• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Filmtablettenkern: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.
• -Tablettenüberzug: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), E 172 (nigrum).
• -Enthält 0.12 mg Natrium.
• +Noyau des comprimés pelliculés: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.
• +Enrobage des comprimés: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E172 (flavum), E172 (rubrum), E172 (nigrum).
• +Contient 0,12 mg de sodium.
• -Filmtablettenkern: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.
• -Tablettenüberzug: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E 172 (flavum).
• -Enthält 0.16 mg Natrium.
• +Noyau des comprimés pelliculés:Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.
• +Enrobage des comprimés: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E172 (flavum).
• +Contient 0,16 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tabrecta ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation indiziert.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tabrecta wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen inklusive EGFR- oder ALK Tumoraberrationen nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Nachweis der MET-Exon-14-Skipping-Mutation
• -Zur Auswahl von Patienten für die Behandlung mit Tabrecta sollte eine MET-Exon-14-Skipping-Mutation durch einen validierten Test in den Tumorproben nachgewiesen werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Tabrecta beträgt 400 mg oral zweimal täglich mit oder ohne Nahrung (s. «Pharmakokinetik»).
• -Therapiedauer
• -Die Behandlung sollte basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit solange fortgesetzt werden, wie der Patient einen klinischen Nutzen aus der Therapie zieht.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Der empfohlene Dosisreduktionsplan bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit ist in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1 Tabrecta Dosisreduktionsplan
• -Dosisstufe Dosis und Zeitplan Anzahl und Stärke der Tabletten
• -Anfangsdosis 400 mg zweimal täglich Zwei 200 mg Tabletten / zweimal täglich
• -Erste Dosissenkung 300 mg zweimal täglich Zwei 150 mg Tabletten / zweimal täglich
• -Zweite Dosissenkung 200 mg zweimal täglich Eine 200 mg Tablette / zweimal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tabrecta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastatique (CPNPC) et présentant une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET.
• +L'efficacité et la sécurité de Tabrecta n'ont pas été étudiées chez des patients porteurs d'autres mutations «driver» oncogènes, incluant des aberrations tumorales de type EGFR ou ALK (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Détection de la mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET
• +La sélection des patients susceptibles de recevoir le traitement par Tabrecta implique la détection d'une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET dans les échantillons de tumeurs à l'aide d'un test validé.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Tabrecta est de 400 mg par voie orale deux fois par jour, avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Durée du traitement
• +Le traitement doit être poursuivi sur la base de la sécurité et de la tolérance individuelles tant qu'il est bénéfique pour le patient d'un point de vue clinique.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Le schéma de réduction de la dose recommandé en cas de la survenue d'effets indésirables médicamenteux (EIM) sur la base de la sécurité et de la tolérance individuelles est présenté dans le tableau 1.
• +Tableau 1 Schéma de réduction de la dose de Tabrecta
• +Niveau de dose Dose et calendrier Nombre et dosage des comprimés
• +Dose initiale 400 mg deux fois par jour Deux comprimés à 200 mg / deux fois par jour
• +Première réduction de la dose 300 mg deux fois par jour Deux comprimés à 150 mg / deux fois par jour
• +Deuxième réduction de la dose 200 mg deux fois par jour Un comprimé à 200 mg / deux fois par jour
• -Tabrecta sollte bei Patienten, die zweimal täglich 200 mg nicht vertragen, abgesetzt werden.
• -Empfehlungen für Dosisänderungen von Tabrecta aufgrund von UAW sind in Tabelle 2 dargestellt (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tabelle 2 Tabrecta Dosisänderungen für das Management unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkung Dosisänderung
• -ILD/Pneumonitis
• -Behandlungsbedingte interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis jeglichen Grades Tabrecta dauerhaft absetzen.
• -Hepatotoxität
• -Isolierte ALT- und/oder AST-Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert, ohne gleichzeitige Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 3 (>5.0 bis ≤20.0 x ULN): Vorübergehendes Absetzen von Tabrecta bis zum Rückgang auf den ALT/AST-Ausgangswert. Wenn der Ausgangswert innerhalb von 7 Tagen wiederhergestellt ist, wird die Behandlung mit Tabrecta mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen, andernfalls wird die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen.
• -Grad 4 (>20.0 x ULN): Tabrecta dauerhaft absetzen.
• -Kombinierte Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte bei gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins, wenn keine Cholestase oder Hämolyse vorliegt Wenn ein ALT- und/oder AST-Wert >3.0 x ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin >2.0 x ULN auftritt, unabhängig vom Ausgangswert, Tabrecta dauerhaft absetzen
• -Isolierte Erhöhung des Gesamtbilirubins gegenüber dem Ausgangswert, ohne gleichzeitige ALT- und/oder AST-Erhöhungen. Grad 2 (>1.5 bis ≤3.0 x ULN): Vorübergehendes Absetzen von Tabrecta bis zum Rückgang auf den Bilirubin-Ausgangswert. Wenn der Ausgangswert innerhalb von 7 Tagen wiederhergestellt ist, wird die Behandlung mit Tabrecta mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen, andernfalls wird die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen.
• -Grad 3 (>3.0 bis ≤10.0 x ULN): Vorübergehendes Absetzen von Tabrecta bis zum Rückgang auf den Bilirubin-Ausgangswert. Wenn der Ausgangswert innerhalb von 7 Tagen wiederhergestellt ist, wird die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen, andernfalls Tabrecta dauerhaft absetzen.
• -Grad 4 (>10.0 x ULN): Tabrecta dauerhaft absetzen.
• -Sonstige unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• - Grad 2: Dosis beibehalten. Wenn die unerwünschte Arzneimittelwirkung unerträglich ist, Tabrecta eventuell vorübergehend absetzen, bis sie abgeklungen ist, dann die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufnehmen.
• -Grad 3: Vorübergehend Tabrecta absetzen, bis die unerwünschte Arzneimittelwirkung abgeklungen ist, dann die Behandlung mit Tabrecta mit einer reduzierten Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufnehmen
• -Grad 4: Tabrecta dauerhaft absetzen.
• -Liste der Abkürzungen: ALT, Alanin-Aminotransferase; AST, Aspartat-Aminotransferase; ILD, interstitielle Lungenerkrankung; ULN, Obergrenze des Normalbereichs. Die Gradeinteilung basiert auf den CTCAE-Kriterien Version 4.03 (CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse). Ausgangswert/Baseline = zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns.
• +Les patients qui ne tolèrent pas la dose de 200 mg deux fois par jour doivent arrêter de prendre Tabrecta.
• +Les recommandations de modifications de la dose de Tabrecta en raison d'EIM sont présentées dans le tableau 2 (voir également «Effets indésirables»).
• +Tableau 2 Modifications de la dose de Tabrecta pour la prise en charge des effets indésirables médicamenteux
• +Effets indésirables médicamenteux Modification de la dose
• +PID/Pneumopathie inflammatoire
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID) liée au traitement/Pneumopathie inflammatoire de tout grade Arrêter définitivement Tabrecta.
• +Hépatotoxicité
• +Augmentations isolées de l'ALAT et/ou de l'ASAT par rapport à la valeur initiale, sans augmentation concomitante de la bilirubine totale Grade 3 (> 5,0 à ≤20,0 × LSN): Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à rétablissement de la valeur initiale d'ALAT/ASAT. Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à la même dose; dans le cas contraire, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1.
• +Grade 4 (> 20,0 × LSN): Arrêter définitivement Tabrecta.
• +Augmentations combinées des taux d'ALAT et/ou d'ASAT accompagnées d'une augmentation de la bilirubine totale en l'absence d'une cholestase ou d'une hémolyse En cas d'apparition de taux d'ALAT et/ou d'ASAT > 3,0 × LSN et d'une bilirubine totale > 2,0 × LSN, indépendamment de la valeur initiale, arrêter définitivement Tabrecta
• +Augmentation isolée de la bilirubine totale par rapport à la valeur initiale, sans augmentations concomitantes de l'ALAT et/ou de l'ASAT. Grade 2 (> 1,5 à ≤3,0 × LSN): Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à rétablissement de la valeur initiale de bilirubine. Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à la même dose; dans le cas contraire, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1.
• +Grade 3 (> 3,0 à ≤10,0 × LSN): Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à rétablissement de la valeur initiale de bilirubine. Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1; dans le cas contraire, arrêter définitivement de prendre Tabrecta.
• +Grade 4 (> 10,0 × LSN): Arrêter définitivement Tabrecta.
• +Autres effets indésirables médicamenteux
• + Grade 2: Maintenir la dose. En cas d'effet indésirable médicamenteux intolérable, envisager l'arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à atténuation de l'EI, puis reprendre le traitement par Tabrecta à une dose réduite conformément au tableau 1.
• +Grade 3: Arrêter temporairement Tabrecta jusqu'à atténuation de l'effet indésirable médicamenteux, puis reprendre le traitement par Tabrecta à une dose réduite conformément au tableau 1
• +Grade 4: Arrêter définitivement Tabrecta.
• +Liste des abréviations: ALAT, alanine aminotransférase; ASAT, aspartate aminotransférase; PID, pneumopathie interstitielle diffuse; LSN, limite supérieure de la normale. Les grades sont fondés sur les critères CTCAE version 4.03 (CTCAE = Critères de terminologie communs pour les événements indésirables). Valeur initiale/référence = valeur au début du traitement.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geboten, da Tabrecta bei diesen Patienten nicht untersucht wurde. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tabrecta bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Tabrecta sollte zweimal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Tabrecta sollte unzerteilt eingenommen werden und darf nicht zerbrochen, zerkaut oder zerstossen werden. Wenn eine Dosis Tabrecta ausgelassen wurde oder Erbrechen auftritt, sollte der Patient die Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
• -Eine ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Tabrecta behandelt wurden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer Verschlechterung der pulmonalen Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten (z.B. Atemnot, Husten, Fieber) sollte eine entsprechende Untersuchung durchgeführt werden. Tabrecta sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis sofort vorübergehend abgesetzt werden. Das Arzneimittel muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn keine anderen möglichen Ursachen der ILD/Pneumonitis identifiziert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Hepatotoxität
• -Bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, ist ein Transaminasenanstieg aufgetreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Untersuchungen der Leberwerte (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) sollten vor Beginn der Behandlung und dann alle zwei Wochen während der ersten drei Monate der Behandlung, dann einmal im Monat oder wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen Erhöhungen der Transaminase- oder Bilirubinwerte festgestellt wird, sollten häufigere Tests durchgeführt werden. Je nach Schwere der unerwünschten Arzneimittelwirkung muss Tabrecta vorübergehend abgesetzt, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden, wie in Tabelle 2 beschrieben ist (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Embryo-fötale Toxizität
• -Erkenntnisse aus tierexperimentellen Studien und der Wirkmechanismus lassen darauf schliessen, dass Tabrecta den Fötus schädigen kann, wenn das Arzneimittel bei schwangeren Frauen angewendet wird. Die orale Verabreichung von Capmatinib an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte zu Fetotoxizität und Teratogenität. Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden, wenn Tabrecta während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Tabrecta schwanger wird. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Tabrecta und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anwenden. Männliche Patienten sollten beim Geschlechtsverkehr mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, während der Behandlung mit Tabrecta und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis Kondome verwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Photosensibilität
• -Aufgrund von Erkenntnissen aus Tierversuchen besteht bei Tabrecta ein potenzielles Risiko von Lichtempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Präklinische Daten»). In klinischen Studien wurde empfohlen, dass Patienten während der Behandlung mit Tabrecta Vorsichtsmassnahmen gegenüber ultravioletter Exposition ergreifen, wie die Anwendung von Sonnenschutzmittel oder schützender Kleidung. Den Patienten sollte empfohlen werden, die direkte ultraviolette Exposition während der Einnahme von Tabrecta zu minimieren.
