• -Capmatinibum ut Capmatinibi dihydrochloridum monohydricum.
• +Capmatinibum ut Capmatinibi dihydrochloridum monohydricum
• -Noyau des comprimés pelliculés: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.
• -Enrobage des comprimés: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E172 (flavum), E172 (rubrum), E172 (nigrum).
• +Noyau du comprimé pelliculé: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.
• +Enrobage du comprimé: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E172 (flavum), E172 (rubrum), E172 (nigrum).
• -Noyau des comprimés pelliculés:Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.
• -Enrobage des comprimés: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E172 (flavum).
• +Noyau du comprimé pelliculé: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.
• +Enrobage du comprimé: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E172 (flavum).
• -Tabrecta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastatique (CPNPC) et présentant une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET.
• +Tabrecta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique et présentant une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET.
• -La sélection des patients susceptibles de recevoir le traitement par Tabrecta implique la détection d'une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET dans les échantillons de tumeurs à l'aide d'un test validé.
• +La sélection des patients susceptibles de recevoir le traitement par Tabrecta implique la détection d'une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET dans les échantillons de tumeurs ou de plasma à l'aide d'un test validé. Si aucune mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET n'est détectée dans un échantillon de plasma, il convient, lorsque c'est possible, d'analyser le tissu tumoral, car ce procédé présente une plus grande sensibilité.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Tableau 1 Schéma de réduction de la dose de Tabrecta
• +Tableau 1: Schéma de réduction de la dose de Tabrecta
• -Les patients qui ne tolèrent pas la dose de 200 mg deux fois par jour doivent arrêter de prendre Tabrecta.
• +Les patients qui ne tolèrent pas la dose de 200 mg deux fois par jour par voie orale doivent définitivement arrêter de prendre Tabrecta.
• -Tableau 2 Modifications de la dose de Tabrecta pour la prise en charge des effets indésirables médicamenteux
• +Tableau 2: Modifications de la dose de Tabrecta pour la prise en charge des effets indésirables médicamenteux
• -Augmentations isolées de l'ALAT et/ou de l'ASAT par rapport à la valeur initiale, sans augmentation concomitante de la bilirubine totale Grade 3 (> 5,0 à ≤20,0 × LSN): Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à rétablissement de la valeur initiale d'ALAT/ASAT. Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à la même dose; dans le cas contraire, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1.
• +Augmentations isolées de l'ALAT et/ou de l'ASAT par rapport à la valeur initiale, sans augmentation concomitante de la bilirubine totale Grade 3 (> 5,0 à ≤20,0 × LSN): Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'au rétablissement de la valeur initiale d'ALAT/ASAT. Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à la même dose; dans le cas contraire, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1.
• -Augmentations combinées des taux d'ALAT et/ou d'ASAT accompagnées d'une augmentation de la bilirubine totale en l'absence d'une cholestase ou d'une hémolyse En cas d'apparition de taux d'ALAT et/ou d'ASAT > 3,0 × LSN et d'une bilirubine totale > 2,0 × LSN, indépendamment de la valeur initiale, arrêter définitivement Tabrecta
• -Augmentation isolée de la bilirubine totale par rapport à la valeur initiale, sans augmentations concomitantes de l'ALAT et/ou de l'ASAT. Grade 2 (> 1,5 à ≤3,0 × LSN): Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à rétablissement de la valeur initiale de bilirubine. Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à la même dose; dans le cas contraire, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1.
• -Grade 3 (> 3,0 à ≤10,0 × LSN): Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à rétablissement de la valeur initiale de bilirubine. Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1; dans le cas contraire, arrêter définitivement de prendre Tabrecta.
• +Augmentations combinées des taux d'ALAT et/ou d'ASAT accompagnées d'une augmentation de la bilirubine totale en l'absence d'une cholestase ou d'une hémolyse En cas d'apparition de taux d'ALAT et/ou d'ASAT > 3 × LSN et d'une bilirubine totale > 2 × LSN, indépendamment de la valeur initiale, arrêter définitivement Tabrecta
• +Augmentation isolée de la bilirubine totale par rapport à la valeur initiale, sans augmentations concomitantes de l'ALAT et/ou de l'ASAT. Grade 2 (> 1,5 à ≤3,0 × LSN): Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'au rétablissement de la valeur initiale de bilirubine. Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à la même dose; dans le cas contraire, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1.
• +Grade 3 (> 3,0 à ≤10,0 × LSN): Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'au rétablissement de la valeur initiale de bilirubine. Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1; dans le cas contraire, arrêter définitivement Tabrecta.
• - Grade 2: Maintenir la dose. En cas d'effet indésirable médicamenteux intolérable, envisager l'arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à atténuation de l'EI, puis reprendre le traitement par Tabrecta à une dose réduite conformément au tableau 1.
• -Grade 3: Arrêter temporairement Tabrecta jusqu'à atténuation de l'effet indésirable médicamenteux, puis reprendre le traitement par Tabrecta à une dose réduite conformément au tableau 1
• + Grade 2: Maintenir la dose. En cas d'effet indésirable médicamenteux insupportable, envisager l'arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à la disparition de l'EIM, puis reprendre le traitement par Tabrecta à une dose réduite conformément au tableau 1.
• +Grade 3: Arrêter temporairement Tabrecta jusqu'à la disparition de l'effet indésirable médicamenteux, puis reprendre le traitement par Tabrecta à une dose réduite conformément au tableau 1.
• -Groupes particuliers de patients
• +Populations particulières de patients
• -La sécurité et l'efficacité de Tabrecta chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité de Tabrecta pour les enfants et les adolescents ne sont pas avérées. Aucune donnée n'est disponible.
• -Tabrecta doit être pris deux fois par jour avec ou sans nourriture. Le comprimé de Tabrecta doit être pris entier, sans être cassé, croqué ni écrasé. Si une dose de Tabrecta a été omise, ou en cas de vomissement, le patient ne doit pas rattraper la prise; il doit prendre la dose suivante à l'heure prévue.
• +Tabrecta doit être pris deux fois par jour avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être pris entiers, sans être cassés, croqués ni écrasés. Si une dose de Tabrecta a été omise, ou en cas de vomissement, le patient ne doit pas prendre la dose omise; il doit prendre la dose suivante à l'heure prévue.
• -Une PID/pneumopathie inflammatoire pouvant être mortelle est survenue chez les patients traités par Tabrecta (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant une aggravation des symptômes pulmonaires indiquant une PID/ pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre), un examen approprié doit être effectué. En cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire, les patients doivent immédiatement arrêter temporairement de prendre Tabrecta. Si aucune autre cause possible de la PID/pneumopathie inflammatoire n'a été identifiée, le médicament doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une PID/pneumopathie inflammatoire pouvant être mortelle est survenue chez des patients traités par Tabrecta (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant de nouveaux symptômes pulmonaires ou une aggravation des symptômes pulmonaires indiquant une PID/ pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre), un examen approprié doit être effectué. En cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire, les patients doivent immédiatement arrêter temporairement de prendre Tabrecta. Si aucune autre cause possible de la PID/pneumopathie inflammatoire n'a été identifiée, le médicament doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients ayant été traités par Tabrecta, une augmentation des transaminases est survenue (voir «Effets indésirables»). Les paramètres hépatiques (incluant ALAT, ASAT et bilirubine totale) doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement, puis une fois par mois ou selon les indications cliniques. Chez les patients pour lesquels des augmentations des taux de transaminases ou de bilirubine ont été observées, les tests doivent être effectués plus fréquemment. En fonction de la gravité de l'effet indésirable médicamenteux, Tabrecta doit être arrêté temporairement, la dose doit être réduite ou Trabecta doit être arrêté définitivement, comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients ayant été traités par Tabrecta, une augmentation des transaminases est survenue (voir «Effets indésirables»). Les paramètres hépatiques (incluant ALAT, ASAT et bilirubine totale) doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement, puis une fois par mois ou selon les indications cliniques. Chez les patients pour lesquels des augmentations des taux de transaminases ou de bilirubine ont été observées, les tests doivent être effectués plus fréquemment. En fonction de la gravité de l'effet indésirable médicamenteux, Tabrecta doit être arrêté temporairement, la dose doit être réduite ou Tabrecta doit être arrêté définitivement, comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Élévations des enzymes pancréatiques
• +Des cas d'élévation des taux d'amylase et de lipase sont survenus chez les patients traités par Tabrecta (voir «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être contrôlés au début du traitement, puis régulièrement pendant le traitement par Tabrecta. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable médicamenteux, il convient d'interrompre temporairement le traitement par Tabrecta, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Sur la base des résultats issus des expérimentations animales, il existe un risque potentiel que Tabrecta provoque des réactions de photosensibilité (voir «Données précliniques»). Dans les études cliniques, il a été recommandé aux patients de prendre des précautions pour se protéger de l'exposition aux rayons ultraviolets pendant le traitement par Tabrecta, par exempl, en utilisant des crèmes solaires ou des vêtements protecteurs. Il convient de recommander aux patients de minimiser l'exposition directe aux rayons ultraviolets pendant la prise de Tabrecta.
