• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Defibrotid-Natrium*, hergestellt aus Darmschleimhaut von Schweinen.
• -Hilfsstoffe
• -Natriumcitrat*, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid* (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -* Der Natriumgehalt pro Durchstechflasche ist maximal 20.4 mg (0.89 mmol).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Défibrotide sodique*, produit à partir de la muqueuse intestinale du porc.
• +Excipients
• +Citrate de sodium dihydraté*, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium* (pour l'ajustement du pH), eau pour les préparations injectables.
• +* La teneur maximale en sodium par flacon est de 20,4 mg (0,89 mmol).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Defitelio wird angewendet für die Behandlung von schwerer hepatischer venookklusiver Erkrankung (VOD), die auch als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) bezeichnet wird, bei hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT), (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -Es wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern im Alter ab 1 Monat.
• -Dosierung/Anwendung
• -Defitelio muss den Patienten von einem Facharzt, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Komplikationen bei HSCT besitzt, verschrieben und verabreicht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 6.25 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden (25 mg/kg/Tag).
• -Es liegen nur begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für höhere Dosen vor. Daher wird nicht empfohlen, die Dosis über 25 mg/kg/Tag zu erhöhen.
• -Therapiedauer
• -Die Behandlung soll für mindestens 21 Tage gegeben und solange fortgesetzt werden, bis die Zeichen und Symptome der schweren VOD abklingen (siehe Rubrik „Klinische Wirksamkeit“).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Das Arzneimittel wurde jedoch in klinischen Studien bei Patienten, die eine Leberfunktionsstörung entwickelten, ohne Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen, doch die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder unter intermittierender Hämodialyse ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Klinische Prüfungen zu Defitelio umfassten keine ausreichende Anzahl von Teilnehmern im Alter von mindestens 65 Jahren, um ein unterschiedliches Ansprechen gegenüber jüngeren Teilnehmern bestimmen zu können. Andere klinische Erfahrungen, von denen berichtet wurde, ergaben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen den älteren und jüngeren Patienten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren ist dieselbe Dosis in mg/kg wie für Erwachsene, d. h. 6.25 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Defibrotid bei Kindern im Alter unter 1 Monat ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Defitelio bei Kindern im Alter unter einem Monat wird nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Defitelio ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über zwei Stunden verabreicht.
• -Defitelio muss vor der Anwendung stets verdünnt werden. Es kann mit 5%iger Glucose Infusionslösung oder 0.9%-iger Natriumchloridlösung zur Infusion auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden, die eine Infusion über 2 Stunden ermöglicht (siehe Abschnitt „Sonstige Hinweise“ für den Konzentrationsbereich und die Stabilit��t der verdünnten Lösung). Das Gesamtinfusionsvolumen sollte sich nach dem Gewicht des einzelnen Patienten richten. Die Endkonzentration von Defitelio sollte im Bereich von 4 mg/ml bis 20 mg/ml liegen.
• -Die Durchstechflaschen sind zum Einmalgebrauch bestimmt, und die nicht verbrauchte Lösung einer Einzeldosis muss verworfen werden.
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt „Sonstige Hinweise“, Rubrik: Hinweise für die Handhabung.
• -Kontraindikationen
• --Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• --Gleichzeitige Anwendung einer thrombolytischen Therapie (z. B. t-PA) (siehe Abschnitt “Interaktionen”).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungen
• -Die Anwendung von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Gabe von Defitelio (innerhalb von 12 Stunden im Falle von unfraktioniertem Heparin) wird nicht empfohlen.
• -Eine gleichzeitige systemische Antikoagulationstherapie (z. B. Heparin, Warfarin, direkte Thrombininhibitoren und direkte Faktor-Xa-Inhibitoren) (siehe Abschnitt „Interaktionen“), ausser zur routinemässigen Erhaltung oder Wiedereröffnung eines zentralvenösen Zugangs, erfordert eine sorgfältige Überwachung. Während der Anwendung einer derartigen Therapie ist das Absetzen von Defitelio in Erwägung zu ziehen.
• -Arzneimittel, welche die Thrombozytenaggregation beeinflussen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika) sollten während der Anwendung von Defitelio mit Vorsicht und unter engmaschiger ärztlicher Überwachung angewendet werden.
• -Bei Patienten, die klinisch relevante transfusionsbedürftige akute Blutungen haben oder entwickeln, wird Defitelio nicht empfohlen oder sollte abgesetzt werden. Ein vorübergehendes Absetzen von Defitelio wird bei Patienten empfohlen, die sich einer Operation oder einem invasiven Eingriff mit erheblichem Risiko für schwere Blutungen unterziehen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei weniger als 2 % der mit Defitelio behandelten Patienten aufgetreten. Zu diesen Reaktionen zählen Ausschlag, Nesselsucht und Angioödeme. Ein Fall einer anaphylaktischen Reaktion wurde bei einem Patienten gemeldet, der zuvor Defitelio erhalten hatte. Überwachen Sie die Patienten daher auf Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere wenn sie in der Vergangenheit bereits mit dem Arzneimittel behandelt wurden. Brechen Sie im Falle einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion die Behandlung mit Defitelio ab, behandeln Sie diese nach Behandlungsstandard, und beobachten Sie den Patienten, bis die Symptome abgeklungen sind.
• -Hämodynamische Instabilität
• -Die Gabe von Defibrotid bei Patienten mit hämodynamischer Instabilit��t, definiert als Unfähigkeit zur Aufrechterhaltung des mittleren arteriellen Blutdrucks mit einem Vasopressor, wird nicht empfohlen.
• -Bolusgabe
• -Eine Bolusgabe von Defitelio kann Hautrötung oder ein „allgemeines Hitzegefühl“ verursachen.