• -Begleitende onkogene Treibermutationen (driver mutations)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tabrecta wurde nicht untersucht bei Patienten mit anderen onkogenen Treibermutationen, einschliesslich EGFR oder ALK Tumoraberrationen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkung von Tabrecta auf andere Arzneimittel
• -Substrate von CYP-Enzymen
• -Bei Krebspatienten erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Prüfsubstrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) die AUCinf von Koffein um 134 %, ohne dass es zu einem Anstieg der Cmax von Koffein im Vergleich zur Verabreichung von Koffein allein kam. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Tabrecta mit empfindlichen CYP1A2-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, insbesondere Theophyllin und Tizanidin. Senken Sie die Dosis von CYP1A2-Substraten gemäss der jeweiligen Fachinformation.
• -Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung der Midazolam-Exposition (9 % Anstieg der AUCinf und 22 % Anstieg der Cmax) im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam allein. Daher ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Capmatinib und CYP3A-Substraten auftreten.
• -Substrate von Transportern
• -Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin (P-gp-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der Digoxin AUCinf um 47 % und der Cmax um 74 % im Vergleich zur Verabreichung von Digoxin allein. Bei Krebspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit mehreren Dosen Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der AUCinf von um 108 % und der Cmax um 204 % im Vergleich zur Verabreichung von Rosuvastatin allein. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verwendung von Tabrecta mit P-gpund BCRP-Substraten geboten. Senken Sie die Dosis von P-gp- and/oder BCRP-Substraten gemäss der jeweiligen Fachinformation.
• -Wechselwirkungen zwischen Enzymen und Tabrecta
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Capmatinib ein Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 ist. Capmatinib zeigte auch eine schwache Induktion von CYP2C9 in kultivierten menschlichen Hepatozyten. Simulationen mit PBPK-Modellen sagten voraus, dass Capmatinib, das in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich verabreicht wird, wahrscheinlich keine klinisch relevante Hemmung oder Induktion von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 verursacht.
• -Wechselwirkungen zwischen Transportern und Tabrecta
• -Capmatinib und sein Hauptmetabolit CMN288 zeigten eine reversible Hemmung der renalen Transporter MATE1 und MATE2K bei klinisch relevanten Konzentrationen. Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Capmatinib eine klinisch relevante Hemmung der OATP1B1-, OATP1B3- und OCT1-Aufnahmetransporter auf der Grundlage der bei der therapeutischen Dosis erreichten Konzentration verursacht. Capmatinib ist in vitro kein Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP2)-Inhibitor.
• -Capmatinib ist kein Inhibitor der renalen Transporter OAT1 oder OAT3. Basierend auf in vitro Daten ist Capmatinib ein P-gp-Substrat und kein BCRP- und MRP2-Substrat. Capmatinib ist kein Substrat von Transportern, die an der aktiven hepatischen Aufnahme in primären menschlichen Hepatozyten beteiligt sind.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Tabrecta
• -Starke CYP3A-Inhibitoren
• -Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 200 mg Dosis Capmatinib mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol (200 mg einmal täglich über 10 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 42 %, ohne dass die Cmax von Capmatinib im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein zunahm. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Tabrecta mit starken CYP3A-Inhibitoren, insbesondere Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und Voriconazol.
• -Starke CYP3A-Induktoren
• -Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 400 mg Dosis Capmatinib mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin (600 mg einmal täglich über 9 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 67 % und die Cmax um 56 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein. Die gleichzeitige Anwendung von Tabrecta mit starken CYP3A-Induktoren, insbesondere Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte vermieden werden. Eine alternative Begleitmedikation mit keinem oder minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A sollte in Betracht gezogen werden.
• -Moderate CYP3A-Induktoren
• -Simulationen mit physiologisch-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen sagten voraus, dass die gleichzeitige Verabreichung einer 400 mg Dosis Capmatinib mit dem moderaten CYP3A-Induktor Efavirenz (600 mg einmal täglich über 20 Tage) im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein zu einer 44%igen Abnahme der AUC0-12h von Capmatinib und einer 34%igen Abnahme der Cmax im Steady-State führen würde. Die gleichzeitige Anwendung von Tabrecta mit moderaten CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Eine alternative Begleitmedikation mit keinem oder minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A sollte in Betracht gezogen werden.
• -Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen
• -Capmatinib zeigt eine pH-abhängige Löslichkeit und wird schlecht löslich, wenn der pH-Wert in vitro ansteigt. Arzneimittel, die die Säuremenge im Magen reduzieren, z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Capmatinib verändern und die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels verringern. Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis Capmatinib zusammen mit dem Protonenpumpenhemmer Rabeprazol (20 mg einmal täglich über 4 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 25 % und die Cmax um 38 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib allein. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verwendung von Tabrecta mit Protonenpumpeninhibitoren geboten. Als Alternative kann ein H2-Rezeptor-Antagonist oder ein Antazidum eingenommen werden. Tabrecta sollte mindestens 3 Stunden vor oder 6 Stunden nach einem H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden. Tabrecta sollte mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Antazidum eingenommen werden.
• -Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln/Getränken
• -Tabrecta kann mit oder ohne Nahrung, d.h. unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer
• -Schwangerschaftstests
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Tabrecta ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Empfängnisverhütung
• -Frauen
• -Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Tabrecta und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung (Methoden, die zu weniger als 1 % Schwangerschaftsrate führen) anwenden.
• -Männer
• -Männliche Patienten sollten beim Geschlechtsverkehr mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, während der Behandlung mit Tabrecta und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis Kondome verwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine Studien mit schwangeren Frauen, um Aussagen über ein arzneimittelbedingtes Risiko machen zu können. In tierexperimentelle Studien fand sich eine embryo-fötale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Tabrecta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Capmatinib nach Verabreichung von Tabrecta in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Capmatinib auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei gestillten Kindern sollte während der Behandlung mit Tabrecta und für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität beim Menschen durch Capmatinib vor. Fertilitätsstudien mit Capmatinib wurden nicht an Tieren durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben bei klinisch relevanten Humanexposition keine Hinweise auf einen Einfluss von Capmatinib auf weibliche oder männliche reproduktive Organe (siehe Präklinische Daten)
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wird zur Vorsicht geraten, da durch die Einnahme von Tabrecta Ãœbelkeit oder Ermüdung auftreten können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Tabrecta wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in der pivotalen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten A2201 (GEOMETRY mono-1) über alle Kohorten (N = 334) hinweg untersucht, unabhängig von der vorherigen Behandlung oder dem Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation). Die Sicherheit von Tabrecta wurde zusätzlich in einem Pool von allen NSCLC-Patienten (N = 419; davon N = 334 Patienten aus der Studie A2201) beurteilt.
• -Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Tabrecta über alle Kohorten betrug 13.1 Wochen (Bereich: 0.1bis 187.0 Wochen). Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE) unabhängig von deren Ursache traten bei 78 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (18.6 %) auf, und Behandlungsunterbrechungen aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache traten bei 231 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (55.1 %) auf. Bei den Patienten, bei denen aufgrund von UE die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt. Ein dauerhaftes Absetzen von Tabrecta aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache wurde bei 69 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (16.5 %) gemeldet. Die häufigsten UE (≥0.5 %), die zu einem dauerhaften Absetzen von Tabrecta führten, waren peripheres Ödem (1.9 %), Pneumonitis (1.4 %), Ermüdung/Fatigue (1.2 %), erhöhte ALT (1.0 %), erhöhte AST (0.7 %), Ãœbelkeit (0.7 %), Erbrechen (1.0 %), Bilirubin im Blut erhöht (0.5 %), Kreatinin im Blut erhöht (0.7 %), allgemeine Verschlechterung des körperlichen Gesundheitszustandes (0.7 %), ILD (0.5 %), organisierende Pneumonie (0.5 %) und Pneumonie (0.5 %), Hypalbuminämie (0.5%) und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (0.5%).
• -Bei 211 aller mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (50,4 %) wurde über schwerwiegende UE jeglicher Ursache berichtet. Zu den schwerwiegenden UE jeglicher Ursache, die bei ≥2 % der Patienten auftraten, gehörten Dyspnoe (6,7 %), Pneumonie (4,8 %), Pleuraerguss (3,3 %), Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands (3,1 %), Erbrechen (2,6 %), Ãœbelkeit (2,4 %) und Lungenembolie (2,1 %). Bei 53 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (12.6 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden schwerwiegende behandlungsbedingte UE berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden behandlungsbedingten UE (≥1.0 %) bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren Ãœbelkeit (1.4 %) und Erbrechen (1.7 %).
• -15 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (3.6 %) starben während der Behandlung mit Tabrecta aus anderen Gründen als der zugrundeliegenden malignen Erkrankung. Bei 4 unter der Behandlung aufgetretenen Todesfällen wurde vom Prüfarzt ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet (Pneumonitis, Herzstillstand, Hepatitis, organisierende Pneumonie).