• +Sur la base des résultats issus des expérimentations animales, il existe un risque potentiel que Tabrecta provoque des réactions de photosensibilité (voir «Données précliniques»). Dans les études cliniques, il a été recommandé aux patients de prendre des précautions pour se protéger de l'exposition aux rayons ultraviolets pendant le traitement par Tabrecta en utilisant, par exemple, des crèmes solaires ou des vêtements protecteurs. Il convient de recommander aux patients de minimiser l'exposition directe aux rayons ultraviolets pendant la prise de Tabrecta.
• -Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de caféine (substrat test du CYP1A2) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de l'ASCinf de la caféine de 134% sans que cela n'entraîne une augmentation de la Cmax de la caféine comparativement à l'administration de caféine seule. La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de Tabrecta avec des substrat sensibles du CYP1A2 ayant une marge thérapeutique étroite, en particulier la théophylline et la tizanidine. Il conviendra de diminuer la dose des substrats du CYP1A2 conformément à l'information professionnelle correspondante.
• -Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de midazolam (substrat du CYP3A) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition au midazolam (augmentation de l'ASCinf de 9% et augmentation de la Cmax de 22%) comparativement à l'administration du midazolam seul. Il est donc peu probable que des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes se produisent entre le capmatinib et les substrats du CYP3A.
• -Substrats de transporteurs
• -Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de digoxine (substrat de la Pgp) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 47% de l'ASCinf et de 74% de la Cmax de la digoxine comparativement à l'administration de digoxine seule. Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de rosuvastatine (substrat de la BCRP) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 108% de l'ASCinf et de 204% de la Cmax de la rosuvastatine comparativement à l'administration de rosuvastatine seule. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Tabrecta avec des substrats de la Pgp et de la BRCP. Il conviendra de diminuer la dose des substrats de la Pgp et/ou de la BCRP conformément à l'information professionnelle correspondante.
• +Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de caféine (substrat test du CYP1A2) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de l'ASCinf de la caféine de 134% sans que cela n'entraîne une variation de la Cmax de la caféine comparativement à l'administration de caféine seule. L'administration concomitante de Tabrecta avec un substrat du CYP1A2 peut entraîner une hausse de la fréquence et de la sévérité des effets secondaires de ces substrats. S'il n'est pas possible d'éviter l'administration concomitante de Tabrecta et de substrats du CYP1A2 pour lesquels des variations minimales de la concentration pourraient entraîner des effets indésirables médicamenteux graves, par exemple la théophylline et la tizanidine, la dose du substrat du CYP1A2 doit être réduite conformément à l'information professionnelle correspondante. Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de midazolam (substrat du CYP3A) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition au midazolam (augmentation de l'ASCinf de 9% et augmentation de la Cmax de 22%) comparativement à l'administration du midazolam seul. La survenue d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre le capmatinib et les substrats du CYP3A est peu probable, car l'administration concomitante de capmatinib n'a pas présenté d'effets cliniquement significatifs sur l'exposition au midazolam (un substrat du CYP3A).
• +Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)
• +Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de digoxine (substrat de la Pgp) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 47% de l'ASCinf et de 74% de la Cmax de la digoxine comparativement à l'administration de digoxine seule. Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de rosuvastatine (substrat de la BCRP) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 108% de l'ASCinf et de 204% de la Cmax de la rosuvastatine comparativement à l'administration de rosuvastatine seule. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Tabrecta avec des substrats de la Pgp et de la BRCP. Il conviendra de diminuer la dose des substrats de la Pgp ou de la BCRP conformément à l'information professionnelle correspondante.
• -Le capmatinib et son métabolite principal CMN288 ont entraîné une inhibition réversible des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes. D'apès les données in vitro, le capmatinib ne devrait pas provoquer une inhibition cliniquement pertinente des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 à la concentration obtenue avec la dose thérapeutique. In vitro, le capmatinib n'est pas un inhibiteur de la protéine associée à la résistance multimédicamenteuse (Multidrug Resistance-Associated Protein, MRP2).
• -Le capmatinib n'est pas un inhibiteur des transporteurs rénaux OAT1 ou OAT3. Les données in vitro indiquent que le capmatinib est un substrat de la Pgp et qu'il n'est pas un substrat de la BCRP et de la MRP2. Le capmatinib n'est pas un substrat des transporteurs qui sont impliqués dans l'influx hépatique actif dans les hépatocytes humains primaires.
• +Le capmatinib et son métabolite principal CMN288 ont entraîné une inhibition réversible des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes. D'après les données in vitro, le capmatinib ne devrait pas provoquer une inhibition cliniquement pertinente des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 à la concentration obtenue avec la dose thérapeutique. In vitro, le capmatinib n'est pas un inhibiteur de la protéine associée à la résistance multimédicamenteuse (Multidrug Resistance-Associated Protein, MRP2).
• +Le capmatinib n'est pas un inhibiteur des transporteurs rénaux OAT1 ou OAT3. Les données in vitro indiquent que le capmatinib est un substrat de la Pgp, mais pas un substrat de la BCRP ou de la MRP2. Le capmatinib n'est pas un substrat des transporteurs qui sont impliqués dans l'influx hépatique actif dans les hépatocytes humains primaires.
• -Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 200 mg de capmatinib et d'itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une augmentation de 42% de l'ASCinf du capmatinib sans augmentation de la Cmax comparativement à l'administration du capmatinib seul. La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, notamment la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, la néfazodone, le nelfinavir, le posaconazole, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir, la télithromycine, le vérapamil et le voriconazole.
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 200 mg de capmatinib et d'itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une augmentation de 42% de l'ASCinf du capmatinib sans variation de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. L'administration concomitante de Tabrecta avec un inhibiteur puissant du CYP3A peut augmenter la fréquence et la sévérité des effets indésirables médicamenteux de Tabrecta. La survenue d'effets indésirables médicamenteux doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients recevant simultanément Tabrecta et des inhibiteurs puissants du CYP3A, notamment la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, la néfazodone, le nelfinavir, le posaconazole, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir, la télithromycine, le vérapamil et le voriconazole.
• -Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg de capmatinib et de rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A, a entraîné une diminutionde 67% de l'ASCinf et de 56% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. L'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inducteurs puissants du CYP3A, notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée. Un autre traitement concomitant, dont le potentiel d'induction du CYP3A est nul ou minime, doit être envisagé.
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg de capmatinib et de rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A, a entraîné une diminution de 67% de l'ASCinf et de 56% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. Une diminution de l'exposition au capmatinib peut réduire l'activité antitumorale de Tabrecta. L'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inducteurs puissants du CYP3A, notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée. Un autre médicament concomitant dont le potentiel d'induction du CYP3A est nul ou minime doit être envisagé.
• -D'après des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), l'administration concomitante d'une dose de 400 mg de carmatinib et d'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant 20 jours), un inducteur modéré du CYP3A, devrait entraîner à l'état d'équilibre une diminution de 44% de l'ASC0–12h et de 34% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. L'administration concomitante de Tabrecta avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. Un autre médicament concomitant présentant un potentiel nul ou modéré d'induction du CYP3A doit être envisagé.
• +D'après des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), l'administration concomitante d'une dose de 400 mg de carmatinib et d'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant 20 jours), un inducteur modéré du CYP3A, devrait entraîner à l'état d'équilibre une diminution de 44% de l'ASC0–12h et de 34% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. Une diminution de l'exposition au capmatinib peut réduire l'activité antitumorale de Tabrecta. L'administration concomitante de Tabrecta avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. Un autre médicament concomitant présentant un potentiel nul ou modéré d'induction du CYP3A doit être envisagé.
• -La solubilité du capmatinib dépend du pH et il est peu soluble lorsque le pH augmente in vitro. Les médicaments réduisant la quantité d'acide dans l'estomac (p.ex. les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2, les antiacides) peuvent modifier la solubilité du capmatinib et réduire la biodisponibilité du médicament. Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de capmatinib et de l'inhibiteur de la pompe à protons rabéprazole (20 mg une fois par jour pendant 4 jours) a entraîné une diminution de 25% de l'ASCinf et de 38% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inhibiteurs de la pompe à protons. On pourra utiliser un antagoniste des récepteurs H2 ou un antiacide a lieu d'un inhibiteur de la pompe à protons. Tabrecta doit être pris au moins 3 heures avant ou 6 heures après un antagoniste des récepteurs H2. Tabrecta doit être pris au moins 2 heures avant ou 2 heures après un antiacide.