• -Bolusgabe von Defitelio wird nicht empfohlen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Potenzielle Wechselwirkungen mit rekombinantem t-PA
• -In einem Mausmodell der Thromboembolie potenzierte rekombinanter t-PA die antithrombotische Wirkung von intravenös verabreichtem Defibrotid. Daher kann die gleichzeitige Anwendung zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt „Kontraindikationen“).
• -Potenzielle Wechselwirkungen mit antithrombotischen Fibrinolytika
• -Defibrotid hat eine profibrinolytische Wirkung (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“) und kann die Aktivit��t von antithrombotischen/fibrinolytischen Arzneimitteln potenziell verstärken.
• -Es liegen zurzeit keine Erfahrungsberichte bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit niedermolekularen Heparinen (LMWH), Warfarin oder gleichzeitiger Behandlung mit direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran) oder direkten Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Rivaroxaban und Apixaban) vor. Deshalb wird die Anwendung von Defibrotid zusammen mit antithrombotischen/fibrinolytischen Arzneimitteln nicht empfohlen.
• -Wenn diese Arzneimittel jedoch in Ausnahmefällen gleichzeitig angewendet werden, ist Vorsicht geboten, indem die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Mögliche Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind bei therapeutischer Dosis unwahrscheinlich. Daten aus in-vitro-Studien mit humanem Biomaterial zeigen, dass Defibrotid die wichtigsten Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme nicht induziert (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, UGT1A1) oder hemmt (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT2B7) und auch kein Substrat oder Inhibitor für die wichtigsten Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3,OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3) oder Efflux-Transporter (P-gp und BCRP) darstellt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Eine wirksame Kontrazeption ist während der Behandlung und für die Dauer von einer Woche nach Absetzen der Behandlung erforderlich.
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
• -Embryofetale entwicklungstoxikologische Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Defibrotid-Dosen nahe der empfohlenen therapeutischen Dosis bei Menschen ergaben eine hohe Rate von hämorrhagischen Aborten (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
• -Während der Schwangerschaft darf Defitelio nicht verabreicht werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Defitelio aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Defibrotid in die Muttermilch übergeht. Da Risiken für die gestillten Kinder nicht ausgeschlossen werden können, soll während der Behandlung mit Defibrotid nicht gestillt werden.
• -Fertilit��t
• -Bisher liegen keine Studien zur Untersuchung der Wirkungen von Defibrotid auf die menschliche Fertilit��t vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Defitelio hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Allerdings ist anzunehmen, dass die Patienten aufgrund der Art ihrer zugrundeliegenden Erkrankung kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In der pivotalen Phase-3-Behandlungsstudie (Studie 2005-01) war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen in der Defibrotid-Behandlungsgruppe und in der Kontrollgruppe (historische Kontrollen) vergleichbar. Die Sicherheitsdaten aus der pivotalen Studie werden durch Daten aus anderen klinischen Studien und Daten nach Markteinfühurung unterstützt und bestätigt. Für die in all diesen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen wurde in der folgenden Auflistung die grösste Häufigkeit verwendet.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung von hepatischer VOD beobachtet wurden, sind Blutungen (darunter unter anderem auch gastrointestinale Blutungen, Lungenblutungen und Nasenbluten) und Hypotonie .
• -Obwohl in den Studien mit Defibrotid bei VOD keine Überempfindlichkeit berichtet wurde, wurden Fälle von Überempfindlichkeit einschliesslich Anaphylaxie unter Anwendung von Defibrotid gemeldet. Daher wird Überempfindlichkeit als unerwünschte Wirkung aufgeführt.
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen werden nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10000).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Koagulopathie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Anaphylaktische Reaktion
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Hirnblutung
• -Gelegentlich: Zerebrales Hämatom
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Bindehautblutung
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypotonie (11.7%)
• -Häufig: Blutung
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Lungenblutung, Epistaxis
• -Gelegentlich: Hämothorax
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Gastrointestinale Blutung, Erbrechen, Diarrh��, Übelkeit, Hämatemesis, Blutung im Mund
• -Gelegentlich: Melaena
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Petechien
• -Gelegentlich: Ekchymose
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Hämaturie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Blutung an Kathetereintrittsstelle, Fieber
• -Gelegentlich: Blutung an der Injektionsstelle
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -In jeder der klinischen Prüfungen, die zur Behandlung von VOD durchgeführt wurden, waren über 50% der Patienten jünger als 18 Jahre. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter unter 1 Monat ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Bei Dosen über der empfohlenen Dosis von 25 mg/kg/Tag war ein höherer Anteil von Patienten mit Blutungsereignissen in der Hochdosisgruppe zu beobachten. In einer pädiatrischen Präventionsstudie war bei 25 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Blutungsereignissen in der Defibrotid-Gruppe, verglichen mit der Behandlungsgruppe, zu beobachten. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Inzidenz von schwerwiegenden Blutungen oder Blutungsereignissen mit tödlichem Ausgang.
• -Häufigkeit, Art und Schwere aller weiteren unerwünschten Wirkungen sind bei Kindern und Erwachsenen gleich.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung, die daher symptomatisch behandelt werden sollte. Defibrotid wird nicht durch Dialyse entfernt (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Defitelio est indiqué pour le traitement de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique sévère, également appelée syndrome d’obstruction sinusoïdale (SOS) dans le cadre de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) (voir la rubrique « Efficacité clinique »).
• +Il est indiqué chez les adultes et les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de plus d’un mois.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Defitelio doit être prescrit et administré aux patients par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement des complications de la TCSH.
• +Afin de garantir la traçabilité des médicaments biologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +Posologie
• +La dose recommandée est de 6,25 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures (25 mg/kg/jour).