• -Die am häufigsten berichteten UAW mit einer Inzidenz von ≥20 % (alle Grade) bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten, waren peripheres Ödem, Ãœbelkeit, Ermüdung/Fatigue, Erbrechen, Dyspnoe, Kreatinin im Blut erhöht, und verminderter Appetit. Die am häufigsten berichteten UAW vom Grad 3/4 mit einer Inzidenz von ≥5 % bei allen NSCLC Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren Ermüdung/Fatigue, peripheres Ödem, Dyspnoe, erhöhte Alaninaminotransferase und erhöhte Lipase.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt (Tabelle 3). Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 3 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (n = 419), die mit Tabrecta behandelt wurden
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Alle Schweregrade n (%) Häufigkeitskategorie Grad 3/4 n (%) Häufigkeitskategorie
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Zellulitis 11(2.6) Häufig 3 (0.7)* Gelegentlich
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Appetit vermindert 91 (21.7) Sehr häufig 5 (1.2)* Häufig
• -Hypophosphatämie 27 (6.4) Häufig 11 (2.6) Häufig
• -Hyponatriämie 22 (5.3) Häufig 14 (3.3) Häufig
• -Gefässerkrankungen
• -Embolie7 28 (6.7) Häufig 17 (4.1) Häufig
• -Tiefe Venenthrombose 7 (1.7) Häufig 1 (0.2)* Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Dyspnoe 106 (25.3) Sehr häufig 28 (6.7) Häufig
• -Husten 68 (16.2) Sehr häufig 2 (0.5)* Gelegentlich
• -ILD/Pneumonitis 15 (3.6) Häufig 6 (1.4)* Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Ãœbelkeit 190 (45.3) Sehr häufig 12 (2.9)* Häufig
• -Erbrechen 124 (29.6) Sehr häufig 11 (2.6)* Häufig
• -Diarrhö 80 (19.1) Sehr häufig 3 (0.7)* Gelegentlich
• -Obstipation 73 (17.4) Sehr häufig 4 (1.0)* Häufig
• -Amylase erhöht 39 (9.3) Häufig 18 (4.3 Häufig
• -Lipase erhöht 35 (8.4) Häufig 22 (5.3) Häufig
• -Akute Pankreatitis 2(0.5) Gelegentlich 1 (0.2)* Gelegentlich
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Alaninaminotransferase erhöht 52 (12.4) Sehr häufig 24 (5.7) Häufig
• -Hypoalbuminämie 56 (13.4) Sehr häufig 8 (1.9)* Häufig
• -Aspartataminotransferase erhöht 36 (8.6) Häufig 13 (3.1)* Häufig
• -Bilirubin im Blut erhöht 13 (3.1) Häufig 2 (0.5* Gelegentlich
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Pruritus1 41 (9.8) Häufig 1 (0.2)* Gelegentlich
• -Ausschlag 35 (8.4) Häufig 4 (1.0) Häufig
• -Urtikaria 4 (1.0) Häufig 2 (0.5)* Gelegentlich
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Kreatinin im Blut erhöht 102 (24.3) Sehr häufig 0 --
• -Akute Nierenschädigung2 8 (1.9) Häufig 1 (0.2)* Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ödem peripher3 212 (50.6) Sehr häufig 32 (7.6)* Häufig
• -Ermüdung4 148 (35.3) Sehr häufig 34 (8.1)* Häufig
• -Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs5 60 (14.3) Sehr häufig 8 (1.9)* Häufig
• -Rückenschmerzen 60 (14.3) Sehr häufig 4 (1.0)* Häufig
• -Pxyrexia6 59 (14.1) Sehr häufig 4 (1.0)* Häufig
• -Gewicht erniedrigt 37 (8.8) Häufig 3 (0.7) Gelegentlich
• -1Pruritus umfasst die bevorzugten Begriffe Pruritus, allergischer Pruritus und Pruritus generalisiert. 2 Die akute Nierenschädigung umfasst die bevorzugten Begriffe akute Nierenschädigung und Nierenversagen. 3 Ödem peripher umfasst die bevorzugten Begriffe periphere Schwellung, Ödem peripher und Ãœberwässerung. 4 Ermüdung umfasst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie. 5 Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs umfasst die bevorzugten Begriffe Brustkorbbeschwerden, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Brustkorbschmerz. 6 Pyrexia umfasst die bevorzugten Begriffe Pyrexia und Körpertemperatur erhöht. 7) Embolie umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Lungenembolie und Embolie. 8) Ausschlag umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag makulös, Ausschlag erythematös * Keine UAW von Grad 4 gemeldet in allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten.
• +Groupes particuliers de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, car Tabrecta n'a pas été étudié chez ces patients. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Tabrecta chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Tabrecta doit être pris deux fois par jour avec ou sans nourriture. Le comprimé de Tabrecta doit être pris entier, sans être cassé, croqué ni écrasé. Si une dose de Tabrecta a été omise, ou en cas de vomissement, le patient ne doit pas rattraper la prise; il doit prendre la dose suivante à l'heure prévue.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients du médicament.
• +Mises en garde et précautions
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire
• +Une PID/pneumopathie inflammatoire pouvant être mortelle est survenue chez les patients traités par Tabrecta (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant une aggravation des symptômes pulmonaires indiquant une PID/ pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre), un examen approprié doit être effectué. En cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire, les patients doivent immédiatement arrêter temporairement de prendre Tabrecta. Si aucune autre cause possible de la PID/pneumopathie inflammatoire n'a été identifiée, le médicament doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hépatotoxicité
• +Chez les patients ayant été traités par Tabrecta, une augmentation des transaminases est survenue (voir «Effets indésirables»). Les paramètres hépatiques (incluant ALAT, ASAT et bilirubine totale) doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement, puis une fois par mois ou selon les indications cliniques. Chez les patients pour lesquels des augmentations des taux de transaminases ou de bilirubine ont été observées, les tests doivent être effectués plus fréquemment. En fonction de la gravité de l'effet indésirable médicamenteux, Tabrecta doit être arrêté temporairement, la dose doit être réduite ou Trabecta doit être arrêté définitivement, comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité embryo-fÅ“tale
• +Des résultats issus d'études réalisées sur les animaux et le mécanisme d'action permettent de conclure que Tabrecta peut être nocif pour le fÅ“tus lorsque le médicament est utilisé chez les femmes enceintes. L'administration orale du capmatinib à des rates et des lapines gravides pendant l'organogénèse a entraîné une fÅ“totoxicité et une tératogénicité. Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus si Tabrecta est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de Tabrecta. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Tabrecta ainsi que jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement par Tabrecta et jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose lors de rapports sexuels avec des partenaires qui sont enceintes, qui pourraient être enceintes ou qui pourraient tomber enceintes (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Photosensibilité
• +Sur la base des résultats issus des expérimentations animales, il existe un risque potentiel que Tabrecta provoque des réactions de photosensibilité (voir «Données précliniques»). Dans les études cliniques, il a été recommandé aux patients de prendre des précautions pour se protéger de l'exposition aux rayons ultraviolets pendant le traitement par Tabrecta, par exempl, en utilisant des crèmes solaires ou des vêtements protecteurs. Il convient de recommander aux patients de minimiser l'exposition directe aux rayons ultraviolets pendant la prise de Tabrecta.
• +Mutations «driver» oncogènes concomitantes
• +L'efficacité et la sécurité de Tabrecta n'ont pas été étudiées chez des patients porteurs d'autres mutations «driver» oncogènes, incluant les aberrations tumorales de type EGFR ou ALK.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effet de Tabrecta sur d'autres médicaments
• +Substrats des enzymes CYP
• +Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de caféine (substrat test du CYP1A2) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de l'ASCinf de la caféine de 134% sans que cela n'entraîne une augmentation de la Cmax de la caféine comparativement à l'administration de caféine seule. La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de Tabrecta avec des substrat sensibles du CYP1A2 ayant une marge thérapeutique étroite, en particulier la théophylline et la tizanidine. Il conviendra de diminuer la dose des substrats du CYP1A2 conformément à l'information professionnelle correspondante.
• +Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de midazolam (substrat du CYP3A) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition au midazolam (augmentation de l'ASCinf de 9% et augmentation de la Cmax de 22%) comparativement à l'administration du midazolam seul. Il est donc peu probable que des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes se produisent entre le capmatinib et les substrats du CYP3A.
• +Substrats de transporteurs
• +Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de digoxine (substrat de la Pgp) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 47% de l'ASCinf et de 74% de la Cmax de la digoxine comparativement à l'administration de digoxine seule. Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de rosuvastatine (substrat de la BCRP) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 108% de l'ASCinf et de 204% de la Cmax de la rosuvastatine comparativement à l'administration de rosuvastatine seule. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Tabrecta avec des substrats de la Pgp et de la BRCP. Il conviendra de diminuer la dose des substrats de la Pgp et/ou de la BCRP conformément à l'information professionnelle correspondante.
• +Interactions entre des enzymes et Tabrecta
• +Des études in vitro ont montré que le capmatinib est un inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2B6. Le capmatinib a également montré une faible induction du CYP2C9 dans des hépatocytes humains en culture. D'après des simulations effectuées avec des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), le capmatinib, administré à une dose de 400 mg deux fois par jour, ne devrait pas provoquer d'inhibition ou d'induction cliniquement pertinente du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2B6.
• +Interactions entre des transporteurs et Tabrecta
• +Le capmatinib et son métabolite principal CMN288 ont entraîné une inhibition réversible des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes. D'apès les données in vitro, le capmatinib ne devrait pas provoquer une inhibition cliniquement pertinente des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 à la concentration obtenue avec la dose thérapeutique. In vitro, le capmatinib n'est pas un inhibiteur de la protéine associée à la résistance multimédicamenteuse (Multidrug Resistance-Associated Protein, MRP2).
• +Le capmatinib n'est pas un inhibiteur des transporteurs rénaux OAT1 ou OAT3. Les données in vitro indiquent que le capmatinib est un substrat de la Pgp et qu'il n'est pas un substrat de la BCRP et de la MRP2. Le capmatinib n'est pas un substrat des transporteurs qui sont impliqués dans l'influx hépatique actif dans les hépatocytes humains primaires.
• +Effet d'autres médicaments sur Tabrecta
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 200 mg de capmatinib et d'itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une augmentation de 42% de l'ASCinf du capmatinib sans augmentation de la Cmax comparativement à l'administration du capmatinib seul. La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, notamment la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, la néfazodone, le nelfinavir, le posaconazole, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir, la télithromycine, le vérapamil et le voriconazole.
• +Inducteurs puissants du CYP3A
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg de capmatinib et de rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A, a entraîné une diminutionde 67% de l'ASCinf et de 56% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. L'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inducteurs puissants du CYP3A, notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée. Un autre traitement concomitant, dont le potentiel d'induction du CYP3A est nul ou minime, doit être envisagé.
• +Inducteurs modérés du CYP3A
• +D'après des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), l'administration concomitante d'une dose de 400 mg de carmatinib et d'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant 20 jours), un inducteur modéré du CYP3A, devrait entraîner à l'état d'équilibre une diminution de 44% de l'ASC0–12h et de 34% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. L'administration concomitante de Tabrecta avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. Un autre médicament concomitant présentant un potentiel nul ou modéré d'induction du CYP3A doit être envisagé.
• +Médicaments augmentant le pH dans l'estomac
• +La solubilité du capmatinib dépend du pH et il est peu soluble lorsque le pH augmente in vitro. Les médicaments réduisant la quantité d'acide dans l'estomac (p.ex. les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2, les antiacides) peuvent modifier la solubilité du capmatinib et réduire la biodisponibilité du médicament. Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de capmatinib et de l'inhibiteur de la pompe à protons rabéprazole (20 mg une fois par jour pendant 4 jours) a entraîné une diminution de 25% de l'ASCinf et de 38% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inhibiteurs de la pompe à protons. On pourra utiliser un antagoniste des récepteurs H2 ou un antiacide a lieu d'un inhibiteur de la pompe à protons. Tabrecta doit être pris au moins 3 heures avant ou 6 heures après un antagoniste des récepteurs H2. Tabrecta doit être pris au moins 2 heures avant ou 2 heures après un antiacide.
• +Interactions avec les aliments/boissons
• +Tabrecta peut être pris avec ou sans nourriture, c'est-à-dire indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer et hommes aptes à procréer
• +Tests de grossesse
• +Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Tabrecta.
