• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Azithromycinum (ut Azithromycinum dihydricum).
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Azithromycinum (ut Azithromyicinum dihydricum).
• +Excipients
• -Eine Filmtablette zu 250 mg Azithromycin enthält 3.91 mg Natrium, diejenige zu 500 mg Azithromycin enthält 7.82 mg Natrium.
• +1 comprimé pelliculé à 250 mg d'azithromycine contient 3.91 mg de sodium et 1 comprimé pelliculé à 500 mg contient 7.82 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Azithromycin ist bei den folgenden Infektionen, die durch empfindliche Mikroorganismen hervorgerufen werden, indiziert:
• -·bei Infektionen des unteren Respirationstraktes: akute Exacerbation der chronischen Bronchitis, ambulant erworbene, leichte bis mittelschwere Pneumonie, die durch Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis hervorgerufen werden und die sich für eine orale Therapie eignen.
• -·bei Infektionen des oberen Respirationstraktes einschliesslich Sinusitis, Tonsillitis und Pharyngitis (Penicillin ist üblicherweise das Medikament der Wahl zur Behandlung einer Streptococcus pyogenes-Pharyngitis und schliesst eine Prophylaxe des rheumatischen Fiebers mit ein). Azithromycin ist im Allgemeinen gegen Streptokokken im Oropharynx wirksam, jedoch sind Untersuchungsresultate, welche die Wirksamkeit von Azithromycin bei der anschliessenden Verhütung des rheumatischen Fiebers belegen, zurzeit nicht vorhanden.
• -·bei der Otitis media.
• -·bei Haut- und Wundinfektionen.
• -·bei nicht-gonorrhoischer Urethritis und Cervicitis hervorgerufen durch Chlamydia trachomatis. Eine gleichzeitige Infektion mit Gonokokken oder Treponema pallidum sollte ausgeschlossen werden, da diese Erreger nicht beeinflusst werden.
• -Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
• -Dosierung/Anwendung
• -Azithromycin Spirig HC soll einmal täglich eingenommen werden.
• -Azithromycin Spirig HC Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht geteilt werden.
• -Azithromycin Spirig HC Filmtabletten können zusammen mit Nahrung oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Übliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Alle Indikationen mit Ausnahme von Chlamydia trachomatis Infektionen
• -Die Gesamtdosis beträgt 1'500 mg und soll wie folgt verabreicht werden: 1.-3. Tag: 500 mg pro Tag (1 Filmtablette zu 500 mg oder 2 Filmtabletten zu 250 mg).
• -Chlamydia trachomatis Infektionen
• -Sexuell übertragbare Krankheiten, welche durch Chlamydia trachomatis hervorgerufen werden, werden mit einer oralen Einmaldosis von 1'000 mg Azithromycin (2 Filmtabletten zu 500 mg oder 4 Filmtabletten zu 250 mg) behandelt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Gewicht (kg) Dosierung Packung
• ->45 Erwachsenen-Dosierung 1.-3.Tag: einmal täglich 500 mg Filmtabletten 6×250 mg bzw. 3×500 mg
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +L'azithromycine est indiquée dans les infections suivantes, lorsqu'elles sont dues à des micro-organismes sensibles:
• +·infections des voies respiratoires inférieures: exacerbations aiguës de bronchite chronique, pneumonies communautaires de gravité légère à modérée, dues à des pneumocoques, Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis et pouvant être traitées par voie orale.
• +·infections des voies respiratoires supérieures y compris les sinusites, amygdalites et pharyngites (la pénicilline est habituellement le médicament de choix pour le traitement d'une pharyngite à Streptococcus pyogenes, prévention du rhumatisme articulaire aigu comprise). L'azithromycine est généralement efficace contre les streptocoques se trouvant dans l'oropharynx, mais il n'existe actuellement aucune étude établissant l'efficacité de l'azithromycine dans la prévention ultérieure du rhumatisme articulaire aigu.
• +·otites moyennes.
• +·infections de la peau et des plaies.
• +·urétrites et cervicites non gonococciques, dues à Chlamydia trachomatis. Toute infection concomitante par gonocoques ou Treponema pallidum doit être exclue, ces germes n'étant pas sensibles.
• +Les recommandations officielles pour un usage mesuré des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées à empêcher la prolifération d'une résistance aux antibiotiques.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Azithromycine Spirig HC doit être administré une fois par jour.
• +Les comprimés pelliculés à 250 mg d'Azithromycine Spirig HC doivent être avalés entiers et sans être fractionnés.
• +Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +Dans toutes les indications sauf les infections à Chlamydia trachomatis
• +La dose totale s'élève à 1500 mg et doit être répartie comme suit: Jour 1 à jour 3: 500 mg/jour (1 comprimé pelliculé à 500 mg ou 2 comprimés pelliculés à 250 mg).
• +Infections à Chlamydia trachomatis
• +Les maladies sexuellement transmissibles dues à Chlamydia trachomatis sont traitées par une dose unique de 1000 mg d'azithromycine par voie orale (2 comprimés pelliculés à 500 mg ou 4 comprimés pelliculés à 250 mg).
• +Enfants et adolescents
• +Poids (kg) Posologie Présentation
• +>45 Posologie pour adulte jour 1 à jour 3: une fois par jour 500 mg 6 comprimés pelliculés à 250 mg ou 3 comprimés pelliculés à 500 mg
• -Azithromycin Spirig HC Filmtabletten sollen nur an Kinder, die über 45 kg wiegen, verabreicht werden. Für Kinder unter 45 kg stehen Formulierungen mit Azithromycin eines anderen Herstellers zur Verfügung.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Azithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <10 ml/min) verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Es bedarf keiner Dosisanpassung beim älteren Patienten. Ältere Patienten sind anfälliger für Torsades de Pointes oder Arrhythmien als jüngere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Korrekte Einnahme
• -Die Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht geteilt werden.
• -Azithromycin Spirig HC Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die vorgängige Nahrungsaufnahme kann die gastrointestinale Verträglichkeit von Azithromycin verbessern.
• -Kontraindikationen
• -Azithromycin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, gegen Erythromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen anderen Inhaltsstoff von Azithromycin Spirig HC.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überempfindlichkeit
• -Es wurden selten schwere allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) sowie dermatologische Reaktionen wie akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP), das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (selten tödlich verlaufend) und Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) beobachtet. Einige dieser Reaktionen traten unter Azithromycin mit sich wiederholender Symptomatik auf und machten eine länger dauernde Überwachung und Therapie notwendig.
• -Beim Auftreten allergischer Reaktionen ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• -Während der Behandlung mit Azithromycin Spirig HC kann es zu Lichtempfindlichkeitsreaktionen kommen. Während mindestens 7 Tagen nach Einnahme von Azithromycin Spirig HC sollte deshalb direktes Sonnenlicht gemieden werden.
• -Lebertoxizität
• -Da die Leber den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Auffallende Leberfunktionswerte, Hepatitis, cholestatischer Ikterus, hepatische Nekrose und Leberversagen (teilweise mit tödlichem Ausgang) wurden beobachtet. Azithromycin ist sofort abzusetzen, wenn Symptome einer Hepatitis auftreten.
• -Infantile hypertrophische Pylorusstenose (IHPS)
• -Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von infantiler hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS) berichtet, die teilweise eine chirurgische Pylorusmyotomie erforderten. Die Eltern und das Pflegepersonal sollen aufgefordert werden, ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren, wenn es zu Erbrechen oder Irritationen beim Füttern kommt.
• -Superinfektion
• -Wie bei jeder Antibiotikatherapie wird während einer Azithromycintherapie eine Überwachung im Hinblick auf Symptome einer Superinfektion mit resistenten Mikroorganismen, einschliesslich mit Pilzen, empfohlen.
• -Clostridium difficile-assoziierte Diarrh��
• -Die Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen, einschliesslich Azithromycin, beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhö bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Überwuchern durch C. difficile führen kann. C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile bedingen eine erhöhte Morbidit��t und Mortalit��t, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrh�� nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind.
• -Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.
• -Ergotamin-Derivate
• -Wenn Patienten gleichzeitig Ergotamin oder Ergotamin-Derivate und gewisse Makrolidantibiotika einnehmen, kann ein Ergotismus auftreten. Untersuchungen über eine mögliche Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin fehlen. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus soll Azithromycin jedoch nicht zusammen mit Ergotamin oder einem anderen Mutterkornalkaloid-Derivat verabreicht werden.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33% beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Unter Behandlung mit Makroliden, einschliesslich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de Pointes führen können (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Pharmakodynamik»). Medizinische Fachpersonen sollten das Risiko einer lebensbedrohenden QT-Verlängerung in Betracht ziehen, wenn sie Nutzen und Risiken von Azithromycin bei Risikopatienten abwägen. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von:
• -·Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung.
• -·Patienten, die bereits andere QT-Intervalls-verlängernde Wirkstoffe einnehmen, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Antipsychotika, Antidepressiva und Fluorchinolone.
• -·Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere mit Hypokali��mie und Hypomagnesiämie.
• -·Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzarrhythmien oder Herzinsuffizienz.
• -·älteren Patienten, welche empfindlicher auf arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall reagieren können.
• -Myasthenia gravis
• -Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenie-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fertilit��t
• -In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach Gabe von Azithromycin eine verminderte Schwangerschaftsrate festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Interaktionen im Zusammenhang mit Cytochrom P-450
• -Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem hepatischen Cytochrom P450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion des hepatischen Cytochrom P450-Systems bzw. eine Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.
• -Für viele über das Cytochrom P450-System metabolisierten Substanzen haben pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Versuchspersonen gezeigt, dass ihre gleichzeitige Verabreichung mit Azithromycin in den üblichen empfohlenen Dosen nicht zu wesentlich erhöhten Plasmakonzentrationen des Medikamentes oder seines aktiven Metaboliten führt. (Beispiele siehe Tabelle 1 und 2).
