28 Changements de l'information professionelle Vocabria 30 mg |
-Zusammensetzung
-Wirkstoffe
-Cabotegravir (als Cabotegravir-Natrium, entspricht 1.52 – 1.87 mg Natrium pro Tablette).
-Hilfsstoffe
-Tablettenkern: Lactose Monohydrat 163.59 mg, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Natriumstärkeglykolat Typ A (entspricht 1.15 – 1.72 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
-Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400.
-Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 2.67 – 3.59 mg Natrium pro Tablette.
-
-Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
-Vocabria Tabletten sind in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur kurzfristigen Behandlung (siehe Abschnitt Dosierung und Anwendung) von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen indiziert, die seit mindestens 6 Monaten unter einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) sind und keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegen sowie in der Vorgeschichte kein virologisches Versagen mit Wirkstoffen aus der NNRTI- oder INI-Klasse aufweisen.
-Die Behandlung dient als
-·orale Einleitungsbehandlung, um vor Therapiebeginn mit langwirksamen Vocabria-Injektionen die Verträglichkeit von Cabotegravir in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zu testen, oder
-·orale Überbrückungsbehandlung für Erwachsene, die geplante Vocabria-Injektionen versäumen werden.
-Dosierung/Anwendung
-Die Behandlung muss durch einen Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen hat.
-Vocabria Tabletten sind stets in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur kurzfristigen Behandlung der HIV-1-Infektion zu verabreichen. Die empfohlene Dosierung von Rilpivirin ist der Fachinformation für Rilpivirin Tabletten zu entnehmen.
-Dosierung
-Erwachsene
-Orale Einleitungsbehandlung
-Um die Verträglichkeit von Cabotegravir zu testen, wird die orale Einnahme von Vocabria Tabletten bei virologisch supprimierten Patienten für die Dauer von rund einem Monat (mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate) vor Behandlungsbeginn mit Vocabria Injektionen empfohlen. Eine Vocabria Tablette (30 mg) muss zusammen mit einer Rilpivirin Tablette (25 mg) eingenommen werden. Bei Verabreichung mit Rilpivirin sollten Vocabria Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
-Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema bei Erwachsenen
- ORALE EINLEITUNGS-BEHANDLUNG
-Arzneimittel Während Monat 1 (mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate)
-Vocabria 30 mg einmal täglich
-Rilpivirin 25 mg einmal täglich
-
-Orale Dosierung bei verpassten monatlichen oder zweimonatlichen Injektionen von Vocabria
-Orale Überbrückungsbehandlung und Wiederaufnahme der Injektionen:
-Wenn eine Verzögerung um mehr als 7 Tage von einem Injektionstermin nicht zu vermeiden ist, können bis zu zwei aufeinanderfolgende monatliche Injektionen oder eine zweimonatliche Injektion durch die Einnahme von Vocabria Tabletten (30 mg einmal täglich) in Kombination mit Rilpivirin Tabletten (25 mg einmal täglich) ersetzt werden. Bei Verabreichung mit Rilpivirin sollten Vocabria Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Die erste Dosis der oralen Therapie muss beim monatlichen Dosierungsschema einen Monat (+/- 7 Tage) oder beim zweimonatlichen Dosierungsschema zwei Monate (+/- 7 Tage) nach der letzten Cabotegravir- bzw. Rilpivirin-Injektion eingenommen werden, und die Injektionstherapie wird am letzten Tag der oralen Therapie wiederaufgenommen (siehe auch Fachinformation zu Vocabria Depot-Injektionssuspension).
-Versäumte Einnahme
-Wenn der Patient eine Dosis orales Cabotegravir versäumt, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wie möglich einnehmen, vorausgesetzt, die nächste Dosis ist nicht innerhalb von 12 Stunden fällig. Wenn die nächste Dosis innerhalb von 12 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen und einfach das übliche Dosierungsschema wieder aufnehmen.
-Spezielle Dosierungsanweisungen
-Patienten mit Leberfunktionsstörungen
-Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wurde Cabotegravir nicht untersucht (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
-Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
-Bei Patienten mit leicht bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion, die nicht dialysepflichtig sind, ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik - Kinetik spezieller Patientengruppen).