• +Contraception
• +Femmes
• +Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace (méthodes conduisant à un taux de grossesses inférieur à 1%) pendant le traitement par Tabrecta ainsi que jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.
• +Hommes
• +Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose lors de rapports sexuels avec des partenaires qui sont enceintes, qui pourraient être enceintes ou qui pourraient tomber enceintes.
• +Grossesse
• +En l'absence d'études menées chez les femmes enceintes, il n'est pas possible de se prononcer sur les risques liés au médicament. Dans des études menées sur des animaux, une toxicité embryo-fÅ“tale a été rapportée (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus. Tabrecta ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si le capmatinib passe dans le lait maternel après l'administration de Tabrecta. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du capmatinib sur l'enfant allaité ou sur la lactation. En raison du risque d'effets indésirables médicamenteux graves chez l'enfant allaité, il ne faut pas allaiter pendant le traitement par Tabrecta et pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'influence du capmatinib sur la fertilité chez l'homme. Aucune étude de fertilité sur les animaux n'a été réalisée avec le capmatinib. Les études réalisées sur les animaux n'ont pas révélé de signes d'une influence du capmatinib sur les organes reproductifs femelles ou mâles à un niveau correspondant à une exposition cliniquement pertinente chez l'homme (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines; en effet, des nausées, des vomissements et une fatigue dus à la prise de Tabrecta peuvent survenir.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de Tabrecta a été étudiée chez des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique dans l'étude pivot globale, prospective, non randomisée et ouverte de phase II A2201 incluant plusieurs cohortes (GEOMETRY mono-1) dans toutes les cohortes (N = 334), indépendamment du traitement antérieur ou du statut de la dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). La sécurité de Tabrecta a également été évaluée dans un groupe de patients atteints de CPNPC (N = 419; dont N = 334 patients de l'étude A2201).
• +La durée médiane de l'exposition à Tabrecta dans toutes les cohortes était de 13,1 semaines (plage: 0,1 à 187,0 semaines). Parmi les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 78 (18,6%) ont eu des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), toutes causes confondues, et 231 (55,1%) des interruptions du traitement en raison d'EI, toutes causes confondues. Chez les patients pour lesquels la dose a été réduite ou le traitement a été interrompu en raison d'EI, aucun effet néfaste sur l'efficacité du traitement n'a été constaté. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 69 patients (16,5%) ont arrêté définitivement de prendre Tabrecta en raison d'EI, quelle qu'en soit la cause. Les EI les plus fréquents (≥0,5%) ayant conduit à un arrêt définitif du traitement par Tabrecta ont été un Å“dème périphérique (1,9%), une pneumopathie inflammatoire (1,4%), une fatigue (1,2%), une ALAT augmentée (1,0%), une ASAT augmentée (0,7%), des nausées (0,7%), des vomissements (1,0%), une bilirubine sanguine augmentée (0,5%), une créatinine sanguine augmentée (0,7%), une détérioration générale de l'état de santé physique (0,7%), une PID (0,5%), une pneumonie organisée (0,5%) et une pneumonie (0,5%), une hypoalbuminémie (0,5%) et des réactions d'hypersensibilité (0,5%).
• +Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Trabecta, 211 (50,4%) ont présenté des EI graves, toutes causes confondues. Une dyspnée (6,7%), une pneumonie (4,8%), un épanchement pleural (3,3%), une détérioration de l'état général physique (3,1%), des vomissements (2,6%), des nausées (2,4%) et une embolie pulmonaire (2,1%) ont fait partie des EI graves survenus chez ≥2% des patients. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 53 (12,6%) ont présenté des EI graves liés au traitement. Les EI graves liés au traitement les plus fréquents (≥1,0%) chez les patients traités par Tabrecta ont été des nausées (1,4%) et des vomissements (1,7%).
• +Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 15 patients (3,6%) sont décédés pendant le traitement par Tabrecta pour d'autres raisons que la maladie maligne sous-jacente. Dans 4 cas de décès survenus sous le traitement, un lien avec le traitement a été supposé par l'investigateur (pneumopathie inflammatoire, arrêt cardiaque, hépatite, pneumonie organisée).
• +Les EIM les plus fréquemment rapportés, avec une incidence de ≥20% (tous grades confondus) chez tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, ont été un Å“dème périphérique, des nausées, une fatigue, des vomissements, une dyspnée, une créatinine sanguine augmentée et un appétit diminué. Les EIM de grades 3 et 4 les plus fréquemment rapportés, avec une incidence de ≥5% chez tous les patients atteints de CPNPC ayant été traités par Tabrecta ont été une fatigue, un Å“dème périphérique, une dyspnée, une alanine aminotransférase augmentée et une lipase augmentée.
• +Les effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA (tableau 3). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont présentés par fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• +Tableau 3 Effets indésirables médicamenteux chez tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta (n = 419)
• +Effets indésirables médicamenteux Tous les degrés de gravité n (%) Catégorie de fréquence Grades 3/4 n (%) Catégorie de fréquence
• +Infections et infestations
• +Cellulite 11(2,6) Fréquents 3 (0,7)* Occasionnels
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Appétit diminué 91 (21,7) Très fréquents 5 (1,2)* Fréquents
• +Hypophosphatémie 27 (6.4) Fréquents 11 (2,6) Fréquents
• +Hyponatrémie 22 (5,3) Fréquents 14 (3,3) Fréquents
• +Affections vasculaires
• +Embolie7 28 (6,7) Fréquents 17 (4,1) Fréquents
• +Thrombose veineuse profonde 7 (1,7) Fréquents 1 (0,2)* Occasionnels
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Dyspnée 106 (25,3) Très fréquents 28 (6,7) Fréquents
• +Toux 68 (16,2) Très fréquents 2 (0,5)* Occasionnels
• +PID/pneumopathie inflammatoire 15 (3,6) Fréquents 6 (1,4)* Fréquents
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausées 190 (45,3) Très fréquents 12 (2,9)* Fréquents
• +Vomissements 124 (29,6) Très fréquents 11 (2,6)* Fréquents
• +Diarrhée 80 (19,1) Très fréquents 3 (0,7)* Occasionnels
• +Constipation 73 (17,4) Très fréquents 4 (1,0)* Fréquents
• +Amylase augmentée 39 (9,3) Fréquents 18 (4,3) Fréquents
• +Lipase augmentée 35 (8,4) Fréquents 22 (5,3) Fréquents
• +Pancréatite aiguë 2 (0,5) Occasionnels 1 (0,2)* Occasionnels
• +Affections hépatobiliaires
• +Alanine aminotransférase augmentée 52 (12,4) Très fréquents 24 (5,7) Fréquents
• +Hypoalbuminémie 56 (13,4) Très fréquents 8 (1,9)* Fréquents
• +Aspartate aminotransférase augmentée 36 (8,6) Fréquents 13 (3,1)* Fréquents
• +Bilirubine sanguine augmentée 13 (3,1) Fréquents 2 (0,5)* Occasionnels
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Prurit1 41 (9,8) Fréquents 1 (0,2)* Occasionnels
• +Rash 35 (8,4) Fréquents 4 (1,0) Fréquents
• +Urticaire 4 (1,0) Fréquents 2 (0,5)* Occasionnels
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Créatinine sanguine augmentée 102 (24,3) Très fréquents 0 --
• +Insuffisance rénale aiguë2 8 (1,9) Fréquents 1 (0,2)* Occasionnels
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Å’dème périphérique3 212 (50,6) Très fréquents 32 (7,6)* Fréquents
• +Fatigue4 148 (35,3) Très fréquents 34 (8,1)* Fréquents
• +Douleur thoracique non cardiaque5 60 (14,3) Très fréquents 8 (1,9)* Fréquents
• +Dorsalgies 60 (14,3) Très fréquents 4 (1,0)* Fréquents
• +Pyrexie6 59 (14,1) Très fréquents 4 (1,0)* Fréquents
• +Poids diminué 37 (8,8) Fréquents 3 (0,7) Occasionnels
• +1Prurit inclut les termes préférés prurit, prurit allergique et prurit généralisé. 2 Insuffisance rénale aiguë inclut les termes préférés insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale. 3 Å’dème périphérique inclut les termes préférés gonflement périphérique, Å“dème périphérique et surcharge liquidienne. 4 Fatigue inclut les termes privilégiés fatigue et asthénie. 5 Douleur thoracique non cardiaque inclut les termes préférés gêne thoracique, douleur thoracique affectant la musculature squelettique, douleur thoracique non cardiaque, douleur thoracique. 6 Pyrexie inclut les termes préférés pyrexie et température corporelle augmentée. 7 Embolie inclut les désignations préférées embolie pulmonaire et embolie. 8 Rash inclut les désignations préférées rash, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash érythémateux. * Pas d'EIM de grade 4 signalés chez l'ensemble des patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -ILD/Pneumonitis
• -Bei 15 von 419 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (3.6 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurde eine ILD/Pneumonitis jeden Grades gemeldet. ILD/Pneumonitis vom Grad 3 wurde bei 6 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (1.4 %) gemeldet, wobei ein tödlicher Fall von Pneumonitis bei 1 Patient (0.2 %) gemeldet wurde. ILD/Pneumonitis trat bei 8 von 208 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (3.8 %) mit einer Vorgeschichte von vorhergehender Strahlentherapie und bei 7 von 211 von allen mit Tabrecta behandelten Patienten (3.3 %) auf, die keine vorherige Strahlentherapie erhielten. Acht von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (1.9 %) setzten die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ILD/Pneumonitis ab. ILD/Pneumonitis trat meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer ILD/Pneumonitis des Grades 3 oder höher betrug 6.0 Wochen (Zeitspanne: 0.7 bis 64.4 Wochen).
• -Hepatotoxität
• -Bei 54 von 419 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (12.9 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden ALT/AST-Erhöhungen beliebigen Grades gemeldet. Bei 24 von 419 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (5.7 %), die mit Tabrecta behandelt wurden, wurden ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3/4 beobachtet. Vier von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC Patienten (1.0 %) brachen die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ALT/AST-Erhöhungen ab. ALT/AST-Erhöhungen traten meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3 oder höher betrug 6.1 Wochen (Zeitspanne: 2.1 bis 36.0 Wochen).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Ãœberdosierung in klinischen Studien mit Tabrecta. Die Patienten sollten genau auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Arzneimittelwirkungen überwacht werden, und bei Verdacht auf eine Ãœberdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description de certains effets indésirables
• +PID/pneumopathie inflammatoire
• +Parmi les 419 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 15 (3,6%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, tous grades confondus. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 6 patients (1,4%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3, dont un cas mortel de pneumopathie inflammatoire chez 1 patient (0,2%). Parmi les 208 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta et ayant déjà reçu une radiothérapie, 8 (3,8%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, et parmi les 211 patients traités par Tabrecta n'ayant pas reçu de radiothérapie auparavant, 7 (3,3%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 8 (1,9%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'une PID/pneumopathie inflammatoire. La PID/pneumopathie inflammatoire est généralement survenue au cours des 3 premiers mois suivant le traitement. La durée médiane avant survenue d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou supérieur était de 6,0 semaine (plage: 0,7 à 64,4 semaines).
