• -Defitelio est indiqué pour le traitement de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique sévère, également appelée syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS) dans le cadre de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) (voir la rubrique « Efficacité clinique »).
• -Il est indiqué chez les adultes et les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de plus d'un mois.
• +Defitelio est indiqué pour le traitement de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique sévère, également appelée syndrome d’obstruction sinusoïdale (SOS) dans le cadre de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) (voir la rubrique « Efficacité clinique »).
• +Il est indiqué chez les adultes et les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de plus d’un mois.
• -Les données d'efficacité et de sécurité sont limitées pour les doses supérieures à ce niveau et par conséquent il n'est pas recommandé d'augmenter la dose au-delà de 25 mg/kg/jour.
• +Les données d’efficacité et de sécurité sont limitées pour les doses supérieures à ce niveau et par conséquent il n’est pas recommandé d’augmenter la dose au-delà de 25 mg/kg/jour.
• -Le traitement doit être administré pendant une durée d'au moins 21 jours et poursuivi jusqu'à ce que les symptômes et les signes de la MVO sévère soient résolus (voir la rubrique « Efficacité clinique »).
• +Le traitement doit être administré pendant une durée d’au moins 21 jours et poursuivi jusqu’à ce que les symptômes et les signes de la MVO sévère soient résolus (voir la rubrique « Efficacité clinique »).
• -Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques; cependant, le médicament a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients ayant développé une insuffisance hépatique sans ajustement de la dose, sans que des problèmes de sécurité n'aient été identifiés. Aucun ajustement de la dose n'est donc recommandé, mais une surveillance étroite des patients devrait être mise en place (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques; cependant, le médicament a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients ayant développé une insuffisance hépatique sans ajustement de la dose, sans que des problèmes de sécurité n’aient été identifiés. Aucun ajustement de la dose n’est donc recommandé, mais une surveillance étroite des patients devrait être mise en place (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients sous dialyse intermittente (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients sous dialyse intermittente (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -Les essais cliniques avec Defitelio n'incluaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au traitement diffère de celle des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas montré de différences de réponse entre les patients plus âgés et les plus jeunes.
• +Les essais cliniques avec Defitelio n’incluaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au traitement diffère de celle des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas montré de différences de réponse entre les patients plus âgés et les plus jeunes.
• -La sécurité et l'efficacité du défibrotide chez les enfants âgés de moins d'un mois n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation de Defitelio chez les enfants âgés de moins d'un mois n'est pas recommandée.
• -Mode d'administration
• -Voie intraveineuse. Defitelio est administré par perfusion intraveineuse d'une durée de deux heures.
• +La sécurité et l’efficacité du défibrotide chez les enfants âgés de moins d’un mois n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation de Defitelio chez les enfants âgés de moins d’un mois n’est pas recommandée.
• +Mode d’administration
• +Voie intraveineuse. Defitelio est administré par perfusion intraveineuse d’une durée de deux heures.
• -Les flacons sont destinés à un usage unique et la solution non utilisée d'une dose unique doit être jetée.
• -Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques particulières », section: « Remarques concernant la manipulation ».
• +Les flacons sont destinés à un usage unique et la solution non utilisée d’une dose unique doit être jetée.
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques particulières », section : « Remarques concernant la manipulation ».
• -−Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• -−Utilisation concomitante d'un traitement thrombolytique [p. ex. par un activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)] (voir rubrique «Interactions»).
• +-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
• +-Utilisation concomitante d’un traitement thrombolytique [p. ex. par un activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)] (voir rubrique « Interactions »).
• -L'utilisation de médicaments qui augmentent le risque d'hémorragie dans les 24 heures après l'administration de Defitelio (dans les 12 heures dans le cas d'héparine non fractionnée) n'est pas recommandée.
• -Un traitement anticoagulant systémique concomitant (p.ex. héparine, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et inhibiteurs directs du facteur Xa) (voir rubrique «Interactions»), sauf pour le maintien habituel ou la réouverture d'une voie veineuse centrale, nécessite une surveillance étroite. Il convient d'envisager l'interruption du traitement par Defitelio pendant l'utilisation d'une telle thérapie.
• -Les médicaments qui modifient l'agrégation plaquettaire (p.ex. des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens) doivent être administrés avec prudence, sous surveillance médicale étroite, pendant l'administration de Defitelio.
• -Chez les patients qui ont ou développent une hémorragie aiguë cliniquement significative nécessitant une transfusion sanguine, Defitelio n'est pas recommandé ou doit être interrompu. Un arrêt temporaire de Defitelio est recommandé chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale ou des procédures invasives présentant un risque important d'hémorragie majeure.