• +La solubilité du capmatinib dépend du pH et il est peu soluble lorsque le pH augmente in vitro. Les médicaments réduisant la quantité d'acide dans l'estomac, p.ex. les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2, les antiacides, peuvent modifier la solubilité du capmatinib et réduire la biodisponibilité du médicament. Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de capmatinib et de l'inhibiteur de la pompe à protons rabéprazole (20 mg une fois par jour pendant 4 jours) a entraîné une diminution de 25% de l'ASCinf et de 38% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inhibiteurs de la pompe à protons. On pourra utiliser un antagoniste des récepteurs H2 ou un antiacide a lieu d'un inhibiteur de la pompe à protons. Tabrecta doit être pris au moins 3 heures avant ou 6 heures après un antagoniste des récepteurs H2. Tabrecta doit être pris au moins 2 heures avant ou 2 heures après un antiacide.
• -Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose lors de rapports sexuels avec des partenaires qui sont enceintes, qui pourraient être enceintes ou qui pourraient tomber enceintes.
• +Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement par Tabrecta et jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose lors de rapports sexuels avec des partenaires qui sont enceintes, qui pourraient être enceintes ou qui pourraient tomber enceintes.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines; en effet, des nausées, des vomissements et une fatigue dus à la prise de Tabrecta peuvent survenir.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines; en effet, des nausées ou une fatigue dues à la prise de Tabrecta peuvent survenir.
• -La sécurité de Tabrecta a été étudiée chez des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique dans l'étude pivot globale, prospective, non randomisée et ouverte de phase II A2201 incluant plusieurs cohortes (GEOMETRY mono-1) dans toutes les cohortes (N = 334), indépendamment du traitement antérieur ou du statut de la dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). La sécurité de Tabrecta a également été évaluée dans un groupe de patients atteints de CPNPC (N = 419; dont N = 334 patients de l'étude A2201).
• -La durée médiane de l'exposition à Tabrecta dans toutes les cohortes était de 13,1 semaines (plage: 0,1 à 187,0 semaines). Parmi les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 78 (18,6%) ont eu des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), toutes causes confondues, et 231 (55,1%) des interruptions du traitement en raison d'EI, toutes causes confondues. Chez les patients pour lesquels la dose a été réduite ou le traitement a été interrompu en raison d'EI, aucun effet néfaste sur l'efficacité du traitement n'a été constaté. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 69 patients (16,5%) ont arrêté définitivement de prendre Tabrecta en raison d'EI, quelle qu'en soit la cause. Les EI les plus fréquents (≥0,5%) ayant conduit à un arrêt définitif du traitement par Tabrecta ont été un œdème périphérique (1,9%), une pneumopathie inflammatoire (1,4%), une fatigue (1,2%), une ALAT augmentée (1,0%), une ASAT augmentée (0,7%), des nausées (0,7%), des vomissements (1,0%), une bilirubine sanguine augmentée (0,5%), une créatinine sanguine augmentée (0,7%), une détérioration générale de l'état de santé physique (0,7%), une PID (0,5%), une pneumonie organisée (0,5%) et une pneumonie (0,5%), une hypoalbuminémie (0,5%) et des réactions d'hypersensibilité (0,5%).
• -Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Trabecta, 211 (50,4%) ont présenté des EI graves, toutes causes confondues. Une dyspnée (6,7%), une pneumonie (4,8%), un épanchement pleural (3,3%), une détérioration de l'état général physique (3,1%), des vomissements (2,6%), des nausées (2,4%) et une embolie pulmonaire (2,1%) ont fait partie des EI graves survenus chez ≥2% des patients. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 53 (12,6%) ont présenté des EI graves liés au traitement. Les EI graves liés au traitement les plus fréquents (≥1,0%) chez les patients traités par Tabrecta ont été des nausées (1,4%) et des vomissements (1,7%).
• -Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 15 patients (3,6%) sont décédés pendant le traitement par Tabrecta pour d'autres raisons que la maladie maligne sous-jacente. Dans 4 cas de décès survenus sous le traitement, un lien avec le traitement a été supposé par l'investigateur (pneumopathie inflammatoire, arrêt cardiaque, hépatite, pneumonie organisée).
• -Les EIM les plus fréquemment rapportés, avec une incidence de ≥20% (tous grades confondus) chez tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, ont été un œdème périphérique, des nausées, une fatigue, des vomissements, une dyspnée, une créatinine sanguine augmentée et un appétit diminué. Les EIM de grades 3 et 4 les plus fréquemment rapportés, avec une incidence de ≥5% chez tous les patients atteints de CPNPC ayant été traités par Tabrecta ont été une fatigue, un œdème périphérique, une dyspnée, une alanine aminotransférase augmentée et une lipase augmentée.
• -Les effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA (tableau 3). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont présentés par fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• -Tableau 3 Effets indésirables médicamenteux chez tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta (n = 419)
• +La sécurité de Tabrecta a été étudiée chez des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique dans l'étude pivot globale, prospective, non randomisée et ouverte de phase II A2201 incluant plusieurs cohortes (GEOMETRY mono-1) dans toutes les cohortes (N = 373), indépendamment du traitement antérieur ou du statut de la dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). La sécurité de Tabrecta a également été évaluée dans un groupe de patients atteints de CPNPC (N = 458; dont N = 373 patients de l'étude A2201).
• +La durée médiane de l'exposition à Tabrecta dans toutes les cohortes était de 33,0 semaines (plage: 0,1 à 281,0 semaines). L'exposition a duré au moins 6 mois et au moins un an chez respectivement 33,6% et 19,2% des patients ayant reçu Tabrecta. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 100 patients (21,8%) ont eu des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), toutes causes confondues, et 261 patients (57,0%) des interruptions du traitement en raison d'EI, toutes causes confondues. Chez les patients pour lesquels la dose a été réduite ou le traitement a été interrompu en raison d'EI, aucun effet néfaste sur l'efficacité du traitement n'a été constaté. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 80 patients (17,5%) ont arrêté définitivement de prendre Tabrecta en raison d'EI, quelle qu'en soit la cause. Les EI les plus fréquents (≥0,5%) ayant conduit à un arrêt définitif du traitement par Tabrecta ont été un œdème périphérique (2,2%), une pneumopathie inflammatoire (1,3%), une fatigue (1,1%), une ALAT augmentée (0,9%), une ASAT augmentée (0,7%), des nausées (0,9%), des vomissements (0,7%), une créatinine sanguine augmentée (0,9%), une détérioration générale de l'état de santé physique (0,7%) et une pneumonie (0,7%).
• +Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 240 patients (52,4%) ont présenté des EI graves, toutes causes confondues. Une dyspnée (6,6%), une pneumonie (5,7%), un épanchement pleural (3,9%), une détérioration de l'état général physique (3,1%), des vomissements (2,6%), des nausées (2,2%) et une embolie pulmonaire (2,2%) ont fait partie des EI graves, toutes causes confondues, survenus chez ≥2% des patients. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 61 patients (13,3%) ont présenté des EI graves liés au traitement. Les EI graves liés au traitement les plus fréquents (≥1,0%) chez les patients traités par Tabrecta ont été des nausées (1,3%) et des vomissements (1,7%).
• +Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 19 patients (4,1%) sont décédés pendant le traitement par Tabrecta pour d'autres raisons que la maladie maligne sous-jacente. Dans 4 cas de décès survenus sous le traitement, un lien avec le traitement a été supposé par l'investigateur (pneumopathie inflammatoire, arrêt cardiaque, hépatite, pneumonie organisée).
• +Les EIM les plus fréquemment rapportés, avec une incidence de ≥20% (tous grades confondus), chez tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta ont été un œdème périphérique, des nausées, une fatigue, des vomissements, une dyspnée, une créatinine sanguine augmentée et un appétit diminué. Les EIM de grades 3 et 4 les plus fréquemment rapportés, avec une incidence de ≥5%, chez tous les patients atteints de CPNPC ayant été traités par Tabrecta ont été une fatigue, un œdème périphérique, une dyspnée, une alanine aminotransférase augmentée et une lipase augmentée.
