• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Dupilumab (aus gentechnisch veränderten Zellen des chinesischen Hamsters).
• -Hilfsstoffe
• -L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 2 ml oder 1,14 ml.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Atopische Dermatitis:
• -Zur Behandlung von Kindern unter 12 Jahren ist nur die Fertigspritze indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» => Art der Anwendung).
• -Dupixent wird angewendet zur Behandlung von Patienten ab 6 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, wenn eine Therapie mit verschreibungspflichtigen topischen Medikamenten keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder nicht empfohlen wird.
• -Dupixent kann mit oder ohne topische Kortikosteroide verwendet werden.
• -Asthma:
• -Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma, das folgenden Kriterien entspricht:
• -·Anzahl der Eosinophilen im Blut ≥0,15 g/Liter (≥150 Zellen/µl), unzureichende Asthma-Kontrolle und mindestens eine schwere Exazerbation in den letzten 12 Monaten trotz begleitender Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatatoren;
• -·oder erforderliche Dauerbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden.
• -Ausführliche Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):
• -Dupixent ist indiziert als Add-on-Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder operativem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung ist durch medizinisches Fachpersonal einzuleiten, das in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Dupilumab angewendet wird (siehe Abschnitt «Indikation»), erfahren ist.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Atopische Dermatitis
• -Erwachsene:
• -Die empfohlene Dosierung von Dupilumab bei Erwachsenen ist eine Anfangsdosis von 600 mg als subkutane Injektion (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von einer Dosis von 300 mg als subkutane Injektion alle zwei Wochen.
• -Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre):
• -Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren ist in der Tabelle unten angegeben.
• -Dosierungsschema Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis
• -Körpergewicht des Patienten Anfangsdosis Folgedosen
• -15 kg bis unter 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg an Tag 15 300 mg (alle vier Wochen), beginnend vier Wochen nach der Dosis von Tag 15
• -30 kg bis unter 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg (alle zwei Wochen)
• -ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg (alle zwei Wochen)
• -
• -Dupilumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide verwendet werden. Die Anwendung topischer Calcineurin-Inhibitoren ist möglich, muss aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt bleiben. Bei Patienten, die nach 16 Wochen nicht auf die Behandlung ansprechen, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• -Asthma
• -Die empfohlene Dosis für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren):
• -·bei Patienten mit schwerem Asthma, die mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatoren behandelt werden: 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.
• -·bei schwerem Asthma, das mit oralen Kortikosteroiden behandelt wird, oder schwerem Asthma und komorbider mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis nach der genehmigten Indikation: 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.
• -Patienten, die gleichzeitig auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, können ihre Kortikoiddosis verringern, sobald es unter Dupilumab zu einer klinischen Verbesserung gekommen ist. Die Kortikoiddosis ist schrittweise zu verringern.
• -Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollte mindestens einmal im Jahr beurteilt werden, beruhend auf einer ärztlichen Einschätzung der Asthmakontrolle des Patienten.
• -Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
• -Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei erwachsenen Patienten ist eine Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.
• -Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CRSwNP ansprechen, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 24 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren.
• -Versäumte Dosis (bei allen Indikationen):
• -Falls eine Dosis versäumt wird, bitten Sie den Patienten, die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Injektion nachzuholen und die Injektionen dann gemäss dem regulären Dosierungsplan fortzusetzen. Wenn die vergessene Dosis nicht innerhalb der 7 Tage nachgeholt wird, bitten Sie den Patienten, die nächste im Dosierungsplan vorgesehene Dosis abzuwarten.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Einschränkung der Leberfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten ab 65 Jahren vor. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen dieser Gruppe vom Ansprechen jüngerer Patienten unterscheidet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Jahren mit atopischer Dermatitis ist bisher nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern mit einem Körpergewicht < 15 kg ist bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 12 Jahren mit schwerem Asthma ist bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen keine Daten vor.
• -Körpergewicht
• -Für Erwachsene mit atopischer Dermatitis wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen.
• -Bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis beträgt die empfohlene Dosis 300 mg alle 4 Wochen (15 kg bis < 30 kg), 200 mg alle 2 Wochen (30 kg bis < 60 kg) oder 300 mg alle 2 Wochen (≥60 kg).
• -Art der Anwendung
• -Subkutane Anwendung.
• -Betreffend die Anwendung des Fertigpens: Die Patienten sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung zu lesen, zu befolgen und darauf zu achten, dass sie den gesamten Inhalt des Fertigpens injizieren. Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden dauern.
• -Der Fertigpen mit Dupilumab ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren bestimmt. Für die Verabreichung an Kinder von 6 bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis ist die Fertigspritze mit Dupilumab die geeignete Darreichungsform.
• -Dupilumab wird subkutan in den Oberschenkel oder das Abdomen ausserhalb eines Umkreises von 5 cm um den Bauchnabel herum injiziert. Falls die Injektion durch eine andere Person erfolgt, kommt als Injektionsstelle auch der Oberarm infrage.
• -Die Anfangsdosis von (400 mg oder 600 mg je nach Indikation) ist in Form von zwei konsekutiven Injektionen zu je 200 mg oder 300 mg Dupilumab (je nach Indikation) an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen zu verabreichen.
• -Die Einstichstelle muss bei jeder Injektion gewechselt werden. Dupilumab darf nicht an Stellen injiziert werden, an denen die Haut empfindlich oder verletzt ist oder Ekchymosen oder Narben vorliegen.
• -Dupilumab kann durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson injiziert werden, wenn das medizinische Fachpersonal dies als angemessen erachtet. Vor der Anwendung sind der Patient und/oder die Pflegepersonen gemäss den Hinweisen zur Anwendung in der Packungsbeilage in der Vorbereitung und Verabreichung von Dupilumab zu unterweisen.
• -Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupilumab durch einen oder unter Aufsicht eines Erwachsenen verabreicht wird.
• -Wie bei allen selbst verabreichten Therapeutika muss der Arzt/die Ärztin die Einhaltung der Behandlung durch den Patienten sorgfältig überwachen. In klinischen Phase-III-Studien vergassen Patienten, die sich die Injektionen selbst verabreichten, etwa ein Sechstel der Dosen. Dabei wurden 17,5 % der Dosen Dupilumab und 26,2 % der Placebo-Dosen versäumt.
• -Weitere Informationen zur Verabreichung dieses Arzneimittels sind dem Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» zu entnehmen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Asthmasymptomen oder akuten Exazerbationen angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden.
• -Systemische, topische oder inhalative Kortikosteroide dürfen nach Einleitung der Therapie mit Dupilumab nicht abrupt abgesetzt werden. Eine Verringerung der Kortikosteroiddosis, sofern angemessen, sollte schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Eine solche Dosisreduktion kann mit systemischen Entzugssymptomen einhergehen und/oder Krankheiten demaskieren, die zuvor durch die systemische Kortikosteroidtherapie unterdrückt wurden.
• -Die Expression von Biomarkern der Typ-2-Inflammation kann durch systemische Kortikosteroide unterdrückt werden. Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen:
• -Bei einer (unmittelbaren oder verzögerten) allgemeinen systemischen Überempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von Dupilumab sofort zu beenden und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome und Angioödem berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine anaphylaktische Reaktion wurde nach Anwendung von Dupilumab sehr selten im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms gemeldet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hypereosinophilie:
• -Bei Patienten, die im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Asthma mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) verbunden sind, berichtet. Bei Patienten mit Hypereosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie achten. Patienten, die aufgrund ihrer Asthmaerkrankung behandelt werden, können mit schwerwiegender systemischer Hypereosinophilie und manchmal mit klinischen Merkmalen einer eosinophilen Pneumonie oder Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis verbunden sind, vorstellig werden. Diese Erkrankungen werden häufig mit oralen Kortikosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduzierung der oralen Kortikosteroidbehandlung in Zusammenhang stehen.
• -Helminthose:
• -Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunreaktion auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer vorbestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Behandlung mit Dupilumab eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Behandlung mit Dupilumab infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Ereignisse im Zusammenhang mit Konjunktivitis und Keratitis:
• -Bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurde über Konjunktivitis und Keratitis mit Dupixent berichtet.
• -Einige Patienten haben über Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit Konjunktivitis oder Keratitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten müssen ihrem Arzt / ihrer Ärztin alle neu auftretenden oder sich verschlimmernden Augensymptome mitteilen.
• -Patienten, die unter der Behandlung mit Dupilumab eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP und komorbidem Asthma:
• -Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis oder mit schwerer CRSwNP, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma aufweisen, dürfen ihre Asthma-Behandlung ohne vorherige Absprache mit ihrem Arzt/ihrer Ärztin nicht anpassen oder absetzen.
• -Asthmapatienten sind nach dem Absetzen der Behandlung mit Dupilumab sorgfältig zu überwachen.
• -Impfungen
• -Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurde. Die Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Hilfsstoffe:
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300 mg- und pro 200 mg-Dosis.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -In-vivo-Daten
• -Interaktionen mit CYP-Substraten:
• -Atopische Dermatitis: Die Auswirkungen von Dupilumab auf die Pharmakokinetik von CYP-Substraten wurden im Rahmen einer klinischen Studie an Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht. Die aus dieser Studie gewonnenen Daten zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen von Dupilumab auf die Aktivit��t von CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2C9.
• -Asthma: Es ist nicht damit zu rechnen, dass sich Dupilumab auf die PK gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auswirkt. Die Populationsanalysen ergaben keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma.
• -Andere Interaktionen
• -Impfungen:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Dupilumab und Lebendimpfstoffen wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden, ist zu vermeiden. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Inaktivierte Impfstoffe: Die Immunreaktionen auf eine Impfung wurden in einer Studie untersucht, in der Patienten mit atopischer Dermatitis 16 Wochen lang einmal wöchentlich mit 300 mg Dupilumab behandelt wurden (dies entspricht dem Doppelten der empfohlenen Dosierungsfrequenz). Nach einer zwölfwöchigen Anwendung von Dupilumab wurden die Patienten mit einem Tdap-Impfstoff (Adacel®) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff (Menomune®) geimpft. Vier Wochen später wurden die Antikörperreaktionen auf das Tetanustoxoid und den Polysaccharid-Impfstoff gegen Meningokokken der Serogruppe C beurteilt. Die humorale Immunantwort auf den Tetanus-Impfstoff und auf den Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, ähnlich wie bei Placebo-Patienten. Die Immunreaktionen auf die anderen Wirkstoffe der Impfstoffe Adacel® und Menomune® wurden nicht untersucht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt nur wenige Daten zur Anwendung von Dupilumab bei Schwangeren.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»). Dupilumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Dupilumab in die Muttermilch übergeht oder ob es nach der Einnahme systemisch resorbiert wird. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dupilumab unterbrochen werden soll. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen.
• -Fertilit��t
• -In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilit��t nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Auswirkungen von Dupilumab auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht direkt untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -1) Erwachsene mit atopischer Dermatitis
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Blepharitis und Herpes labialis. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde nach der Anwendung von Dupilumab in seltenen Fällen über Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den Studien zur Anwendung von Dupilumab in Monotherapie bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Placebo-Gruppe bei 1,9 %, in der Gruppe, die alle zwei Wochen (Q2W) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,9 %, und in der Gruppe, die einmal wöchentlich (QW; dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,5 %.
• -In der Studie mit gleichzeitiger Anwendung topischer Kortikosteroide (TCS) bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Gruppe Placebo + TCS bei 7,6 %, in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab Q2W + TCS erhielt, bei 1,8 %, und in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab QW + TCS (diese Dosierung ist in der Schweiz nicht zugelassen) erhielt, bei 2,9 %.
• -In einer multizentrischen, offenen Phase-III-Verlängerungsstudie (OLE, AD-1225) wurde die Langzeitsicherheit bei wiederholten Injektionen von Dupilumab bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, die zuvor an kontrollierten Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten bzw. in einer Phase-III-Studie eingeschlossen wurden (SOLO1 oder SOLO2). Die Sicherheitsdaten der AD-1225 widerspiegeln die Dupilumab-Exposition bei 2677 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, von denen 2254 mindestens 52 Behandlungswochen, 1192 mindestens 100 Wochen und 357 Patienten mindestens 148 Wochen an der Studie teilgenommen haben. Der Mehrheit der Patienten in der klinischen Studie 5 (99,7 %) wurde eine wöchentliche Dosis von 300 mg Dupilumab (QW) verabreicht. Das in dieser Studie beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von bis zu 3 Jahren stimmte insgesamt mit dem in den kontrollierten Studien beobachteten Sicherheitsprofil von Dupilumab überein.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Anwendungssicherheit von Dupilumab wurde in vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien und in einer Dosisfindungsstudie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis untersucht. In diesen fünf Studien erhielten 1689 Studienteilnehmer Dupilumab als subkutane Injektion mit oder ohne begleitende Behandlung mit topischen Kortikosteroiden (TCS). Insgesamt wurden 305 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Dupilumab behandelt.
• -Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zu atopischer Dermatitis sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• -Häufig: Konjunktivitis, Herpes labialis.
• -Gelegentlich: Infektion durch andere Herpes-Simplex-Viren (ausschliesslich Herpes-Ekzem).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Häufig: Eosinophilie.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Selten: Serumkrankheit/serumkrankheitsähnliche Reaktionen.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Augenerkrankungen:
• -Häufig: Konjunktivitis; Augenjucken; Blepharitis.
• -Gelegentlich: Keratitis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (9,6 %).
• -2) Jugendliche mit atopischer Dermatitis
• -Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, von denen 166 mit Dupilumab behandelt wurden (AD-1526). Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.
• -Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie an Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1434) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 52 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in der Studie AD-1526 vergleichbar. Das bei Jugendlichen beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab entsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil.
• -3) Kinder (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis
• -Die Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) wurde in einer Studie mit 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis untersucht (AD-1652). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS war bei diesen Patienten bis Woche 16 vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis.
• -Die Langzeitsicherheit von Dupilumab + TCS wurde in einer offenen Verlängerungsstudie mit 368 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis untersucht (AD-1434). Von den Patienten, die an der Studie AD-1434 teilnahmen, litten bei der Baseline 110 (29,9 %) an mittelschwerer atopischer Dermatitis und 72 (19,6 %) an schwerer atopischer Dermatitis. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS bei Patienten, die bis Woche 52 nachbeobachtet wurden, war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in der Studie AD-1652 bis Woche 16 beobachtet wurde. Das bei pädiatrischen Patienten beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS war vergleichbar mit dem in Studien an Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis beobachteten Sicherheitsprofil.
• -4) Asthma
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigste Nebenwirkung war ein Erythem an der Injektionsstelle. Eine anaphylaktische Reaktion wurde im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms selten gemeldet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den Studien DRI12544 und QUEST betrug der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 4,3 % in der Placebo-Gruppe, 3,2 % in der Gruppe mit Dupilumab 200 mg Q2W und 6,1 % in der Gruppe, die mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelt wurde.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Es wurden insgesamt 2888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern wiesen 2678 im Jahr vor der Studienaufnahme trotz regelmässiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln als Basismedikamente eine oder mehrere schwere Exazerbationen auf (DRI12544 und QUEST). Insgesamt wurden 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf Kortikosteroide angewiesen waren und hochdosierte inhalative Kortikosteroide und höchstens bis zu zwei weitere Arzneimittel erhielten, in die VENTURE-Studie eingeschlossen.
• -Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer offenen Verlängerungsstudie bei 2282 Patienten ab 12 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht (TRAVERSE). In dieser Studie wurden die Patienten während 96 Wochen nachbeobachtet, was einer kumulativen Dupilumab-Exposition von 3169 Patientenjahren entspricht. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab stimmte in der TRAVERSE-Studie mit dem Sicherheitsprofil überein, das in den Zulassungsstudien zu Asthma bei Patienten, die bis zur Woche 52 begleitet wurden, beobachtet wurde.
• -Im Folgenden sind die in den klinischen Studien zu Asthma beobachteten Nebenwirkungen gemäss der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet:
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Selten: Anaphylaktische Reaktion.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Erytheme an der Injektionsstelle (14,6 %).
• -Häufig: Ödem an der Injektionsstelle (4,8 %); Schmerzen an der Injektionsstelle (3,8 %); Pruritus an der Injektionsstelle (4,7 %).
• -5) Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
• -Im Sicherheitsdatenpool lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, bei 2,0 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei 4,6 % in der Placebo-Gruppe.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen:
• -Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52).
• -Der Sicherheitsdatenpool umfasste Daten aus den ersten 24 Behandlungswochen.
• -Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zur CRSwNP und/oder nach Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• -Häufig: Konjunktivits.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Häufig: Hypereosinophilie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle; Schwellung an der Injektionsstelle.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Häufig: Gastritis, Zahnschmerzen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Häufig: Arthralgie.
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis und Asthma sowie CRSwNP:
• -Überempfindlichkeitsreaktionen:
• -Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse:
• -Ereignisse im Zusammenhang mit Konjunktivitis und Keratitis traten bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die in den placebokontrollierten Studien Dupilumab erhielten, häufiger auf. Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis oder Keratitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingen begriffen.
• -Die Konjunktivitis- bzw. Keratitisraten blieben in der Langzeitstudie OLE (AD-1225) über 3 Jahre ähnlich.
• -Bei Asthmapatienten war die Häufigkeit einer Konjunktivitis und einer Keratitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar.
• -Bei Patienten mit CRSwNP war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering, jedoch unter Dupixent höher als unter Placebo.
• -Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eczema herpeticum:
• -In den 16-wöchigen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, in den Dupilumab-Gruppen bei < 1 % und in der Placebo-Gruppe bei < 1 %.
• -In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 1,9 %.
• -Hypereosinophilie:
• -Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, kam es im Schnitt zu einem grösseren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück. Die Eosinophilenzahl sank während der offenen Verlängerungsstudie bei Asthmapatienten weiter unter den Referenzwert.
• -Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet.
• -Infektionen:
• -In den 16-wöchigen klinischen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Die Rate schwerer Infektionen blieb in der Langzeitstudie OLE (AD-1225) über 3 Jahre stabil.
• -Herpes zoster:
• -Herpes zoster wurde in den 16-wöchigen Monotherapie-Studien in den Dupilumab-Gruppen bei < 0,1 % und in der Placebo-Gruppe bei < 1 % der Patienten berichtet. In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde Herpes zoster in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 1 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 2 %.
• -Immunogenität:
• -Wie alle therapeutischen Proteine ist Dupilumab mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.
• -Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei pädiatrischen Patienten (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis beobachtet, die über 16 Wochen Dupilumab 200 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen erhielten.
• -Etwa 16 % der jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis, die über 16 Wochen 300 mg oder 200 mg Q2W erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 5 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• -Etwa 4 % der Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP in den Placebo-Gruppen der 52-wöchigen Studien, in denen 200 mg und 300 mg Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen verabreicht wurden, wurden ebenfalls positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet. Ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• -Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• -Zwei erwachsene Studienteilnehmer, die starke ADA-Reaktionen aufwiesen, entwickelten während der Behandlung mit Dupilumab eine Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unabhängig von Alter und Population wurden etwa 2 bis 4 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der Placebo-Gruppe positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 1 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• -Bei den Studienteilnehmern, die Dupixent erhielten, war die Entwicklung von Antikörpern gegen Dupilumab mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Dupilumab verbunden. Manche Studienteilnehmer, die hohe Antikörpertiter aufwiesen, hatten zusätzlich keine nachweisbare Serumkonzentration von Dupilumab.
• -Kinder und Jugendliche
• -Das bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahre in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung von Dupilumab gemeldet. Die unerwünschten Wirkungen stammen aus Spontanmeldungen, ihre Häufigkeit ist daher nicht bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -·Angioödem.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -·Hautausschlag im Gesicht.
• -Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:
• -·Arthralgie.
• -Augenerkrankungen:
• -·Keratitis und ulzerative Keratitis.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es gibt keine besondere Behandlung für eine Überdosierung mit Dupilumab. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und im Bedarfsfall ist umgehend eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Composition
• +Principes actifs
• +Dupilumab (produit à partir de cellules de hamster chinois génétiquement modifiées).
• +Excipients
• +L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 2 ml ou 1,14 ml.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Dermatite atopique:
• +Pour le traitement des enfants de moins de 12 ans, seule la seringue préremplie est indiquée (voir «Posologie et mode d'emploi» => Mode d'administration).
• +Dupixent est indiqué pour le traitement des patients âgés de 6 ans et plus atteints de dermatite atopique modérée à sévère, dont la maladie n'est pas contrôlée de manière adéquate par des thérapies topiques sur ordonnance ou lorsque ces thérapies ne sont pas recommandées.
• +Dupixent peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques.
• +Asthme:
• +Dupixent est indiqué chez l'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans ou plus en traitement d'entretien d'appoint pour l'asthme sévère répondant aux critères suivants:
• +·nombre de cellules éosinophiles dans le sang ≥0,15 g/litre (soit ≥150 cellules/µl), aucun contrôle complet de l'asthme et au moins 1 exacerbation sévère au cours des 12 mois précédents, malgré un traitement associant des corticostéroïdes par inhalation et des bronchodilatateurs à action prolongée;
• +·ou nécessité d'un traitement permanent avec des corticostéroïdes systémiques.
• +Pour une information détaillée concernant les populations de patients investiguées, voir section «Efficacité clinique».
• +Polypose naso-sinusienne (PNS)
• +Dupixent est indiqué en traitement additionnel aux corticostéroïdes par voie nasale chez les adultes présentant une polypose naso-sinusienne sévère insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes systémiques et/ou la chirurgie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles le dupilumab est indiqué (voir section «indication»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Dermatite atopique:
• +Adultes:
• +La posologie de dupilumab recommandée chez l'adulte est une dose initiale de 600 mg administrée par voie sous-cutanée (deux injections à 300 mg), suivi d'une dose de 300 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines.
• +Enfants et adolescents (6-17 ans):
• +Le schéma posologique recommandé du dupilumab pour les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans est détaillé dans le tableau ci-dessous.
• +Schéma posologique du dupilumab pour administration sous-cutanée chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints de dermatite atopique
• +Poids corporel du patient Dose initiale Doses suivantes
• +15 kg à moins de 30 kg 300 mg (une injection de 300 mg) au jour 1, suivie de 300 mg au jour 15 300 mg (toutes les quatre semaines) commençant 4 semaines après la dose du jour 15
• +30 kg à moins de 60 kg 400 mg (deux injections de 200 mg) 200 mg (toutes les 2 semaines)
• +60 kg et plus 600 mg (deux injections de 300 mg) 300 mg (toutes les 2 semaines)
• +
• +Dupilumab peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques. L'utilisation d'inhibiteurs topiques de la calcineurine est possible, mais doit être réservée à des zones problématiques telles que le visage, le cou, les régions intertrigineuses et les zones génitales. L'arrêt du traitement devra être envisagé chez les patients qui ne présentent aucune réponse après 16 semaines de traitement.
• +Asthme
• +La dose recommandée de dupilumab chez l'adultes et l'adolescent (âgé de 12 ans et plus) est:
• +·Pour les patients avec l'asthme sévère traité par des corticostéroïdes par inhalation et des bronchodilatateurs à action prolongée: une dose initiale de 400 mg (soit 2 injections de 200 mg), suivie d'une dose de 200 mg administrée toutes les deux semaines en injection sous-cutanée.
• +·Dans le cas de l'asthme sévère traité par des corticostéroïdes oraux ou asthme sévère associé à une dermatite atopique modérée à sévère selon l'indication approuvée, une dose initiale de 600 mg (soit 2 injections de 300 mg), suivie d'une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
• +En cas de corticothérapie orale associée, la dose de corticostéroïdes pourra être diminuée lorsqu'une amélioration clinique avec le dupilumab est observée. Les corticostéroïdes doivent être réduits progressivement.
• +Le dupilumab est destiné à un traitement au long cours. La décision de poursuivre ou non le traitement doit être réévaluée au moins une fois par an, par le médecin, en fonction du niveau de contrôle de l'asthme.
