, à 80% environ dans les fèces et à 13% environ par voie rénale. Seule une quantité infime de sildénafil sous forme inchangée et de son métabolite actif N-déméthylé est éliminée par voie rénale (moins de 4% de la dose).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Chez des volontaires âgés sains (65 ans ou plus), on a observé une réduction de la clairance du sildénafil, les taux plasmatiques de sildénafil et de son métabolite actif N-déméthylé étant d’environ 90% supérieurs à ceux observés chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Compte tenu du fait que la fixation protéique se modifie avec l’âge, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d’environ 40%.
• +Insuffisance rénale
• +Chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil ne s’est pas différenciée significativement de celle observée chez des volontaires de même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l’AUC moyennes du métabolite N-déméthylé ont augmenté respectivement de 73% et 126%. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil a été diminuée, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%) par rapport aux volontaires de même dont les reins étaient sains. En cas d'insuffisance rénale grave, l'AUC du métabolite N-déméthylé était multipliée par trois et sa Cmax avait augmenté de 79%.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez des volontaires atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés par âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 85%) et de la Cmax (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été étudiée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l’homme. Cette assertion se fonde sur les études habituelles réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la génotoxicité, la carcinogénité, la toxicité reproductive et la toxicité sur le développement.
• +Des études sur la reproduction menées sur des rats et des lapins après administration orale de sildénafil n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes, d’altération de la fertilité ou d’effets indésirables sur le développement péri-/postnatal des descendants.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Sildénafil NOBEL doit être conservé hors de la portée des enfants, dans son emballage d’origine, dans un endroit sec et à température ambiante (15-25°C).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -25 mg: 4 und 12 Filmtabletten. [B]
• -50 mg: 4 und 12 teilbare Filmtabletten. [B]
• -100 mg: 4, 12 und 24 viertelbare Filmtabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -NOBEL Pharma Schweiz AG, 6343 Risch-Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Juni 2016.
• +Présentation
• +25 mg: 4 et 12 comprimés pelliculés. [B]
• +50 mg: 4 et 12 comprimés pelliculés sécables. [B]
• +100 mg: 4, 12 et 24 comprimés pelliculés quadri-sécables. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +NOBEL Pharma AG, 6343 Risch-Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2016.