• -Ciclosporin
• -In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Cmax von Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1'334 ng/ml (834-1'698 ng/ml), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1'651 ng/ml (1'378-2'228 ng/ml). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUC0-5 bzw. AUC0-∞ von Ciclosporin 4'922 ng/ml•h (2'632-6'824 ng/ml•h) bzw. 11'616 ng/ml•h (9'138-14'486 ng/ml•h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5'771 ng/ml•h (4'742-7'300 ng/ml•h) bzw. 11'557 ng/ml•h (8'672-15'078 ng/ml•h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.
• -Rifabutin
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin wurden Neutropenien beobachtet. Obwohl Neutropenien mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht worden sind, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht festgestellt werden. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen steigt unter einer Kombinationstherapie an (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ergotamin
• -Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotamin-Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Statine
• -Nach Markteinführung wurden Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten beobachtet, die Azithromycin gleichzeitig mit Statinen (wie z.B. Atorvastatin) erhielten.
• -Orale Antikoagulantien
• -In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis Warfarin (15 mg) durch Azithromycin nicht verändert.
• -Im Rahmen der Post Marketing Überwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.
• -Digoxin und Colchicin
• -Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschliesslich Azithromycin zusammen mit P-Glykoprotein-Substraten wie beispielsweise Digoxin und Colchicin (in der Schweiz nicht zugelassen) zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glykoprotein-Substrates führte. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin die Möglichkeit erhöhter Digoxinkonzentrationen im Serum berücksichtigt werden.
• -Während und nach der Azithromycin-Behandlung ist eine klinische Überwachung und eventuell eine Kontrolle der Digoxinserumspiegel erforderlich.
• -Antacida
• -In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin mit Antacida die Bioverfügbarkeit von Azithromycin unverändert bleibt, obwohl die maximale Serumkonzentration um etwa 25% reduziert wird. Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antacida erhalten, sollten die beiden Arzneimittel deshalb nicht gleichzeitig einnehmen.
• -Mit Azithromycin und weiteren Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Azithromycin verabreicht werden könnten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln ist in Tabelle 1 aufgelistet, die Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischer Dosierung hatte eine geringe Auswirkung auf die Arzneimittel, die in Tabelle 1 aufgelistet sind. Für die in Tabelle 1 aufgelisteten Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Efavirenz oder Fluconazol hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Arzneimitteln verabreicht wird.
• -Tabelle 1
• -Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter der gleichzeitig mit Azithromycin verabreichten Arzneimittel
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung N Quotient (mit/ohne Azithromycin) der pharmakokinetischen Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels (90% CI); keine Auswirkung = 1.00
• -Mittlere Cmax Mittlere AUC
• -Atorvastatin 10 mg/d x 8 Tage 500 mg/d p.o. an den Tagen 6-8 12 0.83 (0.63-1.08) 1.01 (0.81-1.25)
• -Carbamazepin 200 mg/d x 2 Tage, danach 200 mg BID x 18 Tage 500 mg/d p.o. an den Tagen 16-18 7 0.97 (0.88-1.06) 0.96 (0.88-1.06)
• -Cetirizin 20 mg/d x 11 Tage 500 mg p.o. am 7. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 8-11 14 1.03 (0.93-1.14) 1.02 (0.92-1.13)
• -Didanosin 200 mg p.o. BID x 21 Tage 1'200 mg/d p.o. an den Tagen 8-21 6 1.44 (0.85-2.43) 1.14 (0.83-1.57)
• -Efavirenz 400 mg/d x 7 Tage 600 mg p.o. am 7. Tag 14 1.04* 0.95*
• -Fluconazol 200 mg p.o. Einmaldosis 1'200 mg p.o. Einmaldosis 18 1.04 (0.98-1.11) 1.01 (0.97-1.05)
• -Indinavir 800 mg TID x 5 Tage 1'200 mg p.o. am 5. Tag 18 0.96 (0.86-1.08) 0.90 (0.81-1.00)
• -Midazolam 15 mg p.o. am 3. Tag 500 mg/d p.o. × 3 Tage 12 1.27 (0.89-1.81) 1.26 (1.01-1.56)
• -Nelfinavir 750 mg TID x 11 Tage 1'200 mg p.o. am 9. Tag 14 0.90 (0.81-1.01) 0.85 (0.78-0.93)
• -Rifabutin 300 mg/d x 10 Tage 500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 2-10 6 NA s. Fussnote
• -Sildenafil 100 mg an den Tagen 1 und 4 500 mg/d p.o. × 3 Tage 12 1.16 (0.86-1.57) 0.92 (0.75-1.12)
• -Theophyllin 4 mg/kg i.v. an den Tagen 1, 11, 25 500 mg p.o. am 7. Tag, 250 mg/d an den Tagen 8-11 10 1.19 (1.02-1.40) 1.02 (0.86-1.22)
• -Theophyllin 300 mg p.o. BID x 15 Tage 500 mg p.o. am 6. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 7-11 8 1.09 (0.92-1.29) 1.08 (0.89-1.31)
• -Triazolam 0.125 mg am 2. Tag 500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d am 2. Tag 12 1.06* 1.02*
• -Trimethoprim/ Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg/d p.o. x 7 Tage 1'200 mg p.o. am 7. Tag 12 0.85 (0.75-0.97)/ 0.90 (0.78-1.03) 0.87 (0.80-0.95)/ 0.96 (0.88-1.03)
• -Zidovudin 500 mg/d p.o. x 21 Tage 600 mg/d p.o. x 14 Tage 5 1.12 (0.42-3.02) 0.94 (0.52-1.70)
• -Zidovudin 500 mg/d p.o. x 21 Tage 1'200 mg/d p.o. x 14 Tage 4 1.31 (0.43-3.97) 1.30 (0.69-2.43)
• +Les comprimés pelliculés d'Azithromycine Spirig HC ne doivent être administrés qu'à des enfants pesant plus de 45 kg. Pour les enfants de moins de 45 kg, des formulations avec de l'azithromycine d'un autre fabricant sont disponibles.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez le patient présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, il est possible d'administrer avec prudence la même posologie que celle indiquée pour les patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient ayant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire 10-80 ml/min). L'azithromycine doit être administrée avec prudence chez le patient ayant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <10 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Une adaptation posologique chez le patient âgé n'est pas nécessaire. Les patients âgés sont plus enclins aux torsades de pointes ou aux arythmies que les patients plus jeunes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration correct
• +Les comprimés pelliculés d'Azithromycine Spirig HC doivent être avalés entiers et sans être fractionnés.
• +Les comprimés pelliculés d'Azithromycine Spirig HC peuvent être pris avec ou sans nourriture. La prise antérieure de nourriture peut améliorer la tolérance gastro-intestinale de l'azithromycine.
• +Contre-indications
• +Azithromycine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'azithromycine, à l'érythromycine, à d'autres antibiotiques macrolides ou kétolides ou à un autre composant d'Azithromycine Spirig HC.
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité
• +De rares réactions allergiques sévères (rarement fatales) ont été observées, dont l'angio-œdème et l'anaphylaxie ainsi que des réactions dermatologiques telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (rarement fatales) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Certaines de ces réactions sous azithromycine sont apparues sous la forme d'une symptomatologie récidivante et ont impliqué une prolongation de la surveillance et du traitement.
• +En cas de survenue de réactions allergiques, il faut arrêter le médicament et instaurer un traitement approprié.
• +Des réactions de sensibilité à la lumière peuvent survenir sous traitement par Azithromycine Spirig HC. Par conséquent, l'exposition directe à la lumière solaire devrait être évitée pendant au moins 7 jours après la prise d'Azithromycine Spirig HC.
• +Toxicité hépatique
• +Comme le foie est le principal organe d'élimination de l'azithromycine, l'administration de l'azithromycine à des patients présentant un trouble de la fonction hépatique aura uniquement lieu avec prudence (voir rubrique «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Des valeurs de la fonction hépatique anormales, des hépatites, des ictères choléstatiques, des nécroses hépatiques et des défaillances hépatiques (en partie à issue fatale) ont été rapportés. L'azithromycine doit être immédiatement interrompue en cas de survenue de symptômes d'une hépatite.
• +Sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS)
• +Après utilisation de l'azithromycine chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS) ont été rapportés, dont certains ont nécessité une pyloromyotomie chirurgicale. Il faut inviter les parents et le personnel soignant à consulter leur médecin en cas de vomissements ou d'irritations lors de l'alimentation.
• +Surinfection
• +Comme lors de tout traitement antibiotique, la surveillance de symptômes indiquant l'apparition d'une surinfection par des micro-organismes résistants, champignons compris, est recommandée lors d'un traitement par l'azithromycine.
• +Diarrhées associées à Clostridium difficile
• +Des diarrh��es associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées avec quasiment tous les principes actifs antibactériens, y compris l'azithromycine. Leur sévérité peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore colique normale, ce qui peut entraîner un envahissement par C. difficile. Le C. difficile produit les toxines A et B qui contribuent à la pathogenèse de la CDAD. Les souches de C. difficile productrices d'hypertoxines sont à l'origine d'une morbidit�� et d'une mortalit�� accrues, car ces infections peuvent être résistantes aux traitements antimicrobiens, ce qui dans certaines circonstances nécessite une colectomie. Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrh��e post-antibiotique. Il faut procéder à une anamnèse soigneuse car des cas de CDAD ont été décrits plus de deux mois après le traitement antibiotique.
• +Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués dans ces cas.
• +Dérivés de l'ergotamine
• +Chez un patient recevant de l'ergotamine ou des dérivés de l'ergotamine, un ergotisme peut survenir sous traitement concomitant par certains macrolides. Il n'existe aucune étude concernant une interaction éventuelle entre l'ergotamine et l'azithromycine. Toutefois, en raison de la possibilité théorique de survenue d'un ergotisme, l'azithromycine ne doit pas être administrée en même temps que l'ergotamine ou un autre dérivé de l'ergot de seigle.