• +Les données d’efficacité et de sécurité sont limitées pour les doses supérieures à ce niveau et par conséquent il n’est pas recommandé d’augmenter la dose au-delà de 25 mg/kg/jour.
• +Durée du traitement
• +Le traitement doit être administré pendant une durée d’au moins 21 jours et poursuivi jusqu’à ce que les symptômes et les signes de la MVO sévère soient résolus (voir la rubrique « Efficacité clinique »).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques; cependant, le médicament a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients ayant développé une insuffisance hépatique sans ajustement de la dose, sans que des problèmes de sécurité n’aient été identifiés. Aucun ajustement de la dose n’est donc recommandé, mais une surveillance étroite des patients devrait être mise en place (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients sous dialyse intermittente (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients âgés
• +Les essais cliniques avec Defitelio n’incluaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au traitement diffère de celle des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas montré de différences de réponse entre les patients plus âgés et les plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +La dose recommandée pour les enfants âgés de 1 mois à 18 ans est la même dose en mg/kg que pour les adultes, à savoir 6,25 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures.
• +La sécurité et l’efficacité du défibrotide chez les enfants âgés de moins d’un mois n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation de Defitelio chez les enfants âgés de moins d’un mois n’est pas recommandée.
• +Mode d’administration
• +Voie intraveineuse. Defitelio est administré par perfusion intraveineuse d’une durée de deux heures.
• +Defitelio doit toujours être dilué avant utilisation. Il peut être dilué dans une solution injectable de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, à une concentration appropriée permettant une perfusion d'une durée de 2 heures (voir rubrique « Remarques particulières » pour l'intervalle des concentrations et la stabilit�� de la solution diluée). Le volume total à perfuser doit être déterminé en fonction du poids individuel du patient. La concentration finale de Defitelio doit se situer entre 4 mg/ml et 20 mg/ml.
• +Les flacons sont destinés à un usage unique et la solution non utilisée d’une dose unique doit être jetée.
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques particulières », section : « Remarques concernant la manipulation ».
• +Contre-indications
• +-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
• +-Utilisation concomitante d’un traitement thrombolytique [p. ex. par un activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)] (voir rubrique « Interactions »).
• +Mises en garde et précautions
• +Hémorragie
• +L’utilisation de médicaments qui augmentent le risque d’hémorragie dans les 24 heures après l’administration de Defitelio (dans les 12 heures dans le cas d’héparine non fractionnée) n’est pas recommandée.
• +Un traitement anticoagulant systémique concomitant (p. ex. héparine, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et inhibiteurs directs du facteur Xa) (voir rubrique « Interactions »), sauf pour le maintien habituel ou la réouverture d’une voie veineuse centrale, nécessite une surveillance étroite. Il convient d’envisager l’interruption du traitement par Defitelio pendant l’utilisation d’une telle thérapie.
• +Les médicaments qui modifient l’agrégation plaquettaire (p. ex. des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens) doivent être administrés avec prudence, sous surveillance médicale étroite, pendant l’administration de Defitelio.
• +Chez les patients qui ont ou développent une hémorragie aiguë cliniquement significative nécessitant une transfusion sanguine, Defitelio n’est pas recommandé ou doit être interrompu. Un arrêt temporaire de Defitelio est recommandé chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale ou des procédures invasives présentant un risque important d’hémorragie majeure.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez moins de 2 % des patients traités par Defitelio. Ces réactions incluent une éruption, un urticaire et un angio-œdème. Un cas de réaction anaphylactique a été signalé chez un patient qui avait déjà reçu du Defitelio. Surveillez les réactions d’hypersensibilité chez les patients, particulièrement s'ils déjà ont été traités par le médicament dans le passé. Si une réaction d’hypersensibilité grave se produit, cessez le traitement par Defitelio, traitez cette réaction selon les normes de soins et surveillez le patient jusqu'à ce que les symptômes disparaissent.
• +Instabilité hémodynamique
• +L’administration de défibrotide à des patients qui présentent une instabilit�� hémodynamique, définie comme étant une incapacité à maintenir une pression artérielle moyenne en recevant seulement un traitement hypertenseur de soutien, n’est pas recommandée.
• +Administration en bolus
• +Une administration de Defitelio en bolus peut provoquer des bouffées vasomotrices ou une sensation de «chaleur généralisée».
• +L'administration de Defitelio en bolus n'est pas recommandée.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions potentielles avec le t-PA recombinant
• +Dans un modèle murin de thromboembolie, le t-PA recombinant a potentialisé l’effet antithrombotique du défibrotide lorsqu’il était administré par voie intraveineuse; une co-administration peut donc présenter un risque accru d’hémorragie et elle est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »).
• +Interactions potentielles avec des agents antithrombotiques fibrinolytiques
• +Le défibrotide a un effet profibrinolytique (voir rubrique « Propriétés/Effets »), susceptible d’augmenter l’activit�� des médicaments antithrombotiques/fibrinolytiques.
• +Actuellement, il n’y a aucune expérience rapportée chez des patients concernant le traitement concomitant par des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), la warfarine, des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran) ou des inhibiteurs directs du facteur Xa (p. ex. rivaroxaban et apixaban). Par conséquent, l’utilisation du défibrotide avec des médicaments antithrombotiques/fibrinolytiques n’est pas recommandée.