• +Polypose naso-sinusienne
• +La dose recommandée de dupilumab chez l'adulte est une dose initiale de 300 mg suivie d'une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines.
• +Dupilumab est destiné à un traitement au long cours. L'interruption du traitement doit être envisagée en cas d'absence de réponse après 24 semaines de traitement. Certains patients présentant initialement une réponse partielle peuvent bénéficier d'une amélioration en poursuivant le traitement après 24 semaines.
• +Dose oubliée (pour toutes les indications):
• +En cas d'oubli d'une dose, demandez au patient d'administrer l'injection dans les 7 jours qui suivent la dose manquée, puis reprendre les injections selon son calendrier d'administration habituel. Si la dose oubliée n'est pas administrée dans les 7 jours, demandez au patient d'attendre la dose suivante prévue dans son calendrier d'administration.
• +Ajustement de dosage:
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont très limitées (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Des données très limitées sont disponibles chez les patients de 65 ans et plus. Bien qu'aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'ait été observée entre les patients jeunes et âgés, le nombre de patients âgés de ≥65 ans n'est pas suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de dupilumab chez l'enfant de moins de 6 ans atteint de dermatite atopique n'ont pas été établies. La sécurité d'emploi et l'efficacité de dupilumab chez l'enfant de poids corporel < 15 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité du dupilumab n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans présentant un asthme sévère. Aucune donnée n'est disponible.
• +La polypose naso-sinusienne n'apparait habituellement pas chez les enfants.
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans le traitement de la polypose naso-sinusienne chez les enfants âgés de moins de 18 ans (voir section «Propriétés/Effets»). Aucune donnée n'est disponible.
• +Poids corporel
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du poids corporel pour les patients adultes atteints de dermatite atopique.
• +Pour les patients âgés de 6 à 17 ans atteints de dermatite atopique, la dose recommandée est de 300 mg toutes les 4 semaines (15 kg à <30 kg), 200 mg toutes les 2 semaines (30 kg à <60 kg) ou 300 mg toutes les 2 semaines (≥60 kg).
• +Mode d'administration
• +Voie sous-cutanée.
• +Concernant l'utilisation du stylo prérempli: les patients doivent être avisés de lire et de suivre les instructions d'utilisation et de veiller à injecter tout le contenu du stylo prérempli. L'injection peut prendre jusqu'à 20 secondes.
• +Le stylo prérempli de dupilumab n'est pas destiné à être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans. Pour les enfants de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique, la seringue préremplie de dupilumab est la présentation appropriée pour l'administration à cette population.
• +Le dupilumab doit être administré par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l'abdomen, en excluant une zone de 5 cm autour du nombril. Si l'injection est réalisée par un tiers, on peut également opter pour le haut du bras.
• +Pour la dose initiale (400 mg ou 600 mg selon l'indication concernée), deux injections consécutives de dupilumab à 200 mg ou 300 mg (selon l'indication), doivent être pratiquées en deux endroits différents.
• +Il faut changer de site d'injection à chaque nouvelle injection. Il convient de ne pas injecter dupilumab dans une peau sensible, abîmée ou présentant des ecchymoses ou des cicatrices.
• +Le patient peut s'injecter dupilumab seul ou l'injection peut être réalisée par un soignant si le professionnel de santé juge que cela est approprié. Avant utilisation, le patient et/ou les soignants doivent être correctement formés à la préparation et à l'administration de dupilumab conformément à la notice d'utilisation disponible dans la notice d'emballage.
• +Chez les adolescents de 12 ans et plus, il est recommandé que dupilumab soit administré par ou sous la surveillance d'un adulte.
• +Comme pour tout agent thérapeutique auto-administré, les médecins doivent surveiller de près l'observance du traitement par le patient. Dans les études cliniques de phase 3, les patients qui se sont auto-injectés ont oublié environ un sixième des doses; 17,5% des doses de dupilumab ont été manquées et 26,2% des doses placebo.
• +Pour de plus amples informations sur l'administration du médicament, consulter la section «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Le dupilumab ne doit pas être utilisé pour traiter des symptômes aigus d'asthme ou les exacerbations. Le dupilumab ne doit pas être utilisé pour traiter un bronchospasme aigu ou un état de mal asthmatique.
• +Les corticostéroïdes systémiques, topiques ou inhalés ne doivent pas être interrompus brutalement après l'instauration du traitement par le dupilumab. Les réductions de la dose de corticostéroïdes, le cas échéant, doivent être progressives et effectuées sous le contrôle direct d'un médecin. Une réduction de la dose de corticostéroïdes peut être associée à des symptômes systémiques de sevrage et/ou révéler des affections précédemment disparues avec la corticothérapie systémique.
• +L'expression des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 peut être inhibée par l'utilisation de corticostéroïdes systémiques. Cela doit être pris en compte lors de l'évaluation du phénotype de type 2 chez les patients sous corticostéroïdes oraux (voir section «Propriétés/Effets»).
• +Hypersensibilité:
• +En cas de réaction d'hypersensibilité systémique générale (immédiate ou retardée), l'administration de dupilumab doit être stoppée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.
• +Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie, la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique et l'angio-œdème ont été rapportées (Voir section «Effets Indésirables»).
• +Une réaction anaphylactique a été signalée très rarement dans le cadre du programme de développement de l'asthme après l'administration du dupilumab (voir section «Effets indésirables»).
• +Hyperéosinophilie:
• +Des cas de pneumopathie à éosinophiles et des cas de vascularite en rapport avec une granulomatose éosinophilique avec polyangéite ont été rapportés chez des patients ayant participé au programme de développement dans l'asthme. L'apparition de lésions cutanées de vascularite, une aggravation des symptômes pulmonaires, des complications cardiaques et/ou une neuropathie survenant chez des patients présentant une hyperéosinophilie doivent mettre le médecin en alerte. Les patients traités pour un asthme peuvent présenter une hyperéosinophilie systémique grave parfois révélée par les symptômes cliniques d'une pneumopathie à éosinophiles ou d'une vascularite en rapport avec une granulomatose éosinophilique avec polyangéite; ces affections étant souvent traitées par une corticothérapie orale. Ces cas, en général, mais pas toujours, peuvent être liés à la réduction de la corticothérapie orale.
• +Helminthiase:
• +Toute participation à une étude clinique de patients présentant une helminthiase connue a été exclue. Dupilumab peut influer sur la réponse immunitaire à l'helminthiase en inhibant la voie de signalisation de l'IL-4/IL-13. Les patients avec une helminthiase préexistante doivent être traités avant le début du traitement par dupilumab. En cas d'infection pendant le traitement par dupilumab et en l'absence de réponse au traitement contre les helminthes, le traitement par dupilumab doit être arrêté jusqu'à la disparition de l'infection.
• +Evènements liés à la conjonctivite et kératite:
• +Des cas de conjonctivite et de kératite ont été signalés avec Dupixent chez des patients atteints de dermatite atopique.
• +Certains patients ont signalé des troubles visuels (par exemple, une vision floue) associés à une conjonctivite ou à une kératite (voir section «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent signaler toute nouvelle apparition ou l'aggravation des symptômes oculaires à leur médecin.
• +Les patients traités par dupilumab qui développent une conjonctivite qui n'est pas résolue après un traitement standard doivent suivre un examen ophtalmologique le cas échéant (voir section «Effets indésirables»).
• +Patients atteints de dermatite atopique ou de polypose naso-sinusienne présentant un asthme associé:
• +Les patients traités par le dupilumab pour une dermatite atopique modérée à sévère ou pour une polypose naso-sinusienne sévère qui ont également un asthme associé ne doivent pas modifier ou arrêter leur traitement anti-asthmatique sans avoir consulté leur médecin.
• +Les patients présentant un asthme associé doivent faire l'objet d'un suivi attentif après l'arrêt du traitement par dupilumab.
• +Vaccinations:
• +Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le dupilumab, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas été établies. Les réponses immunitaires au vaccin dcaT et au vaccin polysaccharidique méningococcique ont été évaluées. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir section «Interactions»).
• +Excipients:
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 300 mg de même que pour la dose de 200 mg.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Données in vivo
• +Interactions avec les substrats du CYP:
• +Dermatite atopique: Les effets du dupilumab sur la pharmacocinétique des substrats des CYP ont été évalués au cours d'une étude clinique menée chez des patients atteints de dermatite atopique. Les données recueillies grâce à cette étude ne mettent en évidence aucun effet cliniquement significatif du dupilumab sur l'activit�� du CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2C9.
• +Asthme: Il n'est pas attendu d'interaction pharmacocinétique avec dupilumab. Les analyses de population n'ont pas mis en évidence d'effet sur la pharmacocinétique du dupilumab chez les patients présentant un asthme modéré à sévère.
• +Autres interactions
• +Vaccination:
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée de dupilumab avec des vaccins vivants n'ont pas été étudiées. Éviter l'utilisation de vaccins vivants chez les patients traités par dupilumab. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir section «Mises en garde et précautions».
• +Vaccins inactivés: Les réponses immunitaires à la vaccination ont été évaluées dans une étude dans laquelle les sujets atteints de dermatite atopique ont été traités une fois par semaine pendant 16 semaines avec 300 mg de dupilumab (deux fois la fréquence de dosage recommandée). Après 12 semaines d'administration de dupilumab, les sujets ont été vaccinés avec un vaccin Tdap (Adacel®) et un vaccin contre le polysaccharide méningococcique (Menomune®). Les réponses des anticorps à l'anatoxine tétanique et au polysaccharide méningococcique du sérogroupe C ont été évaluées 4 semaines plus tard. Les réponses humorales au vaccin contre le tétanos et au vaccin polysaccharidique contre le méningocoque étaient semblables chez les sujets traités par le dupilumab et ceux recevant le placebo. Les réponses immunitaires aux autres composants actifs des vaccins Adacel et Menomune n'ont pas été évaluées.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il existe peu de données concernant l'utilisation de dupilumab chez les femmes enceintes.
• +Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Dupilumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le dupilumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par dupilumab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilit��
• +Les études menées chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilit�� (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'effet de dupilumab sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas été investigué directement.
• +Effets indésirables
• +1. Adultes atteints dermatite atopique
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été: les réactions au site d'injection, la conjonctivite, la blépharite et l'herpès labial. De rares cas de maladie sérique ou de réaction de type maladie sérique ont été rapportés au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans la dermatite atopique (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des études sur l'emploi de dupilumab chez les adultes en monothérapie, la part des patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 1,9 % dans le groupe sous placebo, de 1,9 % dans le groupe sous dupilumab à raison de 300 mg toutes les deux semaines (Q2W) et de 1,5 % dans le groupe sous dupilumab à raison de 300 mg toutes les semaines (QW; cette posologie n'est pas approuvée en Suisse).
• +Au cours de l'étude avec emploi concomitant de corticostéroïdes topiques (CST) chez les adultes, la part des patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 7,6 % dans le groupe sous placebo + CST, de 1,8 % dans le groupe traité par l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST et de 2,9 % dans le groupe recevant l'association dupilumab 300 mg QW + CST (cette posologie n'est pas approuvée en Suisse).
• +Dans une étude d'extension de phase 3, multicentrique, ouverte (OLE, AD-1225), l'innocuité à long terme des doses répétées de dupilumab a été évaluée chez des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère ayant déjà participés à des études contrôlées avec dupilumab ou avaient été sélectionnés pour une étude de phase 3 (SOLO1 ou SOLO2). Les données de sécurité de l'AD-1225 reflètent l'exposition au dupilumab chez 2677 patients adultes atteints de dermatite atopique, dont 2254 qui ont complété au moins 52 semaines de traitement, 1192 qui ont complété au moins 100 semaines et 357 patients qui ont complété au moins 148 semaines dans l'étude. La majorité des patients de l'essai 5 (99,7%) ont été exposés à une dose hebdomadaire de 300 mg de dupilumab (QW). Le profil de sécurité à long terme observé dans cette étude jusqu'à 3 ans était généralement cohérent avec le profil de sécurité de dupilumab observé dans les études contrôlées.
• +Liste des réactions indésirables
• +La sécurité d'emploi de dupilumab a été évaluée dans le cadre de quatre études randomisées, contrôlées contre placebo et menées en double aveugle et d'une étude de recherche de dose chez des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère. Au cours de ces cinq études, 1689 sujets ont été traités par des injections sous-cutanées de dupilumab, en association ou non avec un traitement par des corticostéroïdes topiques (CST). Au total, 305 patients ont été traités par dupilumab pendant au moins un an.
• +Les effets indésirables portant sur les études cliniques portant sur la dermatite atopique sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Infections et Infestations:
• +Fréquent: Conjonctivite, herpès labial.
• +Peu fréquent: Autres infections du virus herpès simplex (excluant l'eczéma herpétique).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Fréquent: Eosinophilie.
• +Affections du système immunitaire:
• +Rare: Maladie sérique/réaction de type maladie sérique.
• +Affections du système nerveux:
• +Fréquent: Céphalées.
• +Troubles des yeux:
• +Fréquent: Conjonctivite, prurit oculaire, blépharite.
• +Peu fréquent: Kératites.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquent: Réactions au site d'injection (9.6%).
• +2. Adolescents atteints de dermatite atopique
• +La sécurité du dupilumab a été évaluée dans une étude réalisée chez 250 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère, dont 166 ont été traités par dupilumab (AD-1526). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de sécurité issu des études réalisées chez des adultes atteints de dermatite atopique.
• +La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert réalisée chez des patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère (AD-1434). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé à la semaine 16 dans l'étude AD-1526. Le profil de sécurité à long terme du dupilumab observé chez les adolescents était en accord avec celui observé chez les adultes atteints de dermatite atopique.
• +3. Enfants (6 à 11 ans) atteints de dermatite atopique
• +La sécurité du dupilumab en association avec le corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée dans un essai portant sur 367 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique sévère (AD-1652). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez ces patients était similaire jusqu'à la semaine 16 à celui des essais menés chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
• +La sécurité à long terme du dupilumab + CST a été évaluée dans une étude ouverte étendue portant sur 368 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique (AD-1434). Parmi les patients qui ont participé à cette étude, 110 (29,9%) souffraient de dermatite atopique modérée et 72 (19,6%) de dermatite atopique grave au moment de l'inclusion dans l'étude AD-1434. Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez les sujets suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé jusqu'à la semaine 16 dans l'AD-1652. Le profil de sécurité à long terme du dupilumab + CST observé chez les sujets pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
• +4. Asthme
• +Résumé du profil de sécurité
• +L'effet indésirable le plus fréquent était un érythème au site d'injection. Une réaction anaphylactique a été signalée dans de rares cas au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans l'asthme (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études DRI12544 et QUEST, le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables était de 4,3 % dans le groupe placebo, de 3,2 % dans le groupe dupilumab 200 mg 1x/2 semaines et de 6,1 % dans le groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaines.
• +Effets indésirables
• +Un total de 2 888 patients adultes et adolescents présentant un asthme modéré à sévère ont été évalués dans 3 essais multicentriques randomisés, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 à 52 semaines (DRI12544, QUEST et VENTURE). Parmi eux, 2 678 avaient des antécédents d'une ou de plusieurs exacerbations sévères dans l'année précédant l'inclusion malgré l'utilisation régulière d'une dose moyenne à élevée de corticostéroïdes inhalés associée à un ou plusieurs autres traitements de fond (DRI12544 et QUEST). Au total, 210 patients présentant un asthme cortico-dépendant et recevant une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associées à deux autres traitements au maximum, ont été inclus (VENTURE).
• +La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude de d'extension en ouverte réalisée chez 2282 patients âgés de 12 ans et plus souffrant d'asthme modéré à sévère (TRAVERSE). Dans cette étude, les patients ont été suivis pendant 96 semaines, ce qui représente une exposition cumulative de 3169 patients-années au dupilumab. Le profil de sécurité du dupilumab dans l'étude TRAVERSE était conforme au profil de sécurité observé dans les études pivotales sur l'asthme chez les patients suivis jusqu'à la semaine 52.
• +Voici la liste des effets indésirables observés pendant les essais cliniques dans l'asthme, par classe de systèmes d'organes et fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité:
• +Affections du système immunitaire:
• +Rare: Réaction anaphylactique
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquent: Érythème au site d'injection (14,6%)
• +Fréquent: Œdème au site d'injection (4,8%), douleur au site d'injection (3,8%), prurit au site d'injection (4,7%).
• +5. Polypose naso-sinusienne
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les évènements indésirables les plus fréquents étaient les réactions et les œdèmes au site d'injection.
• +Sur l'ensemble des données de sécurité, la proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables était de 2,0% dans le groupe dupilumab 300 mg 1 fois toutes les 2 semaines et de 4,6% dans le groupe placebo.
• +Liste des effets indésirables:
• +Au total, 722 patients adultes présentant une polypose naso-sinusienne ont été évalués dans 2 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, multicentriques d'une durée de 24 et de 52 semaines (SINUS-24 et SINUS-52).
• +Les données de sécurité présentées sont issues des 24 premières semaines de traitement.
• +La liste des effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne par classe de systèmes d'organes et fréquence sont présentés ci-dessous, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
• +Infections et infestations:
• +Fréquent: conjonctivite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Fréquent: Hyperéosinophilie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Fréquent: Réaction au site d'injection; Œdème au site d'injection.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Fréquent: gastrite, maux de dents.
• +Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquent: arthalgie.
• +Affections psychiatriques:
• +Fréquent: insomnie.
• +Description de certains effets indésirables
• +Description de réactions indésirables sélectionnées dans les indications dermatite atopique, de l'asthme et la polypose naso-sinusienne:
• +Réactions d'hypersensibilité:
• +Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie et la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique ont été rapportées (voir sections «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Événements liés à la conjonctivite et kératite:
• +Les événements liés à la conjonctivite et à la kératite sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de dermatite atopique ayant reçu le dupilumab dans les études contrôlées contre placebo. La conjonctivite ou la kératite était guérie ou en cours de guérison pendant la période de traitement.
• +Les taux respectifs de conjonctivite et de kératite sont restés similaires à 3 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
• +Parmi les patients asthmatiques, la fréquence de survenue des conjonctivites et des kératites était faible et similaire entre le dupilumab et le placebo.
• +Chez les patients asthmatiques, la fréquence des conjonctivites et des kératites était faible et similaire à celle de Dupixent et du placebo.
• +Chez les patients atteints de polypose naso-sinusiennes (PNS), la fréquence de la conjonctivite était faible, bien que la fréquence dans le groupe traité par Dupixent ait été plus élevée que dans le groupe placebo.
• +Aucun cas de kératite n'a été signalé pendant le programme de développement du traitement de la PNS (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Eczéma herpétiforme:
• +Au cours des études de 16 semaines portant sur l'emploi de dupilumab en monothérapie dans la dermatite atopique, un eczéma herpétiforme a été rapporté chez <1 % des patients des groupes sous dupilumab et chez <1 % des patients du groupe sous placebo.
• +Dans l'étude sur l'association dupilumab + CST d'une durée de 52 semaines, un eczéma herpétiforme a été signalé chez 0,2% des patients du groupe sous dupilumab + CST et chez 1,9 % du groupe sous placebo + CST.
• +Hyperéosinophilie:
• +Les patients traités par le dupilumab ont initialement présenté une augmentation moyenne de leur taux d'éosinophiles par rapport à leur taux à l'inclusion dans l'étude, supérieure à celle du groupe placebo. Les taux d'éosinophiles ont ensuite diminué au cours de l'étude, revenant quasiment à leurs valeurs à l'inclusion dans l'étude. Les taux d'éosinophiles a continué à diminuer en dessous du niveau de référence pendant l'étude d'extension en ouverte chez les patients asthmatiques.
• +Une hyperéosinophilie apparue sous traitement (≥5 000 cellules/µl) a été rapportée chez < 2 % des patients traités par dupilumab et < 0,5 % des patients traités par placebo.
• +Infections:
• +Au cours des études cliniques de 16 semaines portant sur le traitement en monothérapie de la dermatite atopique, des infections graves ont été signalées chez 1,0 % des patients sous placebo et chez 0,5 % des patients traités par dupilumab. Dans l'étude CHRONOS de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients sous placebo et 0,2 % des patients traités par dupilumab. Les taux d'infections graves sont restés stables à 3 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
• +Zona:
• +Le zona a été rapporté chez <0,1% des patients des groupes dupilumab et chez <1% des patients du groupe placebo dans les études de monothérapie de 16 semaines. Dans l'étude dupilumab + TCS de 52 semaines, le zona a été signalé chez 1% des patients du groupe dupilumab + TCS et chez 2% des patients du groupe placebo + TCS.
• +Immunogénicité:
• +Comme toutes les protéines thérapeutiques, dupilumab présente un risque d'immunogénicité.
• +Environ 6 % des patients atteints de dermatite atopique, présentant un asthme ou une polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été observés chez des sujets pédiatriques (6 à 11 ans) atteints de dermatite atopique qui ont reçu du dupilumab 200 mg toutes les 2 semaines ou 300 mg toutes les 4 semaines pendant 16 semaines.
• +Environ 16% des sujets adolescents atteints de dermatite atopique qui ont reçu dupilumab 300 mg ou 200 mg Q2S pendant 16 semaines ont développé des anticorps dirigés contre le dupilumab; environ 3% présentaient des réponses ADA persistantes et environ 5% avaient des anticorps neutralisants.
• +Environ 4 % des patients présentant une dermatite atopique ou une polypose naso-sinusienne dans les groupes placebo des études de 52 semaines dont les schémas posologiques étaient de 200 mg et de 300 mg administrés toutes les 2 semaines étaient également positifs pour les anticorps dirigés contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux ont présenté une réponse en ADA persistante et environ 1 % présentaient des anticorps neutralisants.
• +Environ 9 % des patients asthmatiques qui ont reçu le dupilumab à raison de 200 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des anticorps contre le dupilumab. Environ 4 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 4 % présentaient des anticorps neutralisants.
• +Deux sujets adultes ayant présenté des réponses en ADA à titre élevé ont développé une maladie sérique ou des réactions ressemblant à une maladie sérique et pendant le traitement par dupilumab. (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Quel que soit l'âge ou la population, environ 2 à 4% des sujets adolescents atteints de dermatite atopique dans le groupe placebo étaient positifs pour les anticorps anti- dupilumab; environ 1% présentaient des réponses ADA persistantes et environ 1% avaient des anticorps neutralisants.
• +Chez les sujets ayant reçu Dupixent, le développement d'anticorps dirigés contre le dupilumab a été associé à des concentrations sériques plus faibles de dupilumab. Quelques sujets qui avaient des titres élevés d'anticorps n'avaient également aucune concentration détectable de dupilumab sérique.
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité observé chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans dans les études cliniques pour la dermatite atopique était similaire à celui observé chez les adultes.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-approbation de dupilumab. Les effets indésirables sont issus de rapports spontanés et leur fréquence est donc inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Troubles du système immunitaire:
• +·Angio-œdème
• +Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:
• +·Eruption cutanée au visage
• +Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• +·Arthralgie
• +Troubles oculaires:
• +·Kératite et kératite ulcéreuse
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique pour un surdosage à dupilumab. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient pour détecter tout signe ou symptôme de réaction indésirable et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Signalwege von Interleukin 4 (IL-4) und Interleukin 13 (IL-13) hemmt. Dupilumab hemmt den IL-4-Signalweg über den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und die Signalwege von IL-4 und IL-13 über den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα).
• -IL-4 und IL-13 sind Zytokine im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen vom Typ-2 wie atopische Dermatitis und Asthma. Durch Hemmung des IL-4-/IL-13-Signalwegs mit Dupilumab kommt es zu einer Verringerung mehrerer Mediatoren der Typ-2-Inflammation.