• +Insuffisance rénale
• +Une augmentation de la concentration d'azithromycine de 33% a été observée chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <10 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Sous traitement par des macrolides, y compris l'azithromycine, un allongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT pouvant entraîner des arythmies et des torsades de pointes a été observé (voir «Propriétés/Effets/Pharmacodynamique»). Les professionnels de la santé devraient prendre en considération le risque d'un allongement de l'intervalle QT menaçant le pronostic vital, lorsqu'ils évaluent les bénéfices et les risques d'un traitement par l'azithromycine chez des patients à risque. La prudence s'impose donc en cas de traitement par l'azithromycine chez:
• +·les patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis
• +·les patients qui prennent déjà d'autres substances allongeant l'intervalle QT, comme des antiarythmiques des classes IA et III, des antipsychotiques, des antidépresseurs et des fluoroquinolones
• +·les patients présentant des troubles électrolytiques, notamment une hypokali��mie et une hypomagnésémie
• +·les patients ayant une bradycardie cliniquement significative, des arythmies cardiaques ou une insuffisance cardiaque
• +·les patients âgés pouvant réagir de manière plus sensible aux effets des médicaments sur l'intervalle QT.
• +Myasthénie grave
• +Dans le cadre d'un traitement par azithromycine, l'exacerbation des symptômes de la myasthénie grave ou l'apparition d'un syndrome myasthénique ont été signalés (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Fertilit��
• +Dans des études de fertilité menées chez les rats, une réduction du taux de gestation a été constatée après la prise d'azithromycine (voir «Données précliniques»). La signification de ces résultats pour l'espèce humaine est inconnue.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions liées au cytochrome P-450
• +L'azithromycine n'interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C'est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu'elles sont connues pour l'érythromycine et d'autres macrolides ne sont pas escomptées avec l'azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n'a pas lieu avec l'azithromycine.
• +Des études d'interactions pharmacocinétiques menées chez des volontaires ont montré que l'administration concomitante aux doses normalement recommandées d'azithromycine et de plusieurs substances métabolisées par le système du cytochrome P450 ne conduit pas à une élévation notable des concentrations plasmatiques du médicament ou de ses métabolites actifs (exemples dans les tableaux 1 et 2).
• +Ciclosporine
• +Lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains recevant pendant 3 jours 500 mg/jour d'azithromycine par voie orale, puis une dose unique orale de ciclosporine de 10 mg/kg, la Cmax et l'AUC0-5 de la ciclosporine étaient significativement augmentées. La Cmax de la ciclosporine sans administration concomitante d'azithromycine s'élevait à 1'334 ng/ml (834-1'698 ng/ml), lors de l'administration concomitante d'azithromycine à 1'651 ng/ml (1'378-2'228 ng/ml). Sans administration concomitante d'azithromycine, l'AUC0-5 de la ciclosporine était de 4'922 ng/ml•h (2'632-6'824 ng/ml•h) et l'AUC0-∞ était de 11'616 ng/ml•h (9'138-14'486 ng/ml•h) et lors de l'administration concomitante d'azithromycine, les valeurs correspondantes étaient de 5'771 ng/ml•h (4'742-7'300 ng/ml•h) et de 11'557 ng/ml•h (8'672-15'078 ng/ml•h). En conséquence, la prudence est de rigueur avant d'envisager l'administration concomitante de ces médicaments, car la survenue d'effets indésirables est potentiellement accrue. Si l'emploi simultané de ces médicaments s'avère nécessaire, contrôler régulièrement les concentrations de ciclosporine et procéder éventuellement aux adaptations posologiques nécessaires.
• +Rifabutine
• +Des neutropénies ont été observées lors de l'administration concomitante d'azithromycine et de rifabutine. Bien que les neutropénies aient pu être associées à l'emploi de rifabutine, un rapport de cause à effet avec l'administration simultanée d'azithromycine n'a pas pu être établi. Lors de traitement combiné, la fréquence des effets indésirables augmente (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Ergotamine
• +En raison de la possibilité théorique d'apparition d'un ergotisme, l'administration simultanée d'azithromycine et de dérivés de l'ergotamine est déconseillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Statines
• +Après commercialisation, des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant simultanément de l'azithromycine et des statines (par ex. atorvastatine).
• +Anticoagulants oraux
• +Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques menée chez des volontaires sains, l'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (15 mg) n'a pas été modifié par l'azithromycine.
• +Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d'anticoagulation plus importante suite à l'administration concomitante d'azithromycine et d'anticoagulants oraux de type coumarinique ont été rapportés. Bien qu'aucun rapport de cause à effet n'ait été mis en évidence, la fréquence des mesures du temps de prothrombine doit être reconsidérée lorsque l'azithromycine est utilisée chez les patients sous anticoagulants du type coumarinique.
• +Digoxine et colchicine
• +Il a été rapporté que l'administration simultanée d'antibiotiques macrolides, y compris l'azithromycine, et de substrats de la glycoprotéine P comme par exemple la digoxine et la colchicine (non autorisée en Suisse) entraîne une augmentation de la concentration sérique des substrats de la glycoprotéine P. Pour cette raison, il faut tenir compte d'une possible augmentation de la concentration sérique de digoxine lors de l'administration simultanée d'azithromycine et de substrats de la glycoprotéine P comme la digoxine.
• +Pendant et après le traitement par azithromycine, une surveillance clinique accompagnée éventuellement d'un contrôle de la digoxinémie est nécessaire.
• +Antacides
• +Une étude pharmacocinétique a démontré que l'administration concomitante d'azithromycine et d'antacides ne modifiait pas la biodisponibilité de l'azithromycine, malgré une réduction de sa concentration maximale plasmatique de 25% environ. En conséquence, les patients recevant de l'azithromycine et des antacides, ne devront pas prendre les deux médicaments en même temps.
• +Des études d'interactions ont été réalisées avec l'azithromycine et d'autres substances médicamenteuses susceptibles d'être administrées simultanément. Les effets de l'administration concomitante d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments sont présentés dans le tableau 1, les effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'azithromycine se trouvent dans le tableau 2.
• +L'administration concomitante d'azithromycine à une posologie thérapeutique a eu un effet minime sur les médicaments mentionnés dans le tableau 1. En cas d'administration concomitante d'azithromycine, aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les médicaments mentionnés dans le tableau 1.
• +L'administration concomitante d'azithromycine et d'éfavirenz ou de fluconazole a eu un effet minime sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour l'azithromycine si le médicament est administré simultanément aux médicaments mentionnés dans le tableau 2.
• +Tableau 1
• +Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés simultanément à l'azithromycine
• +Médicament administré simultanément Posologie du médicament administré simultanément dans l'étude d'interaction = pas de recommandation posologique Posologie de l'azithromycine dans l'étude d'interaction = pas de recommandation posologique N Quotient (avec/sans azithromycine) des paramètres pharmacocinétiques du médicament administré simultanément (IC 90%); pas d'effet = 1.00
• +Cmax moyenne AUC moyenne
• +atorvastatine 10 mg/jour x 8 jours 500 mg/jour p.o. aux jours 6-8 12 0.83 (0.63-1.08) 1.01 (0.81-1.25)
• +carbamazépine 200 mg/jour x 2 jours, ensuite 200 mg 2x/jour x 18 jours 500 mg/jour p.o. aux jours 16-18 7 0.97 (0.88-1.06) 0.96 (0.88-1.06)
• +cétirizine 20 mg/jour x 11 jours 500 mg p.o. au jour 7, ensuite 250 mg/jour aux jours 8-11 14 1.03 (0.93-1.14) 1.02 (0.92-1.13)
• +didanosine 200 mg p.o. 2x/jour x 21 jours 1'200 mg/jour p.o. aux jours 8-21 6 1.44 (0.85 - 2.43) 1.14 (0.83 - 1.57)
• +éfavirenz 400 mg/jour x 7 jours 600 mg p.o. au jour 7 14 1.04* 0.95*
• +fluconazole 200 mg p.o. en dose unique 1'200 mg p.o. en dose unique 18 1.04 (0.98-1.11) 1.01 (0.97-1.05)
• +indinavir 800 mg 3x/jour x 5 jours 1'200 mg p.o. au jour 5 18 0.96 (0.86-1.08) 0.90 (0.81-1.00)
• +midazolam 15 mg p.o. au jour 3 500 mg/jour p.o. x 3 jours 12 1.27 (0.89-1.81) 1.26 (1.01-1.56)
• +nelfinavir 750 mg 3x/jour x 11 jours 1'200 mg p.o. au jour 9 14 0.90 (0.81-1.01) 0.85 (0.78-0.93)
• +rifabutine 300 mg/jour x 10 jours 500 mg p.o. au jour 1, ensuite 250 mg/jour aux jours 2-10 6 NA voir notice en bas de page
• +sildénafil 100 mg aux jours 1 et 4 500 mg/jour p.o. x 3 jours 12 1.16 (0.86-1.57) 0.92 (0.75-1.12)
• +théophylline 4 mg/kg i.v. aux jours 1, 11, 25 500 mg p.o. au jour 7, 250 mg/jour aux jours 8-11 10 1.19 (1.02-1.40) 1.02 (0.86-1.22)
• +théophylline 300 mg p.o. 2x/jour x 15 jours 500 mg p.o. au jour 6, ensuite 250 mg/jour aux jours 7-11 8 1.09 (0.92-1.29) 1.08 (0.89-1.31)
• +triazolam 0.125 mg au jour 2 500 mg p.o. au jour 1, ensuite 250 mg/jour du jour 2 12 1.06* 1.02*
• +triméthoprime/ sulfaméthoxazole 160 mg/800 mg/jour p.o. x 7 jours 1200 mg p.o. au jour 7 12 0.85 (0.75-0.97)/ 0.90 (0.78-1.03) 0.87 (0.80-0.95)/ 0.96 (0.88-1.03)
• +zidovudine 500 mg/jour p.o. x 21 jours 600 mg/jour p.o. x 14 jours 5 1.12 (0.42-3.02) 0.94 (0.52-1.70)
• +zidovudine 500 mg/jour p.o. x 21 jours 1'200 mg/jour p.o. x 14 jours 4 1.31 (0.43-3.97) 1.30 (0.69-2.43)
• -* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin lagen die mittleren Rifabutinkonzentrationen einen halben Tag nach der letzten Rifabutindosis bei 60 ng/ml resp. bei 71 ng/ml bei gleichzeitiger Verabreichung mit Placebo.