• +L’utilisation de médicaments qui augmentent le risque d’hémorragie dans les 24 heures après l’administration de Defitelio (dans les 12 heures dans le cas d’héparine non fractionnée) n’est pas recommandée.
• +Un traitement anticoagulant systémique concomitant (p. ex. héparine, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et inhibiteurs directs du facteur Xa) (voir rubrique « Interactions »), sauf pour le maintien habituel ou la réouverture d’une voie veineuse centrale, nécessite une surveillance étroite. Il convient d’envisager l’interruption du traitement par Defitelio pendant l’utilisation d’une telle thérapie.
• +Les médicaments qui modifient l’agrégation plaquettaire (p. ex. des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens) doivent être administrés avec prudence, sous surveillance médicale étroite, pendant l’administration de Defitelio.
• +Chez les patients qui ont ou développent une hémorragie aiguë cliniquement significative nécessitant une transfusion sanguine, Defitelio n’est pas recommandé ou doit être interrompu. Un arrêt temporaire de Defitelio est recommandé chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale ou des procédures invasives présentant un risque important d’hémorragie majeure.
• -Des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez moins de 2 % des patients traités par Defitelio. Ces réactions incluent une éruption, un urticaire et un angio-œdème. Un cas de réaction anaphylactique a été signalé chez un patient qui avait déjà reçu du Defitelio. Surveillez les réactions d'hypersensibilité chez les patients, particulièrement s'ils déjà ont été traités par le médicament dans le passé. Si une réaction d'hypersensibilité grave se produit, cessez le traitement par Defitelio, traitez cette réaction selon les normes de soins et surveillez le patient jusqu'à ce que les symptômes disparaissent.
• +Des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez moins de 2 % des patients traités par Defitelio. Ces réactions incluent une éruption, un urticaire et un angio-œdème. Un cas de réaction anaphylactique a été signalé chez un patient qui avait déjà reçu du Defitelio. Surveillez les réactions d’hypersensibilité chez les patients, particulièrement s'ils déjà ont été traités par le médicament dans le passé. Si une réaction d’hypersensibilité grave se produit, cessez le traitement par Defitelio, traitez cette réaction selon les normes de soins et surveillez le patient jusqu'à ce que les symptômes disparaissent.
• -L'administration de défibrotide à des patients qui présentent une instabilité hémodynamique, définie comme étant une incapacité à maintenir une pression artérielle moyenne en recevant seulement un traitement hypertenseur de soutien, n'est pas recommandée.
• +L’administration de défibrotide à des patients qui présentent une instabilité hémodynamique, définie comme étant une incapacité à maintenir une pression artérielle moyenne en recevant seulement un traitement hypertenseur de soutien, n’est pas recommandée.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -Dans un modèle murin de thromboembolie, le t-PA recombinant a potentialisé l'effet antithrombotique du défibrotide lorsqu'il était administré par voie intraveineuse; une coadministration peut donc présenter un risque accru d'hémorragie et elle est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Dans un modèle murin de thromboembolie, le t-PA recombinant a potentialisé l’effet antithrombotique du défibrotide lorsqu’il était administré par voie intraveineuse; une co-administration peut donc présenter un risque accru d’hémorragie et elle est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »).
• -Le défibrotide a un effet profibrinolytique (voir rubrique «Propriétés/Effets»), susceptible d'augmenter l'activité des médicaments antithrombotiques/fibrinolytiques.
• -Actuellement, il n'y a aucune expérience rapportée chez des patients concernant le traitement concomitant par des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), la warfarine, des inhibiteurs directs de la thrombine (p.ex. dabigatran) ou des inhibiteurs directs du facteur Xa (p.ex. rivaroxaban et apixaban). Par conséquent, l'utilisation du défibrotide avec des médicaments antithrombotiques/fibrinolytiques n'est pas recommandée.
• -Cependant, en cas d'utilisation de tels médicaments, dans des cas exceptionnels, il convient de faire preuve de prudence en surveillant étroitement les paramètres de la coagulation (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Interactions potentielles avec d'autres médicaments
• -Les interactions pharmacocinétiques sont peu probables à la dose thérapeutique. Les données provenant d'études in vitro utilisant des biomatériaux humains démontrent que le défibrotide n'induit pas (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, UGT1A1) ou n'inhibe pas (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT2B7) les principales enzymes métabolisant les médicaments, et n'est pas un substrat ni un inhibiteur des principaux transporteurs de médicaments (OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3) ou des transporteurs d'efflux (P-gp et BCRP).