• -Pharmakodynamik
• -In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkung der Konzentration von Biomarkern der Immunit��t Typ 2 wie thymusaktivitätsregulierten Chemokinen (TARC/CCL17), dem Gesamt-IgE im Serum sowie dem allergenspezifischen IgE im Serum gegenüber den Ausgangswerten assoziiert. Unter der Behandlung mit Dupilumab wurde bei Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis eine Abnahme der Laktatdehydrogenase (LDH) beobachtet.
• -Während der Behandlung kommt es durch die Präsenz von Dupilumab zu einem Anstieg des IgG4-Spiegels. Die Auswirkungen einer Langzeittherapie mit einem monoklonalen IgG4-Antikörper wurden noch nicht ausreichend untersucht.
• -In klinischen Studien zu Asthma kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung der FeNO-Werte und der Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE, TARC und Periostin im Blutkreislauf. Diese Verringerungen von Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Behandlungsschemata mit 200 mg Q2W und 300 mg Q2W vergleichbar. Diese Marker waren nach 2-wöchiger Behandlung nahezu nicht nachweisbar, mit Ausnahme von IgE, das einen langsameren Rückgang zeigte. Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an.
• -Klinische Wirksamkeit
• -1) Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis bei Erwachsenen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab als Monotherapie und mit einer begleitenden Behandlung mit topischen Kortikosteroiden wurden in drei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Zulassungsstudien (SOLO 1, SOLO 2 und CHRONOS) untersucht. Eingeschlossen waren 2119 Patienten ab 18 Jahren mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis (AD), definiert durch einen Investigator's Global Assessment-Score ≥3 (IGA), einen EASI-Score (Eczema Area and Severity Index) ≥16 und eine betroffene Körperoberfläche von 10 % oder mehr. Die für diese drei Studien geeigneten und darin eingeschlossenen Patienten hatten vorher nur unzureichend auf eine topische Behandlung angesprochen.
• -In den drei Studien erhielten die Patienten 1) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W); 2) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal wöchentlich (QW; dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen) oder 3) ein entsprechendes Placebo. Dupilumab wurde in allen Studien als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten (u.a. topische Steroide mit höherer Wirksamkeit oder systemische Immunsuppressiva). Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.
• -In die Studie SOLO 1 wurden 671 Patienten eingeschlossen (224 in die Placebo-Gruppe, 224 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 223 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen.
• -In die Studie SOLO 2 wurden 708 Patienten eingeschlossen (236 in die Placebo-Gruppe, 233 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 239 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW; (dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen)). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen.
• -In die Studie CHRONOS wurden 740 Patienten eingeschlossen (315 in die Gruppe Placebo + TCS, 106 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und 319 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW + TCS (dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen)). Der Behandlungszeitraum betrug 52 Wochen. Die Patienten erhielten ab Baseline Dupilumab oder ein Placebo sowie eine begleitende Therapie mit TCS gemäss standardisiertem Behandlungsschema. Die Patienten konnten auch topische Calcineurin-Inhibitoren (TCI) erhalten.
• -Primäre Endpunkte:
• -Die co-primären Endpunkte aller drei Zulassungsstudien waren der Anteil der Patienten, bei denen sich der Wert auf einer IGA-Skala (von 0 bis 4) von der Baseline bis Woche 16 um ≥2 Punkte auf dann 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») verbesserte sowie der Anteil der Patienten, deren EASI-Score sich von der Baseline bis Woche 16 um mindestens 75 % (EASI-75) verbesserte. Die weiteren untersuchten Resultate umfassten den Anteil der Patienten mit einer EASI-Verbesserung von mindestens 50 % (EASI-50) bzw. 90 % (EASI-90), einer Verringerung des Juckreizes gemessen an der numerischen Bewertungsskala für Pruritus (Peak Pruritus Numerical Rating Scale [NRS]) und einer prozentualen Veränderung des SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) von der Baseline bis Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte umfassten die mittlere Veränderung des POEM (Patient-Oriented Eczema Measure), des DLQI (Dermatology Life Quality Index) sowie des HADS-Werts (Hospital Anxiety and Depression Scale) von der Baseline bis Woche 16. In der CHRONOS-Studie wurde die Wirksamkeit auch in Woche 52 bewertet.
• -Patientencharakteristika bei der Baseline:
• -In allen Behandlungsgruppen der Monotherapie-Studien (SOLO 1 und SOLO 2) lag das mittlere Alter bei 38,3 Jahren und das mittlere Gewicht bei 76,9 kg. 42,1 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 68,1 % Weisse, 21,8 % Asiaten und 6,8 % Schwarze. In diesen Studien hatten 51,6 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3 (mittelschwere AD), 48,3 % einen Baseline-IGA-Score von 4 (schwere AD) und 32,4 % der Patienten wurden in der Vergangenheit mit systemischen Immunsuppressiva behandelt. Bei Behandlungsbeginn betrug der mittlere EASI-Score 33,0, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS 7,4, der mittlere SCORAD 67,8, der mittlere POEM 20,5, der mittlere DLQI 15,0 und der mittlere HADS-Gesamtwert 13,3.
• -In allen Behandlungsgruppen der Studie mit begleitender TCS-Therapie (CHRONOS) lag das mittlere Alter bei 37,1 Jahren und das mittlere Gewicht bei 74,5 kg. 39,7 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 66,2 % Weisse, 27,2 % Asiaten und 4,6 % Schwarze. In dieser Studie hatten 53,1 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3, 46,9 % einen Baseline-IGA-Score von 4 und 33,6 % der Patienten wurden in der Vergangenheit mit systemischen Immunsuppressiva behandelt. Bei Behandlungsbeginn betrug der mittlere EASI-Score 32,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS 7,3, der mittlere SCORAD 66,4, der mittlere POEM 20,1, der mittlere DLQI 14,5 und der mittlere HADS-Gesamtwert 12,7.
• -Klinische Wirksamkeit: 16-wöchige Monotherapie-Studien (SOLO 1 und SOLO 2)
• -Im Vergleich zu Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 1).
• -Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab erhielten, eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,01); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat parallel zu einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.
• -Abbildung 1 und Abbildung 2 stellen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. Pruritus NRS-Scores von der Baseline bis Woche 16 dar.
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16
• - SOLO 1 (FSA) a SOLO 2 (FSA) a
• - Placebo Dupilumab 300 mg Q2W Placebo Dupilumab 300 mg Q2W
• -Randomisierte Patienten 224 224 236 233
• -IGA 0 oder 1b, % der Responderc 10,3 % 37,9 %e 8,5 % 36,1 %e
• -EASI-50, % der Responderc 24,6 % 68,8 %e 22,0 % 65,2 %e
• -EASI-75, % der Responderc 14,7 % 51,3 %e 11,9 % 44,2 %e
• -EASI-90, % der Responderc 7,6 % 35,7 %e 7,2 % 30,0 %e
• -Anzahl Patienten mit Pruritus NRS-Wert bei Baseline ≥4 212 213 221 225
• -Pruritus gemäss NRS (Verbesserung ≥4 Punkte) % der Responderc,d 12,3 % 40,8 %e 9,5 % 36,0 %e
• -
• -LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]
• -a Die Full-Sample-Analyse (FSA) umfasst alle randomisierten Patienten.
• -b Als Responder angesehen wurden Patienten mit einem IGA-Score von 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.
• -c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.
• -d In Woche 2 war der Anteil der Patienten, bei denen eine Verbesserung gemäss Pruritus NRS um ≥4 Punkte festzustellen war, in den Dupilumab-Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (p < 0,01).
• -e p < 0,0001
• -Abbildung 1: Mittlere prozentuale Veränderung des EASI-Score gegenüber der Baseline in den Studien SOLO 1a und SOLO 2a (FSA)b
• -(image)
• -Abbildung 2: Mittlere prozentuale Veränderung gemäss Pruritus NRS gegenüber der Baseline in den Studien SOLO 1a und SOLO 2a (FSA)b
• -(image)
• -LS = Least Squares
• -a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.
• -b Die Full-Sample-Analyse (FSA) umfasst alle randomisierten Patienten.
• -In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 stimmten die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.
• -Klinische Wirksamkeit: 52-wöchige Studie mit begleitender Therapie mit TCS (CHRONOS)
• -Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der Studie CHRONOS von der Baseline bis Woche 16 und 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab 300 mg Q2W + TCS zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 2).
• -Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab + TCS erhielten, eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um > 4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,05); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.
• -Abbildung 3 und Abbildung 4 stellen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. NRS-Scores in der CHRONOS-Studie von der Baseline bis Woche 52 dar.
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie
• - Woche 16 (FSA)b Woche 52 (FSA Woche 52)b
• - Placebo + TCS Dupilumab 300 mg Q2W + TCS Placebo + TCS Dupilumab 300 mg Q2W + TCS
• -Randomisierte Patienten 315 106 264 89
• -IGA 0 oder 1c, % der Responderd 12,4 % 38,7 %f 12,5 % 36,0 %f
• -EASI-50, % der Responderd 37,5 % 80,2 %f 29,9 % 78,7 %f
• -EASI-75, % der Responderd 23,2 % 68,9 %f 21,6 % 65,2 %f
• -EASI-90, % der Responderd 11,1 % 39,6 %f 15,5 % 50,6 %f
• -Anzahl Patienten mit Pruritus NRS-Wert bei Baseline ≥4 299 102 249 86
• -Pruritus NRS-Wert (Verbesserung ≥4 Punkte) % der Responderd,e 19,7 % 58,8 %f 12,9 % 51,2 %f
• -
• -LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]
• -a Alle Patienten erhielten eine Hintergrundbehandlung mit TCS. Die Patienten konnten topische Calcineurin-Inhibitoren anwenden.
• -b Die Full-Sample-Analyse (FSA) umfasst alle randomisierten Patienten. Die FSA in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Enddatum der Primäranalyse randomisiert wurden.
• -c Als Responder angesehen wurden Patienten mit einem IGA-Score von 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.
• -d Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.
• -e In Woche 2 war der Anteil der Patienten, bei denen eine Verbesserung gemäss Pruritus NRS um ≥4 Punkte festzustellen war, unter Dupilumab signifikant höher als unter Placebo (p < 0,05).
• +Mécanisme d'action
• +Le dupilumab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG4 qui inhibe la voie de signalisation de l'interleukine 4 (IL-4) et de l'interleukine 13 (IL-13). Le dupilumab inhibe la voie de signalisation de l'IL-4 via le récepteur de type 1 (IL-4Rα/γc) et les voies de signalisation de l'IL-4 et de l'IL-13 via le récepteur de type II (IL-4Rα/IL-13Rα).
• +L'IL-4 et l'IL-13 sont des cytokines des pathologies inflammatoires de type 2 telles que la dermatite atopique et l'asthme. Le blocage de la voie de l'IL-4/IL-13 avec le dupilumab diminue plusieurs médiateurs de l'inflammation de type 2.
• +Pharmacodynamique
• +Au cours des études cliniques conduites dans la dermatite atopique, le traitement par le dupilumab a été associé à une baisse, par rapport aux valeurs initiales, des concentrations en biomarqueurs de l'immunit�� de type 2 telles que le taux de Chimiokine thymique régulée par activation (TARC/CCL17), les IgE sériques totales et la concentration sérique en IgE spécifiques à certains allergènes. Une réduction du taux de lactate déshydrogénase (LDH) a été observée sous traitement par dupilumab chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
• +Le traitement s'accompagne d'une augmentation des taux d'IgG4, due à la présence de dupilumab. Les effets d'une exposition à un anticorps monoclonal IgG4 sur le long terme n'ont pas été investigués de façon conclusive.
• +Au cours des essais cliniques portant sur l'asthme, le traitement par le dupilumab a nettement réduit la fraction de monoxyde d'azote expirée (FeNO) et les concentrations circulantes d'éotaxine-3, d'IgE totale, d'IgE spécifique d'un allergène, de TARC et de périostine chez les sujets asthmatiques comparativement au placebo. Ces réductions de biomarqueurs inflammatoires de type 2 étaient comparables pour les schémas posologiques de 200 mg 1x/2 semaines et de 300 mg 1x/2 semaines. Ces marqueurs étaient quasiment non détectables après 2 semaines de traitement, sauf l'IgE, qui a diminué plus lentement. Ces effets étaient maintenus pendant toute la durée du traitement.
• +Efficacité clinique
• +1. Efficacité et sécurité clinique dans la dermatite atopique chez l'adulte:
• +L'efficacité et la sécurité de l'emploi de dupilumab en monothérapie et en association avec un traitement par des corticostéroïdes topiques ont été évaluées lors de trois études pivots randomisées, contrôlées contre placebo et menées en double aveugle (SOLO 1, SOLO 2 et CHRONOS) chez 2119 patients de 18 ans et plus qui étaient atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère définie par un score ≥3 selon l'évaluation globale de l'investigateur (Investigator's Global Assessment, IGA), un score EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥16 et 10 % ou plus de surface corporelle atteinte. Les patients éligibles inclus dans ces trois études avaient précédemment répondu de manière inappropriée à un traitement topique.
• +Dans les trois études, les patients ont reçu 1) une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections à 300 mg) le jour 1, suivie d'une dose de 300 mg toutes les deux semaines (Q2W); 2) une dose initiale de 600 mg de dupilumab le jour 1, suivie d'une dose de 300 mg une fois par semaine (QW, cette posologie n'est pas approuvée en Suisse); ou 3) un placebo correspondant. dupilumab a été administré par injection sous-cutanée (SC) dans toutes les études. En cas de besoin de contrôle de symptômes intolérables de la dermatite atopique, les patients ont été autorisés à recevoir un traitement de secours (comprenant des stéroïdes topiques plus puissants ou des immunosuppresseurs administrés par voie générale) à la discrétion du médecin-investigateur. Les patients qui ont reçu un traitement de secours ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.
• +L'étude SOLO 1 comprenait 671 patients (224 sous placebo, 224 sous dupilumab 300 mg Q2W et 223 sous dupilumab 300 mg QW) qui ont été traités sur une durée de 16 semaines.
• +L'étude SOLO 2 comprenait 708 patients (236 sous placebo, 233 sous dupilumab 300 mg Q2W et 239 sous dupilumab 300 mg QW (cette posologie n'est pas approuvée en Suisse) qui ont été traités sur une durée de 16 semaines.
• +L'étude CHRONOS incluait 740 patients (315 sous placebo + CST, 106 sous dupilumab 300 mg Q2W + CST et 319 sous dupilumab 300 mg QW + CST, cette dernière posologie n'est pas approuvée en Suisse) qui ont été traités sur une durée de 52 semaines. Les patients ont reçu dupilumab ou un placebo en association avec un traitement concomitant par des CST selon un schéma thérapeutique standard dès le début de l'étude. Les patients ont également été autorisés à recevoir des inhibiteurs topiques de la calcineurine.
• +Critères primaires:
• +Dans les trois études pivots, les co-critères d'évaluation principaux étaient la part des patients qui présentaient un score IGA de 0 ou 1 («disparition» ou «quasi-disparition») avec une réduction ≥2 points sur une échelle IGA de 0 à 4 ainsi que la part des patients dont l'EASI s'est amélioré d'au moins 75 % (EASI-75) entre le début de l'étude et la semaine 16. Les autres résultats évalués comprenaient la part des patients dont l'EASI s'est amélioré d'au moins 50 % (EASI-50) ou 90 % (EASI-90), la diminution des démangeaisons évaluée sur une échelle numérique (EN) pour l'évaluation du prurit (peak pruritus Numerical Rating Scale [NRS]) et le pourcentage de variation du score SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) entre le début de l'étude et la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires supplémentaires incluaient la variation moyenne des scores POEM (Patient Oriented Eczema Measure), DLQI (Dermatology Life Quality Index) et HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) entre le début de l'étude et la semaine 16. Dans l'étude CHRONOS, l'efficacité a également été évaluée à la semaine 52.
• +Caractéristiques de base:
• +Sur l'ensemble des groupes de traitement des études sur l'utilisation en monothérapie (SOLO 1 et SOLO 2), l'âge moyen était de 38,3 ans et le poids moyen de 76,9 kg, 42,1 % des participants étaient de sexe féminin, 68,1 % étaient de race blanche, 21,8 % étaient asiatiques et 6,8 % étaient noirs. Dans ces études, 51,6 % des patients présentaient un score IGA initial de 3 (DA modérée) et 48,3 % des patients un score IGA initial de 4 (DA sévère), et 32,4 % des patients avaient reçu précédemment des immunosuppresseurs par voie générale. En moyenne, le score EASI initial était de 33,0, le score de prurit hebdomadaire initial sur l'EN de 7,4, le SCORAD initial de 67,8, le score POEM initial de 20,5, le DLQI initial de 15,0, et le score total HADS initial de 13,3.
• +Sur l'ensemble des groupes de traitement de l'étude avec emploi concomitant de CST (CHRONOS), l'âge moyen était de 37,1 ans et le poids moyen de 74,5 kg, 39,7 % des participants étaient de sexe féminin, 66,2 % étaient de race blanche, 27,2 % étaient asiatiques et 4,6 % étaient noirs. Dans cette étude, 53,1 % des patients présentaient un score IGA initial de 3 et 46,9 % des patients un score IGA initial de 4, et 33,6 % des patients avaient reçu précédemment des immunosuppresseurs par voie générale. En moyenne, le score EASI initial était de 32,5, le score de prurit hebdomadaire initial sur l'EN de 7,3, le SCORAD initial de 66,4, le score POEM initial de 20,1, le DLQI initial de 14,5 et le score total HADS initial de 12,7.
• +Réponse clinique: études de 16 semaines sur l'emploi en monothérapie (SOLO 1 et SOLO 2)
• +Dans les études SOLO 1 et SOLO 2, la part des patients chez lesquels on a obtenu, entre le début de l'étude et la semaine 16, un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN était supérieure chez les patients ayant reçu dupilumab après randomisation que chez les patients sous placebo (voir Tableau 1).
• +Une amélioration rapide du score de prurit sur l'EN (définie comme une amélioration ≥4 points dès la semaine 2; p <0,01) a été constatée chez une part significativement plus élevée de patients sous dupilumab après randomisation que sous placebo, et la part des patients répondant au traitement selon cette échelle a continué à augmenter pendant toute la période sous traitement. L'amélioration du score de prurit sur l'EN s'est accompagnée d'une amélioration des signes objectifs de la dermatite atopique.
• +La Figure 1 et la Figure 2 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score de prurit initial sur l'EN jusqu'à la semaine 16.
• +Tableau 1: Résultats relatifs à l'efficacité de dupilumab en monothérapie à la semaine 16
• + SOLO 1 (EAI)a SOLO 2 (EAI)a
• + Placebo dupilumab 300 mg Q2S Placebo dupilumab 300 mg Q2S
• +Patients randomisés 224 224 236 233
• +IGA 0 ou 1b, % de répondeursc 10,3 % 37,9 %e 8,5 % 36,1 %e
• +EASI-50, % de répondeursc 24,6 % 68,8 %e 22,0 % 65,2 %e
• +EASI-75, % de répondeursc 14,7 % 51,3 %e 11,9 % 44,2 %e
• +EASI-90, % de répondeursc 7,6 % 35,7 %e 7,2 % 30,0 %e
• +Nombre de patients avec un score de prurit initial sur l'EN ≥4 212 213 221 225
• +Prurit sur l'EN (amélioration ≥4 points), % de répondeursc, d 12,3 % 40,8 %e 9,5 % 36,0 %e
• +
• +MC = moindres carrés; ET = erreur-type
• +a L'ensemble d'analyse intégral (EAI) comprend tous les patients randomisés.
• +b A été considéré comme répondant au traitement («répondeur») tout patient présentant un score IGA 0 ou 1 («disparition» ou «quasi-disparition») avec une réduction >2 points sur l'échelle IGA de 0 à 4.
• +c Les patients qui ont reçu un traitement de secours ou pour lesquels il manquait des données ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.
• +d A la semaine 2, la part des patients chez lesquels on a enregistré une amélioration du score de prurit sur l'EN ≥4 points était significativement plus élevée sous dupilumab que sous placebo (p <0,01).
• +e p <0,0001
• +Figure 1: Variation moyenne (en %) du score EASI initial au cours des études SOLO 1a et SOLO 2a (EAI)b
• +(image)
• +Figure 2: Variation moyenne (en %) du score de prurit initial sur l'EN au cours des études SOLO 1a et SOLO 2a (EAI)b
• +(image)
• +MC = moindres carrés
• +a Dans les analyses primaires des critères d'évaluation de l'efficacité, les patients qui ont reçu un traitement de secours ou pour lesquels il manquait des données ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.
• +b L'ensemble d'analyse intégral (EAI) comprend tous les patients randomisés.
• +Les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement de fond, y compris immunosuppresseurs) des études SOLO 1 et SOLO 2 concordaient avec les résultats obtenus dans la population globale des études.
• +Réponse clinique: étude de 52 semaines avec emploi concomitant de CST (CHRONOS)
• +Dans l'étude CHRONOS, la part des patients chez lesquels on a obtenu un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN entre le début de l'étude et les semaines 16 et 52 était significativement plus élevée chez les patients qui ont reçu l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST après randomisation que chez les patients sous placebo + CST (voir Tableau 2).
• +Une amélioration rapide du score de prurit sur l'EN (définie comme une amélioration de >4 points dès la semaine 2; p <0,05) a été constatée chez une part significativement plus élevée de patients ayant reçu l'association dupilumab + CST après randomisation que sous placebo + CST et la part des patients répondant au traitement selon cette échelle a continué à augmenter pendant toute la période sous traitement. L'amélioration du score de prurit sur l'EN s'est accompagnée d'une amélioration des signes objectifs de la dermatite atopique.
• +La Figure 3 et la Figure 4 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score initial sur l'EN jusqu'à la semaine 52 dans l'étude CHRONOS.
• +Tableau 2: Résultats relatifs à l'efficacité de dupilumab utilisé en association avec un traitement concomitant par des CSTa aux semaines 16 et 52 dans l'étude CHRONOS
• + Semaine 16 (EAI)b Semaine 52 (EAI Semaine 52)b
• + Placebo + CST Dupilumab 300 mg Q2S + CST Placebo + CST Dupilumab 300 mg Q2S + CST
• +Patients randomisés 315 106 264 89
• +IGA 0 ou 1c, % de répondeursd 12,4 % 38,7 %f 12,5 % 36,0 %f
• +EASI-50, % de répondeursd 37,5 % 80,2 %f 29,9 % 78,7 %f
• +EASI-75, % de répondeursd 23,2 % 68,9 %f 21,6 % 65,2 %f
• +EASI-90, % de répondeursd 11,1 % 39,6 %f 15,5 % 50,6 %f
• +Nombre de patients avec un score de prurit initial sur l'EN ≥4 299 102 249 86
• +Prurit sur l'EN (amélioration ≥4 points) % de répondeursd, e 19,7 % 58,8 %f 12,9 % 51,2 %f
• +
• +MC = moindres carrés; ET = erreur-type
• +a Tous les patients recevaient un traitement de fond par des corticostéroïdes topiques. Les patients étaient autorisés à prendre des inhibiteurs topiques de la calcineurine.
• +b L'ensemble d'analyse intégral (EAI) comprend tous les patients randomisés. L'EAI à la semaine 52 comprend tous les patients randomisés au moins un an avant la date limite de l'analyse primaire.
• +c A été considéré comme répondant au traitement («répondeur») tout patient présentant un score IGA 0 ou 1 («disparition» ou «quasi-disparition») avec une réduction ≥2 points sur l'échelle IGA de 0 à 4.
• +d Les patients qui ont reçu un traitement de secours ou pour lesquels il manquait des données ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.
• +e A la semaine 2, la part des patients chez lesquels on a enregistré une amélioration du score de prurit sur l'EN ≥4 points était significativement plus élevée sous dupilumab
• +que sous placebo (p <0,05).