• -Durch die Verabreichung von Azithromycin stieg die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in den Mononuklearen Zellen des peripheren Blutes von 2.24 auf 4.11 pmol/106 Zellen x h/ml deutlich an (p=0.0045). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.
• -Tabelle 2
• -Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter von Azithromycin in Gegenwart von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung N Quotient (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) der pharmakokinetischen Parameter von Azithromycin (90% CI); keine Auswirkung = 1.00
• -Mittlere Cmax Mittlere AUC
• -Efavirenz 400 mg/d x 7 Tage 600 mg p.o. am 7. Tag 14 1.22 (1.04-1.42) 0.92*
• -Fluconazol 200 mg p.o. Einzeldosis 1'200 mg p.o. Einzeldosis 18 0.82 (0.66-1.02) 1.07 (0.94-1.22)
• -Nelfinavir 750 mg TID x 11 Tage 1'200 mg p.o. am 9. Tag 14 2.36 (1.77-3.15) 2.12 (1.80-2.50)
• -Rifabutin 300 mg/d x 10 Tage 500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 2-10 6 NA s. Fussnote
• +* intervalle de confiance 90% non confirmé
• +Lors de l'administration concomitante d'azithromycine, les concentrations moyennes de rifabutine se situaient un demi-jour après la dernière dose de rifabutine à 60 ng/ml et à 71 ng/ml lors de l'administration concomitante d'un placebo.
• +Lors de l'administration d'azithromycine, la concentration de zidovudine phosphorylée, le métabolite cliniquement actif, a nettement augmenté dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, passant de 2.24 à 4.11 pmol/106 cellules x h/ml (p=0.0045). La pertinence clinique de ces résultats n'est pas claire.
• +Tableau 2
• +Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine lors de l'administration simultanée d'autres médicaments
• +Médicament administré simultanément Posologie du médicament administré simultanément dans l'étude d'interaction = pas de recommandation posologique Posologie de l'azithromycine dans l'étude d'interaction = pas de recommandation posologique N Quotient (avec/sans médicament administré simultanément) des paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine (IC 90%); pas d'effet = 1.00
• +Cmax moyenne AUC moyenne
• +éfavirenz 400 mg/jour x 7 jours 600 mg p.o. au jour 7 14 1.22 (1.04-1.42) 0.92*
• +fluconazole 200 mg p.o. en dose unique 1'200 mg p.o. en dose unique 18 0.82 (0.66-1.02) 1.07 (0.94-1.22)
• +nelfinavir 750 mg 3x/jour x 11 jours 1'200 mg p.o. au jour 9 14 2.36 (1.77-3.15) 2.12 (1.80-2.50)
• +rifabutine 300 mg/jour x 10 jours 500 mg p.o. au jour 1, ensuite 250 mg/jour aux jours 2-10 6 NA voir notice en bas de page
• -* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet
• -Bei gleichzeitiger täglicher Gabe von 300 mg Rifabutin lag die mittlere Azithromycinkonzentration einen Tag nach der letzten Dosis bei 53 ng/ml bzw. bei 49 ng/ml bei gleichzeitiger Gabe von Placebo.
• -Cetirizin
• -Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.
• -Cimetidin
• -Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycineinnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wird.
• -Methylprednisolon
• -In einer pharmakokinetischen Interaktions-Studie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Wirkung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Orale Antibiotika können mit der enterohepatischen Rezirkulation von kontrazeptiven Steroiden interferieren, wodurch deren systemische Verfügbarkeit und Wirksamkeit reduziert wird. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigt jedoch, dass fünf Tage Behandlung mit oralem Azithromycin (am ersten Tag 500 mg, gefolgt von 250 mg täglich) keinen signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax, Tmax) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat. Die Resorption der kontrazeptiven Steroide aus dem Gastrointestinaltrakt wurde offensichtlich durch Azithromycin nicht beeinflusst.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es wurden tierexperimentelle Reproduktionsstudien bis zu annähernd maternaltoxischen Konzentrationen durchgeführt. In diesen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Fetus durch Azithromycin. Bei schwangeren Frauen gibt es jedoch keine entsprechenden, gut kontrollierten Studien. Azithromycin sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Begrenzte Daten in der publizierten Literatur deuten darauf hin, dass Azithromycin mit einer geschätzten mittleren täglichen Dosis von 0.1 bis 0.7 mg/kg/d in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher soll Azithromycin bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Ist eine Behandlung unabdinglich, soll abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Azithromycin Spirig HC kann wegen der möglichen Nebenwirkungen die Aufmerksamkeit beeinträchtigen. Im Falle von möglichen Nebenwirkungen ist bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgende Liste enthält Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen und nach der Markeinführung (mit (*) markiert) beobachtet wurden.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse und Häufigkeit aufgelistet:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Moniliasis und Vaginitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Neutropenie und Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Allergische Reaktionen einschliesslich Rash, Pruritus und Urtikaria.
• -Selten: Anaphylaxie (selten fatal) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Photosensibilisierung, Ödem und Angioödem.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Nervosit��t.
• -Selten: Aggressive Reaktionen, Erregung und Angst.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Parästhesien.
• -Selten: Synkope, Schwindel, Konvulsionen, Hyperaktivit��t, Hypaesthesie, Unwohlsein und Asthenie. Selten wurde über Geruchs-/Geschmacksbeeinträchtigungen bzw. Geruchs-/Geschmacksverlust berichtet.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Taubheit*, Tinnitus*.
• -Selten: Beeinträchtigung des Gehörs*. Über Beeinträchtigung des Gehörs wurde mit Makrolid-Antibiotika berichtet. Es liegen Berichte von einigen Patienten vor, die unter Azithromycin an einer Beeinträchtigung des Gehörs, einschliesslich Verlust des Hörens, Taubheit und/oder Tinnitus, litten. Viele dieser Fälle traten in Studien im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit auf. Die meisten Fälle, bei denen Follow-up Informationen erhältlich waren, waren reversibel.
• -Herzerkrankungen
• -Selten: Hypotonie, Palpitationen, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de Pointes und Arrhythmien, inklusive der von anderen Makroliden bekannten ventrikulären Tachykardien, sind selten berichtet worden.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Nausea, Erbrechen/Diarrh�� (selten bis zur Dehydration), weicher Stuhl, abdominale Schmerzen oder Krämpfe, Dyspepsie und Obstipation.
• -Gelegentlich – **Häufig: Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von infantiler hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS)* berichtet. **Häufig: Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen in den ersten 2 Wochen nach der Geburt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Flatulenz.
• -Selten: Pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis und Verfärbungen der Zunge.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und cholestatischer Ikterus, sowie Lebernekrosen und Leberversagen, die selten fatal verliefen. Reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)*, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)*.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Selten: Arthralgien, Myasthenia gravis* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Selten: Interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich wurde eine erhöhte Serum Kreatinin-Phosphokinase Aktivität beobachtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Die meisten Nebenwirkungen, die unter höheren als den empfohlenen Dosen aufgetreten waren, entsprachen von der Art ungefähr den Nebenwirkungen unter normalen Dosen, traten aber häufiger auf. An zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei über längere Zeiträume gegebenen Dosen von 600 mg/d Sehstörungen und Neutropenien beobachtet.
• -Behandlung
• -Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* intervalle de confiance 90% non confirmé
• +Lors de l'administration concomitante quotidienne de 300 mg de rifabutine, la concentration moyenne d'azithromycine était un jour après la dernière dose de 53 ng/ml et de 49 ng/ml lors de l'administration concomitante d'un placebo.
• +Cétirizine
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'azithromycine pendant 5 jours et de 20 mg de cétirizine à l'état d'équilibre n'a pas donné lieu à des interactions pharmacocinétiques ou à des modifications significatives de l'intervalle QT.
• +Cimétidine
• +Une étude pharmacocinétique, dans laquelle une dose de cimétidine a été administrée 2 heures avant la prise d'azithromycine, a montré qu'une dose unique de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'azithromycine.
• +Méthylprednisolone
• +Dans une étude d'interactions pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, aucun effet significatif de l'azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone n'a été observé.
• +Contraceptifs oraux
• +Les antibiotiques par voie orale peuvent interférer avec la recirculation entérohépatique des stéroïdes contraceptifs ce qui réduit leur disponibilité systémique et leur efficacité. Une étude pharmacocinétique d'interaction montre cependant qu'un traitement de cinq jours par l'azithromycine par voie orale (500 mg au jour 1, suivis de 250 mg par jour) n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax et Tmax) de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Apparemment, l'azithromycine n'a pas modifié l'absorption des stéroïdes contraceptifs au niveau du système gastro-intestinal.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Des études sur la reproduction chez l'animal ont été effectuées avec des concentrations allant presque jusqu'au niveau toxique pour la mère. Ces études n'ont fourni aucun indice parlant pour une atteinte du foetus par l'azithromycine. Toutefois, il n'existe aucune étude correspondante bien contrôlée chez la femme enceinte. Azithromycine ne devrait pas être administrée durant la grossesse, sauf si cela est clairement nécessaire.
• +Allaitement
• +Les données limitées disponibles dans la littérature publiée indiquent que l'azithromycine passe dans le lait maternel de l'espèce humaine à une dose quotidienne moyenne estimée de 0.1 à 0.7 mg/kg/j. Pour cette raison, l'azithromycine ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite. Si un traitement est indispensable, l'allaitement sera interrompu.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Compte tenu de ses effets indésirables potentiels, Azithromycine Spirig HC est susceptible d'entraver la faculté de concentration. En cas d'effets indésirables éventuels, la prudence est de rigueur lors de la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines.
• +Effets indésirables
• +La liste suivante contient des effets indésirables observés pendant les essais cliniques et après la commercialisation (marqué avec (*)).
• +Les effets indésirables suivants sont listés selon leur classe organique et leur fréquence d'apparition:
• +Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Occasionnel: moniliase et vaginite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnel: neutropénie et thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions allergiques y compris rash, prurit et urticaire.
• +Rare: anaphylaxie (rarement fatale) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), photosensibilisation, œdème et angiooedème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: anorexie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: nervosit��.
• +Rare: réactions agressives, agitation et angoisse.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnel: obnubilation, somnolence, céphalées, fatigue et paresthésies.