• -Grossesse, allaitement
• +Le défibrotide a un effet profibrinolytique (voir rubrique « Propriétés/Effets »), susceptible d’augmenter l’activité des médicaments antithrombotiques/fibrinolytiques.
• +Actuellement, il n’y a aucune expérience rapportée chez des patients concernant le traitement concomitant par des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), la warfarine, des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran) ou des inhibiteurs directs du facteur Xa (p. ex. rivaroxaban et apixaban). Par conséquent, l’utilisation du défibrotide avec des médicaments antithrombotiques/fibrinolytiques n’est pas recommandée.
• +Cependant, en cas d’utilisation de tels médicaments, dans des cas exceptionnels, il convient de faire preuve de prudence en surveillant étroitement les paramètres de la coagulation (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Interactions potentielles avec d’autres médicaments
• +Les interactions pharmacocinétiques sont peu probables à la dose thérapeutique. Les données provenant d'études in vitro utilisant des biomatériaux humains démontrent que le défibrotide n'induit pas (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, UGT1A1) ou n’inhibe pas (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT2B7) les principales enzymes métabolisant les médicaments, et n’est pas un substrat ni un inhibiteur des principaux transporteurs de médicaments (OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3) ou des transporteurs d'efflux (Pgp et BCRP).
• +Grossesse, Allaitement
• -Les patients et les partenaires des patients doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Defitelio et pendant une semaine après l'arrêt du traitement.
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• -Des études de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal menées chez des rates et des lapines gravides avec des doses de défibrotide proches de la dose thérapeutique recommandée chez l'homme ont révélé un taux élevé de fausses couches hémorragiques (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Les patients et les partenaires des patients doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Defitelio et pendant une semaine après l’arrêt du traitement.
• +Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi chez la femme enceinte.
• +Des études de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal menées chez des rates et des lapines gravides avec des doses de défibrotide proches de la dose thérapeutique recommandée chez l’homme ont révélé un taux élevé de fausses couches hémorragiques (voir rubrique « Données précliniques »).
• -Il n'y a pas d'études relatives aux effets du défibrotide sur la fertilité humaine.
• +Il n’y a pas d’études relatives aux effets du défibrotide sur la fertilité humaine.
• -Defitelio n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Defitelio n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Dans l'étude clinique pivot de phase 3 (étude 2005-01), l'incidence globale d'événements indésirables était similaire dans le groupe de traitement par le défibrotide et le groupe de contrôle (témoins historiques). Les données de sécurité de l'étude pivot sont étayées et confirmées par les données provenant d'autres études cliniques et les données post-mise sur le marché. Pour les effets indésirables rapportés dans les deux études, la fréquence la plus élevée est présentée dans le tableau ci-dessous.
• -Les effets indésirables les plus fréquents observés pendant le traitement de la MVO hépatique sont des hémorragies (qui comprennent mais ne se limitent pas à des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies pulmonaires et des épistaxis) et de l'hypotension.
• -De plus, bien qu'il n'y ait pas eu de cas d'hypersensibilité rapportés dans les études menées avec le défibrotide dans le traitement de la MVO, des cas d'hypersensibilité y compris d'anaphylaxie ont été rapportés pour une formulation de défibrotide commercialisée antérieurement, d'où l'inclusion de l'hypersensibilité en tant qu'effet indésirable.
• -Les effets indésirables observés sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
• +Dans l’étude clinique pivot de phase 3 (étude 2005-01), l’incidence globale d’événements indésirables était similaire dans le groupe de traitement par le défibrotide et le groupe de contrôle (témoins historiques). Les données de sécurité de l’étude pivot sont étayées et confirmées par les données provenant d'autres études cliniques et les données post-mise sur le marché. Pour les effets indésirables rapportés dans les deux études, la fréquence la plus élevée est présentée dans le tableau ci-dessous.
• +Les effets indésirables les plus fréquents observés pendant le traitement de la MVO hépatique sont des hémorragies (qui comprennent mais ne se limitent pas à des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies pulmonaires et des épistaxis) et de l’hypotension.
• +De plus, bien qu’il n’y ait pas eu de cas d’hypersensibilité rapportés dans les études menées avec le défibrotide dans le traitement de la MVO, des cas d’hypersensibilité y compris d’anaphylaxie ont été rapportés pour une formulation de défibrotide commercialisée antérieurement, d’où l’inclusion de l’hypersensibilité en tant qu’effet indésirable.