• -Abbildung 3: Mittlere Veränderung (in %) des EASI-Score gegenüber der Baseline in der CHRONOS-Studiea (FSA in Woche 52)b
• +Figure 3: Variation moyenne (en %) du score EASI initial au cours de l'étude CHRONOSa (EAI à la semaine 52)b
• -Abbildung 4: Mittlere Veränderung gemäss Pruritus NRS gegenüber der Baseline in der CHRONOS-Studiea (FSA in Woche 52)b
• +Figure 4: Variation moyenne (en %) du score de prurit initial sur l'EN au cours de l'étude CHRONOSa (EAI à la semaine 52)b
• -LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]
• -a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.
• -b Die FSA in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Enddatum der Primäranalyse randomisiert wurden.
• -In der CHRONOS-Studie stimmte die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.
• -Klinische Wirksamkeit: Patienten, die unter einer Ciclosporin-Behandlung unzureichend eingestellt waren, eine Unverträglichkeit gegenüber Ciclosporin aufwiesen oder für die diese Behandlung medizinisch nicht indiziert war (CAFE-Studie)
• -Im Rahmen der CAFE-Studie wurde die Wirksamkeit von Dupilumab mit begleitender TCS-Therapie gegenüber Placebo innerhalb eines 16-wöchigen Behandlungszeitraums bewertet. Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um erwachsene Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, die unter einem oralen Ciclosporin unzureichend eingestellt waren, dieses nicht vertrugen oder für die diese Behandlung derzeit kontraindiziert oder medizinisch nicht angezeigt ist.
• -Insgesamt wurden 325 Patienten eingeschlossen, von denen 210 bereits in der Vergangenheit mit Ciclosporin behandelt wurden, während 115 Patienten noch nie Ciclosporin erhalten hatten oder eine Ciclosporin-Behandlung bei ihnen medizinisch nicht angezeigt war. Das mittlere Alter lag bei 38,4 Jahren, 38,8 % der Patienten waren Frauen. Bei Behandlungsbeginn betrug der mittlere EASI-Score 33,1, die durchschnittliche betroffene Körperoberfläche 55,7, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS 6,4, der mittlere SCORAD 67,2 und der mittlere DLQI 13,8.
• -Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einem EASI-75 in Woche 16.
• -In Tabelle 3 sind sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie
• - Placebo + TCS Dupilumab 300 mg Q2W + TCS
• -Randomisierte Patienten 108 107
• -EASI-75, Responder (in %) 29,6 % 62,6 %
• -EASI, mittlere prozentuale Veränderung (LS) gegenüber den Ausgangswerten (+/– SE) -46,6 (2,76) -79,8 (2,59)
• -Wert gemäss Pruritus NRS, mittlere prozentuale Veränderung (LS) gegenüber den Ausgangswerten (+/– SE) -25,4 % (3,39) -53,9 % (3,14)
• -SCORAD, mittlere prozentuale Veränderung (LS) gegenüber den Ausgangswerten (+/– SE) -29,5 % (2,55) -62,4 % (2,48)
• -DLQI, mittlere Veränderung (LS) gegenüber den Ausgangswerten (SE) -4,5 (0,49) -9,5 (0,46)
• -
• -In der Patientenuntergruppe der 52-wöchigen CHRONOS-Studie, die der Studienpopulation der CAFE-Studie ähnelte, erreichten bis Woche 16 69,6 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen, während es bei den mit Placebo behandelten Patienten 18,0 % waren. Bis Woche 52 erreichten 52,4 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen gegenüber 18,6 % in der Placebo-Gruppe. In dieser Untergruppe lag die mittlere prozentuale Veränderung des Pruritus NRS-Werts von der Baseline bis Woche 16 bei – 51,4 % unter Dupilumab 300 mg Q2W und bei – 30,2 % unter Placebo, beziehungsweise bis Woche 52 bei – 54,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei – 30,9 % in der Placebo-Gruppe.
• -Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens (Studie SOLO CONTINUE)
• -Um Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens zu untersuchen, wurden die Studienteilnehmer, die in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 16 Wochen lang mit Dupilumab behandelt wurden und einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder ein EASI-75-Ansprechen erreichten, im Rahmen der Studie SOLO CONTINUE erneut randomisiert. Diese Studie umfasste eine zusätzliche 36-wöchige Behandlung mit Dupilumab oder Placebo, sodass sich die Gesamtdauer der Studienbehandlung auf 52 Wochen belief. Die Beurteilung der Endpunkte erfolgte in Woche 51 oder 52.
• -Die co-primären Endpunkte waren der Unterschied zwischen der Baseline (Woche 0) und Woche 36 gemessen an der prozentualen Veränderung des EASI-Score gegenüber der Baseline der Studien SOLO 1 und SOLO 2 sowie der prozentuale Anteil an Patienten mit einem EASI-75-Ansprechen in Woche 36 bei Patienten, die bereits bei Behandlungsbeginn ein EASI-75-Ansprechen hatten.
• -Bei Patienten, die dasselbe Behandlungsschema beibehielten, mit dem sie in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 behandelt worden waren (300 mg Q2W oder 300 mg QW; letzteres Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen), konnte ein optimaler Erhaltungseffekt des klinischen Ansprechens nachgewiesen werden, wohingegen sich die Wirksamkeit bei anderen Dosierungsschemata dosisabhängig verringerte.
• -Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 52-wöchigen Studie SOLO CONTINUE sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie SOLO CONTINUE
• +MC = moindres carrés
• +a Dans les analyses primaires des critères d'évaluation de l'efficacité, les patients qui ont reçu un traitement de secours ou pour lesquels il manquait des données ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.
• +b L'EAI à la semaine 52 comprend tous les patients randomisés au moins un an avant la date limite de l'analyse primaire.
• +Les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement de fond, y compris immunosuppresseurs) de l'étude CHRONOS correspondaient aux résultats obtenus dans la population globale des études.
• +Réponse Clinique: patients chez qui un traitement par des cyclosporines ne permet pas de contrôler efficacement la maladie, n'est pas toléré ou n'est pas recommandé (étude CAFE)
• +L'étude CAFE visait à évaluer l'efficacité de dupilumab associé à un traitement concomitant par des CST face à un placebo sur une période de traitement de 16 semaines chez des patients adultes atteints de dermatite atopique sévère chez qui un traitement oral par une cyclosporine ne permet pas de contrôler efficacement la maladie, n'est pas toléré, est actuellement contre-indiqué ou n'est pas recommandé d'un point de vue médical.
• +Au total, l'étude incluait 325 patients, dont 210 avaient été exposés précédemment à une cyclosporine et 115 n'avaient jamais reçu auparavant de cyclosporines ou chez qui un traitement par une cyclosporine n'était pas recommandé d'un point de vue médical. L'âge moyen des patients était de 38,4 ans et 38,8 % des patients étaient de sexe féminin. En moyenne, l'EASI initial était de 33,1, le BSA de 55,7, le score de prurit hebdomadaire initial sur l'EN était de 6,4, le SCORAD initial de 67,2 et le DLQI initial de 13,8.
• +Le critère d'évaluation principal était la part des patients avec un score EASI-75 à la semaine 16.
• +Les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude CAFE de 16 semaines sont résumés dans le Tableau 3.
• +Tableau 3: Résultats correspondant aux critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude CAFE
• + Placebo + CST Dupilumab 300 mg Q2W + CST
• +Patients randomisés 108 107
• +EASI-75, répondeurs (en %) 29,6 % 62,6 %
• +EASI, pourcentage de variation moyen (MC) par rapport aux valeurs initiales (+/- ET) -46,6 (2,76) -79,8 (2,59)
• +Score de prurit sur l'EN, pourcentage de variation moyen (MC) par rapport aux valeurs initiales (+/- ET) -25,4 % (3,39) -53,9 % (3,14)
• +SCORAD, pourcentage de variation moyen (MC) par rapport aux valeurs initiales (+/- ET) -29,5 % (2,55) -62,4 % (2,48)
• +DLQI, variation moyenne (MC) par rapport aux valeurs initiales (ET) -4,5 (0,49) -9,5 (0,46)
• +
• +Dans le sous-groupe de patients de l'étude CHRONOS de 52 semaines considéré comme similaire à la population de l'étude CAFE, un score EASI-75 a été obtenu chez 69,6 % des patients traités par dupilumab 300 mg Q2W contre 18,0 % des patients sous placebo à la semaine 16, et chez 52,4 % des patients traités par dupilumab 300 mg Q2W contre 18,6 % des patients sous placebo à la semaine 52. Dans ce sous-groupe, le pourcentage moyen de variation du score de prurit initial sur l'EN atteignait, à la semaine 16, -51,4 % dans le groupe sous dupilumab 300 mg Q2W contre -30,2 % sous placebo et, à la semaine 52, -54,8 % dans le groupe sous dupilumab 300 mg Q2W contre -30,9 % sous placebo.
• +Entretien et durabilité de la réponse (étude SOLO CONTINUE)
• +Pour évaluer l'entretien et la durabilité de la réponse, les sujets traités par dupilumab pendant 16 semaines dans le cadre des études SOLO 1 et SOLO 2 chez qui on avait obtenu un score IGA 0 ou 1 ou un score EASI-75 ont été soumis à une nouvelle procédure de randomisation dans le cadre de l'étude SOLO CONTINUE afin de recevoir soit un traitement supplémentaire par dupilumab, soit un placebo pendant 36 semaines, pour atteindre une durée cumulée de traitement de 52 semaines. Les critères d'évaluation ont été évalués aux semaines 51 ou 52.
• +Les co-critères d'évaluation principaux étaient l'écart entre le début (semaine 0) et la semaine 36 du pourcentage de variation du score EASI par rapport aux valeurs initiales des études SOLO 1 et SOLO 2, et le pourcentage de patients avec un score EASI-75 à la semaine 36 parmi les patients ayant un score EASI-75 initialement.
• +Les patients qui ont poursuivi le même schéma posologique que dans les études SOLO 1 et SOLO 2 (300 mg Q2S ou 300 mg QS; cette dernière posologie n'est pas approuvée en Suisse) ont montré l'effet optimal du maintien de la réponse clinique, alors que l'efficacité pour d'autres schémas posologiques a baissé de manière dose-dépendante.
• +Les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude SOLO CONTINUE de 52 semaines sont résumés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats correspondant aux critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude SOLO CONTINUE
• - N = 83 Q8W N = 84 Q2W/QW N = 169
• -Co-primäre Endpunkte
• -Mittlerer Unterschied (LS) (+/– SE) zwischen der Baseline und Woche 36 in prozentualer EASI-Veränderung gegenüber der Baseline der Vorläufer-Studien 21,7 (3,13) 6,8*** (2,43) 0,1*** (1,74)
• -Prozentualer Anteil an Patienten mit EASI-75-Ansprechen in Woche 36 bei Patienten mit EASI-75-Ansprechen bei der Baseline (n [%]) 24/79 (30,4 %) 45/82* (54,9 %) 116/162*** (71,6 %)
• -Wichtige sekundäre Endpunkte:
• -Prozentualer Anteil an Patienten, deren IGA-Wert in Woche 36 um nicht mehr als 1 Punkt vom Baseline-Wert abwich, unter den Patienten mit IGA 0 oder 1 bei der Baseline (n [%]) 18/63 (28,6) 32/64† (50,0) 89/126*** (70,6)
• -Prozentualer Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert von 0 oder 1 in Woche 36 unter den Patienten mit IGA von 0 oder 1 bei der Baseline (n [%]) 9/63 (14,3) 21/64† (32,8) 68/126*** (54,0)
• -Prozentualer Anteil an Patienten, deren maximaler Pruritus NRS-Wert von der Baseline bis Woche 35 um ≥3 Punkte anstieg, unter den Patienten mit einem maximalen Baseline-Pruritus NRS-Wert ≤7 (n [%]) 56/80 (70,0) 45/81 (55,6) 57/168*** (33,9)
• -
• -† p < 0,05; *p < 0,01; **p < 0,001; ***p ≤0,0001
• -In der Studie SOLO CONTINUE wurde bei verlängerten Dosierungsintervallen eine Tendenz zu einer behandlungsbedingten stärkeren Produktion von Antikörpern gegen den Wirkstoff (Anti-Drug Antibodies, ADA) beobachtet.
• -Behandlungsbedingte ADA-Reaktionen: QW: 1,2 %; Q2W: 4,3 %; Q4W: 6,0 %; Q8W: 11,7 %. ADA-Reaktionen, die länger als 12 Wochen andauerten: QW: 0,0 %; Q2W: 1,4 %; Q4W: 0,0 %; Q8W: 2,6 %.
• -Lebensqualit��t/von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient Reported Outcomes, PRO)
• -In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der Angst- und Depressionssymptome erzielt.
• -In der CHRONOS-Studie wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung nach 16 Wochen eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erzielt.
• -In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p < 0,001), siehe Tabelle 5.
• -In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 5.
• -Tabelle 5: Zusätzliche Ergebnisse der sekundären Endpunkte der Dupilumab-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16
• - Monotherapie in Woche 16 Begleitende Therapie mit TCS in Woche 16
• - SOLO 1 SOLO 2 CHRONOS
• - Placebo Dupilumab 300 mg Q2W Placebo Dupilumab 300 mg Q2W Placebo Dupilumab 300 mg Q2W
• -Randomisierte Patienten 224 224 236 233 315 106
• -POEM, mittlere Veränderung (LS) gegenüber der Baseline (SE) -5,1 (0,67) -11,6a (0,49) -3,3 (0,55) -10,2a (0,49) -5,3 (0,41) -12,7a (0,64)
• -DLQI, mittlere Veränderung (LS) gegenüber der Baseline (SE) -5,3 (0,50) -9,3a (0,40) -3,6 (0,50) -9,3a (0,38) -5,8 (0,34) -10,0a (0,50)
• + N = 83 Q8S N = 84 Q2S/QS N = 169
• +Co-critères d'évaluation principaux
• +Écart moyen (MC) (+/- ET) entre le début et la semaine 36 du pourcentage de variation du score EASI par rapport aux valeurs initiales des études parents 21,7 (3,13) 6,8*** (2,43) 0,1*** (1,74)
• +Pourcentage de patients avec un score EASI-75 à la semaine 36 parmi les patients ayant un score EASI-75 initialement, n (%) 24/79 (30,4 %) 45/82* (54,9 %) 116/162*** (71,6 %)
• +Critères d'évaluation secondaires clés
• +Pourcentage de patients dont la réponse IGA à la semaine 36 ne s'écartait pas de plus d'1 point de la valeur initiale dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0,1) initialement, n (%) 18/63 (28,6) 32/64† (50,0) 89/126*** (70,6)
• +Pourcentage de patients avec un score IGA (0,1) à la semaine 36 dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0,1) initialement, n (%) 9/63 (14,3) 21/64† (32,8) 68/126*** (54,0)
• +Pourcentage de patients dont la valeur maximale du prurit sur l'EN augmentait de ≥3 points entre le début et la semaine 35 dans le sous-ensemble de patients ayant une valeur maximale du prurit sur l'EN ≤7 initialement, n (%) 56/80 (70,0) 45/81 (55,6) 57/168*** (33,9)
• +
• +†p < 0,05; *p < 0,01; **p < 0,001; ***p ≤0,0001
• +Dans l'étude SOLO CONTINUE, une tendance à une production plus forte d'anticorps anti-médicament (ADA) émergeant en cours de traitement a été observée avec l'allongement des intervalles d'administration.
• +ADA émergeant en cours de traitement: QS: 1,2 %; Q2S: 4,3 %; Q4S: 6,0 %; Q8S: 11,7 %. Réponses de type AAM subsistant plus de 12 semaines: QS: 0,0 %; Q2S: 1,4 %; Q4S: 0,0 %; Q8S: 2,6 %.
• +Qualit�� de vie / résultats rapportés par les patients
• +Dans les études SOLO1 et SOLO2, dupilumab a significativement amélioré les symptômes liés à l'AD, la qualité de vie liée à la santé et les symptômes d'anxiété et de dépression, tels que mesurés par les scores totaux POEM, DLQI et HADS, respectivement, en comparaison au placebo.
• +Dans l'étude CHRONOS, dupilumab a significativement amélioré les symptômes liés à l'AD et la qualité de vie liée à la santé, tels que mesurés par les scores totaux POEM et DLQI, respectivement, à 16 semaines, comparé au placebo.
• +Dans SOLO1 et SOLO2, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM, DLQI et HADS entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus élevés chez les patients recevant dupilumab que chez ceux recevant un placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons excepté HADS dans SOLO2, p <0,001), voir le tableau 5.
• +Dans l'étude CHRONOS, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM et DLQI entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus importants chez les patients dupilumab que chez ceux recevant le placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons), voir Tableau 5.
• +Tableau 5. Résultats additionnels du critère d'évaluation secondaire de dupilumab avec ou sans TCS à la semaine 16.
• + Monotherapie à la semaine 16 Traitement concomitant par des TCS à la semaine 16
• + SOLO1 SOLO2 CHRONOS
• + Placebo Dupilumab 300 mg Q2S Placebo Dupilumab 300 mg Q2S Placebo Dupilumab 300 mg Q2S
• +Patients randomisés 224 224 236 233 315 106
• +POEM, variation moyenne (MC) par rapport aux valeurs initiales (ET) -5,1 (0,67) -11,6a (0,49) -3,3 (0,55) -10,2a (0,49) -5,3 (0,41) -12,7a (0,64)
• +DLQI, variation moyenne (MC) par rapport aux valeurs initiales (ET) -5,3 (0,50) -9,3a (0,40) -3,6 (0,50) -9,3a (0,38) -5,8 (0,34) -10,0a (0,50)
• -LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]
• +MC = moindres carrés; ET = écart-type
• -2) Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen mit atopischer Dermatitis:
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) bei 251 jugendlichen Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥3 gemäss IGA (Investigator's Global Assessment) bei der Gesamtbeurteilung der AD-Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥16 gemäss EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.
• -Die Patienten erhielten:
• -1.eine Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W) bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥60 kg;
• -2.eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder
• -3.ein entsprechendes Placebo.
• -Dupilumab wurde als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.
• -In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der Patienten waren weiblich, 62,5 % Weisse, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginn hatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 %, und 42,4 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Bei der Aufnahme in die Studie betrug der mittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS (Numeral Rating Scale) 7,6, der mittlere SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis)-Wert 70,3, der mittlere POEM (Patient Oriented Eczema Measure)-Wert 21,0 und der mittlere CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index)-Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthma und 60,8 % Nahrungsmittelallergien.
• -Co-primäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 mit einer Verbesserung um mindestens 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Die weiteren beurteilten Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten mit EASI-50 bzw. EASI-90 (EASI-Verbesserung von mindestens 50 % bzw. 90 % gegenüber Baseline), die Verringerung des Juckreizes gemäss Peak Pruritus NRS und die prozentuale Veränderung auf der SCORAD-Skala zwischen Baseline und Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die mittlere Veränderung des POEM- und CDLQI-Scores zwischen Baseline und Woche 16.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in der Tabelle unten angegeben.
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)
• +2. Efficacité et securité clinique chez les adolescents atteints de dermatite atopique:
• +L'efficacité et la sécurité du dupilumab en monothérapie chez les patients adolescents ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AD-1526) chez 251 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère définie par un score IGA ≥3 dans l'évaluation globale des lésions de la DA sur une échelle de sévérité de 0 à 4, un score EASI ≥16 sur une échelle de 0 à 72, et une surface corporelle atteinte minimale (BSA) ≥10 %. Les patients éligibles inclus dans cette étude présentaient auparavant une réponse insuffisante aux traitements topiques.
• +Les patients ont reçu:
• +1.une dose initiale de 400 mg du dupilumab (deux injections de 200 mg) le jour 1, suivie par 200 mg une fois toutes les deux semaines (1x/2 semaines) pour les patients ayant un poids corporel initial < 60 kg, ou une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par 300 mg 1x/2 semaines pour les patients ayant un poids corporel initial ≥60 kg;
• +2.une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par 300 mg une fois toutes les quatre semaines (1x/4 semaines) quel que soit le poids corporel initial ou
• +3.un placebo.
• +Le dupilumab a été administré par injection sous-cutanée (SC). En cas de symptômes intolérables, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs.
• +Dans cette étude, la moyenne d'âge était de 14,5 ans, le poids médian était de 59,4 kg, 41,0 % des sujets étaient de sexe féminin, 62,5 % étaient de race blanche, 15,1 % étaient asiatiques, et 12,0 % étaient de race noire. À l'inclusion dans l'étude, 46,2 % des patients avaient un score IGA de 3 (DA modérée), 53,8 % des patients avaient un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 4 (DA sévère), l'atteinte moyenne de la BSA était de 56,5 %, et 42,4 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs systémiques. Le score EASI (Eczema Area and Severity Index) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 35,5, le score NRS de prurit moyen hebdomadaire à l'inclusion dans l'étude était de 7,6, le SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 70,3, le score POEM (Patient Oriented Eczema Measure) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 21,0, et le score CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index [index de qualité de vie des enfants en dermatologie]) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 13,6. Globalement, 92,0 % des patients présentaient au moins un état allergique coexistant; 65,6 % présentaient une rhinite allergique, 53,6 % de l'asthme, et 60,8 % des allergies alimentaires.
• +Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1 , avec une amélioration d'au moins 2 points, et la proportion de patients avec un EASI-75 (amélioration d'au moins 75 % du score EASI) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation incluaient la proportion de sujets avec un EASI-50 ou EASI-90 (amélioration du score EASI d'au moins 50 % et 90 % respectivement par rapport à l'inclusion dans l'étude), la réduction du prurit mesuré par le score de prurit maximal NRS, et le pourcentage de variation du score de l'échelle SCORAD entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation secondaires incluaient la variation moyenne entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16 des scores POEM et CDLQI.
• +Réponse clinique:
• +Les résultats de l'efficacité à la semaine 16 pour l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique sont présentés dans le Tableau ci-dessous.
• +Tableau 6: Résultats de l'efficacité du dupilumab dans l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique à la semaine 16 (population FAS)
• - Placebo Dupilumab 200 mg (< 60 kg) und 300 mg (≥60 kg) Q2W
• -Randomisierte Patienten 85a 82a
• -IGA 0 oder 1b, % Responderc 2,4 % 24,4 %
• -EASI-50, % Responderc 12,9 % 61,0 %
• -EASI-75, % Responderc 8,2 % 41,5 %
• -EASI-90, % Responderc 2,4 % 23,2 %
• -EASI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -23,6 % (5,49) -65,9 % (3,99)
• -SCORAD, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -17,6 % (3,76) -51,6 % (3,23)
• -Pruritus NRS, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -19,0 % (4,09) -47,9 % (3,43)
• -Pruritus NRS (> 4 Punkte Verbesserung), % Responderc 4,8 % 36,6 %
• -BSA, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -11,7 % (2,72) -30,1 % (2,34)
• -CDLQI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -5,1 (0,62) -8,5 (0,50)
• -CDLQI (≥6 Punkte Verbesserung), % Responder 19,7 % 60,6 %
• -POEM, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -3,8 (0,96) -10,1 (0,76)
• -POEM (≥ 6 Punkte Verbesserung), % Responder 9,5 % 63,4 %
• -
• -a Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.
• -b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.
• -c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).
• -Alle p-Werte < 0,0001.
• -Ein grösserer Anteil der in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-Therapie (topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide oder systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %).
• -Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der in die Dupilumab-Gruppe randomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um > 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert < 0,001); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an (siehe Abbildung unten). Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.
• -Anteil der Jugendlichen mit einer Verbesserung um ≥4 Punkte gemäss Pruritus NRS in der AD-1526-Studie (FAS)b
• -(image)
• -a In den Primäranalysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.
• -b Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.
• -Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualit��t und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäss den POEM-, SCORAD- und CDLQI-Werten.
• -Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschliesslich Woche 52 anhielt.
• -3) Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Dupilumab in Kombination mit TCS bei pädiatrischen Patienten wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1652) mit 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht. Atopische Dermatitis wurde dabei definiert als ein Wert von 4 gemäss IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥21 gemäss EASI (Skala von 0 bis 72) und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) von ≥15 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen. Die Rekrutierung erfolgte stratifiziert nach Ausgangsgewicht (< 30 kg; ≥30 kg).