• +Rare: syncope, vertiges, convulsions, hyperactivit��, hypoesthésie, malaise et asthénie. Des rares cas de perturbations ou de perte de l'odorat/du goût ont été rapportés.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: surdité*, acouphène*.
• +Rare: atteinte de l'ouïe*. Une atteinte de l'ouïe a été rapportée avec la prise d'antibiotiques de type macrolide. Certains rapports font cas d'une baisse de l'ouïe, y compris perte de l'audition, surdité et/ou acouphène, chez certains patients sous azithromycine. Nombre de ces cas se sont produits au cours d'études impliquant la prise de doses élevées sur une durée prolongée. La plupart des cas documentés par un suivi étaient réversibles.
• +Affections cardiaques
• +Rare: hypotension, palpitations cardiaques, prolongation de l'intervalle QT, torsades de pointes et arythmies y compris une tachycardie ventriculaire connue avec d'autres macrolides, ont été rapportés rarement.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: nausée, vomissement/diarrh��e (rarement jusqu'à une déshydratation), selles molles, douleurs ou crampes abdominales, dyspepsie et constipation.
• +Occasionnel à fréquent**: après utilisation de l'azithromycine chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS)* ont été rapportés.
• +Fréquent**: après utilisation de l'azithromycine chez des nouveau-nés dans les 2 premières semaines de vie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: flatulences.
• +Rare: colite pseudo-membraneuse, pancréatite et colorations de la langue.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rare: troubles de la fonction hépatique y compris hépatite et ictère cholestatique ainsi que nécrose hépatique et défaillance hépatique, rarement à issue fatale.
• +Elévations réversibles des transaminases hépatiques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rare: réactions cutanées graves y compris érythème multiforme, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)*.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Rare: arthralgies, myasthénie grave* (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rare: néphrite interstitielle et défaillance rénale aiguë.
• +Investigations
• +Une augmentation de l'activité de la créatinine-phosphokinase sérique a occasionnellement été observée.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +La plupart des effets indésirables apparus lors de la prise de doses supérieures aux doses recommandées correspondaient environ au type d'effets indésirables observés avec des doses normales; ils se sont cependant manifestés plus fréquemment. Comme effets indésirables supplémentaires associés à l'administration prolongée de doses de 600 mg/jour, on a observé des troubles de la vision et des neutropénies.
• +Traitement
• +Lors de surdosage, prendre les mesures de soutien générales et symptomatiques qui s'imposent.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Azithromycin ist ein Azalidantibiotikum (Untergruppe der Makrolide) und unterscheidet sich chemisch von Erythromycin. Chemisch wird es durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lakton-Ring von Erythromycin A erhalten. Die chemische Bezeichnung lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749.
• -Azithromycin bindet an die 23S-rRNA der 50S-Ribosomenuntereinheit. Es blockiert die Proteinsynthese durch Hemmung des Transpeptidierungs-/Translokationsschritts der Proteinsynthese und durch Hemmung des Zusammenbaus der 50S-Ribosomenuntereinheit.
• -Pharmakodynamik
• -Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten Parallel-Studie an 116 gesunden Probanden untersucht, die entweder Chloroquin (1'000 mg) allein oder in Kombination mit Azithromycin (500 mg, 1'000 mg bzw.1'500 mg einmal täglich) erhielten. Co-Administration von Azithromycin erhöhte dosis- und konzentrationsabhängig das QTc-Intervall. Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug der maximale mittlere QTcF Anstieg (95% Signifikanzniveau) bei Co-Administration von 500, 1'000 bzw. 1'500 mg Azithromycin 5 (10) ms, 7 (12) ms bzw. 9 (14) ms.
• -Resistenzmechanismus
• -Die Resistenz gegenüber Makroliden, wie z.B. Azithromycin, beruht vor allem auf zwei Mechanismen: zum einen der molekularen Veränderung der rRNA-Zielstruktur (meist durch Methylierung der 23S-rRNA) und zum anderen dem aktiven Efflux. Das Auftreten dieser Resistenzmechanismen variiert von Spezies zu Spezies und innerhalb einer Spezies variiert die Häufigkeit der Resistenz abhängig vom geografischen Standort.
• -Die Resistenzdaten des Schweizerischen Zentrums für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) für die Jahre 2010 bis 2012 sind in der Tabelle 3 aufgeführt, wobei sich die Angaben spezifisch auf Azithromycin* oder auf die Gruppe der Makrolide** (Azithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin, Erythromycin, Josamycin und Roxithromycin) beziehen.
• -Tabelle 3: Azithromycin* bzw. Makrolid**-Empfindlichkeit der Keime Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) in den Jahren 2010 bis 2012.
• - Staphylococcus aureus** Staphylococcus aureus, Methicillin-resistent** Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich**
• -Jahr % N % N % N
• +Mécanisme d'action
• +L'azithromycine est un antibiotique de type azalide (sous-groupe des macrolides) et se différencie chimiquement de l'érythromycine. Chimiquement, elle est obtenue par l'addition d'un atome d'azote dans l'anneau cyclique lactonique de l'érythromycine A. La dénomination chimique est 9-désoxy-9a-aza-9a-méthyl-9a-homoérythromycine A. Son poids moléculaire est de 749.
• +L'azithromycine se fixe au rRNA 23S de la sous-unité 50S du ribosome. Elle freine la synthèse des protéines par inhibition de l'étape transpeptidation/translocation de la synthèse protéique et par inhibition de l'assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes.
• +Pharmacodynamique
• +L'allongement de l'intervalle QTc a été examiné dans le cadre d'une étude parallèle, randomisée et contrôlée par placebo, réalisée chez 116 volontaires sains, qui ont reçu de la chloroquine (1'000 mg) seule ou en association avec de l'azithromycine (500 mg, 1'000 mg ou 1'500 mg une fois par jour). L'administration simultanée d'azithromycine a entraîné une augmentation dose-dépendante et concentration-dépendante de l'intervalle QTc. En comparaison de la chloroquine seule, l'augmentation moyenne maximale de l'intervalle QTcF (niveau de signification de 95%) en cas d'administration concomitante de 500, 1'000 ou 1'500 mg d'azithromycine était respectivement de 5 (10) ms, 7 (12) ms et 9 (14) ms.
• +Mécanismes de résistance
• +La résistance aux macrolides, comme l'azithromycine par ex., repose surtout sur deux mécanismes: d'une part la modification moléculaire de la structure du rRNA cible (principalement par méthylation du rRNA 23S) et d'autre part sur l'efflux actif. La survenue de ces mécanismes de résistance varie d'une espèce à l'autre et au sein de la même espèce, la fréquence de la résistance dépend du site géographique.
• +Les données de résistances fournies par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance (anresis.ch) pour les années 2010 à 2012 figurent dans le tableau 3: les données se réfèrent spécifiquement à l'azithromycine* ou au groupe des macrolides** (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine, josamycine et roxithromycine).
• +Tableau 3: sensibilité à l'azithromycine* ou aux macrolides** de Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, évaluée par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance de 2010 à 2012.
• + Staphylococcus aureus** Staphylococcus aureus, résistant à la méthicilline** Staphylococcus aureus, sensible à la méthicilline**
• +Année % N % N % N
• + 
• +
• -Jahr % N % N % N
• +Année % N % N % N
• - Streptococcus pneumoniae, Penicillin-nicht empfindlich** Streptococcus pneumoniae, Penicillin-empfindlich**
• -Jahr % N % N
• + 
• + Streptococcus pneumoniae, non sensible à la pénicilline** Streptococcus pneumoniae, sensible à la pénicilline**
• +Année % N % N
• -Quelle: anresis.ch.
• -Breakpoints
• -Methode zur Bestimmung der in vitro-Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Azithromycin
• -Untersuchungen auf Empfindlichkeit können unter Verwendung von standardisierten Laborverfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert sind. Dazu gehören Dilutionsverfahren (MHK-Ermittlung) und Testblättchen-Empfindlichkeitsverfahren.
• -Basierend auf einer Reihe von Studien wird empfohlen, die in vitro-Aktivit��t von Azithromycin in Raumluft zu testen, um einen physiologischen pH-Wert des Wachstumsmediums zu gewährleisten. Erhöhte CO2-Spannungen, welche häufig bei Streptokokken und Anaerobiern sowie gelegentlich bei anderen Spezies verwendet werden, führen zu einer Senkung des pH-Wertes des Mediums. Dies beeinträchtigt die apparente Wirksamkeit von Azithromycin stärker als diejenige von anderen Makroliden.
• -EUCAST-Empfindlichkeits-Breakpoints für Azithromycin
• - MHK (mg/l)
• -Empfindlich Resistent
• -Staphylococcus Spezies ≤1 >2
• +Source: anresis.ch.
• +Valeurs critiques
• +Méthode de détermination de la sensibilité in vitro des bactéries à l'azithromycine
• +Des analyses de sensibilité peuvent être menées en suivant des procédés de laboratoire standardisés tels que ceux définis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) par exemple. En font partie la méthode de dilution (détermination des CMI) et la méthode de sensibilité par disques.
• +Sur la base d'une série d'études, il est recommandé de tester l'activit�� in vitro de l'azithromycine à l'air ambiant, afin de garantir un pH physiologique au milieu de croissance. Des conditions enrichies en CO2, utilisées fréquemment pour les streptocoques et les anaérobes et occasionnellement pour d'autres espèces, induisent une chute du pH du milieu. Ceci modifie plus fortement l'efficacité apparente de l'azithromycine que celle des autres macrolides.
• +Valeurs critiques de sensibilité pour l'azithromycine définies par EUCAST
• + CMI (mg/l)
• +Sensible Résistant
• +Espèces de Staphylococcus ≤1 >2
• -β-hämolysierende Streptokokken* ≤0.25 >0.5
• +β-Streptocoques hémolytiques* ≤0.25 >0.5
• -* Umfasst die Gruppen A, B, C, G.
• -EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.
• -MHK = minimale Hemmkonzentration.
• -Quelle: EUCAST-Website.