• +Les effets indésirables observés sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
• -Fréquents: coagulopathie
• +Fréquents : coagulopathie
• -Occasionnels: hypersensibilité, réaction anaphylactique
• +Occasionnels : hypersensibilité, réaction anaphylactique
• -Fréquents: hémorragie cérébrale
• -Occasionnels: hématome cérébral
• +Fréquents : hémorragie cérébrale
• +Occasionnels : hématome cérébral
• -Occasionnels: hémorragie conjonctivale
• +Occasionnels : hémorragie conjonctivale
• -Très fréquents: hypotension (11,7%)
• -Fréquents: hémorragie
• +Très fréquents : hypotension (11,7%)
• +Fréquents : hémorragie
• -Fréquents: hémorragie pulmonaire, épistaxis
• -Occasionnels: hémothorax
• +Fréquents : hémorragie pulmonaire, épistaxis
• +Occasionnels : hémothorax
• -Fréquents: hémorragie gastro-intestinale, vomissements, diarrhée, nausées, hématémèse, hémorragie buccale
• -Occasionnels: méléna
• +Fréquents : hémorragie gastro-intestinale, vomissements, diarrhée, nausées, hématémèse, hémorragie buccale
• +Occasionnels : méléna
• -Fréquents: éruption cutanée, prurit, pétéchies
• -Occasionnels: ecchymoses
• +Fréquents : éruption cutanée, prurit, pétéchies
• +Occasionnels : ecchymoses
• -Fréquents: hématurie
• +Fréquents : hématurie
• -Fréquents: hémorragie au niveau du cathéter, pyrexie
• -Occasionnels: hémorragie au niveau du site d'injection
• +Fréquents : hémorragie au niveau du cathéter, pyrexie
• +Occasionnels : hémorragie au niveau du site d’injection
• -Dans chacune des études cliniques réalisées dans le traitement de la MVO, plus de 50 % des patients étaient âgés de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins d'un mois n'ont pas encore été établies.
• -Pour les doses supérieures à la dose recommandée de 25 mg/kg/jour, une proportion plus élevée de patients présentaient des événements hémorragiques dans le groupe recevant la dose élevée. Dans une étude de prévention dans la population pédiatrique, à la dose de 25 mg/kg/jour, il a été observé une augmentation de l'incidence de tous les événements hémorragiques dans le groupe défibrotide, par comparaison avec le groupe témoin. Cependant, il n'y avait pas de différence pour les incidences d'hémorragies graves ou d'événements hémorragiques d'issue fatale.
• +Dans chacune des études cliniques réalisées dans le traitement de la MVO, plus de 50 % des patients étaient âgés de moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de moins d’un mois n’ont pas encore été établies.
• +Pour les doses supérieures à la dose recommandée de 25 mg/kg/jour, une proportion plus élevée de patients présentaient des événements hémorragiques dans le groupe recevant la dose élevée. Dans une étude de prévention dans la population pédiatrique, à la dose de 25 mg/kg/jour, il a été observé une augmentation de l’incidence de tous les événements hémorragiques dans le groupe défibrotide, par comparaison avec le groupe témoin. Cependant, il n’y avait pas de différence pour les incidences d’hémorragies graves ou d’événements hémorragiques d’issue fatale.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage et le traitement doit être symptomatique. Le défibrotide n'est pas éliminé par la dialyse (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage et le traitement doit être symptomatique. Le défibrotide n’est pas éliminé par la dialyse (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -Mécanisme d'action
• -Le défibrotide est un mélange d'oligonucléotides ayant des effets antithrombotiques, fibrinolytiques, anti-adhésifs et anti-inflammatoires démontrés. Le mécanisme d'action est multifactoriel. Le défibrotide agit principalement en diminuant l'activation excessive des cellules endothéliales (dysfonctionnement endothélial), en modulant l'homéostasie endothéliale ainsi qu'en restaurant l'équilibre thrombo-fibrinolytique. Cependant, le mécanisme d'action exact du défibrotide n'est pas totalement élucidé.
• -Le défibrotide a démontré des effets antithrombotiques et fibrinolytiques in vitro et in vivo en augmentant l'expression systémique de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TPFI - tissue factor pathway inhibitor), de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA - tissue plasminogen activator) et de la thrombomoduline (TM), en diminuant l'expression du facteur von Willebrand (vWF) et de l'inhibiteur-1 de l'activateur du plasminogène (PAI-1 - plasminogen activator inhibitor 1) et en stimulant l'activité enzymatique de la plasmine pour l'hydrolyse des caillots de fibrine.