• -Patienten in der Gruppe Dupilumab Q4W + TCS erhielten unabhängig vom Gewicht eine Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q4W von Woche 4 bis Woche 12. Patienten in der Gruppe Dupilumab Q2W + TCS mit einem Ausgangsgewicht von < 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 100 mg Q2W von Woche 2 bis Woche 14; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg Q2W von Woche 2 bis Woche 14. Die Patienten konnten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.
• -In der Studie AD-1652 betrug das mittlere Alter 8,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 29,8 kg, 50 % der Patienten waren weiblich, 69,2 % Weisse, 16,7 % Schwarze und 7,6 % Asiaten. Zu Beginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 57,6 %, und 16,9 % hatten in der Vergangenheit bereits systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Beginn betrug der mittlere EASI-Score 37,9, der wöchentliche Durchschnittswert des täglich stärksten Juckreizes lag bei 7,8 auf einer Skala von 0 bis 10, der mittlere SCORAD bei der Baseline betrug 73,6, der mittlere POEM 20,9 und der mittlere CDLQI 15,1. Insgesamt lag bei 91,7 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 64,4 % hatten Nahrungsmittelallergien, 62,7 % andere Allergien, 60,2 % allergische Rhinitis und 46,7 % Asthma.
• -Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 («erscheinungsfrei») oder 1 («fast erscheinungsfrei») in Woche 16. Die weiteren untersuchten Resultate umfassten den Anteil der Patienten mit EASI-75 bzw. EASI-90 (EASI-Verbesserung von mindestens 75 % bzw. 90 % gegenüber Baseline), die prozentuale Veränderung des EASI-Scores zwischen Baseline und Woche 16 sowie die Verringerung des Juckreizes gemäss Pruritus NRS (Verbesserung um ≥4 Punkte). Zusätzliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die mittlere Veränderung des POEM- und CDLQI-Scores zwischen Baseline und Woche 16.
• -Tabelle 7 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen Dosierungsschemata.
• -Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse von DUPIXENT mit begleitenden TCS in der Studie AD-1652 in Woche 16 (FAS)a
• - DUPIXENT 300 mg Q4Wd + TCS (N = 61) Placebo + TCS (N = 61) DUPIXENT 200 mg Q2We + TCS (N = 59) Placebo + TCS (N = 62)
• -< 30 kg < 30 kg ≥30 kg ≥30 kg
• -IGA 0 oder 1 b, % Responderc 29,5 % 13,1 % 39,0 % 9,7 %
• -EASI-50, % Responderc 95,1 % 42,6 % 86,4 % 43,5 %
• -EASI-75, % Responderc 75,4 % 27,9 % 74,6 % 25,8 %
• -EASI-90, % Responderc 45,9 % 6,6 % 35,6 % 8,1 %
• -EASI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -84,3 % (3,08) -49,1 % (3,30) -80,4 % (3,61) -48,3 % (3,63)
• -SCORAD, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -65,3 % (2,87) -28,9 % (3,05) -62,7 % (3,14) -30,7 % (3,28)
• -Pruritus NRS, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -55,1 % (3,94) -27,0 % (4,24) -58,2 % (4,01) -25,0 % (3,95)
• -Pruritus NRS (≥4 Punkte Verbesserung), % Responderc 54,1 % 11,7 % 61,4 % 12,9 %
• -CDLQI, mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline (+/- SE) -11,5 (0,69) -7,2 (0,76) -9,8 (0,63) -5,6 (0,66)
• -CDLQI (≥6 Punkte Verbesserung), % Responder 81,8 % 48,3 % 80,8 % 35,8 %
• -POEM, mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline (+/- SE) -14,0 (0,95) -5,9 (1,04) -13,6 (0,90) -4,7 (0,91)
• -
• -a Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.
• -b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei»).
• -c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.
• -d An Tag 1 erhielten die Patienten 600 mg Dupilumab.
• -e An Tag 1 erhielten die Patienten 200 mg (Ausgangsgewicht < 30 kg) oder 400 mg (Ausgangsgewicht ≥30 kg) DUPIXENT.
• -Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein grösserer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab + TCS erhielten, eine Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung ≥4 Punkte in Woche 16). Siehe Abbildung 5.
• -Abbildung 5: Anteil der pädiatrischen Patienten mit einer Verbesserung um ≥4 Punkte auf der Pruritus NRS in Woche 16 der Studie AD-1652a (FAS)b
• -(image)
• -a In den Primäranalysen der Wirksamkeitsparameter wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.
• -b Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.
• -Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualit��t und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäss den POEM-, SCORAD- und CDLQI-Werten.
• -Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mit atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. In dieser Studie zeigten die in Woche 52 verfügbaren nicht kontrollierten Daten zu 45 Patienten, dass der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamen IGA- oder EASI-Verbesserungen im Laufe der Zeit stabil blieb.
• -4) Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und Jugendlichen mit Asthma:
• -Das Entwicklungsprogramm zu Asthma beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE) mit 24- bis 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 2'888 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden.
• -Die Patienten wurden unabhängig von ihren Eosinophilwerten im Blut bzw. ihrer FeNO- oder IgE-Konzentration aufgenommen.
• -In den Studien DRI12544 und QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophil-(EOS-)Werte im Blut von ≥150 und ≥300 Zellen/μl.
• -Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, im Vergleich zu Placebo beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) zwischen dem Ausgangswert und Woche 12 bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl. Die schweren Asthma-Exazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurden ebenfalls für einen einjährigen Zeitraum bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.
• -Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1'902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1'795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel als Basistherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel als Basistherapie benötigten, durften an dieser Studie teilnehmen. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder 200 mg (n = 631) oder 300 mg (n = 633) Dupilumab alle zwei Wochen (oder das entweder 200 mg (n = 317) oder 300 mg (n = 321) entsprechende Placebo alle zwei Wochen) nach einer Anfangsdosis von 400 mg bzw. 600 mg bzw. Placebo. Die primären Endpunkte waren die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile).
• -Die sekundären Endpunkte umfassten die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse und FEV1 in den Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.
• -Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen Kortikosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapatienten ohne Einschränkung der Biomarker-Ausgangswerte für die Typ-2-Inflammation, die täglich orale Kortikosteroide zusätzlich zur regelmässigen Anwendung hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus ein weiteres Arzneimittel als Basistherapie benötigten. Nach Optimierung der OCS-Dosis während des Screeningzeitraums erhielten die Patienten 300 mg Dupilumab (n = 103) oder Placebo (n = 107) einmal alle zwei Wochen über 24 Wochen, nach einer Anfangsdosis von 600 mg oder Placebo. Während der Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase (Woche 4–20) alle 4 Wochen verringert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der oralen Kortikosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem Vergleich der oralen Kortikosteroiddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Kortikosteroide in der Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile). Weitere sekundäre Endpunkte umfassten die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse im Behandlungszeitraum und den Prozentsatz der Responder beim ACQ-5- und AQLQ-Score (S).
• -Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika bzgl. Asthma sind für diese 3 Studien in nachfolgender Tabelle 8 dargestellt.
• -Tabelle 8: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien
• -Parameter DRI12544 (n = 776) QUEST (n = 1'902) VENTURE (n = 210)
• -Mittleres Alter in Jahren (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6)
• -% weiblich 63,1 62,9 60,5
• -% weiss 78,2 82,9 93,8
• -Dauer des Asthmas (Jahre), Mittelwert ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90)
• -Nie geraucht, (%) 77,4 80,7 80,5
• -Mittlere Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr ± SD 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16)
• -Anwendung hochdosierter ICS (%)a 49,5 51,5 88,6
• -FEV1 (l) vor Verabreichung bei der Baseline ± SD 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57)
• -Mittlere prozentuelle Abweichung des FEV1 bei der Baseline (%) (± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18)
• -% Reversibilit��t (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25)
• -Mittlerer ACQ-5-Score (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16)
• -Mittlerer AQLQ-Score (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17)
• -Atopische Krankheiten in der Anamnese% insgesamt (AD %, NP %, AR %) 72,9 (8,0, 10,6, 61,7) 77,7 (10,3, 12,7, 68,6) 72,4 (7,6, 21,0, 55,7)
• -Mittelwert FeNO in ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38)
• -% Patienten mit FeNO ppb
• + Placebo Dupilumab 200 mg (< 60 kg) et 300 mg (≥60 kg) 1x/2 sem.
• +Patients randomisés 85a 82a
• +IGA 0 ou 1b, % de répondeursc 2,4 % 24,4 %
• +EASI-50, % de répondeursc 12,9 % 61,0 %
• +EASI-75, % de répondeursc 8,2 % 41,5 %
• +EASI-90, % de répondeursc 2,4 % 23,2 %
• +EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -23,6 % (5,49) -65,9 % (3,99)
• +SCORAD, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -17,6 % (3,76) -51,6 % (3,23)
• +Score NRS de prurit, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -19,0 % (4,09) -47,9% (3,43)
• +Score NRS de prurit (amélioration > 4 points), % de répondeursc 4,8 % 36,6 %
• +BSA, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -11,7 % (2,72) -30,1 % (2,34)
• +CDLQI, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -5,1 (0,62) -8,5 (0,50)
• +CDLQI (amélioration ≥6 points), % de répondeurs 19,7 % 60,6 %
• +POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -3,8 (0,96) -10,1 (0,76)
• +POEM (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs 9,5 % 63,4 %
• +
• +a La population FAS (Full Analysis Set) comprend tous les patients randomisés.
• +b Un répondeur est défini comme un sujet avec un score IGA de 0 ou 1 («blanchi» ou «presque blanchi») avec une réduction ≥2 points sur l'échelle IGA 0 - 4.
• +c Les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs (58,8 % et 20,7 % respectivement dans les bras placebo et Dupixent).
• +Toutes les valeurs p < 0,0001.
• +Une proportion plus importante de patients randomisés dans le groupe placebo a eu besoin d'un traitement de secours (dermocorticoïdes topiques, corticostéroïdes systémiques ou immunosuppresseurs non-stéroïdiens systémiques) par comparaison au groupe dupilumab (58,8 % et 20,7 % respectivement).
• +Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans le groupe dupilumab a présenté une amélioration rapide du score NRS de prurit par comparaison au placebo (définie comme une amélioration > 4 points dès la semaine 4; valeurs nominales de p < 0,001) et la proportion de patients ayant une amélioration du score NRS de prurit a continué à augmenter pendant toute la période de traitement (voir figure ci-dessous). L'amélioration du score NRS de prurit a été accompagnée d'une amélioration des signes objectifs de dermatite atopique.
• +Proportion de patients adolescents avec une amélioration ≥4 points du score NRS de prurit dans l'étude AD-1526a (FAS)b
• +(image)
• +a Dans les analyses principales des critères d'évaluation de l'efficacité, les sujets ayant reçu un traitement de secours ou ayant des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs.
• +b La population FAS (Full Analysis Set) inclut tous les sujets randomisés.
• +Dans le groupe dupilumab, une amélioration significative a été observée en termes de symptômes rapportés par le patient et d'impact de la DA sur le sommeil et la qualit�� de vie liée à la santé, tel que mesuré par les scores POEM, SCORAD et CDLQI à 16 semaines par comparaison au placebo.
• +L'efficacité à long terme du dupilumab chez les patients adolescents atteints de DA modérée à sévère qui avaient participé à des essais cliniques antérieurs portant sur le dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert (AD-1434). Les données d'efficacité issues de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a été maintenu jusqu'à la semaine 52.
• +3. Efficacité et sécurité cliniques chez les enfants (6 à 11 ans) souffrant de dermatite atopique
• +L'efficacité et la sécurité de l'utilisation du dupilumab en même temps que les CST chez des sujets pédiatriques ont été évaluées dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (AD-1652) chez 367 sujets âgés de 6 à 11 ans, la dermatite atopique étant définie par un score IGA de 4 (échelle de 0 à 4), un score EASI ≥21 (échelle de 0 à 72) et une BSA minimale de ≥15%. Les sujets admissibles inscrits à cet essai avaient auparavant une réponse inadéquate au médicament topique. L'inclusion a été stratifiée en fonction du poids de base (<30 kg; ≥30 kg).
• +Les sujets du groupe dupilumab Q4W + CST ont reçu une dose initiale de 600 mg le jour 1, suivie de 300 mg Q4W de la semaine 4 à la semaine 12, quel que soit leur poids. Les sujets du groupe dupilumab Q2W + CST ayant un poids de base <30 kg ont reçu une dose initiale de 200 mg le jour 1, suivie de 100 mg Q2W de la semaine 2 à la semaine 14, et les sujets ayant un poids de base de ≥30 kg ont reçu une dose initiale de 400 mg le jour 1, suivie de 200 mg Q2W de la semaine 2 à la semaine 14. Les sujets ont été autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'enquêteur. Les sujets qui ont reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondants.
• +Dans l'étude AD-1652, l'âge moyen était de 8,5 ans, le poids médian était de 29,8 kg, 50 % des sujets étaient des femmes, 69,2 % étaient des Blancs, 16,7 % des Noirs et 7,6 % des Asiatiques. Au départ, l'implication moyenne de la BSA était de 57,6 %, et 16,9 % avaient déjà reçu des immunosuppresseurs systémiques non stéroïdiens. En outre, au départ, le score moyen de l'EASI était de 37,9 et la moyenne hebdomadaire du score quotidien de la pire démangeaison était de 7,8 sur une échelle de 0 à 10, le score SCORAD moyen à l'inclusion dans l'étude était de 73,6, le score POEM à l'inclusion dans l'étude était de 20,9 et le CDLQI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 15,1. Dans l'ensemble, 91,7% des sujets avaient au moins une affection comorbide allergique; 64,4% avaient des allergies alimentaires, 62,7% avaient d'autres allergies, 60,2% avaient une rhinite allergique et 46,7% étaient asthmatiques.
• +Le principal critère d'évaluation était la proportion de sujet présentant un IGA 0 (clair) ou 1 (presque clair) à la semaine 16. Les autres résultats évalués comprenaient la proportion de sujets présentant un EASI-75 ou un EASI-90 (amélioration d'au moins 75 % ou 90 % de l'EASI par rapport au niveau de référence, respectivement), le pourcentage de changement du score EASI entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16 et la réduction des démangeaisons telle que mesurée par le score NRS de prurit (amélioration ≥4 points). Les autres critères d'évaluation secondaires incluaient la variation moyenne entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16 des scores POEM et CDLQI.
• +Le tableau 7 présente les résultats par tranche de poids de base pour les schémas posologiques approuvés.
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité de DUPIXENT avec CST concomitant dans AD-1652 à la semaine 16 (population FAS)a
• + DUPIXENT 300 mg Q4Wd + CST (N=61) Placebo + CST (N=61) DUPIXENT 200 mg Q2We + CST (N=59) Placebo + CST (N=62)
• +<30 kg <30 kg ≥30 kg ≥30 kg
• +IGA 0 ou 1 b, % de répondeurs c 29,5% 13,1% 39,0% 9,7%
• +EASI-50, % de répondeurs c 95.1% 42,6% 86,4% 43,5%
• +EASI-75, % de répondeurs c 75,4% 27,9% 74,6% 25,8%
• +EASI-90, % de répondeurs c 45,9% 6,6% 35,6% 8,1%
• +EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -84,3% (3,08) -49,1% (3,30) -80,4% (3,61) -48,3% (3,63)
• +SCORAD, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -65,3% (2,87) -28,9% (3,05) -62,7% (3,14) -30,7% (3,28)
• +Score NRS de prurit, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -55,1% (3,94) -27,0% (4,24) -58,2% (4,01) -25,0% (3,95)
• +Score NRS de prurit (amélioration ≥4 points), % de répondeurs c 54,1% 11,7% 61,4% 12,9%
• +CDLQI, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -11,5 (0,69) -7,2 (0,76) -9,8 (0,63) -5,6 (0,66)
• +CDLQI (amélioration ≥6 points), % de répondeurs 81,8% 48,3% 80,8% 35,8%
• +POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET) -14,0 (0,95) -5,9 (1,04) -13,6 (0,90) -4,7 (0,91)
• +
• +a La population FAS (Full Analysis Set) comprend tous les sujets randomisés.
• +b Le sujet répondant a été défini comme un sujet ayant un IGA 0 ou 1 («clair» ou «presque clair»).
• +c Les sujets ayant reçu un traitement de secours ou pour lesquels des données manquaient ont été considérés comme des non-répondants.
• +d Au jour 1, les sujets ont reçu 600 mg de dupilumab.
• +e Au jour 1, les sujets ont reçu 200 mg (poids de référence <30 kg) ou 400 mg (poids de référence ≥30 kg) de DUPIXENT.
• +Une plus grande proportion de sujets randomisés avec dupilumab + CST ont obtenu une amélioration du score NRS de prurit par rapport au placebo + CST (défini comme une amélioration de ≥4 points à la semaine 16). Voir la figure 5.
• +Figure 5: Proportion de sujets pédiatriques avec une amélioration du score NRS de prurit ≥4 points à la semaine 16 en AD-1652a (FAS)b
• +(image)
• +a Dans les analyses primaires des paramètres d'efficacité, les sujets qui ont reçu un traitement de secours ou pour lesquels il manquait des données ont été considérés comme des non-répondants.
• +b La population FAS (Full Analysis Set) comprend tous les sujets randomisés.
• +Dans le groupe dupilumab, une amélioration significative a été observée en termes de symptômes rapportés par le patient et d'impact de la DA sur le sommeil et la qualit�� de vie liée à la santé, tel que mesuré par les scores POEM, SCORAD et CDLQI à 16 semaines par comparaison au placebo.
• +L'efficacité à long terme du dupilumab + TCS chez les patients pédiatriques atteints de dermatite atopique qui avaient a participé aux précédents essais cliniques du dupilumab + TCS a été évalué dans le cadre d'une extension ouverte étude (AD-1434). Dans cet essai, les données non contrôlées disponibles à la semaine 52 pour 45 patients ont démontré que la proportion de patients présentant des améliorations cliniquement pertinentes pour les scores IGA ou EASI se maintenait au fil du temps.
• +4. Efficacité et sécurité clinique chez les adultes et adolescents atteints d'asthme:
• +Le programme de développement de l'asthme incluait trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (DRI12544, QUEST et VENTURE) d'une durée de traitement de 24 à 52 semaines, qui incluaient un total de 2 888 patients (âgés de 12 ans ou plus).
• +Les patients ont été inclus, quel que soit leur taux d'éosinophiles dans le sang ou des niveaux de FeNO ou d'IgE.
• +Dans les études DRI12544 et QUEST, les analyses de sous-groupes prédéterminées incluaient des éosinophiles sanguins ≥150 et ≥300 cellules/µl.
• +L'étude DRI12544 était une étude de recherche de dose de 24 semaines, qui incluait 776 patients (âgés de 18 ans et plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez des patients adultes présentant un asthme modéré à sévère et recevant une dose moyenne à élevée de corticoïdes inhalés et un bêta-agoniste de longue durée d'action. Le critère d'évaluation principal était la variation du VEMS (L) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12 chez les sujets avec des niveaux de base d'eosinophiles ≥300 cells/mcL. Le taux annualisé d'exacerbations sévères d'asthme a également été évalué au cours de la période contrôlée contre placebo de 24 semaines. Les résultats ont été évalués dans la population globale (sans restriction sur le taux minimal d'éosinophiles) et dans les sous-groupes en fonction de la numération d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude.
• +L'étude QUEST était une étude de confirmation de 52 semaines, qui comprenait 1 902 patients (âgés de 12 ans ou plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez 107 adolescents et 1 795 patients adultes présentant un asthme persistant et recevant une corticothérapie inhalée à dose moyenne ou élevée et un second traitement de fond. Les patients nécessitant un troisième traitement de fond pouvaient également être inclus dans cet essai. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 mg de dupilumab toutes les deux semaines (N=631), soit 300 mg de dupilumab toutes les deux semaines (N=633) (ou dans le groupe placebo correspondant pour le 200 mg (N=317) ou le 300 mg (N=321)) après administration d'une dose initiale de 400 mg, 600 mg ou de placebo, respectivement. Les critères d'évaluation principaux étaient le taux annualisé d'exacerbations sévères survenant au cours de la période contrôlée contre placebo de 52 semaines et la variation du VEMS mesuré avant administration du bronchodilatateur entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12 dans la population globale (sans restriction sur le nombre minimal d'éosinophiles).
• +Des critères seconfaire supplémentires incluaient le taux d'exacerbation sévère annualisés et FEV1 dans les sous-groupes en fonction du taux d'éosinophiles sanguins.
• +L'étude VENTURE était une étude de réduction des corticostéroïdes oraux de 24 semaines conduites chez 210 patients présentant un asthme, sans restriction sur les taux des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 à l'inclusion, et qui nécessitaient une corticothérapie orale quotidienne en complément de l'utilisation régulière d'une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associés à un autre traitement de fond. Après avoir optimisé la dose de corticostéroïdes oraux (CSO) pendant la période de sélection, les patients ont reçu 300 mg de dupilumab (n = 103) ou un placebo (n = 107) une fois toutes les deux semaines pendant 24 semaines après une dose initiale de 600 mg ou un placebo. Le traitement de fond initial était maintenu pendant l'étude. La dose de CSO était réduite toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), tant que l'asthme restait contrôlé. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose de corticostéroïdes oraux évaluée dans la population globale, correspondant à la différence entre la dose de corticostéroïdes oraux lors des semaines 20 à 24, tout en maintenant le contrôle de l'asthme avec une dose de corticostéroïdes oraux préalablement optimisée optimisée dans la population générale (sans restriction du nombre minimum d'éosinophiles de base dans le sang) Des critères secondaires additionnels ont inclu le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère pendant la période de traitement et le taux de répondeurs dans les scores ACQ-5 et AQLQ (S).
• +Les données démographiques et les caractéristiques de l'asthme à l'inclusion de ces 3 études sont fournies dans le Tableau 8 ci-dessous.
• +Tableau 8: Données démographiques et caractéristiques de l'asthme à l'inclusion dans les études
• +Paramètres DRI12544 (n = 776) QUEST (n = 1 902) VENTURE (n = 210)
• +Moyenne d'âge (ans) (ET) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6)
• +% de femmes 63,1 62,9 60,5
• +% de race blanche 78,2 82,9 93,8
• +Durée de l'asthme (ans), moyenne ± ET 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90)
• +Patients n'ayant jamais fumé, (%) 77,4 80,7 80,5
• +Moyenne des exacerbations l'année précédente ± ET 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16)
• +Utilisation de CSI à dose élevée (%)a 49,5 51,5 88,6
• +VEMS (L) avant une dose lors de la visite à l'inclusion ± ET 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57)
• +Pourcentage de variation moyenne du VEMS à l'inclusion dans l'étude (%) (± ET) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18)
• +% de réversibilit�� (± ET) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25)
• +Score ACQ-5 moyen (± ET) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16)
• +Score AQLQ moyen (± ET) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17)
• +Antécédents médicaux de maladie atopique % global (DA %, PN %, RA %) 72,9 (8,0, 10,6, 61,7) 77,7 (10,3, 12,7, 68,6) 72,4 (7,6, 21,0, 55,7)
• +FeNO moyen en ppb (± ET) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38)
• +% de patients avec FeNO ppb
• -Mittelwert Gesamt-IgE, I.E./ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96)
• -Mittlere Eosinophilenzahl bei der Baseline (± SD) in Zellen/µl 350 (430) 360 (370) 350 (310)
• -% Patienten mit EOS
• -≥150 Zellen/µl 77,8 71,4 71,4
• -≥300 Zellen/µl 41,9 43,7 42,4
• -
• -ICS = inhalatives Kortikosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS= Eosinophilenzahl im Blut
• -a Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patienten mit mittleren und hochdosierten ICS. Die mittlere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 μg Fluticason oder Äquivalent pro Tag.