• -Antibakterielles Spektrum
• -Im Folgenden wird die Empfindlichkeit bakterieller Spezies gegenüber Azithromycin angegeben.
• -Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für bestimmte Spezies geografisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schwerwiegenden Infektionen. Gegebenenfalls sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn eine lokale Resistenz so häufig auftritt, dass der Nutzen des Wirkstoffs zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich erscheint.
• -Azithromycin zeigt eine Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen. Wie oben beschrieben bestimmen einige ribosomale Modifikationen häufig eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika-Klassen, deren ribosomale Bindungsstellen sich mit denen der Makrolide überlappen: Lincosamide (einschliesslich Clindamycin) und Streptogramine der Gruppe B. Eine allmählich abnehmende Empfindlichkeit gegenüber Makroliden wurde insbesondere bei Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus aber auch bei Streptococcus viridans und Streptococcus agalactiae beobachtet.
• -Zu den Organismen, die im Allgemeinen empfindlich gegenüber Azithromycin sind, zählen:
• -Aerobe und fakultativ grampositive Bakterien (Erythromycin-resistente Erreger): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* andere β-hämolysierende Streptokokken (Gruppen C, F, G) und Streptococcus viridans-Gruppe.
• -Makrolid-resistente Erreger wurden bei den aeroben und fakultativ grampositiven Bakterien relativ häufig festgestellt, insbesondere bei Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) und Penicillin-resistenten S. pneumoniae (PRSP).
• -Aerobe und fakultativ gramnegative Bakterien: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* und Neisseria gonorrhoeae*.
• -Pseudomonas spp. und die meisten Enterobacteriaceae besitzen eine inh��rente Resistenz gegen Azithromycin, auch wenn Azithromycin zur Behandlung von Infektionen mit Salmonella enterica eingesetzt wird.
• -Anaerobier: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. und Prevotella bivia.
• -Andere bakterielle Spezies: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum und Ureaplasma urealyticum.
• -Mit HIV-Infektionen assoziierte opportunistische Pathogene: MAC* und die eukaryontischen Mikroorganismen Pneumocystis jirovecii und Toxoplasma gondii.
• -* Die Wirksamkeit von Azithromycin gegen die angegebenen Spezies wurde in klinischen Studien gezeigt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die in vivo Wirksamkeit von Azithromycin korreliert mit den anhaltend hohen Azithromycin-Gewebekonzentrationen, einschliesslich den in vivo gemessenen intrazellulären Konzentrationen in Phagozyten. Nach oraler Verabreichung von 1.2 g Azithromycin an HIV positive Patienten überschritten die Azithromycin-Konzentrationen in den Leukozyten den MHK90-Wert von M. avium. Nach einer Einmalgabe von 1'200 mg Azithromycin blieben die durchschnittlichen Spiegel in den Leukozyten über 32 µg/ml beziehungsweise 16 µg/ml nach 60 Stunden beziehungsweise 4-5 Tagen.
• -In einer placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit CD4-Zahl <100/µl zeigte sich, dass die mit Azithromycin behandelten Patienten signifikant weniger häufig eine MAK-Bakteriämie entwickelten als die mit Placebo therapierten Patienten. Die kumulative Einjahres-Inzidenzrate einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 8.24% und in der Placebo-Gruppe bei 20.22%.
• -Bei Patienten mit einer Kombinationstherapie von Azithromycin und Rifabutin war die Wahrscheinlichkeit, eine MAK-Bakteriämie zu entwickeln, geringer als bei Patienten unter Monotherapie mit Azithromycin.
• -Die kumulative Einjahresinzidenz einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 7.62% und in der mit Azithromycin und Rifabutin behandelten Gruppe bei 2.75%. Die Prophylaxe beeinflusste die Überlebenszeit jedoch nicht. Aufgrund schlechter Verträglichkeit brachen jedoch die Patienten mit einer Kombinationstherapie die Behandlung häufiger ab.
• -In Prophylaxe-Studien gegen MAK-Infektionen war das Auftreten von anderen bakteriellen Infektionen unter der Behandlung mit Azithromycin ebenfalls verringert.
• -Pharmakokinetik
• +* inclut les groupes A, B, C, G.
• +EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing;
• +CMI = concentration minimale inhibitrice.
• +Source: site internet EUCAST.
• +Spectre antibactérien
• +La sensibilité des espèces bactériennes à l'azithromycine est indiquée ci-dessous.
• +La prévalence des résistances acquises peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc judicieux de disposer d'informations locales concernant ces résistances, notamment lors du traitement d'infections sévères. Le cas échéant, l'avis d'un spécialiste doit être demandé lorsque le bénéfice du médicament paraît discutable dans le cadre de certaines infections en raison de la fréquence localement élevée des résistances.
• +L'azithromycine montre une résistance croisée des souches Gram positif résistantes à l'érythromycine. Comme décrit plus haut, quelques modifications ribosomales déterminent souvent une résistance croisée avec d'autres classes d'antibiotiques, dont les sites de fixation ribosomaux se chevauchent partiellement avec ceux des macrolides: lincosamides (y compris clindamycine) et streptogramines du groupe B. Une diminution progressive de la sensibilité aux macrolides a été observée surtout pour Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus mais aussi pour Streptococcus viridans et Streptococcus agalactiae.
• +Parmi les organismes généralement sensibles à l'azithromycine, on compte:
• +Bactéries aérobes et facultatives Gram positives (agents pathogènes résistant à l'érythromycine): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, autres β-streptocoques hémolytiques (groupes,C, F, G) et Streptococcus du groupe viridans.
• +Des germes résistant aux macrolides ont été relativement fréquemment décelés parmi les bactéries aérobes et facultatives Gram positif, en particulier parmi S. aureus résistant à la méthicilline (MRSA) et S. pneumoniae résistant à la pénicilline (PRSP).
• +Bactéries aérobes et facultatives Gram négatif: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* et Neisseria gonorrhoeae*.
• +Pseudomonas spp. et la plupart des Enterobacteriaceae possèdent une résistance inh��rente à l'azithromycine, même lorsque l'azithromycine est instaurée en tant que traitement d'infections à Salmonella enterica.
• +Anaérobes: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. et Prevotella bivia.
• +Autres espèces bactériennes: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum et Ureaplasma urealyticum.
• +Pathogènes opportunistes associés aux infections par le VIH: MAC* et les microorganismes eucaryotes Pneumocystis jirovecii et Toxoplasma gondii.
• +* L'efficacité de l'azithromycine contre les espèces indiquées a été démontrée au cours d'études cliniques.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité in vivo de l'azithromycine est en corrélation avec ses concentrations tissulaires élevées et persistantes, y compris les concentrations intracellulaires dans les phagocytes, mesurées in vivo. Après l'administration orale de 1.2 g d'azithromycine à des patients séropositifs pour le VIH, les concentrations d'azithromycine dans les leucocytes ont dépassé les CMI90 pour M. avium. Après l'administration d'une dose unique de 1200 mg, les taux moyens d'azithromycine dans les leucocytes sont restés supérieurs à 32 µg/ml après 60 heures et supérieurs à 16 µg/ml après 4-5 jours.
• +Dans une étude contrôlée par placebo menée sur des patients dont le nombre de CD4 était <100/µl, les patients traités par azithromycine se sont avérés significativement moins susceptibles de développer une bactériémie à MAC que les patients sous placebo. L'incidence cumulée sur un an d'infections disséminées à MAC était de 8.24% sous azithromycine et de 20.22% sous placebo.
• +Chez les patients recevant un traitement associant azithromycine et rifabutine, la probabilité de développer une bactériémie à MAC était plus faible que chez les patients sous monothérapie par l'azithromycine.
• +L'incidence cumulée sur un an d'infections disséminées à MAC était de 7.62% dans le groupe de patients traités avec l'azithromycine et de 2.75% dans le groupe de traitement azithromycine-rifabutine. La prévention n'a eu cependant aucune influence sur la durée de survie. Néanmoins, les patients recevant le traitement combiné l'ont abandonné plus souvent en raison de sa mauvaise tolérance.
• +Dans les études sur la prévention contre les infections à MAC, la survenue d'autres infections bactériennes était également moins fréquente sous traitement par azithromycine.
• +Pharmacocinétique
• -Azithromycin weist eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 37% (13-56%) auf.
• -Die maximale Plasmakonzentration wird 2-3 Stunden nach Azithromycineinnahme erreicht.
• -Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin hängt von der verabreichten galenischen Form ab:
• -Nach Einnahme von Azithromycin Spirig HC Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde keine signifikante Reduktion der Bioverfügbarkeit beobachtet.
• -Um die Wirkung einer sehr fettreichen Standardmahlzeit auf die Azithromycin Serumkonzentration nach Einnahme von zwei 250 mg Filmtabletten zu untersuchen, wurde eine offene, randomisierte, «two-way crossover» Studie mit 12 gesunden Probanden durchgeführt. Die Resultate zeigten, dass die maximale Plasmakonzentration (Cmax) durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme um 23% angestiegen war, während die AUC konstant blieb.
• +L'azithromycine a une biodisponibilité d'environ 37% (13-56%).
• +Le pic de concentration plasmatique est atteint 2-3 heures après la prise d'azithromycine.
• +L'influence de la nourriture sur la biodisponibilité de l'azithromycine dépend de la forme galénique administrée. Aucune réduction significative de la biodisponibilité n'a été observée lors de la prise concomitante d'Azithromycine Spirig HC administré sous forme de comprimés pelliculés et de nourriture riche en graisses. Douze volontaires sains ont été inclus dans une étude ouverte, randomisée et croisée à double sens, pour évaluer l'effet d'un repas standard, riche en graisses, sur la concentration sérique d'azithromycine après l'administration de deux comprimés pelliculés à 250 mg. Les résultats montrent que le pic plasmatique (Cmax) a augmenté de 23% avec la prise simultanée de nourriture, tandis que l'AUC est restée stable.
• -Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin ist im Bereiche der Serumkonzentration beim Menschen variabel. Die Proteinbindung beträgt 51% bei einer Konzentration von 0.02 mg/l und sinkt auf 7% bei einer Konzentration von 2 mg/l.