• +Les effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques sont présentés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA (tableau 3). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont présentés par fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• +Tableau 3: Effets indésirables médicamenteux chez tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta (n = 458)
• -Cellulite 11(2,6) Fréquents 3 (0,7)* Occasionnels
• +Cellulite 13 (2,6) Fréquents 4 (0,9)* Occasionnels
• -Appétit diminué 91 (21,7) Très fréquents 5 (1,2)* Fréquents
• -Hypophosphatémie 27 (6,4) Fréquents 11 (2,6) Fréquents
• -Hyponatrémie 22 (5,3) Fréquents 14 (3,3) Fréquents
• +Appétit diminué 102 (22,3) Très fréquents 6 (1,3)* Fréquents
• +Hypophosphatémie 30 (6,6) Fréquents 12 (2,6) Fréquents
• +Hyponatrémie 27 (5,9) Fréquents 17 (3,7) Fréquents
• -Embolie7 28 (6,7) Fréquents 17 (4,1) Fréquents
• -Thrombose veineuse profonde 7 (1,7) Fréquents 1 (0,2)* Occasionnels
• +Embolie1 30 (6,6) Fréquents 19 (4,1) Fréquents
• +Thrombose veineuse profonde 10 (2,2) Fréquents 1 (0,2)* Occasionnels
• -Dyspnée 106 (25,3) Très fréquents 28 (6,7) Fréquents
• -Toux 68 (16,2) Très fréquents 2 (0,5)* Occasionnels
• -PID/pneumopathie inflammatoire 15 (3,6) Fréquents 6 (1,4)* Fréquents
• +Dyspnée 118 (25,8) Très fréquents 31 (6,8) Fréquents
• +Toux 76 (16,6) Très fréquents 2 (0,4)* Occasionnels
• +PID/pneumopathie inflammatoire 17 (3,7) Fréquents 7 (1,5)* Fréquents
• -Nausées 190 (45,3) Très fréquents 12 (2,9)* Fréquents
• -Vomissements 124 (29,6) Très fréquents 11 (2,6)* Fréquents
• -Diarrhée 80 (19,1) Très fréquents 3 (0,7)* Occasionnels
• -Constipation 73 (17,4) Très fréquents 4 (1,0)* Fréquents
• -Amylase augmentée 39 (9,3) Fréquents 18 (4,3) Fréquents
• -Lipase augmentée 35 (8,4) Fréquents 22 (5,3) Fréquents
• -Pancréatite aiguë 2 (0,5) Occasionnels 1 (0,2)* Occasionnels
• +Nausées 213 (46,5) Très fréquents 12 (2,6)* Fréquents
• +Vomissements 136 (29,7) Très fréquents 12 (2,6)* Fréquents
• +Diarrhée 88 (19,2) Très fréquents 4 (0,9)* Occasionnels
• +Constipation 83 (18,1) Très fréquents 4 (0,9)* Occasionnels
• +Lipase augmentée 46 (10,0) Très fréquents 29 (6,3) Fréquents
• +Amylase augmentée 46 (10,0) Très fréquents 21 (4,6) Fréquents
• +Pancréatite aiguë 2 (0,4) Occasionnels 1 (0,2)* Occasionnels
• -Alanine aminotransférase augmentée 52 (12,4) Très fréquents 24 (5,7) Fréquents
• -Hypoalbuminémie 56 (13,4) Très fréquents 8 (1,9)* Fréquents
• -Aspartate aminotransférase augmentée 36 (8,6) Fréquents 13 (3,1)* Fréquents
• -Bilirubine sanguine augmentée 13 (3,1) Fréquents 2 (0,5)* Occasionnels
• +Alanine aminotransférase augmentée 63 (13,8) Très fréquents 31 (6,8) Fréquents
• +Hypoalbuminémie 65 (14,2) Très fréquents 9 (2,0)* Fréquents
• +Aspartate aminotransférase augmentée 45 (9,8) Fréquents 16 (3,5)* Fréquents
• +Bilirubine sanguine augmentée 16 (3,5) Fréquents 3 (0,7)* Occasionnels
• -Prurit1 41 (9,8) Fréquents 1 (0,2)* Occasionnels
• -Rash 35 (8,4) Fréquents 4 (1,0) Fréquents
• -Urticaire 4 (1,0) Fréquents 2 (0,5)* Occasionnels
• +Prurit2 44 (9,6) Fréquents 1 (0,2)* Occasionnels
• +Rash3 43 (9,4) Fréquents 4 (0,9) Occasionnels
• +Urticaire 5 (1,1) Fréquents 2 (0,4)* Occasionnels
• -Créatinine sanguine augmentée 102 (24,3) Très fréquents 0 --
• -Insuffisance rénale aiguë2 8 (1,9) Fréquents 1 (0,2)* Occasionnels
• +Créatinine sanguine augmentée 118 (25,8) Très fréquents 1 (0,2) Occasionnels
• +Insuffisance rénale aiguë4 8 (1,7) Fréquents 1 (0,2)* Occasionnels
• -Œdème périphérique3 212 (50,6) Très fréquents 32 (7,6)* Fréquents
• -Fatigue4 148 (35,3) Très fréquents 34 (8,1)* Fréquents
• -Douleur thoracique non cardiaque5 60 (14,3) Très fréquents 8 (1,9)* Fréquents
• -Dorsalgies 60 (14,3) Très fréquents 4 (1,0)* Fréquents
• -Pyrexie6 59 (14,1) Très fréquents 4 (1,0)* Fréquents
• -Poids diminué 37 (8,8) Fréquents 3 (0,7) Occasionnels
• -1Prurit inclut les termes préférés prurit, prurit allergique et prurit généralisé. 2 Insuffisance rénale aiguë inclut les termes préférés insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale. 3 Œdème périphérique inclut les termes préférés gonflement périphérique, œdème périphérique et surcharge liquidienne. 4 Fatigue inclut les termes privilégiés fatigue et asthénie. 5 Douleur thoracique non cardiaque inclut les termes préférés gêne thoracique, douleur thoracique affectant la musculature squelettique, douleur thoracique non cardiaque, douleur thoracique. 6 Pyrexie inclut les termes préférés pyrexie et température corporelle augmentée. 7 Embolie inclut les désignations préférées embolie pulmonaire et embolie. 8 Rash inclut les désignations préférées rash, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash érythémateux. * Pas d'EIM de grade 4 signalés chez l'ensemble des patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta.
• +Œdème périphérique5 251 (54,8) Très fréquents 42 (9,2)* Fréquents
• +Fatigue6 167 (36,5) Très fréquents 34 (8,1)* Fréquents
• +Dorsalgies 76 (16,6) Très fréquents 4 (0,9)* Occasionnels
• +Fièvre7 64 (14,0) Très fréquents 5 (1,1)* Fréquents
• +Douleur thoracique non cardiaque8 63 (13,8) Très fréquents 8 (1,7)* Fréquents
• +Poids diminué 44 (9,6) Fréquents 3 (0,7) Occasionnels
• +1Embolie inclut les désignations privilégiées embolie pulmonaire et embolie. 2 Prurit inclut les termes privilégiés prurit et prurit allergique. 3 Rash inclut les désignations privilégiées rash, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash érythémateux et rash vésiculeux. 4 Insuffisance rénale aiguë inclut les termes privilégiés insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale. 5 Œdème périphérique inclut les termes privilégiés gonflement périphérique, œdème périphérique et surcharge liquidienne. 6 Fatigue inclut les termes privilégiés fatigue et asthénie. 7 Fièvre inclut les termes privilégiés fièvre et température corporelle augmentée. 8 Douleur thoracique non cardiaque inclut les termes privilégiés gêne thoracique, douleur thoracique affectant la musculature squelettique, douleur thoracique non cardiaque, douleur thoracique. * Pas d'EIM de grade 4 signalés chez l'ensemble des patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta.
• -Parmi les 419 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 15 (3,6%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, tous grades confondus. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 6 patients (1,4%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3, dont un cas mortel de pneumopathie inflammatoire chez 1 patient (0,2%). Parmi les 208 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta et ayant déjà reçu une radiothérapie, 8 (3,8%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, et parmi les 211 patients traités par Tabrecta n'ayant pas reçu de radiothérapie auparavant, 7 (3,3%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 8 (1,9%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'une PID/pneumopathie inflammatoire. La PID/pneumopathie inflammatoire est généralement survenue au cours des 3 premiers mois suivant le traitement. La durée médiane avant survenue d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou supérieur était de 6,0 semaine (plage: 0,7 à 64,4 semaines).
• +Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 17 patients (3,7%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, tous grades confondus. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 7 patients (1,5%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3, dont un cas mortel de pneumopathie inflammatoire chez 1 patient (0,2%). Parmi les 220 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta et ayant déjà reçu une radiothérapie, 9 patients (4,1%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, et parmi les 238 patients traités par Tabrecta n'ayant pas reçu de radiothérapie auparavant, 8 patients (3,4%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 8 patients (1,7%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'une PID/pneumopathie inflammatoire. La PID/pneumopathie inflammatoire est généralement survenue au cours des 3 premiers mois suivant le traitement. Le délai médian d'apparition d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus était de 7,9 semaines (période: 0,7 à 88,4 semaines).