• -Exazerbationen
• -Die Studien DRI12544 und QUEST untersuchten die Häufigkeit schwerer Asthmaexazerbationen, definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die die Anwendung systemischer Kortikosteroide über mindestens 3 Tage, eine Hospitalisierung oder einen Besuch der Notfallstation aufgrund eines Asthmas, das systemische Kortikosteroide erfordert, notwendig macht.
• -In der Primäranalysenpopulation (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) kam es bei den Teilnehmern, die DUPIXENT 200 mg oder 300 mg Q2W erhielten, zu einem signifikativen Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die Rate schwerer Exazerbationen bei 0,46 für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 0,52 für DUPIXENT 300 mg Q2W, unter Placebo bei 0,87 bzw. 0,97.
• -Die Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Placebo lag bei 0,52 (95 %-KI: 0,41, 0,66) und 0,54 (95 %-KI: 0,43, 0,68) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse für die Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl und ≥300 Zellen/mcl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 7 dargestellt.
• -Die Responder-Quote nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST ist in Abbildung 6 angegeben. Die präspezifizierten Subgruppenanalysen der Studien DRI12544 und QUEST belegten stärkere Verringerungen von schweren Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut. In der Studie QUEST war die Reduzierung von Exazerbationen in der Subgruppe mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl signifikant. Bei Patienten mit Eosinophilen-Werten im Blut < 150 Zellen/mcl war die Rate schwerer Exazerbationen unter DUPIXENT und Placebo vergleichbar.
• -In der Studie QUEST lag die Rate schwerer Exazerbationen, die zu Hospitalisierungen und/oder Besuchen der Notfallstation führten, im Vergleich zu Placebo bei 0,53 (95 %-KI: 0,28, 1,03) und 0,74 (95 %-KI: 0,32, 1,70) unter DUPIXENT 200 mg bzw. 300 mg Q2W.
• -Tabelle 9: Rate schwerer Exazerbationen in DRI12544 und QUEST
• -Behandlung EOS-Wert im Blut
• - ≥150 Zellen/mcl ≥300 Zellen/mcl
• -Exazerbationen pro Jahr % Reduktion Exazerbationen pro Jahr % Reduktion
• -N Rate (95 %-KI) Raten-verhältnis (95 %-KI) N Rate (95 %-KI) Raten-verhältnis (95 %-KI)
• -Schwere Exazerbationen gesamt
• -DRI12544 Studie
• -Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,29 (0,16, 0,53) 0,28a (0,14, 0,55) 72 % 65 0,30 (0,13, 0,68) 0,29c (0,11, 0,76) 71 %
• -Dupilumab 300 mg Q2W 129 0,28 (0,16, 0,50) 0,27b (0,14, 0,52) 73 % 64 0,20 (0,08, 0,52) 0,19d (0,07, 0,56) 81 %
• -Placebo 127 1,05 (0,69, 1,60) 68 1,04 (0,57, 1,90)
• -QUEST Studie
• -Dupilumab 200 mg Q2W 437 0,45 (0,37, 0,54) 0,44e (0,34,0,58) 56 % 264 0,37 (0,29, 0,48) 0,34e (0,24,0,48) 66 %
• -Placebo 232 1,01 (0,81, 1,25) 148 1,08 (0,85, 1,38)
• -Dupilumab 300 mg Q2W 452 0,43 (0,36, 0,53) 0,40 e (0,31,0,53) 60 % 277 0,40 (0,32, 0,51) 0,33e (0,23,0,45) 67 %
• -Placebo 237 1,08 (0,88, 1,33) 142 1,24 (0,97, 1,57)
• -
• -Abbildung 6: Risiko in Bezug auf die jährliche Rate schwerer Exazerbationen anhand der Eosinophilen-Ausgangswerte im Blut (Zellen/mcl) in QUEST
• -(image)
• -In der Studie QUEST verging bei Patienten unter DUPIXENT mehr Zeit bis zur ersten Exazerbation als bei Patienten unter Placebo (Abbildung 6).
• -Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation bei Patienten mit Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut ≥300 Zellen/mcl (QUEST)a
• -(image)
• -a Zum Zeitpunkt des Schliessens der Datenbank hatten noch nicht alle Patienten Woche 52 beendet.
• -Lungenfunktion
• -Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST in den Primäranalysenpopulationen (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) beobachtet. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die mittlere Veränderung des FEV1 (l) gegenüber dem Ausgangswert bei 0,32 l (21%) und 0,34 l (23 %) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W im Vergleich zur durchschnittlichen Veränderung unter Placebo von 0,18 l (12 %) bzw. 0,21 l (14 %).
• -Der mittlere Behandlungsunterschied gegenüber Placebo betrug 0,14 l (95 %-KI: 0,08, 0,19) bzw. 0,13 l (95 %-KI: 0,08, 0,18) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse bei den Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl und ≥300 Zellen/mcl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 10 aufgeführt. Die Verbesserungen des FEV1. je nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST sind in Abbildung 8 dargestellt. Die Subgruppenanalyse der Studien DRI12544 und QUEST ergab eine grössere Verbesserung bei den Teilnehmern mit einem höheren Eosinophilen-Ausgangswert.
• -Tabelle 10: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in DRI12544 und QUEST.
• -Behandlung EOS-Ausgangswert im Blut
• - ≥150 Zellen/mcl ≥300 Zellen/mcl
• -n Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %- KI) n Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)
• -Studie DRI12544
• -Dupilumab200 mg Q2W 120 0,32 (18,25) 0,23a (0,13, 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11, 0,40)
• -Dupilumab300 mg Q2W 129 0,26 (17,1) 0,18b (0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06, 0,36)
• -Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2)
• -Studie QUEST
• -Dupilumab200 mg Q2W 437 0,36 (23,6) 0,17e (0,11, 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21e (0,13, 0,29)
• -Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6)
• -Dupilumab300 mg Q2W 452 0,37 (25,3) 0,15e (0,09, 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16, 0,32)
• -Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4)
• -
• -a p-Wert < 0,0001, b p-Wert = 0,0004, c p-Wert = 0,0008, d p-Wert = 0,0063, e p-Wert < 0,0001
• -Abbildung 8: Mittlerer LS-Unterschied im Vergleich zu Placebo bzgl. FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 der QUEST-Studie anhand des Eosinophilen-Ausgangswerts im Blut (Zellen/mcl) in QUEST.
• -(image)
• -Die mittlere Veränderung des FEV1 im Zeitverlauf in der QUEST-Studie ist in Abbildung 9 dargestellt.
• -Abbildung 9: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl (QUEST).
• -(image)
• -Weitere sekundäre Endpunkte:
• -Ergebnisse zur Lebensqualität / Patienten-berichtete Endpunkte bei Asthma
• -Endpunkte bezüglich ACQ-5 und AQLQ (S) wurden in der QUEST-Studie nach 52 Wochen analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0-6 für ACQ-5 und 1-7 für AQLQ (S)).
• -·Die ACQ-5-Responderrate für Dupilumab 200 mg und 300 mg Q2W in der Gesamtpopulation betrug 69 % gegenüber 62 % unter Placebo (Odds Ratio 1,37; 95 %-KI: 1,01, 1,86) bzw. 69 % gegenüber 63 % unter Placebo (Odds Ratio 1,28; 95 %-KI: 0,94, 1,73). Die AQLQ(S)-Responderrate belief sich auf 62 % gegenüber 54 % unter Placebo (Odds Ratio 1,61; 95 %-KI: 1,17, 2,21) bzw. 62 % gegenüber 57 % unter Placebo (Odds Ratio 1,33; 95 %-KI: 0,98, 1,81).
• -·Die ACQ-5-Responderrate für Dupilumab 200 mg und 300 mg Q2W bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/ml betrug 75 % gegenüber 67 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,46; 95 %-KI: 0,90, 2,35) bzw. 71% gegenüber 64 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,39; 95 %-KI: 0,88, 2,19). Die AQLQ(S)-Responderrate belief sich auf 71 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 2,02; 95 %-KI: 1,24, 3,32) bzw. 65 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,79; 95 %-KI: 1,13, 2,85).
• -Studie zur Reduktion oraler Kortikosteroide (VENTURE)
• -In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der Anwendung oraler Kortikosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler Kortikosteroide bei 12 mg in der Placebo-Gruppe und 11 mg in der Gruppe, die Dupilumab erhielt. Primärer Endpunkt war die Reduktionsrate der Enddosis oraler Kortikosteroide gegenüber der Baseline in Woche 24, bei der die Asthma-Kontrolle aufrechterhalten wurde.
• -Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, erzielten im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine stärkere Reduktion der täglichen Dosis oraler Kortikosteroide unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle. Die durchschnittliche Reduktionsrate der täglichen OCS-Dosis gegenüber Baseline lag bei Patienten, die Dupilumab erhielten, bei 70 % (median 100 %) (95 %-KI: 60 %, 80 %) im Vergleich zu 42 % (median 50 %) bei Patienten unter Placebo (95 %-KI: 33 %, 51 %). Bei 82 % (80 %) der Patienten unter Dupilumab vs. 57 % (53 %) der Patienten unter Placebo wurden Reduktionen der OCS-Dosis von mindestens 50 % beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer durchschnittlichen Enddosis unter 5 mg in Woche 24 lag für Dupilumab bei 72 % und für Placebo bei 37 % (Odds Ratio 4,48; 95 %-KI: 2,39, 8,39). Insgesamt 54 (52 %) Patienten, die Dupilumab erhielten, im Vergleich zu 31 (29 %) Patienten in der Placebo-Gruppe erzielten eine Reduktion ihrer OCS-Dosis von 100 %.
• -In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, weniger Asthmaexazerbationen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Kortikosteroide über mindestens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 für die Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppe; Odds Ratio 0,41 [95 %-KI 0,26, 0,63]), und die Verbesserung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 24 war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, grösser als unter Placebo (mittlere LS-Veränderung für Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95 %-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Die Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen, unabhängig von den Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut, ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Studie ebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Studie festgestellt wurden.
• -Langzeit-Verlängerungsstudie (TRAVERSE)
• -Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in der offenen Verlängerungsstudie (TRAVERSE) bei 2193 Erwachsenen und 89 Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht; darunter 185 Erwachsene mit oral steroidpflichtigem Asthma, die an früheren klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE) teilgenommen hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die als sekundäres Beurteilungskriterium gemessene Wirksamkeit war mit den in den Zulassungsstudien beobachteten Ergebnissen vergleichbar und hielt bis zu 96 Wochen an. Bei Erwachsenen mit oral steroidpflichtigem Asthma wurde trotz Dosisreduktion bzw. Absetzen des oralen Kortikosteroids eine anhaltendende Verringerung der Exazerbationen sowie eine Verbesserung der Lungenfunktion während bis zu 96 Wochen beobachtet.
• -Weitere Informationen
• -Pädiatrische Population
• -Atopische Dermatitis:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis wurden nachgewiesen.
• -Unterstützende Daten zur Anwendung von Dupilumab bei dieser Altersgruppe liefern die Studie AD-1526, in die 251 Jugendliche von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eingeschlossen wurden, und die Studie AD-1652, an der 367 Kinder von 6 bis 11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten waren insgesamt konsistent.
• -Gestützt wird die Anwendung von Dupilumab auch von der Studie AD-1434, einer unverblindeten Verlängerungsstudie, in die Patienten eingeschlossen wurden, die zuvor die Studien AD-1526 oder AD-1652 abgeschlossen hatten. Die Studie AD-1434 schloss 136 Jugendliche aus der Studie AD-1526 und 110 Kinder aus der Studie AD-1652 mit mittelschwerer atopischer Dermatitis bei Einschluss in die Verlängerungsstudie ein. Die Studie AD-1434 umfasste 64 Jugendliche aus der Studie AD-1526 und 72 Kinder aus der Studie AD-1652 mit schwerer atopischer Dermatitis bei Einschluss in die Verlängerungsstudie. In der Studie AD-1434 wurden keine neuen Sicherheitserkenntnisse gefunden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren mit atopischer Dermatitis ist nicht erwiesen.
• -Asthma:
• -Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34] entsprechendes Placebo). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und der Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der Reduktion bei Erwachsenen vergleichbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahren) mit schwerem Asthma sind nicht erwiesen. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.
• -5) Klinische Wirksamkeit bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
• -Das Entwicklungsprogramm zur chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) beinhaltete zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien (SINUS-24 und SINUS-52) mit 724 Patienten ab 18 Jahren, eingestellt auf intranasale Kortikosteroide (INCS) als Hintergrundbehandlung. Diese Studien schlossen Patienten ein, die trotz vorherigem operativem Eingriff an den Nasennebenhöhlen oder Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren unter einer schweren CRSwNP litten bzw. die für eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren nicht in Frage kamen. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, Notfallmedikation mit systemischen Kortikosteroiden oder einen operativen Eingriff während der Studien zu veranlassen.
• -In der SINUS-24-Studie wurden insgesamt 276 Patienten randomisiert und erhielten für 24 Wochen entweder 300 mg Dupilumab (n = 143) oder Placebo (n = 133) alle zwei Wochen. In der SINUS-52-Studie wurden 448 Patienten randomisiert und erhielten entweder für 52 Wochen 300 mg Dupilumab (n = 150) alle zwei Wochen oder bis Woche 24 300 mg Dupilumab (n = 145) alle zwei Wochen, gefolgt von 300 mg Dupilumab alle 4 Wochen bis Woche 52, oder Placebo (n = 153). Alle Patienten zeigten eine Verschattung der Nasennebenhöhlen im Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), und 73 % bis 90 % der Patienten wiesen eine Verschattung aller Nasennebenhöhlen auf. Patienten wurden stratifiziert anhand ihrer vorherigen operativen Eingriffe und ihres komorbiden Asthmas/Analgetika-Intoleranz-Syndroms (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD).
• -Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des bilateralen endoskopischen Nasenpolypenscores (NPS), bewertet von zentral verblindeten Prüfern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24 sowie die Veränderung des über 28 Tage gemittelten Scores der nasalen Kongestion/Obstruktion (NC), ermittelt durch Patienten anhand von Tagebüchern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24. Bei dem NPS wurden Polypen auf jeder Seite der Nase auf einer kategorialen Skala beurteilt (0 = keine Polypen; 1 = kleine Polypen im mittleren Nasengang, die nicht weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 2 = Polypen, die weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 3 = grosse Polypen, die bis zur unteren Grenze der unteren Nasenmuschel reichen oder Polypen medial der mittleren Nasenmuschel; 4 = grosse Polypen, die die untere Nasenhöhle komplett blockieren). Der Gesamtscore war die Summe der rechten und linken Scores. Die nasale Kongestion wurde von den Teilnehmern täglich anhand einer kategorialen Schweregrad-Skala von 0 bis 3 beurteilt (0 = keine Symptome; 1 = leichte Symptome; 2 = mittelschwere Symptome; 3 = schwere Symptome).
• -In beiden Studien umfassten die sekundären Hauptendpunkte in Woche 24 Veränderungen gegenüber dem Ausgangwert bei: Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), Gesamtsymptom-Score (total symptom score, TSS), Riechtest UPSIT (University of Pennsylvania smell identification test), täglicher Verlust des Geruchssinns und dem aus 22 Fragen bestehenden Sino-Nasal-Outcome-Test (22-item Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22). Anhand der gepoolten Daten der zwei Studien wurde die Verringerung des Anteils der Patienten beurteilt, die im Notfall systemische Kortikosteroide anwendeten und/oder sich einem operativen Eingriff an den Nasennebenhöhlen unterzogen, sowie die Verbesserung des FEV1 in der Asthma-Subgruppe. Zu den weiteren sekundären Endpunkten gehörte der aus 6 Fragen bestehende Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire, ACQ-6) in der Subgruppe mit komorbidem Asthma.
• -Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 11 dargestellt.
• -Tabelle 11: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien:
• -Parameter SINUS-24 (n = 276) SINUS-52 (n = 448)
• -Mittleres Alter in Jahren (SD) 50,49 (13,39) 51,95 (12,45)
• -% Männlich 57,2 62,3
• -Mittlere Dauer der CRSwNP (Jahre) (SD) 11,11 (9,16) 10,94 (9,63)
• -Patienten mit ≥1 vorherigen operativen Eingriff (%) 71,7 58,3
• -Patienten mit Anwendung systemischer Kortikosteroide in den vergangenen 2 Jahren (%) 64,9 80,1
• -Mittlerer bilateraler endoskopischer NPSa (SD), Bereich: 0–8 5,75 (1,28) 6,10 (1,21)
• -Mittlerer nasaler Kongestion (NC)-Scorea (SD), Bereich: 0–3 2,35 (0,57) 2,43 (0,59)
• -Mittlerer Lund-MacKay-Gesamt-CT-Scorea (SD), Bereich: 0–24 19,03 (4,44) 17,96 (3,76)
• -Mittlerer Riechtest UPSIT-Scorea (SD), Bereich: 0–40 14,56 (2,71) 13,61 (8,02)
• -Mittlerer Verlust des Geruchssinn-Scorea, (SD), Bereich: 0–3 2,71 (0,54) 2,75 (0,52)
• -Mittlerer SNOT-22-Gesamtscorea (SD), Bereich: 0–110 49,40 (20,20) 51,86 (20,90)
• -Mittelwert Rhinosinusitis-Schweregrad-Skalaa (VAS) (SD), 0–10 cm 7,68 (2,05) 8,00 (2,08)
• -Mittlere Eosinophilenzahl im Blut (Zellen/µl) (SD) 437 (333) 431 (353)
• -Mittleres Gesamt-IgE I.E./ml (SD) 211,97 (275,73) 239,84 (341,53)
• -Atopische Krankheiten in der Anamnese (mit Typ-2- Inflammation) % Insgesamt 75,4 % 82,4 %
• -Asthma (%) 58,3 59,6
• -Mittlere FEV1 (l) (SD) 2,69 (0,96) 2,57 (0,83)
• -Mittlerer Prozentsatz der vorhergesagten FEV1 (%) (SD) 85,30 (20,23) 83,39 (17,72)
• -Mittlerer ACQ-6-Scorea (SD) 1,62 (1,14) 1,58 (1,09)
• -NSAID-ERD (%) 30,4 26,8
• -
• -a Höhere Scores weisen auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin, ausser bei UPSIT, bei dem höhere Scores auf eine geringere Ausprägung der Erkrankung hinweisen; SD = Standardabweichung; NPS = Nasenpolypenscore; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); VAS = visuelle Analogskala (visual analogue scale); FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-6 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6); NSAID-ERD = Aspirin/Analgetika-Intoleranz-Syndrom (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease).
• -Klinisches Ansprechen (SINUS-24 und SINUS-52)
• -Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 12 dargestellt.
• -Tabelle 12: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien
• - SINUS-24 SINUS-52
• - Placebo (n = 133) Dupilumab 300 mg Q2W (n = 143) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI) Placebo (n = 153) Dupilumab 300 mg Q2W (n = 295) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)
• -Primäre Endpunkte in Woche 24
• -Scores Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung
• -NPS 5,86 0,17 5,64 -1,89 -2,06 (-2,43; -1,69) 5,96 0,10 6,18 -1,71 -1,80 (-2,10; -1,51)
• -NC 2,45 -0,45 2,26 -1,34 -0,89 (-1,07; -0,71) 2,38 -0,38 2,46 -1,25 -0,87 (-1,03; -0,71)
• -Sekundäre Hauptendpunkte in Woche 24
• -Scores Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung
• -LMK-Score 19,55 -0,74 18,55 -8,18 -7,44 (-8,35; -6,53) 17,65 -0,09 18,12 -5,21 -5,13 (-5,80; -4,46)
• -Gesamtsymptom-Score (TSS) 7,28 -1,17 6,82 -3,77 -2,61 (-3,04; -2,17) 7,08 -1,00 7,30 -3,45 -2,44 (-2,87; -2,02)
• +IgE totale moyenne en UI/ml (± ET) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96)
• +Numération moyenne d'éosinophiles à l'inclusion dans l'étude (± ET) en cellules/µl 350 (430) 360 (370) 350 (310)
• +% de patients avec EOS
• +≥150 cellules/µl 77,8 71,4 71,4
• +≥300 cellules/µl 41,9 43,7 42,4
• +
• +CSI = corticostéroïdes inhalés; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire-5 (questionnaire sur le contrôle de l'asthme à 5 items); AQLQ = Asthma Quality of Life Questionnaire (questionnaire sur la qualité de vie liée à l'asthme); DA = dermatite atopique; PN = polypose nasale; RA = rhinite allergique; FeNO = fraction de monoxyde d'azote expiré; EOS= éosinophiles sanguins
• +a La population des études du dupilumab dans l'asthme incluait des patients recevant des doses moyenne ou élevée de CSI. La dose moyenne de CSI était définie en terme d'équivalent à 500 mg de fluticasone ou équivalent par jour.
• +Exacerbations
• +Les études DRI12544 et QUEST ont évalué la fréquence des exacerbations sévères de l'asthme définies comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite aux urgences en raison d'un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques.
• +Dans la population d'analyse primaire (sujets avec un taux d'éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules / ml dans l'essai DRI12544 et la population globale dans l'essai QUEST), les sujets recevant DUPIXENT 200 mg ou 300 mg Q2W avaient des réductions significatives du taux d'exacerbations asthmatique par rapport au placebo. Dans la population globale de l'étude QUEST, le taux d'exacerbations sévères était de 0,46 et 0,52 pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement, par rapport aux taux de placebo de 0,87 et 0,97.
• +Le rapport des taux d'exacerbations sévères par rapport au placebo était de 0,52 (IC à 95%: 0,41, 0,66) et 0,54 (IC à 95%: 0,43, 0,68) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets avec une numération des éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules / mcL et ≥300 cellules / mcL dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 9.
• +Les taux de réponse par les éosinophiles sanguins de base pour l'étude QUEST sont illustrés à la figure 6. Les analyses de sous-groupes prédéfinies des essais DRI12544 et QUEST ont montré qu'il y avait des réductions plus importantes des exacerbations sévères chez les sujets ayant des niveaux d'éosinophiles sanguins de base plus élevés. Dans l'essai QUEST, les réductions des exacerbations étaient significatives dans le sous-groupe de sujets avec des éosinophiles sanguins initiaux ≥150 cellules / mcL. Chez les sujets dont la numération éosinophile dans le sang était < à 150 cellules / ml, des taux d'exacerbation sévère similaires ont été observés entre DUPIXENT et le placebo.
• +Dans l'étude QUEST, le rapport des taux d'exacerbations entraînant des hospitalisations et / ou des visites aux urgences par rapport au placebo était de 0,53 (IC à 95%: 0,28, 1,03) et de 0,74 (IC à 95%: 0,32, 1,70) avec DUPIXENT 200 mg ou 300 mg Q2W, respectivement.
• +Tableau 9: Taux d'exacerbation sévère dans DRI12544 et QUEST
• +Traitement Niveau sanguin EOS
• + ≥150 cellules/mcL ≥300 cellules/mcL
• +Exacerbations par An % Reduction Exacerbations par An % Reduction
• +N Rate (95% CI) Rate Ratio (95%CI) N Rate (95% CI) Rate Ratio (95%CI)
• +Toutes les exacerbations sévères
• +DRI12544 study
• +Dupilumab 200 mg Q2W 120 0.29 (0.16, 0.53) 0.28a (0.14, 0.55) 72% 65 0.30 (0.13, 0.68) 0.29c (0.11, 0.76) 71%
• +Dupilumab 300 mg Q2W 129 0.28 (0.16, 0.50) 0.27b (0.14, 0.52) 73% 64 0.20 (0.08, 0.52) 0.19d (0.07, 0.56) 81%
• +Placebo 127 1.05 (0.69, 1.60) 68 1.04 (0.57, 1.90)
• +QUEST study
• +Dupilumab 200 mg Q2W 437 0.45 (0.37, 0.54) 0.44e (0.34,0.58) 56% 264 0.37 (0.29, 0.48) 0.34e (0.24,0.48) 66%
• +Placebo 232 1.01 (0.81, 1.25) 148 1.08 (0.85, 1.38)
• +Dupilumab 300 mg Q2W 452 0.43 (0.36, 0.53) 0.40 e (0.31,0.53) 60% 277 0.40 (0.32, 0.51) 0.33e (0.23,0.45) 67%
• +Placebo 237 1.08 (0.88, 1.33) 142 1.24 (0.97, 1.57)
• +
• +Figure 6: Risque relatif dans le taux d'événements annualisé d'exacerbations sévères à travers la numération des éosinophiles sanguins de base (cellules / mcL) dans QUEST.