• -Das grosse Verteilungsvolumen im Steady State (31.1 l/kg) sowie die grosse Plasma-Clearance (630 ml/min) deuten darauf hin, dass die lange Halbwertszeit durch eine weitgehende Azithromycin-Aufnahme ins Gewebe und darauffolgende Abgabe aus dem Gewebe entsteht.
• -In humanen pharmakokinetischen Studien lagen die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben signifikant höher als im Plasma (bis zum 50-Fachen der maximal gemessenen Konzentrationen im Plasma, was darauf hinweist, dass eine hohe Gewebeaffinit��t der Substanz besteht).
• -Die folgende Tabelle zeigt die Verhältniszahlen zwischen Azithromycin-Konzentrationen in ausgewählten Geweben (oder Körperflüssigkeiten) und Konzentrationen im Plasma (oder Serum).
• -Azithromycin-Konzentrationen nach Einnahme der in der Klinik empfohlenen Dosierung
• -Gewebe oder Flüssigkeit Zeit nach Dosierung (h) Konzentration im Gewebe oder in der Körperflüssigkeit mg/kg oder mg/l Entsprechende Plasma- oder Serumkonzentration mg/l Verhältnis von Gewebe (Körperflüssigkeit) zu Plasma (Serum)
• -Haut 72-96 0.4 0.012 35
• -Lunge 72-96 4.0 0.012 >100
• -Sputum 2-4 1.0 0.64 2
• -Sputum 10-12 2.9 0.1 30
• -Tonsillen* 9-18 4.5 0.03 >100
• -Tonsillen* 180 0.9 0.006 >100
• -Cervix 19 2.8 0.04 70
• +La liaison de l'azithromycine aux protéines plasmatiques est variable aux concentrations sériques observées chez l'être humain. La liaison aux protéines est de 51% pour une concentration de 0.02 mg/l, elle passe à 7% pour une concentration de 2 mg/l.
• +L'important volume de distribution à l'état d'équilibre (31.1 l/kg) et la clairance plasmatique élevée (630 ml/min) indiquent que la longue demi-vie de l'azithromycine est due à son absorption tissulaire considérable, suivie d'une libération lente par les tissus.
• +Dans les études de pharmacocinétique chez l'être humain, les concentrations d'azithromycine dans les tissus étaient significativement plus élevées que dans le plasma (jusqu'à 50 fois supérieures aux concentrations maximales mesurées dans le plasma, ce qui indique que la substance a une grande affinit�� pour les tissus).
• +Le tableau suivant présente les rapports entre les concentrations d'azithromycine dans certains tissus (ou liquides corporels) et les concentrations plasmatiques (ou sériques):
• +Concentrations d'azithromycine après administration à la posologie recommandée en clinique
• +Tissu ou liquide Temps après la prise (h) Concentration tissulaire ou liquidienne (mg/kg ou mg/l) Concentration plasmatique ou sérique correspondante (mg/l) Rapport tissu (liquide)/plasma (sérum)
• +Peau 72-96 0.4 0.012 35
• +Poumons 72-96 4.0 0.012 >100
• +Crachats 2-4 1.0 0.64 2
• +Crachats 10-12 2.9 0.1 30
• +Amygdales* 9-18 4.5 0.03 >100
• +Amygdales* 180 0.9 0.006 >100
• +Col 19 2.8 0.04 70
• -* Dosierungsschema: 2x250 mg mit einem Dosisintervall von 12 Stunden.
• -Die gute Gewebediffusion wurde durch weitere Konzentrationsbestimmungen in Geweben bzw. in Körperflüssigkeiten (Knochen, Ejakulat, Prostata, Ovarien, Uterus, Tuben, Magen, Leber und Gallenblase) bestätigt. Da entsprechende gut kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von Azithromycin bei Infektionen in den obenerwähnten zusätzlichen Geweben bzw. Organen untersuchen, fehlen, bleibt die klinische Bedeutung dieser Gewebekonzentrationen unbekannt.
• -Bei nicht entzündeten Meningen waren die Liquorkonzentrationen sehr tief (<0.01 mg/l).
• -Die Konzentrationen von Azithromycin im Lungen-, Tonsillen- und Prostata-Gewebe bleiben hoch, auch wenn die Serum- oder Plasmakonzentrationen unter die Nachweisgrenze absinken.
• -Nach oraler Verabreichung täglicher Dosen von 600 mg Azithromycin lagen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) am 1. Tag bei 0.33 µg/ml und am 22. Tag bei 0.55 µg/ml. Die mittleren Spitzenkonzentrationen, welche in Leukozyten, dem hauptsächlichen Ort von disseminierten MAC-Infektionen, gemessen wurden, lagen bei 252 µg/ml (±49%) und blieben im Steady State über 24 Stunden oberhalb 146 µg/ml (±33%).
• -Die durchschnittlichen Spitzen-Konzentrationen in den peripheren Leukozyten betrugen 140 mcg/ml. Die Konzentrationen blieben über 32 mcg/ml während ungefähr 60 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einmaldosis von 1'200 mg.
• -Tierstudie: Phagozyten
• -In Tierstudien wurden hohe Azithromycinkonzentrationen in Phagozyten nachgewiesen. In Versuchsmodellen setzten stimulierte Phagozyten während der aktiven Phagozytose grössere Azithromycinmengen frei als nicht stimulierte. Dies führte im Tiermodell zu einer hohen Azithromycinkonzentration am Ort der Infektion.
• -Metabolismus/Elimination
• -Die terminale Plasmahalbwertszeit, widerspiegelt die Gewebshalbwertszeit von 2 bis 4 Tagen.
• -In den ersten drei Tagen wird ungefähr 12% einer intravenös verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden. Der grösste Teil davon erscheint während den ersten 24 Stunden im Urin (ungefähr 10% der intravenös verabreichten Dosis). Nach oraler Gabe ist die biliäre Ausscheidung der Hauptausscheidungsweg von unverändertem Azithromycin.
• -Beim Menschen wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin in der Galle nachgewiesen (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin-abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N-Demethylierung (18.6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC- und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei einer leichten (Child Pugh Klasse A) bis mittelschweren (Child Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung unterschied sich die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin nach einer Einzeldosis nicht wesentlich von derjenigen bei normaler Leberfunktion. Untersuchungen nach Mehrfachapplikation fehlen. Es scheint, dass bei diesen Patienten die renale Azithromycin-Ausscheidung gesteigert ist, möglicherweise um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit geringgradiger bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10-80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC0-120 (8.8 µg hr/ml vs. 11.7 µg hr/ml), Cmax (1.0 µg/ml vs. 1.6 µg/ml) und CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5-tägiger Azithromycineinnahme (1.Tag 500 mg, 2.-5. Tag 250 mg) die AUC-Werte um durchschnittlich 29%, die Tmax-Werte um durchschnittlich 37.5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Nach 5-tägiger Azithromycintherapie (10 mg/kg KG Tag 1, 5 mg/kg KG Tag 2-5) waren die AUC-Werte (0-24 h) bei Kindern (6-15 Jahre) lediglich 13% höher als bei Erwachsenen (22-39 Jahre). Der durchschnittliche Tmax-Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese kleinen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Kapseln, Kinder: Suspension).
• -Präklinische Daten
• -Akute Toxizität
• -Die akute Toxizität von Azithromycin ist gering. Die LD50 liegt nach oraler Gabe bei Maus und Ratte bei über 2 g freier Base/kg, bei parenteraler Gabe (i.p.) bei männlichen Mäusen über 400 mg/kg und bei Ratten über 500 mg/kg Körpergewicht.
• -Chronische Toxizität
• -Die Azithromycin-Gewebespiegel in den bis zu 6-monatigen Studien an Ratten und Hunden zeigten eine Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer. Nach mehrfacher Gabe von Dosen über 10 mg/kg KG stiegen die Konzentrationen bei beiden Spezies überproportional. Bei diskontinuierlicher Gabe (10 Tage Substanzgabe, dann 10 Tage ohne Azithromycin, dann wieder 10 Tage Substanz usw.) von 30 mg/kg KG betrugen die Azithromycin-Konzentrationen nach 100 Dosierungen nur ¼ bis ½ der Werte, die nach kontinuierlicher Behandlung über den gleichen Zeitraum (182 Dosierungen) gemessen wurden.
• -Es wurden histopathologische Veränderungen gefunden, die als Phospholipidose bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um die intrazelluläre Aufnahme von Azithromycin in Gewebelysosomen, die lichtmikroskopisch durch das Auftreten von zytoplasmatischen Vakuolen nachweisbar ist. Elektronenmikroskopisch stellen sich diese als vergrösserte Vakuolen dar, die ein lamellenartig angeordnetes Muster von Myelinkörpern beinhalten. Die Phospholipidose wurde mit Ausnahme von Gehirn und Lunge in allen Geweben gefunden, die untersucht worden sind. Ihre Ausprägung war dosisabhängig, und sie war nach Absetzen von Azithromycin reversibel.
• -Bei Ratten blieb die Phospholipidose nach den Dosen 20 mg/kg KG/d (kontinuierliche Gabe) und 40 mg/kg KG/d (diskontinuierliche Gabe, Schema s.o.) über 6 Monate ohne Folgeerscheinungen für die Organe.
• -Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (Glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperplasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Gewebe, in denen nach 61 aufeinander folgenden Dosen von 100 mg/kg KG/d die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind (bis über 5'000 μg/g Gewebe). Nach diskontinuierlicher Gabe (Schema s.o., insgesamt 100 Dosen) mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/d wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.
• -Mutagenität
• -In vivo- und in vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
• -Karzinogenität
• -Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Präklinische Studien zur Beurteilung der Trächtigkeitsraten von Ratten, die mit Azithromycin behandelt wurden, liessen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Azithromycin (in Dosen von 20 bzw. 30 mg/kg/d, nicht jedoch von 10 mg/kg/d) eine geringfügige Verminderung der Fertilit��t verursachen könnte. Dabei mussten sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten gleichzeitig behandelt werden, um eine Auswirkung auf die Trächtigkeitsrate zu verursachen. Dieser minimale Effekt wurde durch eine Steigerung der Dosis von 20 auf 30 mg/kg/d nicht verstärkt. Die Behandlung mit Azithromycin hatte keine Auswirkungen auf andere Fortpflanzungsparameter.