• -Parmi les 419 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 54 (12,9%) ont présenté des augmentations de l'ALAT/ASAT, tous grades confondus. Parmi les 419 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 24 (5,7%) ont présenté des augmentations de l'ALAT/ASAT de grade 3/4. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 4 (1,0%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'augmentations de l'ALAT/ASAT. Les augmentations de l'ALAT/ASAT sont généralement survenues au cours des 3 premiers mois suivant le traitement. La durée médiane avant apparition d'une augmentation de l'ALAT/ASAT de grade 3 ou supérieur était de 6,1 semaines (période: 2,1 à 36,0 semaines).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 66 patients (14,4%) ont présenté des augmentations de l'ALAT/ASAT, tous grades confondus. Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 31 patients (6,8%) ont présenté des augmentations de l'ALAT/ASAT de grade 3 ou 4. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 4 patients (0,9%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'augmentations de l'ALAT/ASAT. Les augmentations de l'ALAT/ASAT sont généralement survenues au cours des 3 premiers mois suivant le traitement. Le délai médian d'apparition d'une augmentation de l'ALAT/ASAT de grade 3 ou plus était de 8,9 semaines (période: 2,1 à 201,6 semaines).
• +Augmentation des enzymes pancréatiques
• +Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 68 patients (14,8%) ont présenté des augmentations de tout grade des taux d'amylase/lipase. Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 41 patients (9,0%) ont présenté des augmentations des taux d'amylase/lipase de grade 3 ou 4. Sur tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 3 patients (0,7%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'augmentations des taux d'amylase/lipase. Le délai médian d'apparition des augmentations des taux d'amylase/lipase de grade 3 ou plus était de 7,7 semaines (période: 0,1 à 135,0 semaines).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les expériences en matière de surdosage avec Trabecta dans les études cliniques sont limitées. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'effets indésirables médicamenteux et, en cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés.
• +Les expériences en matière de surdosage avec Tabrecta dans les études cliniques sont limitées. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'effets indésirables médicamenteux et, en cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés.
• -Le capmatinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif du récepteur à activité tyrosine kinase MET. La haute sélectivité du capmatinib pour MET a été démontrée dans deux panels de test différents qui indiquent un facteur de sélectivité environ 1000 fois plus élevé au moins par rapport à plus de 400 autres kinases ou variantes de kinases mutées. À des doses tolérables, le traitement par capmatinib conduit à une régression des modèles de xénogreffes de tumeurs dérivés du cancer du poumon avec, entre autres, des mutations entraînant un saut de l'exon 14 de MET ou une amplification de MET. Le capmatinib inhibe la phosphorylation de MET (aussi bien l'autophosphorylation que la phosphorylation déclenchée par le ligand, le facteur de croissance des hépatocytes [HGF]), la phosphorylation de protéines de signalisation en aval médiée par MET, ainsi que la prolifération et la survie des cellules cancéreuses dépendantes de MET.
• +Le capmatinib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif du récepteur à activité tyrosine kinase MET. La haute sélectivité du capmatinib pour MET a été démontrée dans deux panels de test différents qui indiquent un facteur de sélectivité environ 1000 fois plus élevé au moins par rapport à plus de 400 autres kinases ou variantes de kinases mutées. À des doses tolérables, le traitement par capmatinib conduit à une régression des modèles de xénogreffes de tumeurs dérivés du cancer du poumon avec, entre autres, des mutations entraînant un saut de l'exon 14 de MET ou une amplification de MET. Le capmatinib inhibe la phosphorylation de MET (aussi bien l'autophosphorylation que la phosphorylation déclenchée par le ligand, le facteur de croissance des hépatocytes [HGF]), la phosphorylation de protéines de signalisation en aval médiée par MET, ainsi que la prolifération et la survie des cellules cancéreuses dépendantes de MET.
• -L'efficacité de Tabrecta pour le traitement des patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET a été démontrée dans l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1) de phase II centrale, globale, prospective, non randomisée et ouverte. Les patients (n = 334) ont été inclus dans les cohortes de l'étude en fonction de leur traitement précédent et de leur statut de dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). Les patients présentant des mutations de MET (n = 97) ont été inclus dans les cohortes mutation de MET indépendamment de l'amplification de MET. Les patients ne présentant pas de mutations de MET ont été inclus dans les cohortes amplification de MET sur la base du grade de leur amplification de MET.
• -Dans les cohortes avec mutation de MET, les patients devaient présenter le statut de type sauvage du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (pour les délétions dans l'exon 19 et les mutations par substitution L858R de l'exon 21), un réarrangement négatif du gène de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et un CPNPC avec mutation de MET avec au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1, ainsi qu'un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui étaient neurologiquement instables ou qui avaient eu besoin de doses plus élevées de stéroïdes au cours des deux semaines précédentes afin de contrôler les symptômes du SNC, les patients souffrant d'une affection cardiaque non contrôlée cliniquement significative et les patients ayant été traités auparavant par un inhibiteur de MET ou de l'HGF n'ont pas pu être inclus dans l'étude.
• -Au total, 97 patients adultes présentant un CPNPC localement avancé (2 sujets préalablement traités) ou métastatique (95 sujets) avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET détectée dans le laboratoire central avec un test de l'étude clinique basé sur l'ARN ont été inclus dans les cohortes avec mutation de MET et traités par Tabrecta. La cohorte non traitée a inclus 28 patients. La cohorte de patients précédemment traités a inclus 69 patients précédemment traités par 1 ou 2 lignes de traitement systémique dans le cadre d'une maladie avancée.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) déterminé par l'évaluation d'un comité d'examen indépendant en aveugle (Blind Independent Review Committee, BIRC) selon les critères RECIST 1.1. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était la durée de la réponse (duration of response, DOR) selon un examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BICR). D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à la réponse (time-to-response, TTR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS), la survie globale (overall survival, OS) et le taux de contrôle de la maladie (disease control rate, DCR). Les données d'efficacité pour les patients non traités et précédemment traités ont été analysées séparément.
• -
• +L'efficacité de Tabrecta pour le traitement des patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET a été démontrée dans l'étude A2201 (GEOMETRY mono 1) de phase II centrale, globale, prospective, non randomisée et ouverte. Les patients (n = 373) ont été inclus dans les cohortes de l'étude en fonction de leur traitement précédent et de leur statut de dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). Les patients présentant des mutations de MET (n = 160) ont été inclus dans les cohortes avec mutation de MET indépendamment de l'amplification de MET. Les patients ne présentant pas de mutations de MET ont été inclus dans les cohortes avec amplification de MET sur la base du grade de leur amplification de MET.
• +Dans les cohortes avec mutation de MET, les patients devaient présenter le statut de type sauvage du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (pour les délétions dans l'exon 19 et les mutations par substitution L858R de l'exon 21), un réarrangement négatif du gène de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et un CPNPC avec mutation de MET avec au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1, ainsi qu'un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui étaient neurologiquement instables ou qui avaient eu besoin de doses plus élevées de stéroïdes au cours des deux semaines précédentes afin de contrôler les symptômes du SNC, les patients souffrant d'une affection cardiaque non contrôlée cliniquement significative ou les patients ayant été traités auparavant par un inhibiteur de MET ou de l'HGF n'ont pas pu être inclus dans l'étude.
• -Les caractéristiques démographiques de la population à l'étude avec carcinome avec mutation de MET étaient: sexe féminin, 60%; âge médian 71 ans (fourchette d'âge: 49 à 90 ans); patients de 65 ans ou plus, 82%; patients blancs, 75%; patients asiatiques, 24%; patients noirs, 0%; patients n'ayant jamais fumé, 60%; patients avec adénocarcinome, 80%; patients avec indice de performance ECOG et 0 ou de 1, 99%; présence de métastases du SNC, 12%. Dans la cohorte des patients précédemment traités (n = 69), 94% des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure, 28% une immunothérapie antérieure et 23% deux traitements systémiques.
• -Les résultats d'efficacité de l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1) sont résumés dans les tableaux 4 et 5 pour les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités et précédemment traités. Le critère d'évaluation principal du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par un BIRC a été atteint indépendamment de la ligne de traitement et a ainsi montré que Tabrecta est efficace chez les patients atteints de CPNPC avec mutation de MET précédemment non traités et précédemment traités.
• -Tableau 4 Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET non précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients ayant été traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1)
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) déterminé par l'évaluation d'un comité d'examen indépendant en aveugle (Blind Independent Review Committee, BIRC) selon les critères RECIST 1.1. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était la durée de la réponse (duration of response, DOR) selon un examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BICR). D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à la réponse (time-to-response, TTR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS), la survie globale (overall survival, OS) et le taux de contrôle de la maladie (disease control rate, DCR). Les données d'efficacité pour les patients non traités et précédemment traités ont été analysées séparément.