• -Des études in vitro et in vivo ont montré que le défibrotide inhibe l'adhésion des leucocytes et des plaquettes à l'endothélium en diminuant l'expression de la P-sélectine et de la molécule-1 d'adhérence des cellules vasculaires (VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1), en interférant avec la transmigration des leucocytes induites par l'interaction entre l'antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1 - lymphocyte function-associated antigen 1) et la molécule d'adhérence intercellulaire (ICAM - intercell adhesion molecule) et en augmentant la synthèse de monoxyde d'azote (NO), de prostaglandine I2 (PGI2) et de prostaglandine E2 (PGE2).
• -In vitro, le défibrotide exerce des effets anti-inflammatoires qui atténuent la synthèse et la libération de dérivés réactifs de l'oxygène et de médiateurs inflammatoires tels que l'interleukine 6, le thromboxane A2, le leucotriène B4 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α).
• -Le défibrotide protège les cellules endothéliales contre les dommages et favorise l'homéostasie tissulaire en diminuant leur apoptose induite par la fludarabine, tout en préservant l'effet anti-leucémique de la fludarabine et en inhibant l'expression de l'héparanase , des effets observés dans les études in vitro et in vivo respectivement.
• +Mécanisme d’action
• +Le défibrotide est un mélange d’oligonucléotides ayant des effets antithrombotiques, fibrinolytiques, anti-adhésifs et anti-inflammatoires démontrés. Le mécanisme d’action est multifactoriel. Le défibrotide agit principalement en diminuant l’activation excessive des cellules endothéliales (dysfonctionnement endothélial), en modulant l’homéostasie endothéliale ainsi qu’en restaurant l’équilibre thrombo-fibrinolytique. Cependant, le mécanisme d’action exact du défibrotide n’est pas totalement élucidé.
• +Le défibrotide a démontré des effets antithrombotiques et fibrinolytiques in vitro et in vivo en augmentant l’expression systémique de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TPFI - tissue factor pathway inhibitor), de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA - tissue plasminogen activator) et de la thrombomoduline (TM), en diminuant l’expression du facteur von Willebrand (vWF) et de l’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogène (PAI-1 plasminogen activator inhibitor 1) et en stimulant l’activité enzymatique de la plasmine pour l’hydrolyse des caillots de fibrine.
• +Des études in vitro et in vivo ont montré que le défibrotide inhibe l’adhésion des leucocytes et des plaquettes à l’endothélium en diminuant l’expression de la Psélectine et de la molécule-1 d’adhérence des cellules vasculaires (VCAM-1 vascular cell adhesion molecule-1), en interférant avec la transmigration des leucocytes induites par l’interaction entre l’antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1 - lymphocyte function-associated antigen 1) et la molécule d’adhérence intercellulaire (ICAM intercell adhesion molecule) et en augmentant la synthèse de monoxyde d’azote (NO), de prostaglandine I2 (PGI2) et de prostaglandine E2 (PGE2).
• +In vitro, le défibrotide exerce des effets anti-inflammatoires qui atténuent la synthèse et la libération de dérivés réactifs de l’oxygène et de médiateurs inflammatoires tels que l’interleukine 6, le thromboxane A2, le leucotriène B4 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα).
• +Le défibrotide protège les cellules endothéliales contre les dommages et favorise l’homéostasie tissulaire en diminuant leur apoptose induite par la fludarabine, tout en préservant l’effet anti-leucémique de la fludarabine et en inhibant l’expression de l’héparanase , des effets observés dans les études in vitro et in vivo respectivement.
• -Dans l'étude clinique 99-118, les concentrations plasmatiques de PAI-1 ont été évaluées sur une base exploratoire en tant que marqueur pharmacodynamique potentiel d'efficacité. Le PAI-1 est un inhibiteur du t-PA et donc de la fibrinolyse. Les niveaux moyens de PAI-1 aux jours 7 et 14 étaient inférieurs à la valeur de base chez les patients avec réponse complète et chez ceux qui étaient vivants au jour +100. Toutefois, cette tendance n'était pas statistiquement significative. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les niveaux moyens de PAI-1 par traitement ou par résultat.
• +Dans l'étude clinique 99-118, les concentrations plasmatiques de PAI-1 ont été évaluées sur une base exploratoire en tant que marqueur pharmacodynamique potentiel d'efficacité. Le PAI-1 est un inhibiteur du t-PA et donc de la fibrinolyse. Les niveaux moyens de PAI-1 aux jours 7 et 14 étaient inférieurs à la valeur de base chez les patients avec réponse complète et chez ceux qui étaient vivants au jour +100. Toutefois, cette tendance n’était pas statistiquement significative. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les niveaux moyens de PAI-1 par traitement ou par résultat.