• +Hépatotoxicité
• +Parmi les 419 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 54 (12,9%) ont présenté des augmentations de l'ALAT/ASAT, tous grades confondus. Parmi les 419 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 24 (5,7%) ont présenté des augmentations de l'ALAT/ASAT de grade 3/4. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 4 (1,0%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'augmentations de l'ALAT/ASAT. Les augmentations de l'ALAT/ASAT sont généralement survenues au cours des 3 premiers mois suivant le traitement. La durée médiane avant apparition d'une augmentation de l'ALAT/ASAT de grade 3 ou supérieur était de 6,1 semaines (période: 2,1 à 36,0 semaines).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Surdosage
• +Les expériences en matière de surdosage avec Trabecta dans les études cliniques sont limitées. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'effets indésirables médicamenteux et, en cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC:
• -Wirkungsmechanismus
• -Capmatinib ist ein oraler hochselektiver und potenter Inhibitor der MET-Rezeptor-Tyrosinkinase. Die hohe MET-Selektivität von Capmatinib wurde in zwei verschiedenen Screening-Panels nachgewiesen, welche auf einen Selektivitätsfaktor von etwa dem 1000-Fachen oder mehr im Vergleich zu mehr als 400 anderen Kinasen oder mutierten Kinasevarianten hinweist. Bei verträglichen Dosen führt die Behandlung mit Capmatinib zu einer Regression von Tumor-Xenotransplantat-Modellen, die vom Lungenkrebs mit u.a. MET-Exon-14-Skipping-Mutationen oder MET-Amplifikation abgeleitet sind. Capmatinib hemmt die MET-Phosphorylierung (sowohl die Autophosphorylierung als auch die durch den Liganden Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ausgelöste Phosphorylierung), die MET-vermittelte Phosphorylierung von nachgeschalteten Signalproteinen sowie die Proliferation und das Ãœberleben von MET-abhängigen Krebszellen.
• -Pharmakodynamik
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• -Capmatinib induzierte eine Regression in Xenograft-Modellen für mehrere Krebsarten, einschliesslich eines Lungenkrebs-Xenograft-Modells, das eine mutierte MET-Variante ohne Exon 14 exprimierte. Die Beziehung zwischen Pharmakodynamik und Wirksamkeit wurde im S114-Maustumormodell untersucht, wo eine tiefe Regression mit einer mehr als 90%igen Hemmung der MET-Phosphorylierung während des grössten Teils des Dosierungsintervalls assoziiert war.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Capmatinib verlängerte das QT-Intervall nach Gabe der empfohlenen Dosis nicht in einem klinisch relevanten Ausmass. Nach einer Dosis von 400 mg zweimal täglich in klinischen Studien trat bei keinem Patienten ein neuer Wert des QTcF-Intervalls nach der Baseline von über 500 ms auf. Eine Konzentrations-QT-Analyse zeigte, dass der geschätzte mittlere QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert 1.33 ms betrug. Wobei der obere Grenzwert des 90-%-Konfidenzintervalls (CI) bei der mittleren Cmax am Steady State nach zweimaliger täglicher Verabreichung von 400 mg 2.58 ms betrug.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Lokal fortgeschrittener oder metastasierender NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation (unbehandelt und vorbehandelt)
• -Die Wirksamkeit von Tabrecta für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation wurde in der zentralen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie A2201 (GEOMETRY- mono-1) nachgewiesen. Die Patienten (n = 334) wurden aufgrund ihrer vorherigen Behandlung und ihres Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation) in Studienkohorten aufgenommen. Patienten mit MET-Mutationen (n = 97) wurden unabhängig von der MET-Amplifikation in die MET-mutierten Kohorten aufgenommen. Patienten ohne MET-Mutationen wurden auf der Grundlage des Grades ihrer MET-Amplifikation in die MET-amplifizierten Kohorten aufgenommen.
• -In den MET-mutierten Kohorten mussten die Patienten den Wildtyp-Status des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (für Exon-19-Deletionen und Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen), anaplastische Lymphom-Kinase (ALK)-negatives Rearrangement und MET-mutierten NSCLC mit mindestens einer messbaren Läsion gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 sowie den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1 aufweisen. Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil waren oder innerhalb der letzten zwei Wochen erhöhte Dosen von Steroiden benötigten, um die ZNS-Symptome in den Griff zu bekommen, Patienten mit klinisch signifikanter unkontrollierter Herzerkrankung und Patienten, die mit einem MET- oder HGF-Inhibitor vorbehandelt wurden, durften nicht in die Studie eingeschlossen werden.
• -In den MET-mutierten Kohorten wurden insgesamt 97 erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem (2 vorbehandelte Probanden) oder metastasierendem (95 Probanden) NSCLC mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation, die mit einem RNA-basierten klinischen Studien-Assay in einem zentralen Labor bestimmt wurde, aufgenommen und mit Tabrecta behandelt. Die unbehandelte Kohorte nahm 28 Patienten auf. In die vorbehandelte Kohorte wurden 69 Patienten aufgenommen, die zuvor mit 1 oder 2 Linien systemischer Therapie bei fortgeschrittener Krankheit behandelt worden waren.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), die durch die Beurteilung eines Blind Independent Review Committee (BIRC) gemäss RECIST 1.1 ermittelt wurde. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) nach verblindeter unabhängiger Ãœberprüfung (Blinded Independent Review Committee, BICR). Weitere sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Ansprechen (time-to-response, TTR), das progressionsfreie Ãœberleben (progression-free survival, PFS), das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR). Die Wirksamkeitsdaten für unbehandelte und bereits behandelte Patienten wurden unabhängig analysiert.
• -Die Patienten setzten die Behandlung so lange fort, bis das Fortschreiten der Erkrankung dokumentiert war, eine Unverträglichkeit der Behandlung festgestellt wurde oder der Prüfarzt feststellte, dass der Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte.
• -Die demographischen Merkmale der Studienpopulation mit MET-mutiertem Karzinom Studienpopulation waren 60 % weiblich, medianes Alter 71 Jahre (Altersbereich: 49 bis 90 Jahre), 82 % 65 Jahre oder älter, 75 % weiss, 24 % asiatisch, 0 % schwarz, 60 % haben nie geraucht, 80 % hatten ein Adenokarzinom, 99 % hatten den ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1, 12 % hatten ZNS-Metastasen. In der vorbehandelten Kohorte (n = 69) hatten 94 % eine vorherige Chemotherapie, 28 % eine vorherige Immuntherapie und 23 % zuvor zwei systemische Therapien erhalten.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie A2201 (GEOMETRY- mono -1) sowohl für unbehandelte als auch für bereits behandelte Patienten mit MET-mutiertem NSCLC sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefasst. Der primäre Endpunkt der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), wie er durch Beurteilung eines BIRC bewertet wurde, wurde unabhängig von der Behandlungslinie erreicht und zeigte somit, dass Tabrecta sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten mit MET-mutiertem NSCLC wirksam ist.
• -Tabelle 4 Zuvor unbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY-mono -1) mit Tabrecta behandelt wurden
• -Wirksamkeitsparameter Tabrecta nach BIRC n = 28 Tabrecta nach Prüfarzt n = 28
• -Gesamtansprechratea, % (95 % KI)b 67.9 (47.6; 84.1) 60.7 (40.6; 78.5)
• -Vollständiges Ansprechen (CR), n (%) 1 (3.6) 0 (0.0)
• -Partielles Ansprechen (PR), n (%) 18 (64.3) 17 (60.7)
• -Dauer des Ansprechensa
• -Anzahl der Responder, n 19 17
• -Median, Monate (95 % KI)c 11.14 (5.55, NE) 13.96 (4.27, NE)
• -% Responder mit DOR ≥6 Monate 68.4 76.5
• -% Responder mit DOR ≥12 Monate 36.8 47.1
• -Krankheitskontrollratea, % (95 % KI)b 96.4 (81.7; 99.9) 96.4 (81.7; 99.9)
• -Progressionsfreies Ãœberlebena
• -Anzahl der Ereignisse, n (%) 17 (60.7) 17 (60.7)
• -Fortschreitender Krankheitsverlauf (PD), n (%) 14 (50.0) 16 (57.1)
• -Tod, n (%) 3 (10.7) 1 (3.6)
• -Median, Monate (95 % KI)c 9.69 (5.52; 13.86) 11.14 (5.52; 15.24)
• -Gesamtüberleben
• -Anzahl der Ereignisse, n (%) 13 (46.4)
• -Median, Monate (95 % KI)c 15.24 (12.22; NE)
• -Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DCR, Krankheitskontrollrate; MET, mesenchymaler-epithelialer Ãœbergang; NE, nicht abschätzbar; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung ORR: CR+PR. DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD. a durch RECIST v1.1. bestimmt b Exaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall c auf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.
• +Mécanisme d'action
• +Le capmatinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif du récepteur à activité tyrosine kinase MET. La haute sélectivité du capmatinib pour MET a été démontrée dans deux panels de test différents qui indiquent un facteur de sélectivité environ 1000 fois plus élevé au moins par rapport à plus de 400 autres kinases ou variantes de kinases mutées. À des doses tolérables, le traitement par capmatinib conduit à une régression des modèles de xénogreffes de tumeurs dérivés du cancer du poumon avec, entre autres, des mutations entraînant un saut de l'exon 14 de MET ou une amplification de MET. Le capmatinib inhibe la phosphorylation de MET (aussi bien l'autophosphorylation que la phosphorylation déclenchée par le ligand, le facteur de croissance des hépatocytes [HGF]), la phosphorylation de protéines de signalisation en aval médiée par MET, ainsi que la prolifération et la survie des cellules cancéreuses dépendantes de MET.
• +Pharmacodynamique
• +Propriétés pharmacodynamiques
• +Le capmatinib a induit une régression dans les modèles de xénogreffes pour plusieurs types de cancer, dont un modèle de xénogreffe de cancer du poumon exprimant une variante mutée de MET sans exon 14. La relation entre la pharmacodynamique et l'efficacité a été étudiée dans le modèle de tumeurs murines S114, dans lequel une profonde régression a été associée à une inhibition à plus de 90% de la phosphorylation de MET pendant la plus grande partie de l'intervalle posologique.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Après administration de la dose recommandée, le capmatinib n'a pas entraîné d'allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QT. L'intervalle QTcF n'a été modifié chez aucun patient comparativement à une valeur initiale de plus de 500 ms après administration d'une dose de 400 mg deux fois par jour dans les études cliniques. Une analyse du QT et de la concentration a montré que l'augmentation moyenne estimée du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 1,33 ms. La valeur limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% (IC) à la Cmax moyenne à l'état d'équilibre après administration d'une dose de 400 mg deux fois par jour était de 2,58 ms.