• +Analyse d'efficacité (date de clôture du recueil des données: 15 avril 2019)
• +Au total, 97 patients adultes présentant un CPNPC localement avancé (2 sujets préalablement traités) ou métastatique (95 sujets) avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET détectée dans un laboratoire central avec un test de l'étude clinique basé sur l'ARN ont été inclus dans les cohortes avec mutation de MET et traités par Tabrecta. La cohorte non traitée (cohorte 5b) a inclus 28 patients. La cohorte de patients précédemment traités (cohorte 4) a inclus 69 patients précédemment traités par 1 ou 2 lignes de traitement systémique dans le cadre d'une maladie avancée.
• +Les caractéristiques démographiques de la population à l'étude avec un carcinome avec mutation de MET étaient: sexe féminin, 60%; âge médian 71 ans (fourchette d'âge: 49 à 90 ans); patients de 65 ans ou plus, 82%; patients blancs, 75%; patients asiatiques, 24%; patients noirs, 0%; patients n'ayant jamais fumé, 60%; patients avec adénocarcinome, 80%; patients avec indice de performance ECOG 0, 24%; patients avec indice de performance ECOG 1, 75%; présence de métastases du SNC, 12%. Dans la cohorte des patients précédemment traités (n = 69), 94% des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure, 88% une chimiothérapie à base de platine antérieure, 28% une immunothérapie antérieure et 23% deux traitements systémiques.
• +Les résultats d'efficacité de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) pour les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités et les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET précédemment traités sont résumés dans les tableaux 4 et 5. Le critère d'évaluation principal du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par un BIRC a été atteint indépendamment de la ligne de traitement et a ainsi montré que Tabrecta est efficace aussi bien chez les patients atteints de CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités que chez les patients atteints de CPNPC avec mutation de MET précédemment traités.
• +Tableau 4: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET non précédemment traités (cohorte 5b) – Résultats d'efficacité chez les patients ayant été traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1)
• -Taux de réponse globalea, % (IC à 95%)b 67,9 (47,6; 84,1) 60,7 (40,6; 78,5)
• +Taux de réponse globalea (IC à 95%)b 67,9% (47,6; 84,1) 60,7% (40,6; 78,5)
• -Durée de la réponsea
• +Durée de la réponsea
• -% de répondeur avec DOR ≥6 mois 68,4 76,5
• -% de répondeurs avec DOR ≥12 mois 36,8 47,1
• -Taux de contrôle de la maladiea, % (IC à 95%)b 96,4 (81,7; 99,9) 96,4 (81,7; 99,9)
• -Survie sans progressiona
• +Patients avec DOR ≥6 mois 68,4% 76,5%
• +Patients avec DOR ≥12 mois 36,8% 47,1%
• +Survie sans progressiona
• -Survie globale
• +Survie globale
• -Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DCR, taux de contrôle de la maladie; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; NE, non évaluable; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, maladie stable ORR: CR+PR. DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD. a déterminé suivant les critères RECIST v1.1. b intervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95% c basé sur l'évaluation de Kaplan-Meier.
• +Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DOR, durée de la réponse; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; NE, non évaluable; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; ORR, réponse globale; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, maladie stable ORR: CR+PR adéterminé suivant les critères RECIST v1.1. bintervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95% cbasé sur l'évaluation de Kaplan-Meier
• -Tableau 5 Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1)
• +Tableau 5: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET précédemment traités (cohorte 4) – Résultats d'efficacité chez les patients traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1)
• -Taux de réponse globalea, % (IC à 95%)b 40,6 (28,9; 53,1) 42,0 (30,2; 54,5)
• +Taux de réponse globalea (IC à 95%)b 40,6% (28,9; 53,1) 42,0% (30,2; 54,5)
• -Durée de la réponsea
• +Durée de la réponsea
• -% de répondeurs avec DOR ≥6 mois 64,3 58,6
• -% de répondeurs avec DOR ≥12 mois 21,4 27,6
• -Taux de contrôle de la maladiea, % (IC à 95%)b 78,3 (66,7; 87,3) 76,8 (65,1; 86,1)
• -Survie sans progressiona
• +Patients avec DOR ≥6 mois 64,3% 58,6%
• +Patients avec DOR ≥12 mois 21,4% 27,6%
• +Survie sans progressiona
• -Survie globale
• +Survie globale
• -Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DCR, taux de contrôle de la maladie; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; NE, non évaluable; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, maladie stable. ORR: CR+PR. DCR: CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD. a déterminé suivant les critères RECIST v1.1. b intervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95% c basé sur l'évaluation de Kaplan-Meier.
• +Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DOR, durée de la réponse; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; PD, progression de la maladie; OOR, réponse globale; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, maladie stable. ORR: CR+PR adéterminé suivant les critères RECIST v1.1. bintervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95% cbasé sur l'évaluation de Kaplan-Meier
• +
• +Analyse d'efficacité (date de clôture du recueil des données: 30 août 2021)
• +Cette analyse d'efficacité repose sur les données de 60 patients atteints d'un CPNPC avec mutation de MET non traités qui ont été inclus dans la cohorte 5b (28 patients) complétée par la cohorte 7 (32 patients) et de 100 patients atteints d'un CPNPC avec mutation de MET déjà traités qui ont été inclus dans la cohorte 4 (69 en traitement de deuxième/troisième ligne), complétée par la cohorte 6 (31 patients en traitement de deuxième ligne).
• +Les caractéristiques initiales correspondaient à celles de l'analyse initiale (voir celle-ci). Dans les cohortes des patients précédemment traités (cohortes 4 et 6) (n = 100), 91% avaient reçu une chimiothérapie antérieure, 86% une chimiothérapie à base de platine antérieure, 32% une immunothérapie antérieure et 16% deux traitements systémiques.
• +Les résultats d'efficacité de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) pour les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités et les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET précédemment traités sont résumés dans les tableaux 6 et 7.
• +Tableau 6: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET non précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients ayant été traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) (date de clôture du recueil des données: 30 août 2021)
• +Paramètres d'efficacité Cohorte 5b (N = 28) Cohorte 7 (N = 32)
• +Tabrecta selon le BIRC Tabrecta selon l'investigateur Tabrecta selon le BIRC Tabrecta selon l'investigateur
• +Taux de réponse globalea (IC à 95%)b 67,9% (47,6; 84,1) 60,7% (40,6; 78,5) 68,8% (50,0; 83,9) 56,3% (37,7; 73,6)
• +Réponse complète, n (%) 2 (7,1) 0 (0,0) 1 (3,1) 1 (3,1)
• +Réponse partielle, n (%) 17 (60,7) 17 (60,7) 21 (65,6) 17 (53,1)
• +Durée de la réponsea
• +Nombre de répondeurs, n 19 17 22 18
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 12,58 (5,55; NE) 13,83 (4,27; 25,33) 16,59 (8,34; NE) 15,21 (6,77; NE)
• +Patients avec DOR ≥6 mois 68,4% 76,5% 72,7% 77,8%
• +Patients avec DOR ≥12 mois 47,4% 52,9% 50,0% 61,1%
• +Survie sans progressiona
• +Nombre d'événements, n (%) 18 (64,3) 23 (82,1) 19 (59,4) 22 (68,8)
• +Progression de la maladie, n (%) 15 (53,6) 22 (78,6) 15 (46,9) 18 (56,3)
• +Décès, n (%) 3 (10,7) 1 (3,6) 4 (12,5) 4 (12,5)
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 12,42 (8,21; 23,39) 11,99 (5,52; 16,92) 12,45 (6,87; 20,50) 9,79 (5,75; 16,36)
• +Survie globale
• +Nombre d'événements, n (%) 17 (60,7) 13 (40,6)
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 20,76 (12,42; NE) NE (12,85; NE)
• +Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DOR, durée de la réponse; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; PD, progression de la maladie; OOR, réponse globale; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, maladie stable. ORR: CR+PR adéterminé suivant les critères RECIST v1.1. bintervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95% cbasé sur l'évaluation de Kaplan-Meier
• +
• +Tableau 7: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) (date de clôture du recueil des données: 30 août 2021)
• +Paramètres d'efficacité Cohorte 4 (2/3L) N = 69 Cohorte 6 (2L) N = 31
• +Tabrecta selon le BIRC Tabrecta selon l'investigateur Tabrecta selon le BIRC Tabrecta selon l'investigateur
• +Taux de réponse globalea (IC à 95%)b 40,6% (28,9; 53,1) 43,5% (31,6; 56,0) 51,6% (33,1; 69,8) 45,2% (27,3; 64,0)
• +Réponse complète (CR), n (%) 1 (1,4) 1 (1,4) 0 (0,0) 0 (0,0)
• +Réponse partielle (PR), n (%) 27 (39,1) 29 (42,0) 16 (51,6) 14 (45,2)
• +Durée de la réponsea
• +Nombre de répondeurs, n 28 30 16 14
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 9,72 (5,55; 12,98) 8,31 (5,45; 12,06) 9,05 (4,17; NE) 15,75 (4,17; 27,60)
• +Patients avec DOR ≥6 mois 64,3% 60,0% 62,5% 64,3%
• +Patients avec DOR ≥12 mois 32,1% 33,3% 43,8% 50,0%
• +Survie sans progressiona
• +Nombre d'événements, n (%) 60 (87,0) 63 (91,3) 23 (74,2) 23 (74,2)
• +Progression de la maladie, n (%) 54 (78,3) 55 (79,7) 21 (67,7) 21 (67,7)
• +Décès, n (%) 6 (8,7) 8 (11,6) 2 (6,5) 2 (6,5)
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 5,42 (4,17; 6,97) 4,80 (4,11; 7,75) 6,93 (4,17; 13,34) 6,90 (5,55; 17,31)
• +Survie globale
• +Nombre d'événements, n (%) 53 (76,8) 17 (54,8)
• +Médiane, mois (IC à 95%)c 13,57 (8,61; 22,24) 24,28 (13,54; NE)
• +Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DOR, durée de la réponse; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; PD, progression de la maladie; OOR, réponse globale; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, maladie stable. ORR: CR+PR adéterminé suivant les critères RECIST v1.1. bintervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95% cbasé sur l'évaluation de Kaplan-Meier
• -Autorisation à durée limitée
• -En raison des données cliniques incomplètes au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation, le médicament Tabrecta est autorisé temporairement (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à l'exécution des conditions en temps voulu. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation à durée limitée peut être convertie en une autorisation normale.