• -L'efficacité et la sécurité du défibrotide dans le traitement de la MVO sévère ont été étudiées dans une étude pivot de phase 3 avec groupe contrôle de témoins historiques (2005-01).
• -Dans l'étude 1, 102 patients adultes et pédiatriques ayant un diagnostic de MVO ont été inclus dans le groupe de traitement du Defitelio selon les critères suivants: bilirubine d'au moins 2 mg/dl et au moins deux des résultats suivants: hépatomégalie, ascite et gain de poids supérieure à 5 % au jour + 21 post-TCSH avec un diagnostic associé de dysfonctionnement multiviscérale (poumons, reins ou les deux) jusqu'au jour + 28 post-TCSH. Quarante-quatre enfants et 58 patients adultes atteints de MVO sévère après une TCSH ont été traités par Defitelio à la dose de 25 mg/kg/jour, administrée par perfusion intraveineuse, et comparés avec un groupe contrôle (témoins historiques) composé de 32 patients. La durée médiane du traitement chez les patients traités par Defitelio était de 22 jours (intervalle 1-60).
• +L’efficacité et la sécurité du défibrotide dans le traitement de la MVO sévère ont été étudiées dans une étude pivot de phase 3 avec groupe contrôle de témoins historiques (2005-01).
• +Dans l'étude 1, 102 patients adultes et pédiatriques ayant un diagnostic de MVO ont été inclus dans le groupe de traitement du Defitelio selon les critères suivants : bilirubine d'au moins 2 mg/dl et au moins deux des résultats suivants : hépatomégalie, ascite et gain de poids supérieure à 5 % au jour + 21 post-TCSH avec un diagnostic associé de dysfonctionnement multiviscérale (poumons, reins ou les deux) jusqu'au jour + 28 post-TCSH. Quarante-quatre enfants et 58 patients adultes atteints de MVO sévère après une TCSH ont été traités par Defitelio à la dose de 25 mg/kg/jour, administrée par perfusion intraveineuse, et comparés avec un groupe contrôle (témoins historiques) composé de 32 patients. La durée médiane du traitement chez les patients traités par Defitelio était de 22 jours (intervalle 1-60).
• -Les données d'efficacité de cette étude pivot sont étayées et confirmées par des données issues d'une étude de recherche de dose (bras 25 mg/kg) et d'une étude clinique d'investigation de nouveau médicament (IND: investigational new drug) en ouvert avec des taux de survie au jour +100 de 44,0 % et 49,5 %.
• +Les données d’efficacité de cette étude pivot sont étayées et confirmées par des données issues d’une étude de recherche de dose (bras 25 mg/kg) et d’une étude clinique d’investigation de nouveau médicament (IND : investigational new drug) en ouvert avec des taux de survie au jour +100 de 44,0 % et 49,5 %.
• -Après l'administration intraveineuse, la concentration plasmatique maximale de défibrotide survient environ à la fin de chaque perfusion.
• +Après l’administration intraveineuse, la concentration plasmatique maximale de défibrotide survient environ à la fin de chaque perfusion.
• -Bien que la voie précise de dégradation in vivo du défibrotide dans le plasma soit largement inconnue, il a été suggéré que les nucléases, nucléotidases, nucléosidases, déaminases et phosphorylases métabolisent progressivement les polynucléotides en oligonucléotides, nucléotides, nucléosides, puis en sucre 2'-désoxyribose libre, bases de purine et de pyrimidine. La biotransformation du défibrotide a été étudiée in vitro par l'incubation avec des hépatocytes humains provenant de donneurs de différents âges et a montré que le défibrotide ne subit pas de métabolisme considérable par les hépatocytes humains.
• +Bien que la voie précise de dégradation in vivo du défibrotide dans le plasma soit largement inconnue, il a été suggéré que les nucléases, nucléotidases, nucléosidases, déaminases et phosphorylases métabolisent progressivement les polynucléotides en oligonucléotides, nucléotides, nucléosides, puis en sucre 2'désoxyribose libre, bases de purine et de pyrimidine. La biotransformation du défibrotide a été étudiée in vitro par l’incubation avec des hépatocytes humains provenant de donneurs de différents âges et a montré que le défibrotide ne subit pas de métabolisme considérable par les hépatocytes humains.