• +Cependant, en cas d’utilisation de tels médicaments, dans des cas exceptionnels, il convient de faire preuve de prudence en surveillant étroitement les paramètres de la coagulation (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Interactions potentielles avec d’autres médicaments
• +Les interactions pharmacocinétiques sont peu probables à la dose thérapeutique. Les données provenant d'études in vitro utilisant des biomatériaux humains démontrent que le défibrotide n'induit pas (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, UGT1A1) ou n’inhibe pas (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT2B7) les principales enzymes métabolisant les médicaments, et n’est pas un substrat ni un inhibiteur des principaux transporteurs de médicaments (OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3) ou des transporteurs d'efflux (Pgp et BCRP).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Les patients et les partenaires des patients doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Defitelio et pendant une semaine après l’arrêt du traitement.
• +Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi chez la femme enceinte.
• +Des études de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal menées chez des rates et des lapines gravides avec des doses de défibrotide proches de la dose thérapeutique recommandée chez l’homme ont révélé un taux élevé de fausses couches hémorragiques (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Defitelio ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par Defitelio.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le défibrotide est excrété dans le lait maternel. Puisque les risques chez les enfants allaités ne peuvent être exclus, l'allaitement ne doit pas être pratiqué pendant le traitement avec le défibrotide.
• +Fertilit��
• +Il n’y a pas d’études relatives aux effets du défibrotide sur la fertilit�� humaine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Defitelio n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Cependant, les patients ne sont pas censés conduire des véhicules et utiliser des machines en raison de la nature de la maladie sous-jacente.
• +Effets indésirables
• +Dans l’étude clinique pivot de phase 3 (étude 2005-01), l’incidence globale d’événements indésirables était similaire dans le groupe de traitement par le défibrotide et le groupe de contrôle (témoins historiques). Les données de sécurité de l’étude pivot sont étayées et confirmées par les données provenant d'autres études cliniques et les données post-mise sur le marché. Pour les effets indésirables rapportés dans les deux études, la fréquence la plus élevée est présentée dans le tableau ci-dessous.
• +Les effets indésirables les plus fréquents observés pendant le traitement de la MVO hépatique sont des hémorragies (qui comprennent mais ne se limitent pas à des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies pulmonaires et des épistaxis) et de l’hypotension.
• +De plus, bien qu’il n’y ait pas eu de cas d’hypersensibilité rapportés dans les études menées avec le défibrotide dans le traitement de la MVO, des cas d’hypersensibilité y compris d’anaphylaxie ont été rapportés pour une formulation de défibrotide commercialisée antérieurement, d’où l’inclusion de l’hypersensibilité en tant qu’effet indésirable.
• +Les effets indésirables observés sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents : coagulopathie
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels : hypersensibilité, réaction anaphylactique
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents : hémorragie cérébrale
• +Occasionnels : hématome cérébral
• +Affections oculaires
• +Occasionnels : hémorragie conjonctivale
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents : hypotension (11,7%)
• +Fréquents : hémorragie
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents : hémorragie pulmonaire, épistaxis
• +Occasionnels : hémothorax
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents : hémorragie gastro-intestinale, vomissements, diarrh��e, nausées, hématémèse, hémorragie buccale
• +Occasionnels : méléna
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• +Fréquents : éruption cutanée, prurit, pétéchies
• +Occasionnels : ecchymoses
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents : hématurie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents : hémorragie au niveau du cathéter, pyrexie
• +Occasionnels : hémorragie au niveau du site d’injection
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Dans chacune des études cliniques réalisées dans le traitement de la MVO, plus de 50 % des patients étaient âgés de moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de moins d’un mois n’ont pas encore été établies.
• +Pour les doses supérieures à la dose recommandée de 25 mg/kg/jour, une proportion plus élevée de patients présentaient des événements hémorragiques dans le groupe recevant la dose élevée. Dans une étude de prévention dans la population pédiatrique, à la dose de 25 mg/kg/jour, il a été observé une augmentation de l’incidence de tous les événements hémorragiques dans le groupe défibrotide, par comparaison avec le groupe témoin. Cependant, il n’y avait pas de différence pour les incidences d’hémorragies graves ou d’événements hémorragiques d’issue fatale.
• +La fréquence, la nature et la gravité de tous les autres effets indésirables chez les enfants sont les mêmes que chez les adultes.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Traitement
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage et le traitement doit être symptomatique. Le défibrotide n’est pas éliminé par la dialyse (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Defibrotid ist eine Mischung aus Oligonukleotiden mit nachgewiesener antithrombotischer, fibrinolytischer, antiadh��siver und entzündungshemmender Wirkung. Der Wirkmechanismus ist multifaktoriell. Es wirkt hauptsächlich durch die Verringerung der übermässigen Aktivierung der Endothelzellen (Endotheldysfunktion), durch die Modulation der Endothelhom��ostase sowie durch die Wiederherstellung des thrombo-fibrinolytischen Gleichgewichts. Der genaue Wirkmechanismus von Defibrotid ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.
• -Defibrotid hat in vitro und in vivo antithrombotische und fibrinolytische Wirkungen gezeigt, und zwar durch Verstärkung der Expression des systemischen Gewebefaktorweg-Hemmers (TFPI), des Gewebeplasminogenaktivators (t-PA) und des Thrombomodulins (TM); durch Verringerung der Expression des von-Willebrand-Faktors (vWF) und der Expression des Plasminogenaktivator-Inhibitors 1 (PAI-1) sowie durch Erhöhung der enzymatischen Aktivität von Plasmin zur Hydrolyse von Fibringerinnseln.
• -In vitro- und in vivo-Studien haben gezeigt, dass Defibrotid die Adhäsion von Leukozyten und Thrombozyten an das Endothel hemmt, indem es P-Selektin und das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM)-1 unterdrückt; die durch LFA-1-ICAM (Lymphozytenfunktionassoziiertes Antigen-1-interzelluläres Adhäsionsmolekül) vermittelte Leukozytentransmigration stört und Stickstoffmonoxid (NO), Prostaglandin I2 (PGI2) und Prostaglandin E2 (PGE2) erhöht.