-Ältere Patienten
-Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zur Anwendung von Cabotegravir bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
-Kinder und Jugendliche
-Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
-Art der Anwendung
-Bei gleichzeitiger Einnahme von Cabotegravir mit Rilpivirin muss die Einnahme zu einer Mahlzeit erfolgen.
-Kontraindikationen
-In folgenden Fällen ist Cabotegravir kontraindiziert:
-·bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cabotegravir oder einen anderen Bestandteil der Tabletten
-·bei Einnahme starker UGT1A1 Induktoren wie z.B. von Rifampicin, Rifapentin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Oxcarbazepin, da erwartet wird, dass sie die Cabotegravir-Plasmakonzentrationen verringern und zu einem Verlust der virologischen Antwort führen können.
-Vocabria Tabletten sind nur in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur Behandlung einer HIV-1 Infektion indiziert, daher sollte auch die Fachinformation für Rilpivirin Tabletten beachtet werden.
-Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
-Überempfindlichkeitsreaktionen
-In Verbindung mit anderen Integrase-Inhibitoren wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet. Diese Reaktionen waren gekennzeichnet durch Ausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen einschliesslich Leberschäden. In Verbindung mit Cabotegravir wurden bisher keine derartigen Reaktionen beobachtet. Dennoch müssen Ärzte aufmerksam sein und Cabotegravir bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort absetzen, falls Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). In diesem Fall ist der klinische Status des Patienten einschliesslich Leber-Aminotransferasen zu überwachen und ggf. eine geeignete Behandlung einzuleiten. Um Patienten mit erhöhtem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion zu identifizieren, wird eine orale Einleitungsbehandlung empfohlen (siehe Abschnitte Dosierung und Anwendung, Kontraindikationen).
-Hepatotoxizität
-Bei einer begrenzen Anzahl von Patienten mit oder ohne bekannter Lebervorerkrankung wurde unter Cabotegravir eine Lebertoxizität festgestellt (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
-Es wird eine Überwachung der Leberfunktionswerte empfohlen. Bei vermuteter Lebertoxizität muss Cabotegravir abgesetzt werden.
- +Composition
- +Principes actifs
- +Cabotégravir (sous forme de cabotégravir sodique, équivaut à 1,52 – 1,87 mg de sodium par comprimé).
- +Excipients
- +Noyau du comprimé: lactose monohydraté 163.59 mg, cellulose microcristalline, hypromellose, glycolate d'amidon sodique de type A (équivaut à 1,15 – 1,72 mg de sodium par comprimé), stéarate de magnésium
- +Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400
- +La teneur totale en sodium s'élève à 2,67 – 3,59 mg de sodium par comprimé.
- +
- +Indications/Possibilités d’emploi
- +Les comprimés de Vocabria sont indiqués en association avec des comprimés de rilpivirine dans le traitement de courte durée (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi) de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes présentant une suppression virologique (ARN du VIH-1 <50 copies/ml) sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois, et sans résistances connues ou suspectées ni antécédents d'échec virologique à des principes actifs de la classe des INNTI ou des INI.
- +Le médicament est utilisé pour
- +·le traitement d'instauration par voie orale ayant pour but de tester la tolérance au cabotégravir associé aux comprimés de rilpivirine avant l'instauration du traitement par le cabotégravir injectable à longue durée d'action, ou
- +·le traitement oral de transition chez l'adulte en cas d'omission d'injections prévues de Vocabria.
- +Posologie/Mode d’emploi
- +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
- +Les comprimés de Vocabria doivent toujours être administrés en association avec des comprimés de rilpivirine pour le traitement de courte durée de l'infection par le VIH-1. Voir l'information professionnelle de la rilpivirine en comprimés pour la posologie recommandée de la rilpivirine.
- +Posologie usuelle
- +Adultes
- +Instauration par voie orale
- +Avant de débuter le traitement par des injections de Vocabria, il est recommandé aux patients présentant une suppression virologique de prendre par voie orale des comprimés de Vocabria pendant environ un mois (au moins 28 jours, au maximum 2 mois) afin de tester la tolérance au cabotégravir. Un comprimé de Vocabria (30 mg) doit être pris en même temps qu'un comprimé de rilpivirine (25 mg). Les comprimés de Vocabria doivent être pris avec un repas lorsqu'ils sont pris en même temps que la rilpivirine.