• -In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/d leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/d (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).
• -In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.
• -Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C, in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +* Schéma posologique: 2x250 mg à intervalle de 12 heures.
• +La bonne diffusion tissulaire a été confirmée par d'autres mesures des concentrations dans différents tissus ou liquides corporels (os, éjaculat, prostate, ovaires, utérus, trompes, estomac, foie et vésicule biliaire). En l'absence d'études bien contrôlées sur l'efficacité de l'azithromycine dans les infections des autres tissus ou organes cités, l'importance clinique de ces concentrations tissulaires reste inconnue.
• +Sans inflammation des méninges, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont très basses (<0.01 mg/l).
• +Les concentrations d'azithromycine dans les tissus pulmonaire, amygdalien et prostatique restent élevées même si les concentrations sériques ou plasmatiques descendent en dessous du seuil de détection.
• +Après l'administration orale de doses quotidiennes de 600 mg d'azithromycine, les pics moyens de concentrations plasmatiques (Cmax) s'élevaient à 0.33 µg/ml le 1er jour et à 0.55 µg/ml le 22e jour. Les pics moyens de concentrations mesurés dans les leucocytes, lieu principal des infections disséminées à MAC, s'élevaient à 252 µg/ml (± 49%) et sont restés à l'état d'équilibre pendant 24 heures supérieurs à 146 µg/ml (±33%).
• +Les pics moyens de concentrations dans les leucocytes périphériques s'élevaient à 140 mcg/ml. Les concentrations sont restées supérieures à 32 mcg/ml pendant environ 60 heures après l'administration d'une dose unique de 1200 mg par voie orale.
• +Etude chez l'animal: phagocytes
• +Lors d'études chez l'animal, des concentrations élevées d'azithromycine ont été observées dans les phagocytes. Dans l'expérimentation sur modèles, durant la phase de phagocytose active, la quantité d'azithromycine libérée par les phagocytes stimulés était plus importante que celle libérée par les phagocytes non stimulés. Dans le modèle animal, ce phénomène a induit une concentration élevée d'azithromycine au foyer de l'infection.
• +Métabolisme/Élimination
• +La demi-vie d'élimination plasmatique terminale reflète la demi-vie tissulaire, qui est de 2 à 4 jours.
• +Environ 12% d'une dose administrée par voie intraveineuse sont éliminés par voie rénale au cours des 3 premiers jours sous forme inchangée. La plus grande partie apparaît dans l'urine au cours des 24 premières heures (environ 10% de la dose administrée par voie intraveineuse). Après administration orale, l'excrétion biliaire est la voie principale d'excrétion de l'azithromycine inchangée.
• +En dehors de concentrations très élevées d'azithromycine sous forme inchangée (67% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile), 10 métabolites ont été retrouvés dans la bile chez l'homme, issus d'une N-déméthylation (18.6% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile), O-déméthylation, hydroxylation de la désosamine et du noyau aglycone, de même que par scission des liaisons cladinose (13% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile). Les comparaisons entre les analyses microbiologiques et les analyses par HPLC des tissus indiquent que les métabolites de l'azithromycine sont microbiologiquement inactifs.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +En cas d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh, classe A) à modérée (Child Pugh, classe B), la pharmacocinétique sérique de l'azithromycine après une prise unique est pratiquement identique à celle mesurée lorsque la fonction hépatique est normale. Aucune étude après administration répétée n'est disponible. Il semble pour ces patients que l'élimination rénale d'azithromycine soit augmentée, vraisemblablement pour compenser la diminution de son élimination hépatique. Toutefois, comme le foie est la principale voie d'élimination de l'azithromycine, l'azithromycine sera uniquement administrée avec prudence à un patient présentant un trouble de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique était inchangée après une prise orale unique de 1 g d'azithromycine chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire 10–80 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <10 ml/min), des différences statistiquement significatives ont été observées pour les paramètres AUC0-120 (8.8 µg h/ml contre 11.7 µg h/ml), Cmax (1.0 µg/ml contre 1.6 µg/ml) et CLr (2.3 ml/min/kg contre 0.2 ml/min/kg).
• +Patients âgés
• +Chez le sujet âgé (>65 ans), après 5 jours d'administration (jour 1: 500 mg, jours 2 à 5: 250 mg), les AUC sont en moyenne de 29%, et les Tmax en moyenne de 37.5% supérieures à celles observées chez le volontaire plus jeune (<40 ans). Comme ces différences sont considérées sans importance clinique, une adaptation posologique n'est pas recommandée.
• +Enfants et adolescents
• +Après 5 jours de traitement par azithromycine (10 mg/kg PC au jour 1, 5 mg/kg PC aux jours 2 à 5), les AUC (0-24 h) chez l'enfant (6-15 ans) n'étaient que de 13% supérieures à celles de l'adulte (22-39 ans). La différence entre les Tmax moyens était de moins d'1 heure entre les deux groupes examinés. Ces différences pharmacocinétiques minimes sont probablement en relation avec les différentes formulations utilisées dans les études (adultes: comprimés pelliculés; enfants: suspension).
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë
• +La toxicité aiguë de l'azithromycine est faible. Chez la souris et le rat, la LD50 est de plus de 2 g de base libre/kg de poids corporel après administration orale, et, après administration parentérale (i.p.), de plus de 400 mg/kg chez la souris mâle et de plus de 500 mg/kg chez le rat.
• +Toxicité chronique
• +Au cours des études d'une durée allant jusqu'à 6 mois chez le rat et le chien, les taux tissulaires de l'azithromycine étaient dépendants de la dose et de la durée de traitement. Après administration multiple de doses de plus de 10 mg/kg de poids corporel, les concentrations ont augmenté d'une manière disproportionnelle chez ces deux espèces d'animaux. Après administration discontinue (10 jours sous azithromycine, 10 jours sans, puis à nouveau 10 jours avec azithromycine, etc.) de 30 mg/kg de poids corporel, les concentrations d'azithromycine après prise de 100 doses n'atteignaient que ¼ ou ½ des valeurs mesurées après traitement continu pendant la même période (182 doses).
• +Des modifications histopathologiques appelées phospholipidose ont été observées. Il s'agit d'une accumulation intracellulaire d'azithromycine dans les lysosomes tissulaires, se présentant sous la forme de vacuoles cytoplasmiques en microscopie optique. Au microscope électronique, ces vacuoles de grande taille contiennent des structures lamellaires de corpuscules de myéline. La phospholipidose a été retrouvée dans tous les tissus étudiés, à l'exception du cerveau et des poumons. Son importance était dose-dépendante et elle était réversible après l'arrêt de l'azithromycine.
• +Après administration continue, à raison de 20 mg/kg de poids corporel par jour, ou discontinue (selon le schéma décrit ci-dessus) à raison de 40 mg/kg de poids corporel par jour, la phospholipidose a persisté plus de 6 mois chez les rats, sans conséquences pour leurs organes.
• +Chez les chiens, l'espèce sensible, l'organotoxicité se limitait aux reins (glomérulonéphrose), au foie (nécroses focales des hépatocytes et des voies biliaires) et à la vésicule biliaire (hyperplasie et nécrose focale). C'est dans ces tissus qu'ont été mesurées les concentrations en azithromycine les plus élevées (jusqu'à plus de 5'000 μg/g de tissu) après 61 jours de prises consécutives de 100 mg/kg de poids corporel par jour. Après administration discontinue (schéma décrit précédemment, pour un total de 100 doses) de la même dose, aucune altération pathologique n'a pu être mise en évidence dans ces tissus. Après traitement par des doses de plus de 20 mg/kg de poids corporel par jour, les modifications réversibles des paramètres de laboratoire suivantes ont été observées chez le chien: augmentation des transaminases, diminution des paramètres concernant les globules rouges (nombre d'érythrocytes, hématocrite, concentration d'hémoglobine), apparition de granulocytes éosinophiles atypiques et de lymphocytes vacuolés, protéinurie.
• +Mutagénicité
• +Les études menées in vivo et in vitro pour mettre en évidence des mutations des gènes et des chromosomes n'ont livré aucun indice suggérant un potentiel mutagène.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude sur la cancérogénicité de l'azithromycine n'a été menée car seule l'utilisation de courte durée est prévue et qu'il n'existe aucun indice suggérant des effets mutagènes ou cancérogènes.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études précliniques destinées à déterminer le taux de gestation chez les rats ayant été traités par l'azithromycine ont permis de conclure qu'un traitement par azithromycine (doses de 20 ou 30 mg/kg/jour mais non de 10 mg/kg/jour) pourrait provoquer une très faible diminution de la fertilit��. Pour induire un effet sur le taux de gestation, les rats mâles et femelles ont dû être traités simultanément. Cet effet minimal n'a pas été renforcé par une augmentation de la dose de 20 à 30 mg/kg/jour. Le traitement par azithromycine n'a pas eu d'effet sur d'autres paramètres de reproduction.
• +L'expérimentation animale sur l'embryotoxicité n'a pas mis d'effets tératogènes en évidence chez la souris et chez le rat. Chez le rat, des doses de 100 et 200 mg/kg de poids corporel par jour ont entraîné un léger retard de la prise de poids par les femelles gestantes ainsi que de l'ossification fœtale. Au cours des études péri- et postnatales, de légers retards (retard du développement physique et des comportements réflexes) ont été observés à partir de doses de 50 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat.
• +Dans les études néonatales, les rats et les chiens n'ont pas fait preuve d'une sensibilité plus élevée à l'azithromycine que les animaux adultes de ces deux espèces.
• +On ne sait pas si l'azithromycine passe dans le lait maternel.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten 250 mg: 4 und 6 Filmtabletten. [A]
• -Filmtabletten 500 mg: 3 Filmtabletten. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Stand der Information
• -Oktober 2019
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 250 mg: 4 et 6 comprimés pelliculés. [A]
• +Comprimés pelliculés à 500 mg: 3 comprimés pelliculés (. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2019.