• +Efficacité clinique
• +CPNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET (non traité ou préalablement traité)
• +L'efficacité de Tabrecta pour le traitement des patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET a été démontrée dans l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1) de phase II centrale, globale, prospective, non randomisée et ouverte. Les patients (n = 334) ont été inclus dans les cohortes de l'étude en fonction de leur traitement précédent et de leur statut de dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). Les patients présentant des mutations de MET (n = 97) ont été inclus dans les cohortes mutation de MET indépendamment de l'amplification de MET. Les patients ne présentant pas de mutations de MET ont été inclus dans les cohortes amplification de MET sur la base du grade de leur amplification de MET.
• +Dans les cohortes avec mutation de MET, les patients devaient présenter le statut de type sauvage du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (pour les délétions dans l'exon 19 et les mutations par substitution L858R de l'exon 21), un réarrangement négatif du gène de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et un CPNPC avec mutation de MET avec au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1, ainsi qu'un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui étaient neurologiquement instables ou qui avaient eu besoin de doses plus élevées de stéroïdes au cours des deux semaines précédentes afin de contrôler les symptômes du SNC, les patients souffrant d'une affection cardiaque non contrôlée cliniquement significative et les patients ayant été traités auparavant par un inhibiteur de MET ou de l'HGF n'ont pas pu être inclus dans l'étude.
• +Au total, 97 patients adultes présentant un CPNPC localement avancé (2 sujets préalablement traités) ou métastatique (95 sujets) avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET détectée dans le laboratoire central avec un test de l'étude clinique basé sur l'ARN ont été inclus dans les cohortes avec mutation de MET et traités par Tabrecta. La cohorte non traitée a inclus 28 patients. La cohorte de patients précédemment traités a inclus 69 patients précédemment traités par 1 ou 2 lignes de traitement systémique dans le cadre d'une maladie avancée.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) déterminé par l'évaluation d'un comité d'examen indépendant en aveugle (Blind Independent Review Committee, BIRC) selon les critères RECIST 1.1. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était la durée de la réponse (duration of response, DOR) selon un examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BICR). D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à la réponse (time-to-response, TTR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS), la survie globale (overall survival, OS) et le taux de contrôle de la maladie (disease control rate, DCR). Les données d'efficacité pour les patients non traités et précédemment traités ont été analysées séparément.
• +Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit documentée, qu'une intolérance au traitement soit observée ou que l'investigateur constate que le traitement n'apporte plus de bénéfice clinique au patient.
• +Les caractéristiques démographiques de la population à l'étude avec carcinome avec mutation de MET étaient: sexe féminin, 60%; âge médian 71 ans (fourchette d'âge: 49 à 90 ans); patients de 65 ans ou plus, 82%; patients blancs, 75%; patients asiatiques, 24%; patients noirs, 0%; patients n'ayant jamais fumé, 60%; patients avec adénocarcinome, 80%; patients avec indice de performance ECOG et 0 ou de 1, 99%; présence de métastases du SNC, 12%. Dans la cohorte des patients précédemment traités (n = 69), 94% des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure, 28% une immunothérapie antérieure et 23% deux traitements systémiques.
• +Les résultats d'efficacité de l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1) sont résumés dans les tableaux 4 et 5 pour les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités et précédemment traités. Le critère d'évaluation principal du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par un BIRC a été atteint indépendamment de la ligne de traitement et a ainsi montré que Tabrecta est efficace chez les patients atteints de CPNPC avec mutation de MET précédemment non traités et précédemment traités.
• +Tableau 4 Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET non précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients ayant été traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1)
• +Paramètres d'efficacité Tabrecta selon le BIRC n = 28 Tabrecta selon l'investigateur n = 28
• +Taux de réponse globalea, % (IC à 95%)b 67,9 (47,6; 84,1) 60,7 (40,6; 78,5)
• +Réponse complète (CR), n (%) 1 (3,6) 0 (0,0)
• +Réponse partielle (PR), n (%) 18 (64,3) 17 (60,7)
• +Durée de la réponsea
• +Nombre de répondeurs, n 19 17
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 11,14 (5,55; NE) 13,96 (4,27; NE)
• +% de répondeur avec DOR ≥6 mois 68,4 76,5
• +% de répondeurs avec DOR ≥12 mois 36,8 47,1
• +Taux de contrôle de la maladiea, % (IC à 95%)b 96,4 (81,7; 99,9) 96,4 (81,7; 99,9)
• +Survie sans progressiona
• +Nombre d'événements, n (%) 17 (60,7) 17 (60,7)
• +Progression de la maladie (PD), n (%) 14 (50,0) 16 (57,1)
• +Décès, n (%) 3 (10,7) 1 (3,6)
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 9,69 (5,52; 13,86) 11,14 (5,52; 15,24)
• +Survie globale
• +Nombre d'événements, n (%) 13 (46,4)
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 15,24 (12,22; NE)
• +Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DCR, taux de contrôle de la maladie; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; NE, non évaluable; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, maladie stable ORR: CR+PR. DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD. a déterminé suivant les critères RECIST v1.1. b intervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95% c basé sur l'évaluation de Kaplan-Meier.
• -Tabelle 5 Vorbehandelte Patienten mit MET-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastatischem NSCLC – Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die in Studie A2201 (GEOMETRY- mono-1) mit Tabrecta behandelt wurden
• -Wirksamkeitsparameter Tabrecta nach BIRC n = 69 Tabrecta nach Prüfarzt n = 69
• -Gesamtansprechratea, % (95 % KI)b 40.6 (28.9; 53.1) 42.0 (30.2; 54.5)
• -Vollständiges Ansprechen (CR), n (%) 0 (0.0) 1 (1.4)
• -Partielles Ansprechen (PR), n (%) 28 (40.6) 28 (40.6)
• -Dauer des Ansprechensa
• -Anzahl der Responder, n 28 29
• -Median, Monate (95 % KI)c 9.72 (5.55; 12.98) 8.31 (4.34; 12.06)
• -% Responder mit DOR ≥6 Monate 64.3 58.6
• -% Responder mit DOR ≥12 Monate 21.4 27.6
• -Krankheitskontrollratea, % (95 % KI)b 78.3 (66.7; 87.3) 76.8 (65.1; 86.1)
• -Progressionsfreies Ãœberlebena
• -Anzahl der Ereignisse, n (%) 55 (79.7) 57 (82.6)
• -Fortschreitender Krankheitsverlauf (PD), n (%) 49 (71.0) 49 (71.0)
• -Tod, n (%) 6 (8.7) 8 (11.6)
• -Median, Monate (95 % KI)c 5.42 (4.17; 6.97) 4.80 (4.11; 7.75)
• -Gesamtüberleben
• -Anzahl der Ereignisse, n (%) 44 (63.8)
• -Median, Monate (95 % KI)c 13.57 (8.61; 21.19)
• -Liste der Abkürzungen: BIRC, Blinded Independent Review Committee; KI, Konfidenzintervall; CR, vollständiges Ansprechen; DCR, Krankheitskontrollrate; MET, mesenchymaler-epithelialer Ãœbergang; NSCLC, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; PD, fortschreitender Krankheitsverlauf; PR, partielles Ansprechen RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stabile Erkrankung ORR: CR+PR. DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD. a durch RECIST v1.1. bestimmt b Exaktes binomiales 95%iges Clopper-Pearson-Konfidenzintervall c auf Kaplan-Meier-Schätzung basierend.
• +Tableau 5 Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1)
• +Paramètres d'efficacité Tabrecta selon le BIRC n = 69 Tabrecta selon l'investigateur n = 69
• +Taux de réponse globalea, % (IC à 95%)b 40,6 (28,9; 53,1) 42,0 (30,2; 54,5)
• +Réponse complète (CR), n (%) 0 (0,0) 1 (1,4)
• +Réponse partielle (PR), n (%) 28 (40,6) 28 (40,6)
• +Durée de la réponsea
• +Nombre de répondeurs, n 28 29
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 9,72 (5,55; 12,98) 8,31 (4,34; 12,06)
• +% de répondeurs avec DOR ≥6 mois 64,3 58,6
• +% de répondeurs avec DOR ≥12 mois 21,4 27,6
• +Taux de contrôle de la maladiea, % (IC à 95%)b 78,3 (66,7; 87,3) 76,8 (65,1; 86,1)
• +Survie sans progressiona
• +Nombre d'événements, n (%) 55 (79,7) 57 (82,6)
• +Progression de la maladie (PD), n (%) 49 (71,0) 49 (71,0)
• +Décès, n (%) 6 (8,7) 8 (11,6)
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 5,42 (4,17; 6,97) 4,80 (4,11; 7,75)
• +Survie globale
• +Nombre d'événements, n (%) 44 (63,8)
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 13,57 (8,61; 21,19)
• +Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DCR, taux de contrôle de la maladie; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; NE, non évaluable; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, maladie stable. ORR: CR+PR. DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD. a déterminé suivant les critères RECIST v1.1. b intervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95% c basé sur l'évaluation de Kaplan-Meier.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Tabrecta befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• +Autorisation à durée limitée
• +En raison des données cliniques incomplètes au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation, le médicament Tabrecta est autorisé temporairement (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à l'exécution des conditions en temps voulu. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation à durée limitée peut être convertie en une autorisation normale.
• +Pharmacocinétique
• -Beim Menschen erfolgt die Absorption nach oraler Verabreichung von Capmatinib schnell. Die Spitzenplasmaspiegel von Capmatinib werden bei Krebspatienten nach einer oralen Dosis von 400 mg Capmatinib-Tabletten etwa nach 1 bis 2 Stunden (Tmax) erreicht. Die orale Absorption von Capmatinib-Tabletten wird auf mehr als 70 % geschätzt. Capmatinib zeigte dosisproportionale Erhöhungen der systemischen Exposition (AUCinf und Cmax) über den Dosisbereich von 200 bis 400 mg zweimal täglich.
• -Einfluss von Nahrungsaufnahme:
• -Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit von Capmatinib nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmass. Tabrecta kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Wenn Capmatinib bei gesunden Probanden zusammen mit Nahrung verabreicht wurde, erhöhte die orale Verabreichung einer einzelnen 600 mg Dosis mit einer fettreichen Mahlzeit die AUCinf von Capmatinib um 46 % und die Cmax um 15 % im Vergleich zur Verabreichung von Capmatinib auf nüchternen Magen. Eine fettarme Mahlzeit erhöhte AUCinf um 20 % und Cmax um 11 %.
• -Wenn Capmatinib bei Krebspatienten zweimal täglich mit 400 mg verabreicht wurde, war die Exposition (AUC0-12h) nach Verabreichung von Capmatinib mit Nahrung oder auf nüchternen Magen ähnlich.
• +Chez l'homme, l'absorption a lieu rapidement après l'administration orale du capmatinib. Chez les patients atteints d'un cancer, les pics plasmatiques de capmatinib sont atteints environ 1 à 2 heures (Tmax) après l'administration d'une dose orale de 400 mg de capmatinib en comprimés. L'absorption orale des comprimés de capmatinib est estimée à plus de 70%. Des augmentations de l'exposition systémique (ASCinf et Cmax) proportionnelles à la dose ont été observées pour des doses de capmatinib comprises entre 200 à 400 mg deux fois par jour.