- +Tableau 1: Schéma posologique recommandé chez les adultes
- + INSTAURATION ORALE
- +Médicament Durant le mois 1 (au moins 28 jours, au maximum 2 mois)
- +Vocabria 30 mg une fois par jour
- +Rilpivirine 25 mg une fois par jour
- +
- +Posologie orale en cas d'oubli d'injections mensuelles ou tous les 2 mois de Vocabria
- +Traitement oral de transition et reprise des injections:
- +S'il s'avère qu'un patient ne pourra pas se rendre à visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de Vocabria 30 mg en association avec un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour remplacer jusqu'à deux injections mensuelles consécutives ou une injection tous les 2 mois. Les comprimés de Vocabria doivent être pris avec un repas lorsqu'ils sont pris en même temps que la rilpivirine. La première dose du traitement par voie orale doit être prise un mois (+/- 7 jours) dans le schéma posologique mensuel, ou 2 mois (+/- 7 jours) dans le schéma posologique tous les 2 mois, après les dernières doses injectées de cabotégravir et de rilpivirine, et le traitement par injection est repris le dernier jour du traitement oral (voir Information professionnelle de Vocabria suspension injectable à libération prolongée).
- +Oubli d'une dose
- +Si un patient oublie de prendre une dose orale de cabotégravir, il doit prendre la dose oubliée aussi vite que possible, sauf si la dose suivante doit être prise dans les 12 heures. Si la dose suivante doit être prise dans les 12 heures, le patient doit renoncer à prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.
- +Instructions posologiques particulières
- +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
- +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique (score de Child-Pugh A ou B). Le cabotégravir n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (score de Child-Pugh C) (voir rubrique Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
- +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
- +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à sévères de la fonction rénale et non dialysés (voir rubrique Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
- +Patients âgés
- +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du cabotégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
- +Enfants et adolescents
- +La sécurité et l'efficacité du cabotégravir chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
- +Mode d'administration
- +Le cabotégravir doit être pris avec un repas lorsqu'il est pris en même temps que la rilpivirine.
- +Contre-indications
- +Le cabotégravir est contre-indiqué dans les cas suivants:
- +·hypersensibilité connue au cabotégravir ou à un autre composant du comprimé
- +·prise d'inducteurs puissants de l'UGT1A1 comme la rifampicine, la rifapentine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine et l'oxcarbazépine, car on s'attend à ce qu'ils diminuent les concentrations plasmatiques de cabotégravir et entraînent ainsi une perte de la réponse virologique.
- +Les comprimés de Vocabria sont indiqués uniquement en association avec des comprimés de rilpivirine pour le traitement d'une infection par le VIH-1; par conséquent, l'information professionnelle de la rilpivirine en comprimés doit aussi être consultée.
- +Mises en garde et précautions
- +Réactions d'hypersensibilité
- +Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec d'autres inhibiteurs d'intégrase. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctionnements organiques, y compris des lésions hépatiques. Aucune réaction de ce type n'a été observée jusqu'ici en association avec le cabotégravir. Les médecins doivent néanmoins être attentifs et interrompre immédiatement l'administration de cabotégravir et d'autres principes actifs suspectés dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, abattement, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules cutanées, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie ou angio-œdème). Dans un tel cas, l'état clinique du patient (y c. les transaminases hépatiques) doit être surveillé et un traitement approprié doit être instauré le cas échéant. Le traitement d'instauration par voie orale est recommandé pour identifier les patients présentant un risque accru de réaction d'hypersensibilité (voir les rubriques Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications).
- +Hépatotoxicité
- +Une hépatotoxicité a été rapportée chez un nombre limité de patients avec ou sans maladie hépatique préexistante connue qui recevaient le cabotégravir (voir rubrique Effets indésirables).
- +La surveillance du bilan hépatique est recommandée. Le traitement par le cabotégravir doit être arrêté en cas de suspicion d'hépatotoxicité.