• -Après administration de la dose thérapeutique (6,25 mg/kg) chez des volontaires sains, 9,48 % en moyenne de la dose totale administrée sont excrétés dans les urines en 24 heures sous forme inchangée, la majeure partie étant excrétée pendant le premier intervalle de recueil de 0 à 4 heures post-dose (environ 98 %). La métabolisation suivie par l'excrétion urinaire est probablement la principale voie d'élimination. La clairance totale estimée était de 3,4 à 6,1 l/h. La demi-vie d'élimination du défibrotide est de moins de 2 heures. Des profils de concentration plasmatique similaires ont été observés chez les patient atteints de MVO sévère après l'administration de la dose initiale et de plusieurs doses de 6,25 mg/kg toutes les 6 heures durant 5 jours. Donc, aucune accumulation n'est prévue suivant l'administration de doses multiples.
• +Après administration de la dose thérapeutique (6,25 mg/kg) chez des volontaires sains, 9,48 % en moyenne de la dose totale administrée sont excrétés dans les urines en 24 heures sous forme inchangée, la majeure partie étant excrétée pendant le premier intervalle de recueil de 0 à 4 heures post-dose (environ 98 %). La métabolisation suivie par l’excrétion urinaire est probablement la principale voie d’élimination. La clairance totale estimée était de 3,4 à 6,1 l/h. La demi-vie d’élimination du défibrotide est de moins de 2 heures. Des profils de concentration plasmatique similaires ont été observés chez les patient atteints de MVO sévère après l’administration de la dose initiale et de plusieurs doses de 6,25 mg/kg toutes les 6 heures durant 5 jours. Donc, aucune accumulation n’est prévue suivant l’administration de doses multiples.
• -Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Defitelio a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients développant une insuffisance hépatique sans ajustement de dose, sans que des problèmes de sécurité majeurs n'aient été identifiés (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Defitelio a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients développant une insuffisance hépatique sans ajustement de dose, sans que des problèmes de sécurité majeurs n’aient été identifiés (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Six patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min/1,73 m² (calculé selon l'équation MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) et non dialysés ont été comparés à six volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques initiales. Defitelio 6,25 mg/kg était administré par voie intraveineuse en 2 heures toutes les 6 heures. Par rapport aux témoins sains, l'ASC et la Cmax étaient augmentées de 1,6 et 1,4 fois respectivement et la demi-vie était multipliée par 2 environ par rapport à celle observée chez les volontaires sains.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la quantité de défibrotide excrétée dans les urines en 24 heures représentait environ 5 % de la dose totale administrée, par rapport à 12 % chez les volontaires sains.
• -La majeure partie de l'excrétion rénale a lieu au cours des quatre premières heures. Il n'a pas été observé d'accumulation du défibrotide après administration de quatre doses. La différence d'exposition n'est pas considérée comme cliniquement pertinente et aucun ajustement de la dose n'est donc recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• -Il a été observé dans une sous-étude que le défibrotide n'est pas éliminé par l'hémodialyse (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Six patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min/1,73 m² (calculé selon l’équation MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) et non dialysés ont été comparés à six volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques initiales. Defitelio 6,25 mg/kg était administré par voie intraveineuse en 2 heures toutes les 6 heures. Par rapport aux témoins sains, l’ASC et la Cmax étaient augmentées de 1,6 et 1,4 fois respectivement et la demi-vie était multipliée par 2 environ par rapport à celle observée chez les volontaires sains.
• +Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la quantité de défibrotide excrétée dans les urines en 24 heures représentait environ 5 % de la dose totale administrée, par rapport à 12 % chez les volontaires sains.
• +La majeure partie de l’excrétion rénale a lieu au cours des quatre premières heures. Il n’a pas été observé d’accumulation du défibrotide après administration de quatre doses. La différence d’exposition n’est pas considérée comme cliniquement pertinente et aucun ajustement de la dose n’est donc recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Il a été observé dans une sous-étude que le défibrotide n’est pas éliminé par l’hémodialyse (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• -Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée du défibrotide administré par voie intraveineuse.
• +Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée du défibrotide administré par voie intraveineuse.
• -Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec du défibrotide administré par voie intraveineuse. Dans des études générales de toxicologie à doses répétées, lorsque le défibrotide était administré à des rats et des chiens pendant une période allant jusqu'à 13 semaines, il n'y a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles ou femelles.
• -Au cours des études portant sur la reproduction (segment II) chez le rat et le lapin, le défibrotide a présenté une toxicité maternelle en induisant un taux élevé de fausses couches hémorragiques lorsqu'il était administré par perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures, à toutes les doses testées, y compris celles proches de la dose utilisée chez l'homme. En raison de cette toxicité maternelle, aucune conclusion ne peut être tirée concernant les effets du défibrotide sur le développement embryonnaire et fœtal. Le PAI-2 est connu pour être uniquement régulé positivement dans le placenta.