• +Influence de la consommation de nourriture
• +La nourriture ne modifie pas la biodisponibilité du capmatinib de manière cliniquement significative. Tabrecta peut être administré avec ou sans nourriture (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lorsque le capmatinib a été administré à des sujets sains avec de la nourriture, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 46% de l'ASCinf et une augmentation de 15 % de la Cmax du capmatininb comparativement à l'administration du capmatinib à jeun. Un repas pauvre en graisses a entraîné une augmentation de l'ASCinf de 20% et une augmentation de la Cmax de 11%.
• +Lorsque le capmatinib a été administré à des patients atteints d'un cancer à raison de 400 mg deux fois par jour, l'exposition (ASC0–12h) après administration du capmatinib avec de la nourriture était similaire à l'exposition après administration du capmatinib à jeun.
• -Capmatinib ist unabhängig von der Konzentration zu 96 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss/F) beträgt 164 l bei Krebspatienten.
• -Das Blut-Plasma-Verhältnis betrug 1.5 (Konzentrationsbereich von 10 bis 1'000 ng/ml), sank aber bei höheren Konzentrationen auf 0.9 (Konzentration 10'000 ng/ml), was auf eine Sättigung der Verteilung in den roten Blutkörperchen hinweist.
• -Metabolismus
• +Le capmatinib est lié à 96% aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de sa concentration. Chez les patients atteints d'un cancer, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre (Vss/F) est de 164 l.
• +Le rapport sang-plasma était de 1,5 (concentrations comprises entre 10 et 1000 ng/ml), mais il a diminué à 0,9 pour des concentrations plus élevées (concentration de 10 000 ng/ml), ce qui indique une saturation de la distribution dans les globules rouges.
• +Métabolisme
• -In-vitro- und in-vivo-Studien zeigten, dass Capmatinib hauptsächlich durch den Metabolismus, an dem Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und Aldehydoxidase beteiligt sind, eliminiert wird. Die Biotransformation von Capmatinib erfolgt im Wesentlichen durch Stoffwechselreaktionen der Phase I, einschliesslich C-Hydroxylierung, Lactambildung, N-Oxidation, N-Dealkylierung, Carbonsäurebildung und Kombinationen davon. Die Reaktionen der Phase II beinhalten die Glucuronidierung von oxydierten Metaboliten. Die am häufigsten vorkommende radioaktive Komponente im Plasma ist unverändertes Capmatinib (42.9 % der Radioaktivität AUC0-12h). Der wichtigste zirkulierende Metabolit, M16 (CMN288), ist pharmakologisch inaktiv und macht 21.5 % der Radioaktivität im Plasma AUC0-12h aus.
• -Elimination
• -Die geometrische mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit (T1/2) von Capmatinib im Plasma lag bei Krebspatienten zwischen 3.5 und 6.3 Stunden. Es wird erwartet, dass etwa 3 Tage nach der oralen Verabreichung von Capmatinib 400 mg zweimal täglich mit einem geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnis von 1.39 (Variationskoeffizient (CV: 42.9 %) ein Steady-State erreicht wird. Die effektive Halbwertszeit (berechnet auf der Grundlage des geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnisses) von Capmatinib beträgt 6.54 Stunden. Der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance im Steady-State (CLss/F) von Capmatinib betrug 19.8 l/h.
• -Capmatinib wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel und die anschliessende Ausscheidung im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einzigen oralen Verabreichung von [14C]-Capmatinib an gesunde Probanden wurden 78 % der gesamten Radioaktivität im Stuhl, davon 42% als unverändertes Capmatinib und 22 % im Urin wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Capmatinib im Urin ist vernachlässigbar.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurde eine Studie mit Teilnehmern ohne Krebserkrankung und mit verschiedenen Graden von Leberfunktionsstörungen auf der Grundlage der Child-Pugh-Klassifikation durchgeführt, die jeweils eine Einzeldosis von 200 mg Capmatinib erhielten. Die geometrische mittlere systemische Exposition (AUCinf) von Capmatinib war bei Teilnehmern mit leichter (n = 6) bzw. mässiger (n = 8) Leberfunktionsstörung um etwa 23 % bzw. 9 % vermindert und bei Teilnehmern mit schwerer (n = 6) Leberfunktionsstörung um etwa 24 % erhöht im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler (n = 9) Leberfunktion. Die Cmax war bei Teilnehmern mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um etwa 28 % bzw. 17 % verringert, während die Cmax bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion ähnlich (um 2 % erhöht) war (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 207 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥90 ml/min), 200 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis 89 ml/min) und 94 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 59 ml/min) umfasste, hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Capmatinib. Tabrecta wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Alter/Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit/Körpergewicht
• -In der Studie A2201 (GEOMETRY- mono -1) waren 57 % der 334 Patienten 65 Jahre oder älter, und 16 % waren 75 Jahre oder älter. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter/Geschlecht/ethnischer Herkunft/Körpergewicht auf die systemische Exposition von Capmatinib gibt.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Sicherheitspharmakologiestudien mit Capmatinib zeigten keine signifikanten Auswirkungen auf das ZNS und die Atmungsfunktionen bei Ratten und keine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Funktion bei Affen. Capmatinib hemmte den hERG-Kaliumstrom um 50 % bei 18.7 microM.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten und Cynomolgus-Affen ergaben folgende Zielorgane oder -systeme: Bauchspeicheldrüse, Gehirn/Zentralnervensystem (ZNS), Leber und möglicherweise die Niere.
• -Reversible Befunde in der Bauchspeicheldrüse wurden bei Ratten und Affen in 28-tägigen und 13-wöchigen Studien beobachtet, einschliesslich einer Vakuolation und/oder Apoptose der Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse ohne Entzündung, gelegentlich begleitet von einer erhöhten Amylase oder Lipase. Bei Ratten zeigten die Dosen von 60 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) oder höher bei Männchen und 30 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) oder höher bei Weibchen in 28-tägigem und/oder 13-wöchigen Studien reversible, niedriggradige Veränderungen der Bauchspeicheldrüse. Bei Affen beinhalteten die Ergebnisse der Befunde in der Bauchspeicheldrüse eine reversible Apoptose der niedriggradigen Azinuszellen in allen Gruppen mit höherer Serum-Amylase bei der hohen Dosis von 150 mg/kg/Tag in der 28-tägigen Studie und Erhöhungen der Amylase und Lipase bei einer kleinen Anzahl von Tieren bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag in der 13-wöchigen Studie.
• -In einer 28-tägigen Toxizitätsstudie wurden bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag bei Weibchen und 120 mg/kg/Tag bei Männchen Anzeichen für eine ZNS-Toxizität (wie Tremor und/oder Krämpfe) und histopathologische Befunde einer Vakuolation der weissen Substanz im Thalamus beobachtet. Darüber hinaus reproduzierten die Ergebnisse einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten die Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und die histopathologischen Befunde im Gehirn und zeigten auch, dass die Wirkungen auf das ZNS und Hirnläsionen reversibel waren. Diese Resultate wurden bei Dosen ≥2.2-fach der Humanexposition (AUC) bei der klinischen Dosis von 400 mg zweimal täglich beobachtet. Die Hirnläsionen waren in einigen Fällen mit einem frühen Tod und/oder Krämpfen oder Tremor assoziiert. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden keine Anzeichen von ZNS-Toxizität oder Hirnanomalien beobachtet. Die Capmatinib Konzentrationen im Hirngewebe von Ratten lagen in etwa bei 9% der entsprechenden Konzentrationen im Plasma.
• -Leichte Veränderungen der Leberenzymwerte im Serum (ALT, AST und/oder SDH) wurden in mehreren verschiedenen Studien an Ratten und Affen beobachtet. Diese Veränderungen beschränkten sich auf hochvariable, minimale bis leichte Erhöhungen, denen eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung fehlte. Diese Anstiege der Leberenzyme wurden meist ohne histologisches Korrelat in der Leber beobachtet, mit Ausnahme einer 13-wöchigen Studie an Affen, die eine reversible, minimal bis milde subkapsuläre neutrophile Infiltration in Verbindung mit einer Einzelzellnekrose bei Männchen bei 75 mg/kg/Tag zeigte.
• -In einer 28-tägigen Studie mit Affen wurden in den Nieren histopathologische Veränderungen beobachtet, wobei bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag (2.2-fache Humanexposition) und höher milde bis mässige Ablagerungen von amphophilem, kristallinähnlichem Material, das von vielkernigen Riesenzellen innerhalb des Interstitiums der Niere und/oder des tubulären Lumens umgeben war, vorhanden waren. In einer 13-wöchigen Studie mit Affen wurden jedoch bei keiner der getesteten Dosierungen (bis zu 75 mg/kg/Tag, 2.9-fache Humanexposition)) Nierenpräzipitate oder Nierentoxizität beobachtet. Nachfolgende Untersuchungen zur Identität des kristallinähnlichen Materials zeigten, dass es sich bei dem Material nicht um Capmatinib oder seine Metaboliten, sondern um Kalziumphosphat-Präzipitate handelt.
• -In den allgemeinen Toxikologie Studien in Ratten und Affen wurden keine Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt, bei Dosen welche Expositionen von bis zu etwa dem 3.6-fachen der Humanexposition entspricht bei der klinischen Dosis von 400 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC.
• -Mutagenität
• -Capmatinib war im in vitro durchgeführten Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und verursachte keine Chromosomenaberrationen im in vitro Chromosomenaberrations-Test in menschlichen peripheren Blutlymphozyten. Capmatinib war im in vivo Knochenmark-Mikronukleus-Test an Ratten nicht klastogen.
• -Karzinogenität
• -Kanzerogenitätsstudien mit Capmatinib sind nicht durchgeführt worden.
• -Reproduktionstoxizität
• -In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Capmatinib von bis zu 30 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag. Bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die maternale systemische Exposition (AUC) etwa das 1.4- bzw. 1.5-fache der Exposition beim Menschen bei der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis (MHRD) von 400 mg zweimal täglich.
• -Bei Ratten und Kaninchen wurden bei der pränatalen Exposition mit Capmatinib in Dosen, die der Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 400 mg zweimal täglich entsprechen oder darunter lagen, basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC), ein vermindertes fötales Gewicht und eine erhöhte Inzidenz fötaler Missbildungen beobachtet.
• -Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag eine maternale Toxizität (verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) beobachtet. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/einwärts gerichtete Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken) bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (mit maternaler systemischer Exposition bei der 0.56-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich).