-Vocabria Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
-Natrium
-Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
-Opportunistische Infektionen
-Auch unter Cabotegravir oder einer anderen antiretroviralen Behandlung besteht stets ein Risiko für opportunistische Infektionen oder sonstige Komplikationen der HIV-Infektion. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte angezeigt, die über Erfahrung in der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen.
-Immunrekonstitutions- und Inflammationssyndrom
-Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie, erhielten, wurde über ein Immunrekonstitutions- und Inflammationssyndrom berichtet. In der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem auf die Behandlung anspricht, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (z.B. mit Mycobacterium-avium-Komplex, Zytomegalievirus, Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie und Tuberkulose) entwickeln, was eine weitere Abklärung und Behandlung erforderlich machen kann. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutions- und Inflammationssyndrom auftraten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
-Infektionsübertragung
-Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Therapie das Übertragungsrisiko auf sexuellem Wege nachweislich erheblich reduziert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind Vorsichtsmassnahmen zur Vorbeugung einer solchen Übertragung gemäss den nationalen Leitlinien zu ergreifen.
-Begleitende Behandlung mit Rilpivirin
-Vocabria Tabletten sind in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur Behandlung der HIV-1 Infektion indiziert, daher ist die Fachinformationen für Rilpivirin Tabletten ebenfalls zu beachten.
-Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
-Vorsicht ist geboten, wenn Vocabria zusammen mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, welche die Cabotegravir-Exposition vermindern könnten (siehe Interaktionen).
-Polyvalente Kationen enthaltende Antazida sollten mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Vocabria Tabletten eingenommen werden (siehe Interaktionen).
-Es wird empfohlen, Vocabria mindestens 2 Stunden vor und 4 Stunden nach der Einnahme von Calcium- und eisenhaltigen Ergänzungsmitteln einzunehmen.
-Patienten mit Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus-Koinfektion
-Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion waren von der Teilnahme an den Studien mit Vocabria ausgeschlossen. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Vocabria einzuleiten. Es sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung einer HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion zu befolgen sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten.
-Zur Anwendung von Vocabria bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Wenn während der Therapie mit Vocabria eine Hepatitis-C-Infektion auftritt, sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für eine HIV-Infektion bei Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-Koinfektion zu befolgen sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten».
-Interaktionen
-Vocabria Tabletten sind in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur Behandlung der HIV-1 Infektion indiziert. Die mit Rilpivirin assoziierten Interaktionen sind der Fachinformation für Rilpivirin Tabletten zu entnehmen.
-Wirkung von Vocabria auf andere Arzneimittel
-Cabotegravir hatte in vivo keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Ferner zeigt Cabotegravir keine klinisch relevante Hemmung der folgenden Enzyme und Transporter: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 und UGT2B17, P-gp, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), organischer Kationentransporter (OCT)1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) Transporter 1, MATE 2-K, Multidrug-Resistenz-Protein (MRP) 2 oder MRP4.
-Cabotegravir hemmte in vitro die organischen Anionentransporter (OAT) 1 (IC50=0.81 μM) und OAT3 (IC50=0.41 μM). Laut physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen sind bei klinisch relevanten Konzentrationen jedoch keine Interaktionen mit OAT-Substraten zu erwarten.
-Cabotegravir bewirkte in vitro keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
-Aufgrund dieser Daten und der Ergebnisse von Arzneimittelinteraktionsstudien ist nicht damit zu rechnen, dass Cabotegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
-Aufgrund des In-vitro- und des klinischen Interaktionsprofils ist nicht damit zu rechnen, dass Cabotegravir die Konzentrationen anderer antiretroviraler Arzneimittel wie Protease-Hemmer, nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, Integrase-Hemmer, Entry-Hemmer und Ibalizumab verändert.
-Wirkung anderer Arzneimittel auf Vocabria
-Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Arzneimittel, die starke Induktoren von UGT1A1 oder UGT1A9 darstellen, dürften die Plasmakonzentration von Cabotegravir senken und seine Wirksamkeit dementsprechend verringern (siehe Abschnitt Kontraindikationen).