• +(image)
• +Le délai avant la première exacerbation était plus long pour les sujets recevant DUPIXENT que pour le placebo dans l'étude QUEST (Figure 7).
• +Figure 7: Courbe d'incidence de Kaplan Meier pour le délai avant la première exacerbation sévère chez les sujets avec des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules / mcL (QUEST)a
• +(image)
• +a Au moment de la fermeture de la base de données, tous les patients n'avaient pas terminé la semaine 52.
• +Fonction pulmonaire
• +Des augmentations significatives du VEMS pré-bronchodilatateur ont été observées à la semaine 12 pour les essais DRI12544 et QUEST dans les populations analysées primaires (sujets avec un taux éosinophile sanguin de base ≥300 cellules / mcL dans l'essai DRI12544 et la population globale dans l'essai QUEST). Dans la population globale de l'étude QUEST, la variation moyenne du FEV1 LS par rapport à la valeur initiale était de 0,32 L (21%) et 0,34 L (23%) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement, par rapport à la moyenne placebo de 0,18 L (12%) et 0,21 L (14%).
• +La différence moyenne de traitement par rapport au placebo était de 0,14 L (IC à 95%: 0,08, 0,19) et de 0,13 L (IC à 95%: 0,08, 0,18) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets ayant un taux d'éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules / mcL et ≥300 cellules / mcL dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 10. Les améliorations du VEMS par les éosinophiles sanguins au départ pour l'essai QUEST sont illustrées à la figure 8. L' analyse en sous-groupe des essais DRI12544 et QUEST a démontré une plus grande amélioration chez les sujets ayant des éosinophiles sanguins de base plus élevés.
• +Tableau 10 - Changement moyen par rapport à la valeur initiale du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 dans DRI12544 et QUEST.
• +Traitement Niveau sanguin de base EOS
• + ≥150 cellules /mcL ≥300 cellules /mcL
• +N LS Mean Δ From baseline L (%) LS Mean Difference vs. placebo (95% CI) N LS mean Δ From baseline L (%) LS Mean Difference vs. placebo (95% CI)
• +Etude DRI12544
• +Dupilumab200 mg Q2W 120 0.32 (18.25) 0.23a (0.13, 0.33) 65 0.43 (25.9) 0.26c (0.11, 0.40)
• +Dupilumab300 mg Q2W 129 0.26 (17.1) 0.18b (0.08, 0.27) 64 0.39 (25.8) 0.21d (0.06, 0.36)
• +Placebo 127 0.09 (4.36) 68 0.18 (10.2)
• +Etude QUEST
• +Dupilumab200 mg Q2W 437 0.36 (23.6) 0.17e (0.11, 0.23) 264 0.43 (29.0) 0.21e (0.13, 0.29)
• +Placebo 232 0.18 (12.4) 148 0.21 (15.6)
• +Dupilumab300 mg Q2W 452 0.37 (25.3) 0.15e (0.09, 0.21) 277 0.47 (32.5) 0.24e (0.16, 0.32)
• +Placebo 237 0.22 (14.2) 142 0.22 (14.4)
• +
• +a p-value <0.0001, bp-value = 0.0004, cp-value = 0.0008, dp-value = 0.0063, ep-value <0.0001
• +Figure 8: Différence moyenne de changement LS par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo à la semaine 12 dans le pré-bronchodilatateur FEV1 selon le nombre d'éosinophiles sanguins de base (cellules / mcL) dans QUEST.
• +(image)
• +Les variations moyennes du VEMS au fil du temps dans QUEST sont illustrées à la Figure 9.
• +Figure 9: Variation moyenne par rapport à la valeur de base dans le pré-bronchodilatateur FEV1 (L) au fil du temps chez les sujets présentant des éosinophiles sanguins initiaux ≥300 cellules / mcL (QUEST).
• +(image)
• +Critères secondaires additionels:
• +Qualité de vie/Résultats déclarés par le patient dans l'asthme
• +ACQ-5 et AQLQ (S) ont été évalués dans QUEST à 52 semaines. Le taux de répondeurs a été défini comme une amélioration du score de 0,5 ou plus (échelle de 0-6 pour ACQ-5 et 1-7 pour AQLQ (S)).
• +·Le taux de répondeurs ACQ-5 pour Dupilumab 200 mg et 300 mg Q2W dans la population globale était de 69% vs 62% placebo (odds ratio 1,37; IC 95%: 1,01, 1,86) et 69% vs 63% placebo (odds ratio 1,28 IC 95%: 0,94, 1,73), respectivement; et les taux de répondeurs AQLQ (S) étaient respectivement de 62% vs 54% placebo (odds ratio 1,61; IC 95%: 1,17, 2,21) et 62% vs 57% placebo (odds ratio 1,33; IC 95%: 0,98, 1,81).
• +·Le taux de répondeurs ACQ-5 pour Dupilumab 200 mg et 300 mg Q2W chez les sujets avec des éosinophiles sanguins à la base ≥300 cellules / ml était de 75% vs 67% placebo (odds ratio: 1,46; IC 95%: 0,90, 2,35) et 71% vs placebo à 64% (rapport de cotes: 1,39; IC à 95%: 0,88, 2,19), respectivement; et les taux de répondeurs AQLQ (S) étaient de 71% vs 55% placebo (odds ratio: 2,02; 95% IC: 1,24, 3,32) et 65% vs 55% placebo (odds ratio: 1,79; 95% IC: 1,13, 2,85) , respectivement.
• +Étude de réduction des corticostéroïdes oraux (VENTURE)
• +VENTURE a évalué l'effet de dupilumab sur la réduction de l'utilisation des corticostéroïdes oraux d'entretien. La dose moyenne initiale de corticostéroïdes oraux était de 12 mg dans le groupe placebo et de 11 mg dans le groupe recevant dupilumab. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction par rapport à la valeur initiale de la dose finale de corticostéroïdes oraux à la semaine 24 tout en maintenant le contrôle de l'asthme.
• +Par rapport au placebo, les sujets recevant dupilumab ont obtenu des réductions plus importantes de la dose quotidienne de corticostéroïdes par voie orale, tout en maintenant un contrôle de l'asthme. Le pourcentage moyen de réduction de la dose quotidienne d'OCS par rapport à l'inclusion était de 70% (médiane 100%) chez les sujets recevant dupilumab (IC 95%: 60%, 80%) par rapport à 42% (médiane 50%) chez les sujets recevant le placebo (IC 95%): 33%, 51%). Des réductions de 50% ou plus de la dose d'OCS ont été observées chez 82 (80%) sujets recevant dupilumab contre 57 (53%) chez ceux recevant le placebo. La proportion de sujets avec une dose finale moyenne inférieure à 5 mg aux semaines 24 était de 72% pour dupilumab et de 37% pour le placebo (rapport de cotes 4,48 IC 95%: 2,39, 8,39). Un total de 54 (52%) sujets recevant dupilumab versus 31 (29%) sujets dans le groupe placebo ont eu une réduction de 100% de leur dose d'OCS.
• +Dans cette étude de 24 semaines, les exacerbations de l'asthme (définies comme une augmentation temporaire de la dose de corticostéroïdes oraux pendant au moins 3 jours) étaient plus faibles chez les sujets recevant dupilumab par rapport à ceux recevant le placebo (taux annualisé 0,65 et 1,60 pour le groupe dupilumab et le placebo, respectivement; le rapport de taux de 0,41 [IC à 95% 0,26, 0,63]) et l'amélioration du VEMS pré-bronchodilatateur de la ligne de base à la semaine 24 étaient plus importants chez les sujets recevant dupilumab que chez ceux recevant le placebo (différence moyenne LS pour dupilumab versus placebo de 0,22 L [95% IC: 0,09 à 0,34 L]). Les effets sur la fonction pulmonaire et sur la réduction des stéroïdes et des exacerbations par voie orale étaient similaires, indépendamment des taux d'éosinophiles sanguins de base. L'ACQ-5 et l'AQLQ (S) ont également été évalués dans VENTURE et ont montré des améliorations similaires à celles de QUEST.
• +Etude d'extension à long terme (TRAVERSE)
• +La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans l'étude d'extension ouverte (TRAVERSE) chez 2 193 adultes et 89 adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère, incluant 185 adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, qui avaient participé aux précédents essais cliniques du dupilumab (DRI12544, QUEST et VENTURE) (voir section «Effets indésirables»). L'efficacité, mesurée comme critère d'évaluation secondaire, était similaire aux résultats observés dans les études pivots et s'est maintenue jusqu'à 96 semaines. Chez les adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, on a observé une réduction maintenue des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire jusqu'à 96 semaines, malgré la diminution ou l'arrêt de la dose de corticostéroïdes oraux.
• +Informations complémentaires
• +Population pédiatrique
• +Dermatite atopique:
• +La sécurité et l'efficacité du dupilumab ont été établies chez des patients pédiatriques de 6 ans et plus souffrant de dermatite atopique modérée à sévère.
• +L'utilisation du dupilumab dans ce groupe d'âge est soutenue par l'étude AD 1526 qui a inclus 251 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère et l'étude AD-1652 qui a inclus 367 enfants âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique sévère. La sécurité et l'efficacité étaient généralement cohérentes entre les patients pédiatriques et adultes.
• +L'utilisation du dupilumab est également supportée par l'étude AD-1434, une étude d'extension en ouverte qui a recruté des sujets ayant terminé l'AD 1526 et l'AD-1652. L'étude AD-1434 a inclus 136 adolescents de l'étude AD 1526 et 110 enfants de l'étude AD-1652 souffrant de dermatite atopique modérée au moment de l'inclusion dans l'étude d'extension. L'étude AD-1434 comprenait 64 adolescents de l'étude AD-1526 et 72 enfants de l'étude AD-1652 atteints de dermatite atopique sévère au moment de l'inclusion. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié dans l'étude AD-1434 (voir section «Effets indésirables»).
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans atteints de dermatite atopique n'ont pas été établies.
• +Asthme:
• +Au total, 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude QUEST et ont reçu 200 mg (n = 21) ou 300 mg (n = 18) de dupilumab (ou 200 mg [n = 34] ou 300 mg [n = 34] du placebo correspondant) toutes les deux semaines. L'efficacité a été observée chez les adolescents et les adultes en termes d'exacerbations d'asthme sévère et de fonction pulmonaire. Les deux dosages à 200 mg et à 300 mg administrés toutes les deux semaines ont montré des améliorations significatives du VEMS (différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion à la semaine 12) de 0,36 L et 0,27 L, respectivement. Une réduction du taux d'exacerbations sévères était observée à la dose de 200 mg administrée toutes les 2 semaines, comme pour l'adulte. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques (âgés de < 12 ans) asthmatiques sévères. Le profil d'effets indésirables chez les adolescents était généralement similaire à celui des adultes.
• +5. Efficacité clinique dans la polypose naso-sinusienne
• +Le programme de développement dans la polypose naso-sinusienne comprenait deux études randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques et contrôlées contre placebo (SINUS-24 et SINUS 52) chez 724 patients âgés de 18 ans et plus avec un traitement de fond par des corticostéroïdes administré par voie nasale. Ces études ont inclus des patients présentant une polypose naso-sinusienne sévère malgré une chirurgie naso-sinusienne ou un traitement préalable, ou des patients non éligibles à un traitement par des corticostéroïdes systémiques au cours des 2 dernières années. Un traitement de secours par des corticostéroïdes systémiques ou par chirurgie au cours des études était autorisé sur décision de l'investigateur.
• +Dans l'étude SINUS-24, un total de 276 patients a été randomisé pour recevoir 300 mg de dupilumab (n = 143) ou un placebo (n = 133) toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Dans l'étude SINUS-52, 448 patients ont été randomisés pour recevoir 300 mg de dupilumab (n = 150) toutes les deux semaines pendant 52 semaines, 300 mg de dupilumab (n = 145) toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 24 suivi de 300 mg toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 52, ou un placebo (N = 153). Tous les patients présentaient des signes d'opacification des sinus sur le score de tomodensitométrie (TDM) des sinus de Lund MacKay et 73 % à 90 % des patients présentaient une opacification de l'ensemble des sinus. Les patients ont été stratifiés selon leurs antécédents chirurgicaux et la présence concomitante d'un asthme/maladie respiratoire exacerbée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• +Les critères principaux associés d'évaluation de l'efficacité étaient la variation du score endoscopique bilatéral des polypes nasaux entre l'entrée dans l'étude et la semaine 24 évalué par des lecteurs centralisés en aveugle et la différence moyenne du score d'obstruction/congestion nasale sur 28 jours, reporté quotidiennement par les patients dans leur cahier de suivi. Pour le score endoscopique les polypes de chaque côté du nez étaient classés selon une échelle catégorielle (0 = aucun polype; 1 = petits polypes dans le méat médian n'atteignant pas le bord inférieur du cornet moyen; 2 = polypes atteignant le bord inférieur du cornet moyen; 3 = gros polypes atteignant le bord inférieur du cornet inférieur ou polypes au milieu du cornet moyen; 4 = gros polypes entraînant une obstruction complète de la cavité nasale inférieure). Le score total correspondait à la somme des scores du côté droit et du côté gauche. La congestion nasale a été évaluée quotidiennement par les patients selon une échelle de gravité catégorielle de 0 à 3 (0 = aucun symptôme; 1 = symptômes légers; 2 = symptômes modérés; 3 = symptômes sévères).
• +Dans les deux études, les principaux critères d'évaluation secondaires à la semaine 24 étaient les variations par rapport aux valeurs à l'inclusion dans l'étude: score sinusal TDM de Lund MacKay score total des symptômes, test d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie (UPSIT), perte quotidienne de l'odorat et questionnaire à 22 items d'évaluation des symptômes naso-sinusiens (SNOT-22). Dans les deux études regroupées, la réduction de la proportion de patients ayant eu recours à un traitement de secours par corticothérapie systémique et/ou chirurgie naso-sinusienne ainsi que l'amélioration du VEMS dans le sous-groupe asthme ont été évaluées. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient le questionnaire de contrôle de l'asthme à 6 items (ACQ-6) dans le sous-groupe de patients présentant un asthme concomitant.
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales dans ces 2 études sont présentées dans le Tableau 11 ci-dessous.
• +Tableau 11: Données démographiques et caractéristiques initiales des études portant sur la PNS:
• +Paramètres SINUS-24 (N=276) SINUS-52 (N=448)
• +Age moyen (années) (ET) 50,49 (13,39) 51,95 (12,45)
• +% patients de sexe masculin 57,2 62,3
• +Durée moyenne de la polypose naso-sinusienne(années) (ET) 11,11 (9,16) 10,94 (9,63)
• +Patients avec ≥1 chirurgie (%) 71,7 58,3
• +Patients traités par corticothérapie systémique au cours des 2 dernières années (%) 64,9 80,1
• +SPN endoscopique moyen bilatéral (ET), score 0 à 8 5,75 (1,28) 6,10 (1,21)
• +Score de congestion nasale moyena (ET), score 0 à 3 2,35 (0,57) 2,43 (0,59)
• +Score sinusal TDM de Lund MacKay total, moyennea , (ET), score 0 à 24 19,03 (4,44) 17,96 (3,76)
• +Score moyen du test de l'odorat (UPSIT)a (ET), score 0 à 40 14,56 (2,71) 13,61 (8.02)
• +Score de la perte de l'odorat (matin) moyena , (ET), score 0 à 3 2,71 (0,54) 2,75 (0,52)
• +Score SNOT-22 total moyena (ET), score 0 à 110 49,40 (20,20) 51,86 (20,90)
• +Score de sévérité de la rhinosinusite a , (ET), 0 à 10 cm 7,68 (2,05) 8,00 (2,08)
• +Taux moyen d'éosinophiles dans le sang (cellules/µl) (ET) 437 (333) 431 (353)
• +Taux total moyen (IgE) IU/mL (ET) 211,97 (275,73) 239,84 (341,53)
• +% global d'atopie (maladies inflammatoires de type 2) dans les antécédents médicaux 75,4% 82,4%
• +Asthme (%) 58,3 59,6
• +VEMS moyen (L)(ET) 2,69 (0,96) 2,57 (0,83)
• +Pourcentage de la valeur prédite du VEMS (%) (ET) 85,30 (20,23) 83,39 (17,72)
• +Score ACQ-6 moyena (ET) 1,62 (1,14) 1,58 (1,09)
• +Maladie respiratoire exacerbée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (%) 30,4 26,8
• +
• +a Les scores les plus élevés indiquent une sévérité plus importante de la maladie, à l'exception du test UPSIT, où les scores les plus élevés indiquent une maladie moins sévère, ET= écart type; SPN = score des polypes nasaux; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items; EVA = échelle visuelle analogique; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; ACQ-6 = questionnaire du contrôle de l'asthme à 6 items.
• +Réponse clinique (SINUS-24 et SINUS-52)
• +Les résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires pour les études portant sur la polypose naso-sinusienne sont présentés dans le Tableau 12 ci-dessous:
• +Tableau 12: Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires dans les études cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne:
• + SINUS -24 SINUS -52
• + Placebo (n=133) Dupilumab 300mg 1x/2sem (n=143) Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%) Placebo (n=153) Dupilumab 300mg 1x/2sem (n=295) Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%)
• +Critères d'évaluation Principaux à la Semaine 24
• +Scores Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC
• +SPN 5,86 0,17 5,64 -1,89 -2,06 (-2,43; -1,69) 5,96 0,10 6,18 -1,71 -1,80 (-2,10; -1,51)
• +CN 2,45 -0,45 2,26 -1,34 -0,89 (-1,07; -0,71) 2,38 -0,38 2,46 -1,25 -0,87 (-1,03; -0,71)
• +Critères d'évaluation secondaires clés à la Semaine 24
• +Scores Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC
• +Score TDM de LMK des sinus 19,55 -0,74 18,55 -8,18 -7,44 (-8,35; -6,53) 17,65 -0,09 18,12 -5,21 -5,13 (-5,80; -4,46)
• +Score total des symptômes 7,28 -1,17 6,82 -3,77 -2,61 (-3,04; -2,17) 7,08 -1,00 7,30 -3,45 -2,44 (-2,87; -2,02)
• -Verlust des Geruchssinns 2,73 -0,29 2,70 -1,41 -1,12 (-1,31; -0,93) 2,72 -0,23 2,77 -1,21 -0,98 (-1,15; -0,81)
• +Perte de l'odorat 2,73 -0,29 2,70 -1,41 -1,12 (-1,31; -0,93) 2,72 -0,23 2,77 -1,21 -0,98 (-1,15; -0,81)
• -VAS 7,96 -1,34 7,42 -4,54 -3,20 (-3,79; -2,60) 7,98 -1,39 8,01 -4,32 -2,93 (-3,45, -2,40)
• +EVA 7,96 -1,34 7,42 -4,54 -3,20 (-3,79; -2,60) 7,98 -1,39 8,01 -4,32 -2,93 (-3,45, -2,40)
• -Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, ausser bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet.
• -Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö.
• -NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale) (alle p-Werte < 0,0001, nominal für VAS)
• -Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 sind in der nachfolgenden Tabelle 13 dargestellt.
• -Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie
• - Placebo (n = 153) Dupilumab 300 mg Q2W (n = 150) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI) Dupilumab 300 mg Q2W–Q4W (n = 145) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)
• -Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung
• -NPS 5,96 0,15 6,07 -2,24 -2,40 (-2,77; -2,02) 6,29 -2,06 -2,21 (-2,59; -1,83)
• -NC 2,38 -0,37 2,48 -1,35 -0,98 (-1,17; -0,79) 2,44 -1,48 -1,10 (-1,29; -0,91)
• -LMK-Score 17,65 0,11 18,42 -6,83 -6,94 (-7,87; -6,01) 17,81 -5,60 -5,71 (-6,64; -4,77)
• -Gesamtsymptom-Score (TSS) 7,08 -0,94 7,31 -3,79 -2,85 (-3,35; -2,35) 7,28 -4,16 -3,22 (-3,73; -2,72)
• +Une réduction du score représente une amélioration, à l'exception du test UPSIT où une augmentation du score représente une amélioration.
• +Le score total des symptômes est un score composite de la sévérité consistant en la somme des symptômes quotidiens de la congestion nasale, perte de l'odorat et de la rhinorrhée antérieure/postérieure.
• +CN = congestion nasale, SPN = score de polypose nasale; LMK = score TDM de Lund-Mackay total; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items; STS = score total des symptômes; EVA = échelle visuelle analogique pour la rhinosinusite (toutes valeurs p <0,0001, nominales pour l'EVA)
• +Les résultats de l'étude SINUS-52 à la semaine 52 sont présentés dans le Tableau 13 ci-dessous.
• +Tableau 13: Résultats d'efficacité de l'étude SINUS-52 à la semaine 52:
• + Placebo (n=153) Dupilumab 300mg 1x/2sem (n=150) Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%) Dupilumab 300mg 1x/2sem-1x/4sem (n=145) Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%)
• +Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC Moyenne à l'inclusion dans l'étude Variation moyenne des MC
• +SPN 5,96 0,15 6,07 -2,24 -2,40 (-2,77; -2,02) 6,29 -2,06 -2,21 (-2,59; -1,83)
• +CN 2,38 -0,37 2,48 -1,35 -0,98 (-1,17; -0,79) 2,44 -1,48 -1,10 (-1,29; -0,91)
• +Score TDM de LMK des sinus 17,65 0,11 18,42 -6,83 -6,94 (-7,87; -6,01) 17,81 -5,60 -5,71 (-6,64; -4,77)
• +Score total des symptômes 7,08 -0,94 7,31 -3,79 -2,85 (-3,35; -2,35) 7,28 -4,16 -3,22 (-3,73; -2,72)
• -Verlust des Geruchssinns 2,72 -0,19 2,81 -1,29 -1,10 (-1,31, -0,89) 2,73 -1,49 -1,30 (-1,51; -1,09)
• +Perte de l'odorat 2,72 -0,19 2,81 -1,29 -1,10 (-1.31, -0.89) 2,73 -1,49 -1,30 (-1,51; -1,09)
• -VAS 7,98 -0,93 8,24 -4,74 -3,81 (-4,46; -3,17) 7,78 -4,39 -3,46 (-4,10, -2,81)
• +EVA 7,98 -0,93 8,24 -4,74 -3,81 (-4,46; -3,17) 7,78 -4,39 -3,46 (-4,10, -2,81)
• -Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, ausser bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet.
• -Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö.
• -NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale). (alle p-Werte < 0,0001)
• -Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbesserung bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behandlungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbildung 10a). Ähnliche Verbesserungen bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit gesehen (siehe Abbildung 10b).
• -Abbildung 10. Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen Nasenpolypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population)
• -Abbildung 10a. SINUS-24 Abbildung 10b. SINUS-52
• +Une réduction du score représente une amélioration, sauf dans le cas du test UPSIT où c'est une augmentation du score qui représente une amélioration.
• +Le score total des symptômes est un score composite de sévérité consistant en la somme des symptômes quotidiens de la congestion nasale, la perte de l'odorat et la rhinorrhée antérieure/postérieure.