• +Aucune étude de reproduction n’a été réalisée avec du défibrotide administré par voie intraveineuse. Dans des études générales de toxicologie à doses répétées, lorsque le défibrotide était administré à des rats et des chiens pendant une période allant jusqu’à 13 semaines, il n’y a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles ou femelles.
• +Au cours des études portant sur la reproduction (segment II) chez le rat et le lapin, le défibrotide a présenté une toxicité maternelle en induisant un taux élevé de fausses couches hémorragiques lorsqu’il était administré par perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures, à toutes les doses testées, y compris celles proches de la dose utilisée chez l’homme. En raison de cette toxicité maternelle, aucune conclusion ne peut être tirée concernant les effets du défibrotide sur le développement embryonnaire et fœtal. Le PAI-2 est connu pour être uniquement régulé positivement dans le placenta.
• -Une administration intraveineuse répétée de défibrotide, à des doses inférieures et proches de la dose thérapeutique chez l'homme, à des rats juvéniles, a entraîné un retard dans l'âge moyen de séparation préputiale, ce qui suggère un retard du début de la puberté chez les rats mâles. Cependant, la pertinence clinique de ces observations est inconnue.
• +Une administration intraveineuse répétée de défibrotide, à des doses inférieures et proches de la dose thérapeutique chez l’homme, à des rats juvéniles, a entraîné un retard dans l’âge moyen de séparation préputiale, ce qui suggère un retard du début de la puberté chez les rats mâles. Cependant, la pertinence clinique de ces observations est inconnue.
• -Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -La préparation pour perfusion diluée/reconstituée n'est pas conservée. Cependant, la stabilité chimique et physique pendant l'utilisation a été démontrée pendant 72 heures à une température de 15 à 25 °C, pour une concentration se situant entre 4 mg/ml et 20 mg/ml dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % à une température de 15 à 25 ºC pendant 72 heures.
• -Pour des raisons microbiologiques, après dilution, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• +La préparation pour perfusion diluée/reconstituée n'est pas conservée. Cependant, la stabilité chimique et physique pendant l’utilisation a été démontrée pendant 72 heures à une température de 15 à 25 °C, pour une concentration se situant entre 4 mg/ml et 20 mg/ml dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % à une température de 15 à 25 ºC pendant 72 heures.
• +Pour des raisons microbiologiques, après dilution, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• -Préparation de Defitelio (utilisation d'une technique aseptique):
• +Préparation de Defitelio (utilisation d’une technique aseptique) :
• -2.Avant la dilution, chaque flacon doit être inspecté pour détecter la présence éventuelle de particules. Si des particules sont observées et/ou si le liquide contenu dans le flacon n'est pas limpide, le flacon ne doit pas être utilisé.
• -3.Le volume nécessaire doit être prélevé de l'ensemble des flacons de Defitelio et rassemblé.
• +2.Avant la dilution, chaque flacon doit être inspecté pour détecter la présence éventuelle de particules. Si des particules sont observées et/ou si le liquide contenu dans le flacon n’est pas limpide, le flacon ne doit pas être utilisé.
• +3.Le volume nécessaire doit être prélevé de l’ensemble des flacons de Defitelio et rassemblé.
• -7.Avant utilisation, la solution doit être inspectée visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules. Seules des solutions limpides sans particules visibles doivent être utilisées. Selon le type et la quantité de diluant, la couleur de la solution diluée peut varier entre incolore et jaune clair. Il est recommandé d'administrer la solution diluée de Defitelio aux patients en utilisant un kit pour perfusion équipé d'un filtre en ligne de 0,2 μm.
• +7.Avant utilisation, la solution doit être inspectée visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules. Seules des solutions limpides sans particules visibles doivent être utilisées. Selon le type et la quantité de diluant, la couleur de la solution diluée peut varier entre incolore et jaune clair. Il est recommandé d’administrer la solution diluée de Defitelio aux patients en utilisant un kit pour perfusion équipé d’un filtre en ligne de 0,2 μm.
• -Defitelio 200 mg/2,5 ml solution à diluer pour perfusion, flacon de 2,5 ml: une boîte contient 10 flacons (A)
• +Defitelio 200 mg/2,5 ml solution à diluer pour perfusion, flacon de 2,5 ml : une boîte contient 10 flacons (A)
• -Jazz Pharmaceuticals Switzerland GmbH, Zug
• +Clinipace AG, Volketswil