-Simulationen mit physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen zeigen, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Cabotegravir und anderen Arzneimitteln, die UGT-Enzyme hemmen, keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten sind.
-In vitro war Cabotegravir kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.
-Cabotegravir ist ein Substrat von P-gp und BCRP; aufgrund seiner hohen Permeabilit��t ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von P-gp- oder BCRP-Inhibitoren keine veränderte Resorption zu erwarten.
-Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
-Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Cabotegravir1
-Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse + Wirkstoff und Dosis Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. GMR (90%-Kl) Kein Effekt = 1.00 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
-Cmax AUC Cτ or C24
-Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
-NNRTI Etravirin 200 mg 2x täglich 1.04 (0.99, 1.09) 1.01 (0.96, 1.06) 1.00 (0.94, 1.06) Etravirin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Cabotegravir. Eine Dosis Anpassung von Vocabria Tabletten ist nicht erforderlich.
-NNRTI Rilpivirin 25 mg 1x täglich 1.05 (0.96, 1.15) 1.12 (1.05, 1.19) 1.14 (1.04, 1.24) Rilpivirin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Cabotegravir. Eine Dosis Anpassung von Vocabria Tabletten ist nicht erforderlich.
-Sonstige Wirkstoffe
-Rifabutin 300 mg 1x täglich 0.83 (0.76, 0.90) 0.77 (0.74, 0.83) 0.74 (0.70, 0.78) Rifabutin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Cabotegravir-Plasmakonzentration. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vor Beginn einer oralen Cabotegravir-Therapie sollte die Fachinformation von Vocabria Injektion bezüglich der gleichzeitigen Anwendung mit Rifabutin konsultiert werden.
-Rifampicin 600 mg 1x täglich 0.94 (0.87, 1.02) 0.41 (0.36, 0.46) 0.50 (0.44, 0.57) Rifampicin verringerte die Cabotegravir-Plasmakonzentrationen aufgrund der Induktion des UGT-Metabolismus signifikant, was wahrscheinlich zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Vocabria mit Rifampicin wurden nicht ermittelt und die gleichzeitige Verabreichung von Vocabria mit Rifampicin ist kontraindiziert.
-1Cabotegravir 30 mg einmal täglich oral verabreicht für alle Studien ausser für Rifampicin, wo Cabotegravir 30 mg als Einzeldosis verabreicht wurde GMR = Geometric Mean Ratio
-
-Wirkung von Cabotegravir1 auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
-Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse + Wirkstoff und Dosis Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. GMR (90%-Kl) Kein Effekt = 1.00 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
-Cmax AUC Cτ or C24
-Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
-Rilpivirin 25 mg 1x täglich 0.96 (0.85, 1.09) 0.99 (0.89, 1.09) 0.92 (0.79, 1.07) Cabotegravir veränderte die Rilpivirin-Plasmakonzentrationen nicht signifikant. Eine Dosisanpassung von Rilpivirin ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten nicht erforderlich
-Sonstige Wirkstoffe
-Ethinylestradiol 0.03 mg 1x täglich 0.92 (0.83, 1.03) 1.02 (0.97, 1.08) 1.00 (0.92, 1.10) Cabotegravir veränderte die Ethinylestradiol-Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.
-Levonorgestrel 0.15 mg 1x täglich 1.05 (0.96, 1.15) 1.12 (1.07, 1.18) 1.07 (1.01, 1.15) Cabotegravir veränderte die Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.
-Midazolam 3 mg 1.09 (0.94, 1.26) 1.10 (0.95, 1.26) Nicht verfügbar Cabotegravir veränderte die Midazolam-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten nicht erforderlich.
-1Cabotegravir 30 mg einmal täglich oral verabreicht für alle Studien ausser für Rifampicin, wo Cabotegravir 30 mg als Einzeldosis verabreicht wurde GMR = Geometric Mean Ratio
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-Andere Wirkstoffe, von denen erwartet wird, dass sie die Cabotegravir-Konzentrationen verringern, ohne dass klinische Daten vorliegen
-Ko-Medikation Arzneimittel Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
-Antimykobakterielle Substanzen Rifapentin Rifapentin, ein metabolischer Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cabotegravir signifikant verringern; die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
-Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital Metabolische Induktoren können die Plasmakonzentrationen von Cabotegravir signifikant verringern; die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
-Antazida Magnesium, Aluminium, Calcium Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida-Präparaten hat das Potenzial, die orale Absorption von Cabotegravir zu verringern und wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, Antazida-Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach der oralen Einnahme von Vocabria zu verabreichen.