• +CN = congestion nasale, SPN = score des polypes nasaux; LMK = score TDM de Lund-Mackay total; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items; STS = score total des symptômes; EVA = échelle visuelle analogique pour la rhinosinusite (toutes les valeurs p <0,0001)
• +Une efficacité statistiquement et cliniquement significative a été observée dans l'étude SINUS-24 en ce qui concerne l'amélioration du SPN endoscopique bilatéral à la semaine 24. Au cours de la période post-traitement durant laquelle l'administration du dupilumab avait été interrompue, l'effet du traitement a diminué au cours du temps (voir Figure 10a). Des résultats similaires ont également été observés dans l'étude SINUS-52 à la semaine 24 et à la semaine 52 avec une amélioration progressive au cours du temps (voir Figure 10b).
• +Figure 10. Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score des polypes nasaux bilatéraux (SPN) entre l'inclusion dans l'étude dans les études SINUS-24 et SINUS-52 – Population en ITT
• +Figure 10a. SINUS-24 Figure 10b. SINUS-52
• -In beiden Studien wurden bereits schon bei der ersten Beurteilung in Woche 4 signifikante Verbesserungen bei der NC und bei dem Schweregrad des täglichen Verlusts des Geruchssinns beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied bei der NC in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,41 (95 %-KI: -0,52; -0,30) in SINUS-24 und -0,37 (95 %-KI: -0,46; -0,27) in SINUS-52. Der mittlere LS-Unterschied bei dem Verlust des Geruchssinns in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,34 (95 %-KI: -0,44; -0,25) in SINUS-24 und -0,31 (95 %-KI: -0,41; -0,22) in SINUS-52.
• -Eine Verringerung im Anteil der Patienten mit Anosmie wurde in den SINUS-24- und SINUS-52-Studien beobachtet. Zu Beginn litten 74 % bis 79 % der Patienten an Anosmie, was sich in Woche 24 auf 24 % in der SINUS-24-Studie und 30 % in der SINUS-52-Studie verringerte, während es unter Placebo keine Veränderung gab. Eine Verbesserung im nasalen maximalen inspiratorischen Atemstrom (nasal peak inspiratory flow, NPIF) wurde in SINUS-24 und SINUS-52 in Woche 24 beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied in der Dupilumab-Gruppe betrug 40,4 l/min (95 %-KI: 30,4; 50,4), während er in der Placebo-Gruppe 36,6 l/min (95 %-KI: 28,0; 45,3) betrug.
• -Bei den Patienten mit einem Rhinosinusitis-VAS-Score > 7 zu Studienbeginn erreichte in Woche 24 ein grösserer Anteil der Patienten in der Dupilumab-Gruppe einen VAS-Score ≤7 als in der Placebo-Gruppe (83,3 % versus 39,4 % in SINUS-24 und 75,0 % versus 39,3 % in SINUS-52).
• -In der pr��spezifizierten, für Multiplizität adjustierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich mit Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und der Notwendigkeit eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95 %-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 10). Der Anteil der Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigten, wurde um 74 % verringert (HR von 0,26; 95 %-KI: 0,18; 0,38). Die Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Kortikosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95 %-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich verschriebene Gesamtdosis von systemischen Kortikosteroiden (in mg) während des Behandlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen operativen Eingriff benötigten, verringerte sich um 83 % (HR von 0,17; 95 %-KI: 0,07; 0,46).
• -Abbildung 11. Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Kortikosteroide und/oder eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]
• -(image)
• -Die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und nasale Kongestion sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) waren vergleichbar bei Patienten mit und ohne vorherigen operativen Eingriff.
• -Bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in Woche 24, unabhängig vom Eosinophilen-Ausgangswert im Blut, signifikante Verbesserungen bei dem FEV1 und ACQ-6 beobachtet. Die gepoolte mittlere LS-Veränderung bei dem FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert lag in Woche 24 für Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) bei 0,14 l, während sie bei Placebo bei -0,07 l lag, was einem Unterschied von 0,21 l entspricht (95 %-KI: 0,13; 0,29). Darüber hinaus wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten Verbesserungen bei dem FEV1 ab der ersten Beurteilung nach Studienbeginn in Woche 8 in SINUS-24 und in Woche 4 in SINUS-52 beobachtet. Verbesserungen im ACQ-6 bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in beiden Studien beobachtet. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des Scores um 0,5 oder mehr. Der mittlere LS-Unterschied in Woche 24 betrug in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo -0,76 (95 %-KI: -1,00 bis -0,51) in SINUS-24 und -0,94 (95 %-KI: -1,19; -0,69) in SINUS-52.
• -Die Responderrate bei ACQ-6 betrug in Woche 24 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) in der SINUS-24-Studie 56 %, bei Placebo 28 % (Odds Ratio 3,17; 95 %-KI: 1,65; 6,09). Die Ansprechrate bei ACQ-6 betrug in Woche 52 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) in der SINUS-52-Studie 46 %, bei Placebo 14 % (Odds Ratio 7,02; 95 %-KI: 3,10; 15,90).
• -Bei Patienten mit NSAID-ERD stimmten die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und NC sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) mit denen überein, die in der CRSwNP-Gesamtpopulation beobachtet wurden.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis und Asthma vergleichbar.
• +Dans les deux études, des améliorations significatives de la congestion nasale et de la sévérité de la perte quotidienne de l'odorat ont été observées dès la première évaluation à la semaine 4. La variation moyenne des moindre carrés (MC) pour la congestion nasale (CN) à la semaine 4 dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo était de -0,41 (IC à 95%: -0,52; -0,30) dans l'étude SINUS-24 et de -0,37 (IC à 95%: -0,46; -0,27) dans l'étude SINUS-52. La variation moyenne des moindres carrés (MC) pour la perte d'odorat à la semaine 4 dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo était de -0,34 (IC à 95%: -0,44; -0,25) dans l'étude SINUS-24 et de -0,31 (IC à 95%: -0,41; -0,22) dans l'étude SINUS-52.
• +Une réduction de la proportion de patients présentant une anosmie a été observée dans les études SINUS-24 et SINUS-52. A l'inclusion 74% à 79% des patients présentaient une anosmie, qui a été réduite à 24% dans SINUS-24 et à 30% dans SINUS-52 à la semaine 24 comparé à l'absence de variation dans les bras placebo. Une amélioration du débit nasal inspiratoire de pointe (DNIP) a été observée à la semaine 24 dans les études SINUS-24 et SINUS-52. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo était de 40,4 L/min (IC à 95%: 30,4; 50,4) et de 36,6 L/min (IC à 95%: 28,0; 45,3), respectivement.
• +Parmi les patients présentant un score EVA de rhinosinusite >7 à l'inclusion, un pourcentage plus élevé de patients a atteint un score EVA ≤7 dans le bras dupilumab comparé au bras placebo (83,3% versus 39,4% dans l'étude SINUS-24 et 75,0% versus 39,3% dans l'étude SINUS-52) à la semaine 24.
• +Dans une analyse pr��définie des données regroupées des deux études ajustée en fonction de la multiplicité, le traitement par le dupilumab a entraîné une réduction significative de l'utilisation d'une corticothérapie systémique et du besoin de chirurgie naso-sinusienne par rapport au placebo (HR de 0,24; IC à 95%: 0,17; 0,35) (voir Figure 11). La proportion de patients nécessitant une corticothérapie systémique a été réduite de 74% (HR de 0,26; IC à 95%: 0,18; 0,38). Le nombre total de cures de corticothérapie systémique par an a été réduit de 75% (RR de 0,25; IC à 95%: 0,17; 0,37). La dose totale annualisée individuelle moyenne de corticostéroïdes systémiques prescrits (en mg) au cours de la période de traitement était de 71% plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg, respectivement).La proportion de patients nécessitant une intervention chirurgicale a été réduite de 83% (HR de 0,17; IC à 95%: 0,07; 0,46).
• +Figure 11. Courbe de Kaplan Meier du temps écoulé avant la première corticothérapie systémique et/ou intervention chirurgicale naso-sinusienne pendant la période de traitement – Population en ITT [SINUS-24 et SINUS-52 poolées]
• +(image)
• +Les effets de dupilumab sur les critères d'évaluation principaux que sont le score des polypes nasaux et la congestion nasale ainsi que les critères d'évaluation secondaires clés sur le score TDM de LMK des sinus étaient similaires chez les patients avant chirurgie et ceux sans chirurgie.
• +Chez les patients présentant un asthme associé, des améliorations significatives du VEMS et de l'ACQ-6 ont été observées à semaine 24, indépendamment des taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude. La variation moyenne des MC des données regroupées du VEMS entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 pour le groupe dupilumab 300 1x/2 semaines était de 0,14 contre -0,07 L pour le groupe placebo, avec une différence de 0,21 L (IC à 95%: 0,13; 0,29). De plus, des améliorations du VEMS étaient notées dès la première évaluation post inclusion, à la semaine 8 dans l'étude SINUS-24 et à la semaine 4 dans l'étude SINUS-52. Des améliorations de l'ACQ-6 chez les patients présentant un asthme associé ont été observées dans les deux études. La réponse était définie comme une amélioration du score de 0,5 ou plus. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab et le placebo était de -0,76 (IC à 95%: -1,00 à -0,51) à la semaine 24 dans l'étude SINUS-24 et de -0,94 (IC à 95%: -1,19; -0,69) dans l'étude SINUS-52.
• +Le taux de réponse ACQ-6 dans le groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaines, à la semaine 24 dans l'étude SINUS-24 était de 56% versus 28% dans le groupe placebo (OR 3,17; IC à 95%: 1,65; 6,09). Le taux de réponse ACQ-6 dans le groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaines, à la semaine 52 dans l'étude SINUS-52 était de 46% versus 14% dans le groupe placebo (OR 7,02; IC à 95%: 3,10; 15,90).
• +Chez les patients présentant une maladie respiratoire exacerbée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets du dupilumab sur les critères d'évaluation principaux du SPN et de la CN ainsi que les critères d'évaluation secondaires clés sur le score TDM de LMK des sinus étaient similaires avec ceux observés dans la population totale de la PNS.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du dupilumab est similaire chez les patients atteints de dermatite atopique et d'asthme.
• -Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab betrug die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration ± Standardabweichung (Cmax) von 70,1 ± 24,1 μg/ml etwa eine Woche.
• -Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse lag die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab nach einer s. c. Dosis bei 64 %.
• -Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg, gefolgt von einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht.
• -In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 60,3 ± 35,1 µg/ml und 79,9 ± 41,4 μg/ml und bei einer Dosis von 200 mg alle zwei Wochen zwischen 29,2 ± 18,7 und 36,5 ± 22,2 µg/ml.
• +Après une dose initiale de 600 mg administrée par voie sous-cutanée (SC), le dupilumab a atteint un pic de concentration ± SD (Cmax) de 70,1 ± 24,1 μg / mL environ une semaine après l'administration de la dose.
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du dupilumab après administration par voie sous-cutanée est estimée à 64 %.
• +Après l'administration d'une dose initiale de 600 mg suivie d'une dose de 300 mg toutes les deux semaines ou d'une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines sans dose de charge, les concentrations à l'état d'équilibre ont été obtenues à la semaine 16.
• +Dans l'ensemble des essais cliniques, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre (±ET) étaient comprises entre 60,3 ± 35,1 µg/ml et 79,9 ± 41,4 mcg/ml pour une dose de 300 mg et de 29,2 ± 18,7 à 36,5 ± 22,2 µg/ml pour une dose de 200 mg administrée une semaine sur deux.
• -Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt.
• -Metabolismus
• -Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.
• -Elimination
• -Dupilumab wird sowohl auf linearen als auch auf nichtlinearen Wegen parallel eliminiert. Bei höheren Konzentrationen wird Dupilumab vorwiegend über eine nicht sättigbare Proteolyse eliminiert, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4R-α-Elimination überwiegt.
• -Gemäss den Schätzungen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere Dauer der Konzentrationsabnahme von Dupilumab bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis für das Behandlungsschema mit 200 mg Q2W 9 Wochen, für das Behandlungsschema mit 300 mg Q2W 10 bis 11 Wochen und für das Behandlungsschema mit 300 mg Q1W 13 Wochen.
• -Linearit��t/Nicht-Linearit��t
• -Aufgrund der nichtlinearen Clearance erhöht sich die Dupilumab-Exposition, gemessen an der Fläche unter der Kurve, nach s. c. Einzeldosen von 75 – 600 mg mit steigender Dosis überproportional.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht, ethnische Herkunft und Gewicht:
• -Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Geschlechts und der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.
• -Die Talspiegel von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Leber nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Nieren nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt. Im Rahmen der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.
• -Ältere Patienten
• -Von den 1'472 Patienten mit atopischer Dermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 67 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt wurden, ist die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich deren Ansprechen von dem jüngerer Patienten unterscheidet.
• -Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Studie nur 61 Patienten ab 65 Jahren.
• -Nur 79 Patienten mit CRSwNP, die Dupilumab erhielten, waren älter als 65 Jahre, darunter 11 Patienten, die 75 Jahre und älter waren.
• -Von den 1'977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Atopische Dermatitis:
• -Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen (< 6 Jahre) und von Patienten mit einem Körpergewicht von < 15 kg mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.
• -Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (±SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 μg/ml.
• -Bei Kindern von 6 bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis, die eine Dosis von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W) (≥30 kg) oder eine Dosis von 300 mg alle vier Wochen (Q4W) (< 30 kg) erhielten, betrugen die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen ± SD von Dupilumab 86,0 ± 34,6 µg/ml bzw. 98,7 ± 33,2 µg/ml.
• -Asthma:
• -Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (±SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 μg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 μg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg bzw. 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.
• -CRSwNP:
• -CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit CRSwNP nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich der Kriterien zur Evaluation der Sicherheitspharmakologie) und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität
• -Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde noch nicht untersucht, es wird jedoch nicht erwartet, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung der vorliegenden Nachweise zur IL-4Rα-Inhibition als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Kanzerogenitätspotenzial von Dupilumab.
• -Reproduktionstoxizität
• -Während einer Reproduktionstoxizitätsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde ein affenspezifischer IL-4Rα-Surrogat-Antikörper verwendet. Bei Dosierungen, die IL-4Rα saturieren, wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.
• -Eine erweiterte pr��- und postnatale Entwicklungsstudie ergab keine Nebenwirkungen bei Muttertieren oder deren Jungen bis sechs Monate nach der Geburt.
• -Fertilit��tsstudien bei männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein Surrogat-Antikörper gegen IL-4Rα verwendet wurde, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilit��t (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Sonstige Hinweise
• -Die folgenden Hinweise gelten für alle erhältlichen Darreichungsformen.
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Fertigspritze oder Pen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Arzneimittel nicht einfrieren oder erhitzen.
• -Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Dupixent bei Bedarf bis zu 14 Tage lang bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert werden. Nach diesem Zeitraum muss die Spritze oder der Pen unbedingt entsorgt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Dupixent wird als Fertigspritze mit Sicherheitssystem oder als Fertigpen angeboten. Die Hinweise zur Anwendung befinden sich am Ende der Patienteninformation.
• -Klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Injektionslösung ohne sichtbare Partikel zur subkutanen Injektion.
• -Fertigspritze oder Pen aus dem Kühlschrank entnehmen und auf Raumtemperatur erwärmen lassen (ca. 45 Min.), bevor die Dupixent-Injektion vorgenommen wird.
• -Fertigspritze oder Pen vor Wärme und direktem Sonnenlicht schützen und nicht schütteln.
• -Vor Gebrauch eine Sichtprüfung der Fertigspritze oder des Pens vornehmen. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Partikel erkennbar sind oder ein Teil der Vorrichtung beschädigt zu sein scheint, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.
• -Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden. Nach Gebrauch die Fertigspritze oder den Pen in einen durchstichsicheren Behälter geben und gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgen. Behälter nicht wiederverwenden.
• -Zulassungsnummer
• -66649, 67661 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Dupixent 300 mg/2 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze mit Sicherheitssystem: Packung mit 2 Fertigspritzen (B).
• -Dupixent 300 mg/2 ml, Injektionslösung in einem Fertigpen: Packung mit 2 Pens (B).
• -Dupixent 200 mg/1,14 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze mit Sicherheitssystem: Packung mit 2 Fertigspritzen (B).
• -Dupixent 200 mg/1,14 ml, Injektionslösung in einem Fertigpen: Packung mit 2 Pens (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• -Stand der Information
• -April 2022.
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution du dupilumab est estimé à environ 4,6 l.
• +Métabolisme
• +Aucune étude spécifique sur le métabolisme n'a été menée, car le dupilumab est une protéine. Le dupilumab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels.
• +Élimination
• +Le dupilumab est éliminé par des voies parallèles linéaires et non linéaires. A des concentrations élevées, le dupilumab est principalement éliminé par une voie protéolytique non saturable, alors qu'à des concentrations faibles, c'est la voie saturable non linéaire médiée par la cible IL-4R α qui prédomine.
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, le délai médian pour que les concentrations en dupilumab baissent en dessous du seuil de détection après la dernière dose à l'état d'équilibre est estimé à 9 semaines pour le schéma thérapeutique 200 mg 1x/2 semaines, de 10 à 11 semaines pour le schéma thérapeutique 300 mg 1x/2 semaines et de 13 semaines pour le schéma thérapeutique 300 mg 1x/semaine.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +En raison de la clairance non linéaire, l'exposition au dupilumab, mesurée à partir de l'aire sous la courbe, augmente de manière plus que proportionnelle à la dose après l'administration de doses uniques de 75-600 mg par voie sous-cutanée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe, origine ethnique et poids:
• +Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas permis d'établir que le sexe et l'origine ethnique avaient un quelconque impact cliniquement significatif sur l'exposition systémique au dupilumab.
• +Les concentrations minimales de dupilumab étaient inférieures chez les sujets avec un poids corporel plus élevé, sans que cela ait un impact significatif sur l'efficacité.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le dupilumab étant un anticorps monoclonal, l'élimination hépatique ne devrait pas être significative. Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'impact de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du dupilumab.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Le dupilumab étant un anticorps monoclonal, l'élimination rénale ne devrait pas être significative. Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'impact de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du dupilumab. L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré qu'une insuffisance rénale légère à modérée avait un impact cliniquement significatif sur l'exposition systémique au dupilumab. Les données disponibles sont très limitées pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• +Patients âgés
• +Parmi les 1472 patients atteints de dermatite atopique qui ont été exposés à dupilumab au cours d'une étude de recherche de dose de phase 2 ou lors d'études de phase 3 contrôlées contre placebo, 67 patients, au total, étaient âgés de 65 ans ou plus. Bien qu'aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'ait été constatée entre les patients plus jeunes et ceux plus âgés, le nombre de patients de 65 ans et plus n'est pas suffisant pour déterminer si ces derniers répondent différemment par rapport aux patients plus jeunes.
• +Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas permis d'établir que l'âge avait un quelconque impact cliniquement significatif sur l'exposition systémique au dupilumab. Seuls 61 patients de plus de 65 ans étaient inclus dans cette étude.
• +Seulement 79 patients âgés de plus de 65 ans ont été exposés à dupilumab dans les études portant sur la polypose naso-sinusienne dont 11 étaient âgés de plus de 75 ans.
• +Sur les 1 977 patients asthmatiques exposés au dupilumab, 240 patients au total avaient 65 ans ou plus et 39 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité dans ce groupe d'âge étaient similaires à celles observées de la population globale de l'étude.
• +Enfants et adolescents
• +Dermatite atopique:
• +La pharmacocinétique du dupilumab chez les patients pédiatriques (âgés < 6 ans) ou de poids corporel < 15 kg atteints de dermatite atopique n'a pas été étudiée.
• +Pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique et recevant une fois toutes les 2 semaines soit 200 mg (< 60 kg) ou 300 mg (≥60 kg), la moyenne ± ET des concentrations résiduelles du dupilumab à l'état d'équilibre était de 54,5 ± 27,0 µg/ml.
• +Chez les enfants de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique recevant une dose de 200 mg toutes les deux semaines (Q2W) (≥30 kg) ou une dose de 300 mg toutes les quatre semaines (Q4W) (<30 kg), la moyenne ± ET des concentrations résiduelles du dupilumab à l'état d'équilibre étaient respectivement de 86,0 ± 34,6 µg/ml et 98,7 ± 33,2 µg/ml.
• +Asthme:
• +Au total, 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude QUEST. La moyenne ± ET des concentrations résiduelles à l'état d'équilibre de dupilumab étaient respectivement de 107 ��g/ml �� 51,6 µg/ml et 46,7 ��g/ml �� 26,9 µg/ml pour une dose de 300 mg ou de 200 mg administrés une semaine sur deux. Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge n'a été observée chez les patients adolescents après correction en fonction du poids corporel.
• +Polypose naso-sinusienne:
• +La polypose naso-sinusienne ne survient habituellement pas chez les enfants. La pharmacocinétique de dupilumab chez les patients pédiatriques (< 18 ans) présentant une polypose naso-sinusienne n'a pas été étudiée.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain d'après les études conventionnelles de toxicité des doses répétées (y compris les critères d'évaluation d'innocuité pharmacologique) et de toxicité pour la reproduction et le développement.
• +Mutagénicité
• +Le potentiel mutagène du dupilumab n'a pas été évalué; toutefois, les anticorps monoclonaux ne sont pas censés altérer l'ADN ou les chromosomes
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le dupilumab. Une évaluation des éléments probants disponibles concernant l'inhibition de l'IL-4Rα et les données toxicologiques chez l'animal avec des anticorps de substitution ne suggère aucune majoration du risque cancérigène avec le dupilumab.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Au cours d'une étude de toxicologie pour la reproduction réalisée chez le singe avec un anticorps de substitution spécifique à l'IL-4Rα du singe, aucune anomalie fœtale n'a été observée à des posologies entraînant une saturation de l'IL-4Rα.
• +Une étude plus approfondie sur le développement pr��natal et postnatal n'a révélé aucun effet indésirable chez les femelles ou leur progéniture jusqu'à 6 mois après la mise-bas/la naissance.
• +Les études de la fertilit�� menées chez la souris mâle et la souris femelle avec un anticorps de substitution dirigé contre l'IL-4Rα n'ont révélé aucun effet défavorable sur la fertilit�� (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Remarques particulières
• +Les remarques suivantes concernent l'ensemble des présentations disponibles.
• +Incompatibilit��s
• +Aucune donnée de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
• +Conserver la seringue pré-remplie ou le stylo dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler ni chauffer le produit.
• +Une fois sorti du réfrigérateur, si besoin, Dupixent peut être conservé à température ambiante ne dépassant pas 25°C pendant 14 jours au maximum. Passé ce délai, la seringue ou le stylo doit impérativement être jeté(e).
• +Remarques concernant la manipulation
• +Dupixent se présente dans une seringue pré-remplie avec système de sécurité ou encore sous forme de stylo pré-rempli. Les instructions d'utilisations sont présentées à la suite de l'information destinée aux patients.
• +Solution pour injection sous-cutanée, limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune clair qui ne contient aucune particule visible.
• +Sortir la seringue ou le stylo du réfrigérateur, et laisser atteindre la température ambiante (environ 45 min) avant de procéder à l'injection de Dupixent.
• +Ne pas exposer la seringue ou le stylo à la chaleur ou à la lumière directe du soleil et ne pas secouer.
• +Examiner la seringue pré-remplie ou le stylo avant de l'utiliser. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, colorée ou si elle contient des particules, ou si une partie du dispositif semble endommagée.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Après utilisation, placer la seringue pré-remplie ou le stylo dans un conteneur résistant aux perforations et l'éliminer selon les réglementations locales. Ne pas recycler le conteneur.
• +Numéro d’autorisation
• +66649, 67661 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Dupixent 300 mg/2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie avec système de sécurité: boîtes de 2 seringues (B).
• +Dupixent 300 mg/2 ml, solution injectable en stylo pré-rempli: boîte de 2 stylos (B).
• +Dupixent 200 mg/1.14 ml, solution injectable en seringue pré-remplie avec système de sécurité: boîtes de 2 seringues (B).
• +Dupixent 200 mg/1,14 ml, solution injectable en stylo pré-rempli: boîte de 2 stylos (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2022