• -In vitro zeigt Defibrotid entzündungshemmende Effekte, wodurch die Freisetzung und Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies und Entzündungsmediatoren wie Interleukin 6, Thromboxan A2, Leukotrien B4 und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) abgeschwächt wird.
• -Defibrotid schützt Endothelzellen vor Schäden und fördert die Gewebshom��ostase, indem es die durch Fludarabin vermittelte Apoptose von Endothelzellen unter Beibehaltung der antileukämischen Wirkung verringert und die Expression von Heparanase hemmt, die in In-vitro- bzw. In-vivo-Studien gezeigt wird.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei Dosierungen, die 2.4-mal so hoch sind wie die maximal empfohlene Dosis, verlängert Defitelio das QTc-Intervall nicht klinisch relevant.
• -PAI-1 Inhibition (Plasminogen Activator Inhibitor - 1)
• -Die Plasmakonzentration von PAI-1 wurden auf explorativer Basis als potenzieller pharmakodynamischer Marker für die Wirksamkeit in der Studie 99-118 bewertet. PAI-1 ist ein Inhibitor von t-PA und somit der Fibrinolyse. Die mittleren PAI-1-Spiegel an den Tagen 7 und 14 waren bei Patienten mit vollständigem Ansprechen und bei Patienten, die am Tag + 100 am Leben waren, niedriger als zu Studienbeginn. Dieser Trend erreichte allerdings keine statistische Signifikanz. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in den mittleren PAI-1-Spiegeln nach Behandlung oder Ergebnis.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Defibrotid bei der Behandlung von schwerer VOD wurde in einer pivotalen historisch kontrollierten Phase-3-Studie (2005-01) untersucht.
• -In der Studie 1 wurden 102 Erwachsene und Kinder in die Defitelio-Behandlungsgruppe mit einer VOD-Diagnose nach folgenden Kriterien eingeschlossen: Bilirubin von mindestens 2 mg / dl und mindestens zwei der folgenden Befunde: Hepatomegalie, Aszites und Gewichtszunahme grösser als 5% bis Tag + 21 nach HSCT) mit einer damit verbundenen Diagnose einer Multiorganfunktionsstörung (Lungen, Nieren oder beides) bis Tag + 28 nach HSCT. Vierundvierzig Kinder und 58 erwachsene Patienten mit schwerer VOD nach HSCT wurden mit Defitelio 25 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion behandelt und mit 32 historischen Kontrollpatienten verglichen. Die mediane Therapiedauer bei den mit Defitelio behandelten Patienten betrug 22 Tage (range 1-60).
• -Die Tag +100-Überlebensrate in der Defitelio-Gruppe wurde verbessert: 38,2 % (39/102) der Patienten überlebten, verglichen mit 25,0 % (8/32) in der historischen Kontrollgruppe. Ausserdem erreichte ein höherer Anteil an Patienten der Defitelio-Gruppe ein vollständiges Ansprechen, definiert als Gesamtbilirubin unter 2 mg/dl und Abklingen des Multiorganversagens (MOF). Das vollständige Ansprechen bis zum Tag +100 betrug 25,5 % (26/102) mit Defitelio versus 12,5 % (4/32) in der historischen Kontrollgruppe.
• -Die Wirksamkeitsdaten dieser pivotalen Studie werden unterstützt durch die Daten einer Dosisfindungsstudie (25 mg/kg-Arm) und der offenen IND-Behandlungsstudie mit Tag +100 Überlebensraten von 44,0% und 49,5%.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le défibrotide est un mélange d’oligonucléotides ayant des effets antithrombotiques, fibrinolytiques, anti-adh��sifs et anti-inflammatoires démontrés. Le mécanisme d’action est multifactoriel. Le défibrotide agit principalement en diminuant l’activation excessive des cellules endothéliales (dysfonctionnement endothélial), en modulant l’hom��ostasie endothéliale ainsi qu’en restaurant l’équilibre thrombo-fibrinolytique. Cependant, le mécanisme d’action exact du défibrotide n’est pas totalement élucidé.
• +Le défibrotide a démontré des effets antithrombotiques et fibrinolytiques in vitro et in vivo en augmentant l’expression systémique de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TPFI - tissue factor pathway inhibitor), de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA - tissue plasminogen activator) et de la thrombomoduline (TM), en diminuant l’expression du facteur von Willebrand (vWF) et de l’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogène (PAI-1 plasminogen activator inhibitor 1) et en stimulant l’activité enzymatique de la plasmine pour l’hydrolyse des caillots de fibrine.
• +Des études in vitro et in vivo ont montré que le défibrotide inhibe l’adhésion des leucocytes et des plaquettes à l’endothélium en diminuant l’expression de la Psélectine et de la molécule-1 d’adhérence des cellules vasculaires (VCAM-1 vascular cell adhesion molecule-1), en interférant avec la transmigration des leucocytes induites par l’interaction entre l’antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1 - lymphocyte function-associated antigen 1) et la molécule d’adhérence intercellulaire (ICAM intercell adhesion molecule) et en augmentant la synthèse de monoxyde d’azote (NO), de prostaglandine I2 (PGI2) et de prostaglandine E2 (PGE2).
• +In vitro, le défibrotide exerce des effets anti-inflammatoires qui atténuent la synthèse et la libération de dérivés réactifs de l’oxygène et de médiateurs inflammatoires tels que l’interleukine 6, le thromboxane A2, le leucotriène B4 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα).
• +Le défibrotide protège les cellules endothéliales contre les dommages et favorise l’hom��ostasie tissulaire en diminuant leur apoptose induite par la fludarabine, tout en préservant l’effet anti-leucémique de la fludarabine et en inhibant l’expression de l’héparanase , des effets observés dans les études in vitro et in vivo respectivement.