• -Chez l'homme, l'absorption a lieu rapidement après l'administration orale du capmatinib. Chez les patients atteints d'un cancer, les pics plasmatiques de capmatinib sont atteints environ 1 à 2 heures (Tmax) après l'administration d'une dose orale de 400 mg de capmatinib en comprimés. L'absorption orale des comprimés de capmatinib est estimée à plus de 70%. Des augmentations de l'exposition systémique (ASCinf et Cmax) proportionnelles à la dose ont été observées pour des doses de capmatinib comprises entre 200 à 400 mg deux fois par jour.
• +Chez l'homme, l'absorption a lieu rapidement après l'administration orale du capmatinib. Chez les patients atteints d'un cancer, les pics plasmatiques (Cmax) de capmatinib ont été atteints environ 1 à 2 heures (Tmax) après l'administration d'une dose orale de 400 mg de capmatinib en comprimés. L'absorption après administration orale des comprimés de capmatinib est estimée à plus de 70%. Des augmentations de l'exposition systémique (ASCinf et Cmax) proportionnelles à la dose ont été observées pour des doses de capmatinib comprises entre 200 à 400 mg deux fois par jour.
• -Lorsque le capmatinib a été administré à des sujets sains avec de la nourriture, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 46% de l'ASCinf et une augmentation de 15 % de la Cmax du capmatininb comparativement à l'administration du capmatinib à jeun. Un repas pauvre en graisses a entraîné une augmentation de l'ASCinf de 20% et une augmentation de la Cmax de 11%.
• +Lorsque le capmatinib a été administré à des sujets sains avec de la nourriture, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 46% de l'ASCinf du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib à jeun. La Cmax est restée inchangée. Un repas pauvre en graisses n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib chez les sujets sains.
• -Chez les patients atteints d'un cancer, la moyenne géométrique de la demi-vie terminale apparente (T1/2) du capmatinib dans le plasma était comprise entre 3,5 et 6,3 heures. On s'attend à ce qu'un état d'équilibre soit atteint environ 3 jours après l'administration orale de capmatinib 400 mg deux fois par jour avec une moyenne géométrique pour le taux d'accumulation de 1,39 (coefficient de variation: 42,9%). La demi-vie effective (calculée sur la base de la moyenne géométrique du taux d'accumulation) du capmatinib est de 6,54 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale apparente à l'état d'équilibre (CLss/F) du capmatinib était de 19,8 l/h.
• +On s'attend à ce qu'un état d'équilibre soit atteint environ 3 jours après l'administration orale de capmatinib 400 mg deux fois par jour avec une moyenne géométrique pour le taux d'accumulation de 1,39 (coefficient de variation (CV): 42,9%). La demi-vie d'élimination effective (calculée sur la base de la moyenne géométrique du taux d'accumulation) du capmatinib est de 6,54 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale apparente à l'état d'équilibre (CLss/F) du capmatinib était de 19,8 l/h.
• -Une étude a été réalisée avec des participants non cancéreux et présentant différents grades de troubles de la fonction hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh; les participants ont reçu une dose unique de 200 mg de capmatinib. La moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du capmatinib était diminuée d'environ 23% et 9%, respectivement, chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère (n = 6) ou modérée (n = 8) et augmentée d'environ 24% chez les participants présentant une insuffisance hépatique sévère (n = 6), comparativement aux participants présentant une fonction hépatique normale (n = 9). Comparativement aux participants présentant une fonction hépatique normale, la Cmax était diminuée d'environ 28% et 17%, respectivement, chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, tandis que chez les participants présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax était similaire à celle des participants présentant une fonction hépatique normale (plus élevée de 2%) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une étude a été réalisée avec des participants non cancéreux et présentant différents grades de troubles de la fonction hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh; les participants ont reçu une dose unique de 200 mg de capmatinib. La moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du capmatinib était diminuée d'environ 23% et 9%, respectivement, chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère (n = 6) ou modérée (n = 8) et augmentée d'environ 24% chez les participants présentant une insuffisance hépatique sévère (n = 6), comparativement aux participants présentant une fonction hépatique normale (n = 9). Comparativement aux participants présentant une fonction hépatique normale, la Cmax était diminuée d'environ 28% et 17%, respectivement, chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, tandis que chez les participants présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax était similaire (plus élevée de 2%) à celle des participants présentant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un trouble léger, modéré ou sévère de la fonction hépatique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib.
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 207 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine (CLcr) ≥90 ml/min), 200 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à 89 ml/min) et 94 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à 59 ml/min), une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib. Tabrecta n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 207 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine (ClCr) ≥90 ml/min), 200 patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 60 à 89 ml/min) et 94 patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min), une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib. Tabrecta n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans l'étude A2201 (GEOMETRYmono 1), 57% des 334 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et 16% étaient âgés de 75 ans ou plus.L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au capmatinib.
• +Dans l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1), 61% des 373 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et 18% étaient âgés de 75 ans ou plus. L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au capmatinib.
• -Toxicité dans le cas d'administrations répétées
• -Des études de toxicité dans le cas d'administrations répétées réalisées sur le rat et le singe cynomolgus ont révélé les organes ou systèmes cibles suivants: le pancréas, le cerveau/système nerveux central (SNC), le foie et éventuellement le rein.
• -Des troubles réversibles du pancréas ont été observés chez le rat et le singe dans des études d'une durée de 28 jours et de 13 semaines, notamment une vacuolisation et/ou une apoptose des cellules acineuses du pancréas sans inflammation, occasionnellement accompagnées d'une augmentation de l'amylase ou de la lipase. Chez le rat, les doses de 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez le mâle et de 30 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez la femelle ont été associées à des modifications réversibles de faible grade du pancréas dans des études de 28 jours et/ou de 13 semaines. Chez le singe, les résultats incluent une apoptose réversible des cellules acineuses du pancréas de faible grade dans tous les groupes avec une augmentation de l'amylase sérique à la dose élevée de 150 mg/kg/jour dans une étude de 28 jours, et des augmentations de l'amylase et de la lipase pour un petit nombre d'animaux à une dose de 75 mg/kg/jour dans une étude de 13 semaines.