• -Bei Kaninchen wurden bei Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (1.5-fache Humanexposition) keine Auswirkungen auf das Muttertier festgestellt. Zu den Auswirkungen auf den Fötus gehörten kleine Lungenlappen bei ≥5 mg/kg/Tag (mit einer systemischen Exposition bei 0.016-facher Exposition bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich und ein vermindertes fötales Gewicht, unregelmässige/unvollständige Verknöcherung und eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen (z.B. abnormale Beugung/Malrotation der Hinterpfoten/Vorderpfoten, Dünnheit der Vordergliedmassen/Hintergliedmassen, fehlende/verminderte Beugung an den Humerus-/Ulnagelenken, kleine Lungenlappen, schmalere und/oder kleine Zunge) bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (mit systemischer Exposition des Muttertiers, die der 1.5-fachen Exposition des Menschen bei einer MRHD von 400 mg zweimal täglich entspricht).
• -Photosensibilität
• -In vitro und in vivo Photosensibilisierungstests mit Capmatinib lassen vermuten, dass Capmatinib das Potenzial für eine Photosensibilisierung hat. Der NOAEL für die in vivo Photosensibilisierung beträgt 30 mg/kg/Tag (Cmax von 14000 ng/mL), etwa das 2.9-Fache des Cmax beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg zweimal täglich.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren. Vor Feuchtigkeit schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ordnungsgemäss zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Les études in vitro et in vivo ont montré que le capmatinib est principalement éliminé par le métabolisme impliquant le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et l'aldéhyde oxydase. La biotransformation du capmatinib a lieu principalement grâce à des réactions métaboliques de phase I, notamment la Chydroxylation, la formation de lactame, la Noxydation, la Ndésalkylation, la formation d'acide carboxylique et des combinaisons de celles-ci. Les réactions de phase II incluent la glucuronoconjugaison de métabolites oxydés. Le composant radioactif présent le plus souvent dans le plasma est le capmatinib intact (42,9% de l'ASC0–12h de la radioactivité). Le métabolite circulant le plus important, le M16 (CMN288), est pharmacologiquement inactif et représente 21,5% de la radioactivité dans l'ASC0-12h plasmatique.
• +Élimination
• +Chez les patients atteints d'un cancer, la moyenne géométrique de la demi-vie terminale apparente (T1/2) du capmatinib dans le plasma était comprise entre 3,5 et 6,3 heures. On s'attend à ce qu'un état d'équilibre soit atteint environ 3 jours après l'administration orale de capmatinib 400 mg deux fois par jour avec une moyenne géométrique pour le taux d'accumulation de 1,39 (coefficient de variation: 42,9%). La demi-vie effective (calculée sur la base de la moyenne géométrique du taux d'accumulation) du capmatinib est de 6,54 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale apparente à l'état d'équilibre (CLss/F) du capmatinib était de 19,8 l/h.
• +Le capmatinib est principalement éliminé par voie métabolique et excrétion finale dans les fèces. Après une seule administration orale de capmatinib[14C] à des sujets sains, 78% de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les fèces, dont 42% sous forme de capmatinib intact, et 22% dans l'urine. L'élimination du capmatinib intact dans l'urine est négligeable.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude a été réalisée avec des participants non cancéreux et présentant différents grades de troubles de la fonction hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh; les participants ont reçu une dose unique de 200 mg de capmatinib. La moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du capmatinib était diminuée d'environ 23% et 9%, respectivement, chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère (n = 6) ou modérée (n = 8) et augmentée d'environ 24% chez les participants présentant une insuffisance hépatique sévère (n = 6), comparativement aux participants présentant une fonction hépatique normale (n = 9). Comparativement aux participants présentant une fonction hépatique normale, la Cmax était diminuée d'environ 28% et 17%, respectivement, chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, tandis que chez les participants présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax était similaire à celle des participants présentant une fonction hépatique normale (plus élevée de 2%) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 207 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine (CLcr) ≥90 ml/min), 200 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à 89 ml/min) et 94 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à 59 ml/min), une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib. Tabrecta n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Âge/sexe/appartenance ethnique/poids corporel
• +Dans l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1), 57% des 334 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et 16% étaient âgés de 75 ans ou plus.L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au capmatinib.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les études de pharmacologie de sécurité réalisées avec le capmatinib n'ont pas montré d'effets significatifs sur le SNC et les fonctions respiratoires chez le rat ni d'effets sur la fonction cardiovasculaire chez le singe. Le capmatinib a inhibé le courant potassique hERG de 50% à 18,7 microM.
• +Toxicité dans le cas d'administrations répétées
• +Des études de toxicité dans le cas d'administrations répétées réalisées sur le rat et le singe cynomolgus ont révélé les organes ou systèmes cibles suivants: le pancréas, le cerveau/système nerveux central (SNC), le foie et éventuellement le rein.
• +Des troubles réversibles du pancréas ont été observés chez le rat et le singe dans des études d'une durée de 28 jours et de 13 semaines, notamment une vacuolisation et/ou une apoptose des cellules acineuses du pancréas sans inflammation, occasionnellement accompagnées d'une augmentation de l'amylase ou de la lipase. Chez le rat, les doses de 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez le mâle et de 30 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez la femelle ont été associées à des modifications réversibles de faible grade du pancréas dans des études de 28 jours et/ou de 13 semaines. Chez le singe, les résultats incluent une apoptose réversible des cellules acineuses du pancréas de faible grade dans tous les groupes avec une augmentation de l'amylase sérique à la dose élevée de 150 mg/kg/jour dans une étude de 28 jours, et des augmentations de l'amylase et de la lipase pour un petit nombre d'animaux à une dose de 75 mg/kg/jour dans une étude de 13 semaines.
• +Dans une étude de toxicité d'une durée de 28 jours chez le rat, des signes de toxicité pour le SNC (tels que tremblements et/ou convulsions) et des manifestations histopathologiques d'une vacuolisation de la substance blanche dans le thalamus ont été observés à une dose de 60 mg/kg/jour chez les femelles et de 120 mg/kg/jour chez les mâles. Par ailleurs, les résultats d'une étude de toxicité d'une durée de 13 semaines réalisée sur le rat ont reproduit les effets sur le système nerveux central et les observations histopathologiques dans le cerveau, et ont également montré que les effets sur le SNC et les lésions cérébrales étaient réversibles. Ces résultats ont été observés à des doses ≥2,2 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Dans certains cas, les lésions cérébrales ont été associées à un décès précoce et/ou des convulsions ou des tremblements. Dans des études réalisées sur le singe cynomolgus, aucun signe de toxicité pour le SNC ou d'anomalies du cerveau n'a été observé. Les concentrations de capmatinib dans les tissus cérébraux du rat correspondaient à peu près à 9% des concentrations plasmatiques.
• +De légères modifications des taux sériques d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT et/ou SDH) ont été observées dans plusieurs études différentes réalisées sur le rat et le singe. Ces modifications étaient limitées à des augmentations minimales à légères, très variables, pour lesquelles aucune relation dose-effet claire n'a été identifiée. Ces augmentations des enzymes hépatiques ont souvent été observées dans le foie sans corrélat histologique, à l'exception d'une étude d'une durée de 13 semaines réalisée sur le singe qui a montré une infiltration neutrophile sous-capsulaire minimale à faible, en relation avec la nécrose d'une cellule unique chez le mâle à une dose de 75 mg/kg/jour.
• +Dans une étude d'une durée de 28 jours réalisée sur le singe, des modifications histopathologiques ont été observées dans les reins; des dépôts légers à modérés d'une matière amphophile, semblable à des cristaux, entourés de cellules géantes plurinucléées, ont été observés dans l'interstitium rénal et/ou la lumière tubulaire à des doses de 75 mg/kg/jour (2,2 fois l'exposition humaine) et supérieures. Dans une étude d'une durée de 13 semaines réalisée sur le singe, aucun précipité et aucune toxicité rénale n'ont toutefois été observés à aucune des posologies testées (jusqu'à 75 mg/kg/jour, 2,9 fois l'exposition humaine). Les examens réalisés afin d'identifier les cristaux ont montré qu'il ne s'agissait pas de capmatinib ni de ses métabolites, mais de précipités de phosphate de calcium.
• +Dans les études générales de toxicologie réalisées sur le rat et le singe, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été constaté à des doses correspondant à des expositions allant jusqu'à environ 3,6 fois l'exposition humaine à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC.
• +Mutagénicité
• +Le capmatinib n'a pas été mutagène dans le test de mutation inverse in vitro sur bactéries (test d'Ames) et il n'a pas provoqué d'aberrations chromosomiques dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro dans les lymphocytes sanguins périphériques humains. Dans le test in vivo du micronoyau de moelle osseuse chez le rat, le capmatinib n'a pas été clastogène.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le capmatinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les études de développement embryo-fÅ“tal réalisées sur le rat et le lapin, des femelles gravides ont reçu pendant l'organogénèse des doses orales de capmatinib allant jusqu'à 30 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour, respectivement. À une dose de 30 mg/kg/jour chez le rat et de 60 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) était respectivement environ 1,4 et 1,5 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme à la dose maximale recommandée pour l'homme (MRHD) de 400 mg deux fois par jour.
• +Chez le rat et le lapin, un poids fÅ“tal diminué et une incidence accrue de malformations fÅ“tales ont été observés pour une exposition prénatale au capmatinib à des doses correspondant à l'exposition chez l'homme à la dose maximale recommandée (MRHD) de 400 mg deux fois par jour ou à des doses inférieures, sur la base de l'aire sous la courbe (ASC).
• +Chez le rat, une toxicité maternelle (réduction de la prise de poids et de la prise alimentaire) a été observée à une dose de 30 mg/kg/jour. Les effets sur le fÅ“tus à des doses ≥10 mg/kg/jour (avec une exposition systémique maternelle de 0,56 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) ont inclus un poids fÅ“tal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fÅ“tales (p.ex. une courbure anormale/rotation interne incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs, une courbure manquante/réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus).
• +Chez le lapin, aucun effet maternel n'a été observé à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine). Les effets sur le fÅ“tus ont inclus des petits lobes pulmonaires à une dose ≥5 mg/kg/jour (avec une exposition systémique de 0,016 fois l'exposition à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) et un poids fÅ“tal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fÅ“tales (p.ex. une courbure anormale/rotation incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs/postérieurs, une courbure manquante/réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus, des petits lobes pulmonaires, une langue plus étroite et/ou petite) à des doses de 60 mg/kg/jour (avec une exposition maternelle systémique mère correspondant à 1,5 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour).
• +Photosensibilité
• +Des tests de photosensibilisation in vitro et in vivo réalisés avec le capmatinib suggèrent que le capmatinib a un potentiel de photosensibilisation. La NOAEL pour la photosensibilisation in vivo est de 30 mg/kg/jour (Cmax de 14 000 ng/ml), environ 2,9 fois supérieure à la Cmax chez l'homme à une dose de 400 mg deux fois par jour.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Protéger de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le médicament ou le matériel résiduel non utilisés doivent être éliminés de manière appropriée.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabrecta 150 mg: Packung mit 120 Filmtabletten. [A]
• -Tabrecta 200 mg: Packung mit 120 Filmtabletten. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -April 2021
• +Présentation
• +Tabrecta 150 mg: Boîte de 120 comprimés pelliculés. [A]
• +Tabrecta 200 mg: Boîte de 120 comprimés pelliculés. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2021