• +Pharmacodynamique
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À des doses 2,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée, Defitelio prolonge l'intervalle QTc sans importance clinique.
• +Inhibition de PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor - 1)
• +Dans l'étude clinique 99-118, les concentrations plasmatiques de PAI-1 ont été évaluées sur une base exploratoire en tant que marqueur pharmacodynamique potentiel d'efficacité. Le PAI-1 est un inhibiteur du t-PA et donc de la fibrinolyse. Les niveaux moyens de PAI-1 aux jours 7 et 14 étaient inférieurs à la valeur de base chez les patients avec réponse complète et chez ceux qui étaient vivants au jour +100. Toutefois, cette tendance n’était pas statistiquement significative. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les niveaux moyens de PAI-1 par traitement ou par résultat.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité du défibrotide dans le traitement de la MVO sévère ont été étudiées dans une étude pivot de phase 3 avec groupe contrôle de témoins historiques (2005-01).
• +Dans l'étude 1, 102 patients adultes et pédiatriques ayant un diagnostic de MVO ont été inclus dans le groupe de traitement du Defitelio selon les critères suivants : bilirubine d'au moins 2 mg/dl et au moins deux des résultats suivants : hépatomégalie, ascite et gain de poids supérieure à 5 % au jour + 21 post-TCSH avec un diagnostic associé de dysfonctionnement multiviscérale (poumons, reins ou les deux) jusqu'au jour + 28 post-TCSH. Quarante-quatre enfants et 58 patients adultes atteints de MVO sévère après une TCSH ont été traités par Defitelio à la dose de 25 mg/kg/jour, administrée par perfusion intraveineuse, et comparés avec un groupe contrôle (témoins historiques) composé de 32 patients. La durée médiane du traitement chez les patients traités par Defitelio était de 22 jours (intervalle 1-60).
• +Au jour +100, le taux de survie était augmenté dans le groupe Defitelio avec 38,2 % (39/102) de patients survivants contre 25,0 % (8/32) dans le groupe contrôle de témoins historiques. En outre, Une proportion plus élevée de patients du groupe Defitelio ont développé une réponse complète, définie par un taux de bilirubine totale inférieure à 2 mg/dl et une résolution de la défaillance multiviscérale (DMV). Au jour +100, le taux de réponses complètes était de 25,5 % (26/102) sous Defitelio contre 12,5 % (4/32) dans le groupe contrôle de témoins historiques.
• +Les données d’efficacité de cette étude pivot sont étayées et confirmées par des données issues d’une étude de recherche de dose (bras 25 mg/kg) et d’une étude clinique d’investigation de nouveau médicament (IND : investigational new drug) en ouvert avec des taux de survie au jour +100 de 44,0 % et 49,5 %.
• +Pharmacocinétique
• -Nach intravenöser Verabreichung werden die Spitzenkonzentrationen von Defibrotid im Plasma ungefähr zum Ende jeder Infusion erreicht.
• +Après l’administration intraveineuse, la concentration plasmatique maximale de défibrotide survient environ à la fin de chaque perfusion.
• -Defibrotid ist in hohem Masse an humane Plasmaproteine gebunden (durchschnittlich zu 93 %), wobei das Verteilungsvolumen 8,1 bis 9,1 l beträgt.
• -Metabolismus
• -Obwohl der genaue Ablauf des Defibrotid-Abbaus im Plasma in vivo weitgehend unbekannt ist, wird vermutet, dass Nukleasen, Nukleotidasen, Nukleosidasen, Deaminasen und Phosphorylasen Polynukleotide progressiv zu Oligonukleotiden, Nukleotiden, Nukleosiden und anschliessend zu freiem 2’-Deoxyribose-Zucker, Purin und Pyrimidinbasen metabolisieren. Die Biotransformation von Defibrotid wurde in vitro durch Inkubation mit humanen Hepatozyten von Spendern unterschiedlichen Alters untersucht, wobei festgestellt wurde, dass Defibrotid keinen nennenswerten Stoffwechsel durch humane Hepatozyten durchläuft.
• -Elimination
• -Nach Anwendung der therapeutischen Dosis (6.25 mg/kg) bei gesunden Probanden werden innerhalb von 24 Stunden im Durchschnitt 9,48 % der angewendeten Gesamtdosis unverändert als Defibrotid über den Urin ausgeschieden, der grösste Teil davon (etwa 98 %) während der ersten Erhebungszeitspanne von 0-4 Stunden. Metabolismus mit anschliessender Ausscheidung über den Urin ist wahrscheinlich der Haupteliminationsweg. Die geschätzte Gesamt-Clearance betrug 3,4 bis 6,1 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Defibrotid beträgt weniger als 2 Stunden. Ähnliche Plasmakonzentrationsprofile wurden bei VOD-Patienten nach initialer und Mehrfachdosis-Verabreichung von 6,25 mg/kg alle 6 Stunden für 5 Tage beobachtet. Aus diesem Grund wird keine Akkumulation nach einer Mehrfachdosis-Verabreichung erwartet.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Defitelio wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ohne Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine wesentlichen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Sechs Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von < 30 ml/Min/1,73 m2 (Berechnung anhand der MDRD- (Modification of Diet in Renal Disease, Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankung) Formel), die zurzeit nicht unter Dialyse waren, wurden mit 6 gesunden Probanden mit ähnlichen demografischen Daten zu Behandlungsbeginn verglichen. Defitelio 6.25 mg/kg wurde bei den Patienten alle 6 Stunden intravenös über jeweils 2 Stunden angewendet. Im Vergleich zu den gesunden Probanden der Kontrollgruppe zeigte sich bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörung ein 1,6- bzw. 1,4-facher Anstieg von AUC bzw. Cmax, während die Halbwertzeit etwa das Doppelte des bei gesunden Probanden beobachteten Wertes betrug.