• -Dans une étude de toxicité d'une durée de 28 jours chez le rat, des signes de toxicité pour le SNC (tels que tremblements et/ou convulsions) et des manifestations histopathologiques d'une vacuolisation de la substance blanche dans le thalamus ont été observés à une dose de 60 mg/kg/jour chez les femelles et de 120 mg/kg/jour chez les mâles. Par ailleurs, les résultats d'une étude de toxicité d'une durée de 13 semaines réalisée sur le rat ont reproduit les effets sur le système nerveux central et les observations histopathologiques dans le cerveau, et ont également montré que les effets sur le SNC et les lésions cérébrales étaient réversibles. Ces résultats ont été observés à des doses ≥2,2 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Dans certains cas, les lésions cérébrales ont été associées à un décès précoce et/ou des convulsions ou des tremblements. Dans des études réalisées sur le singe cynomolgus, aucun signe de toxicité pour le SNC ou d'anomalies du cerveau n'a été observé. Les concentrations de capmatinib dans les tissus cérébraux du rat correspondaient à peu près à 9% des concentrations plasmatiques.
• -De légères modifications des taux sériques d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT et/ou SDH) ont été observées dans plusieurs études différentes réalisées sur le rat et le singe. Ces modifications étaient limitées à des augmentations minimales à légères, très variables, pour lesquelles aucune relation dose-effet claire n'a été identifiée. Ces augmentations des enzymes hépatiques ont souvent été observées dans le foie sans corrélat histologique, à l'exception d'une étude d'une durée de 13 semaines réalisée sur le singe qui a montré une infiltration neutrophile sous-capsulaire minimale à faible, en relation avec la nécrose d'une cellule unique chez le mâle à une dose de 75 mg/kg/jour.
• -Dans une étude d'une durée de 28 jours réalisée sur le singe, des modifications histopathologiques ont été observées dans les reins; des dépôts légers à modérés d'une matière amphophile, semblable à des cristaux, entourés de cellules géantes plurinucléées, ont été observés dans l'interstitium rénal et/ou la lumière tubulaire à des doses de 75 mg/kg/jour (2,2 fois l'exposition humaine) et supérieures. Dans une étude d'une durée de 13 semaines réalisée sur le singe, aucun précipité et aucune toxicité rénale n'ont toutefois été observés à aucune des posologies testées (jusqu'à 75 mg/kg/jour, 2,9 fois l'exposition humaine). Les examens réalisés afin d'identifier les cristaux ont montré qu'il ne s'agissait pas de capmatinib ni de ses métabolites, mais de précipités de phosphate de calcium.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Des études de toxicité en cas d'administration répétée réalisées sur le rat et le singe cynomolgus ont révélé les organes ou systèmes cibles suivants: le pancréas, le cerveau/système nerveux central (SNC), le foie et éventuellement le rein.
• +Des troubles réversibles du pancréas ont été observés chez le rat et le singe dans des études d'une durée de 28 jours et de 13 semaines, notamment une vacuolisation et/ou une apoptose des cellules acineuses du pancréas sans inflammation, occasionnellement accompagnées d'une augmentation de l'amylase ou de la lipase. Chez le rat, les doses de 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez le mâle et de 30 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez la femelle ont été associées à des modifications réversibles de faible grade du pancréas dans des études de 28 jours et/ou de 13 semaines. Chez le singe, les résultats incluent une apoptose réversible des cellules acineuses du pancréas de faible grade dans tous les groupes avec une augmentation de l'amylase sérique à la dose élevée de 150 mg/kg/jour dans l'étude d'une durée de 28 jours, et des augmentations de l'amylase et de la lipase pour un petit nombre d'animaux à une dose de 75 mg/kg/jour dans l'étude d'une durée de 13 semaines.
• +Dans une étude de toxicité d'une durée de 28 jours réalisée sur le rat, des signes de toxicité pour le SNC (tels que tremblements et/ou convulsions) et des manifestations histopathologiques d'une vacuolisation de la substance blanche dans le thalamus ont été observés à une dose de 60 mg/kg/jour chez les femelles et de 120 mg/kg/jour chez les mâles. Par ailleurs, les résultats d'une étude de toxicité d'une durée de 13 semaines réalisée sur le rat ont reproduit les effets sur le système nerveux central et les observations histopathologiques dans le cerveau, et ont également montré que les effets sur le SNC et les lésions cérébrales étaient réversibles. Ces résultats ont été observés à des doses ≥2,2 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Dans certains cas, les lésions cérébrales ont été associées à un décès précoce et/ou des convulsions ou des tremblements. Dans des études réalisées sur le singe cynomolgus, aucun signe de toxicité pour le SNC ou d'anomalies du cerveau n'a été observé. Les concentrations de capmatinib dans les tissus cérébraux du rat correspondaient à peu près à 9% des concentrations plasmatiques.
• +De légères modifications des taux sériques d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT et/ou SDH) ont été observées dans plusieurs études différentes réalisées sur le rat et le singe. Ces modifications étaient limitées à des augmentations minimales à légères, très variables, pour lesquelles aucune relation dose-effet claire n'a été identifiée. Ces augmentations des enzymes hépatiques ont souvent été observées dans le foie sans corrélat histologique, à l'exception d'une étude d'une durée de 13 semaines réalisée sur le singe qui a montré une infiltration neutrophile sous-capsulaire minimale à faible, réversible, en relation avec la nécrose d'une cellule unique chez le mâle à une dose de 75 mg/kg/jour.
• +Dans une étude d'une durée de 28 jours réalisée sur le singe, des modifications histopathologiques ont été observées dans les reins; des dépôts légers à modérés d'une matière amphophile, semblable à des cristaux, entourée de cellules géantes plurinucléées, ont été observés dans l'interstitium rénal et/ou la lumière tubulaire à des doses de 75 mg/kg/jour (2,2 fois l'exposition humaine) et supérieures. Dans une étude d'une durée de 13 semaines réalisée sur le singe, aucun précipité et aucune toxicité rénale n'ont toutefois été observés à aucune des posologies testées (jusqu'à 75 mg/kg/jour, 2,9 fois l'exposition humaine). Les examens réalisés afin d'identifier les cristaux ont montré qu'il ne s'agissait pas de capmatinib ni de ses métabolites, mais de précipités de phosphate de calcium.
• -Chez le rat, une toxicité maternelle (réduction de la prise de poids et de la prise alimentaire) a été observée à une dose de 30 mg/kg/jour. Les effets sur le fœtus à des doses ≥10 mg/kg/jour (avec une exposition systémique maternelle de 0,56 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) ont inclus un poids fœtal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fœtales (p.ex. une courbure anormale/rotation interne incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs, une courbure manquante/réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus).
• -Chez le lapin, aucun effet maternel n'a été observé à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine). Les effets sur le fœtus ont inclus des petits lobes pulmonaires à une dose ≥5 mg/kg/jour (avec une exposition systémique de 0,016 fois l'exposition à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) et un poids fœtal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fœtales (p.ex. une courbure anormale/rotation incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs/postérieurs, une courbure manquante/réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus, des petits lobes pulmonaires, une langue plus étroite et/ou petite) à des doses de 60 mg/kg/jour (avec une exposition maternelle systémique mère correspondant à 1,5 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour).
• +Chez le rat, une toxicité maternelle (réduction de la prise de poids et de la prise alimentaire) a été observée à une dose de 30 mg/kg/jour. Les effets sur le fœtus à des doses ≥10 mg/kg/jour (avec une exposition systémique maternelle de 0,56 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) ont inclus un poids fœtal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fœtales (p.ex. une courbure anormale/rotation interne incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs, une courbure manquante ou réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus, une langue plus étroite ou petite).
• +Chez le lapin, aucun effet maternel n'a été observé à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine). Les effets sur le fœtus ont inclus des petits lobes pulmonaires à une dose ≥5 mg/kg/jour (avec une exposition systémique de 0,016 fois l'exposition à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) et un poids fœtal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fœtales (p.ex. une courbure anormale/rotation incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs/postérieurs, une courbure manquante ou réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus, des petits lobes pulmonaires, une langue plus étroite ou petite) à des doses de 60 mg/kg/jour (avec une exposition maternelle systémique correspondant à 1,5 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour).
• -Des tests de photosensibilisation in vitro et in vivo réalisés avec le capmatinib suggèrent que le capmatinib a un potentiel de photosensibilisation. La NOAEL pour la photosensibilisation in vivo est de 30 mg/kg/jour (Cmax de 14 000 ng/ml), environ 2,9 fois supérieure à la Cmax chez l'homme à une dose de 400 mg deux fois par jour.
• +Des tests de photosensibilisation in vitro et in vivo réalisés avec le capmatinib suggèrent que le capmatinib a un potentiel de photosensibilisation. La NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) pour la photosensibilisation in vivo était de 30 mg/kg/jour (Cmax de 14 000 ng/ml), environ 2,9 fois supérieure à la Cmax chez l'homme à une dose de 400 mg deux fois par jour.
• -Tabrecta 200 mg: Boîte de 120 comprimés pelliculés. [A]
• +Tabrecta 200 mg: Boîte de 120 comprimés pelliculés.[A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Avril 2021
• +Décembre 2022