• -Die über 24 Stunden im Urin ausgeschiedene Menge an Defibrotid betrug bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörung etwa 5 % der angewendeten Gesamtdosis, gegenüber etwa 12 % bei gesunden Probanden.
• -Nahezu die gesamte Nierenausscheidung erfolgt innerhalb der ersten 4 Stunden. Eine Akkumulation von Defibrotid bei mehr als 4 Dosen wurde nicht festgestellt. Unterschiede in der Exposition werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung nicht empfohlen (siehe Abschnitt“Dosierung/Anwendung“).
• -In einer Substudie wurde gezeigt, dass Defibrotid durch eine Hämodialyse nicht entfernt wurde (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Die Hauptbefunde waren eine Akkumulation von vakuolisierten Makrophagen in der Leber von Hunden und in Leber, Nieren und Lymphknoten von Ratten.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit intravenöser Verabreichung von Defibrotid durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fertilitätsstudien mit intravenös verabreichtem Defibrotid wurden ebenfalls nicht durchgeführt. In allgemeinen Toxizitätsstudien mit Wiederholungsdosen wurde bei intravenöser Verabreichung von Defibrotid bei Ratten und Hunden für bis zu 13 Wochen keine Wirkung auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
• -In den Segment-II-Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen erwies Defibrotid sich als maternal toxisch, da es bei intravenöser Infusion über zwei Stunden in allen geprüften Dosisstufen, darunter auch Dosen nahe der Humandosis, eine hohe Rate von hämorrhagischen Aborten induzierte. Aufgrund dieser maternalen Toxizität ist keine Schlussfolgerung in Bezug auf die Wirkungen von Defibrotid auf die embryofötale Entwicklung möglich. Es ist bekannt, dass PAI-2 in der Plazenta charakteristisch hochreguliert wird.
• -Juvenile Toxizität
• -Die wiederholte intravenöse Gabe von Defibrotid in Dosen unter und nahe der humantherapeutischen Dosis an juvenile Ratten führte zu einer Verzögerung des mittleren Zeitpunkts der Präputialseparation, was auf einen verzögerten Beginn der männlichen Pubert��t bei Ratten hindeutet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist jedoch unklar.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die verdünnte/rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde jedoch für 72 Stunden bei 15-25 ° C für einen Konzentrationsbereich von 4 mg / ml - 20 mg / ml in 0,9%-iger Natriumchlorid-Infusionslösung nachgewiesen oder in einer 5% ige Glucose Infusionslösung bei 15-25ºC für 72 Stunden.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei 15-30°C lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Rubrik “Haltbarkeit nach Anbruch”.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit aseptischer Technik verdünnt werden.
• -Zubereitung von Defitelio (mit aseptischer Technik):
• -1.Die Gesamtdosis und somit das Gesamtinfusionsvolumen und Anzahl der Durchstechflaschen, die zu verdünnen sind, richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Die Endkonzentration von Defitelio sollte im Konzentrationsbereich von 4 mg/ml – 20 mg/ml liegen.
• -2.Jede Durchstechflasche ist vor der Verdünnung auf Partikel zu überprüfen. Wenn Partikel festgestellt werden und/oder die Lösung in der Durchstechflasche nicht klar ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
• -3.Die benötigte Menge von Defitelio aus den Durchstechflaschen entnehmen und zusammenführen.
• -4.Aus dem Infusionsbeutel mit 0.9%-iger Natriumchlorid Infusionslösung bzw. Glukose 5 % Infusionslösung eine Menge entnehmen, die dem Gesamtvolumen von Defitelio, das hinzugefügt werden soll, entspricht und verwerfen.
• -5.Die zusammengeführten Mengen von Defitelio der 0.9%-iger Natriumchlorid Infusionslösung bzw. der Glukose 5 % Infusionslösung hinzufügen.
• -6.Die Infusionslösung vorsichtig mischen.
• -7.Vor der Anwendung die Lösung visuell auf Partikel überprüfen. Nur klare Lösungen ohne sichtbare Partikel dürfen verwendet werden. Die Farbe der verdünnten Lösung kann je nach Art und Menge des Verdünnungsmittels von farblos bis hellgelb variieren. Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung von Defitelio über ein Infusionsbesteck mit 0,2 µm Inline-Filter zu verabreichen.
• -8.Nach Abschluss der Infusion den intravenösen Zugang mit 0.9%-iger Natriumchlorid Infusionslösung oder Glukose 5 % Infusionslösung spülen.
• -9. Verabreichen Sie Defitelio wie oben beschrieben. Verabreichen Sie andere Arzneimittel nicht gleichzeitig über dieselbe intravenöse Leitung.
• -Zulassungsnummer
• +Le défibrotide se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (93 % en moyenne) et a un volume de distribution de 8,1 à 9,1 l.
• +Métabolisme
• +Bien que la voie précise de dégradation in vivo du défibrotide dans le plasma soit largement inconnue, il a été suggéré que les nucléases, nucléotidases, nucléosidases, déaminases et phosphorylases métabolisent progressivement les polynucléotides en oligonucléotides, nucléotides, nucléosides, puis en sucre 2'désoxyribose libre, bases de purine et de pyrimidine. La biotransformation du défibrotide a été étudiée in vitro par l’incubation avec des hépatocytes humains provenant de donneurs de différents âges et a montré que le défibrotide ne subit pas de métabolisme considérable par les hépatocytes humains.
• +Élimination
• +Après administration de la dose thérapeutique (6,25 mg/kg) chez des volontaires sains, 9,48 % en moyenne de la dose totale administrée sont excrétés dans les urines en 24 heures sous forme inchangée, la majeure partie étant excrétée pendant le premier intervalle de recueil de 0 à 4 heures post-dose (environ 98 %). La métabolisation suivie par l’excrétion urinaire est probablement la principale voie d’élimination. La clairance totale estimée était de 3,4 à 6,1 l/h. La demi-vie d’élimination du défibrotide est de moins de 2 heures. Des profils de concentration plasmatique similaires ont été observés chez les patient atteints de MVO sévère après l’administration de la dose initiale et de plusieurs doses de 6,25 mg/kg toutes les 6 heures durant 5 jours. Donc, aucune accumulation n’est prévue suivant l’administration de doses multiples.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Defitelio a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients développant une insuffisance hépatique sans ajustement de dose, sans que des problèmes de sécurité majeurs n’aient été identifiés (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Six patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min/1,73 m² (calculé selon l’équation MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) et non dialysés ont été comparés à six volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques initiales. Defitelio 6,25 mg/kg était administré par voie intraveineuse en 2 heures toutes les 6 heures. Par rapport aux témoins sains, l’ASC et la Cmax étaient augmentées de 1,6 et 1,4 fois respectivement et la demi-vie était multipliée par 2 environ par rapport à celle observée chez les volontaires sains.
• +Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la quantité de défibrotide excrétée dans les urines en 24 heures représentait environ 5 % de la dose totale administrée, par rapport à 12 % chez les volontaires sains.
• +La majeure partie de l’excrétion rénale a lieu au cours des quatre premières heures. Il n’a pas été observé d’accumulation du défibrotide après administration de quatre doses. La différence d’exposition n’est pas considérée comme cliniquement pertinente et aucun ajustement de la dose n’est donc recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Il a été observé dans une sous-étude que le défibrotide n’est pas éliminé par l’hémodialyse (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Chez le chien et le rat, les principales observations étaient une accumulation de macrophages vacuolés dans le foie des chiens, et dans le foie, les reins et les ganglions lymphatiques des rats.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée du défibrotide administré par voie intraveineuse.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de reproduction n’a été réalisée avec du défibrotide administré par voie intraveineuse. Dans des études générales de toxicologie à doses répétées, lorsque le défibrotide était administré à des rats et des chiens pendant une période allant jusqu’à 13 semaines, il n’y a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles ou femelles.
• +Au cours des études portant sur la reproduction (segment II) chez le rat et le lapin, le défibrotide a présenté une toxicité maternelle en induisant un taux élevé de fausses couches hémorragiques lorsqu’il était administré par perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures, à toutes les doses testées, y compris celles proches de la dose utilisée chez l’homme. En raison de cette toxicité maternelle, aucune conclusion ne peut être tirée concernant les effets du défibrotide sur le développement embryonnaire et fœtal. Le PAI-2 est connu pour être uniquement régulé positivement dans le placenta.
• +Toxicité juvénile
• +Une administration intraveineuse répétée de défibrotide, à des doses inférieures et proches de la dose thérapeutique chez l’homme, à des rats juvéniles, a entraîné un retard dans l’âge moyen de séparation préputiale, ce qui suggère un retard du début de la pubert�� chez les rats mâles. Cependant, la pertinence clinique de ces observations est inconnue.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La préparation pour perfusion diluée/reconstituée n'est pas conservée. Cependant, la stabilité chimique et physique pendant l’utilisation a été démontrée pendant 72 heures à une température de 15 à 25 °C, pour une concentration se situant entre 4 mg/ml et 20 mg/ml dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % à une température de 15 à 25 ºC pendant 72 heures.
• +Pour des raisons microbiologiques, après dilution, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15-30°C.
• +Ne pas congeler.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique « Stabilité après ouverture ».
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution à diluer pour perfusion doit être diluée en utilisant une technique aseptique.
• +Préparation de Defitelio (utilisation d’une technique aseptique) :
• +1.La dose totale et donc le volume total à perfuser et le nombre de flacons à diluer dépendent du poids individuel du patient. La concentration finale de Defitelio doit se situer entre 4 mg/ml et 20 mg/ml.
• +2.Avant la dilution, chaque flacon doit être inspecté pour détecter la présence éventuelle de particules. Si des particules sont observées et/ou si le liquide contenu dans le flacon n’est pas limpide, le flacon ne doit pas être utilisé.
• +3.Le volume nécessaire doit être prélevé de l’ensemble des flacons de Defitelio et rassemblé.
• +4.Un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %, égal au volume total de solution de Defitelio à ajouter, doit être retiré de la poche de perfusion et jeté.
• +5.Le volume total de Defitelio doit être ajouté à la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
• +6.La solution à perfuser doit être mélangée délicatement.
• +7.Avant utilisation, la solution doit être inspectée visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules. Seules des solutions limpides sans particules visibles doivent être utilisées. Selon le type et la quantité de diluant, la couleur de la solution diluée peut varier entre incolore et jaune clair. Il est recommandé d’administrer la solution diluée de Defitelio aux patients en utilisant un kit pour perfusion équipé d’un filtre en ligne de 0,2 μm.
• +8.Une fois la perfusion terminée, la ligne intraveineuse doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
• +9. Administrez Defitelio comme décrit ci-dessus. N'administrez pas d'autres médicaments simultanément par la même voie intraveineuse.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Defitelio 200 mg/2.5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 2.5 ml Durchstechflasche: Packung zu 10 Durchstechflaschen (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Defitelio 200 mg/2,5 ml solution à diluer pour perfusion, flacon de 2,5 ml : une boîte contient 10 flacons (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2020