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-Schwangerschaft, Stillzeit
-Schwangerschaft
-Es liegen keine Studien zu Cabotegravir bei Schwangeren vor. Die Auswirkungen von Cabotegravir auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt.
-In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen wirkte Cabotegravir nicht teratogen, führte aber zu Geburtsverzögerungen, die bei einer höheren als der therapeutischen Exposition mit geringerem Überleben und verringerter Lebensfähigkeit der Nachkommen assoziiert war (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Die Bedeutung dieser Befunde für die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt. Vocabria sollte während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder keine zuverlässige, kontrazeptive Methode anwenden, nicht eingesetzt werden, ausser der erwartete Nutzen rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fötus oder das ungeborene Kind.
-Frauen sollten über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Cabotegravir und Östrogen- und/oder Progesteron-basierte Kontrazeptiva können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden (siehe Interaktionen).
-Stillzeit
-Aufgrund tierexperimenteller Studien ist davon auszugehen, dass Cabotegravir in die Muttermilch übergeht, auch wenn dies für den Menschen nicht belegt ist.
-Es wird empfohlen, dass HIV-positive Frauen ihre Säuglinge nicht stillen, um die Übertragung von HIV sowie die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling zu vermeiden.
-Fertilit��t
-Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Cabotegravir auf die männliche oder weibliche Fertilit��t (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
-Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
-Der Einfluss von Cabotegravir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen wurden nicht untersucht. Vocabria kann Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit hervorrufen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Vocabria sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
-Unerwünschte Wirkungen
-Daten aus klinischen Studien
-Die unter Cabotegravir allein oder einer Kombinationstherapie von Cabotegravir plus Rilpivirin aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW)(monatliche Dosierung oder Dosierung alle 2 Monate) sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Tabelle zeigt alle unerwünschten Wirkungen, die den oralen und injizierbaren Formulierungen von Cabotegravir und Rilpivirin zuzurechnen sind.
-Die Häufigkeiten wurden aus den klinischen Phase-III-Studien berechnet und wenn sie sich zwischen dem monatlichen Schema und dem Behandlungsschema alle 2 Monate unterschieden, wird die höchste Häufigkeitskategorie in Tabelle 3 angegeben.
-Die am häufigsten berichteten UAW aus den Studien mit monatlicher Dosierung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (bis zu 84% der Patienten), Kopfschmerzen (bei bis zu 12% der Patienten) und Pyrexie3 (10% der Patienten).
-Die am häufigsten berichteten UAW aus der Studie ATLAS-2M mit Dosierung alle 2 Monate waren Reaktionen an der Injektionsstelle (76% der Patienten), Kopfschmerzen (7% der Patienten) und Pyrexie3 (7% der Patienten).
-Die klinisch ermittelten UAW sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeschlüsselt.
-Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000; einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
-Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen
-MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit UAW der Kombinationstherapie Cabotegravir plus Rilpivirin
-Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Gewicht erhöht
-Psychiatrische Erkrankungen Häufig Depression Angstzustände Abnormes Träumen Schlaflosigkeit
-Störungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (12%)
-Häufig Schwindel
-Gelegentlich Schläfrigkeit
-Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit Erbrechen Bauchschmerzen1 Blähungen Durchfall Lipase erhöht (Grad 3-4)
-Funktionsstörungen von Leber und Galle Gelegentlich Hepatotoxizität Erhöhung der Transaminasen (AST/ALT)
-Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Ausschlag2
-Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Creatinphosphokinase erhöht (Grad 3-4)
-Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Behandlungsort Sehr häufig Pyrexie3 (10%)
-Häufig Erschöpfung Kraftlosigkeit Unwohlsein
-
-1 Der Begriff Bauchschmerzen beinhaltet die folgende bevorzugte Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: abdominale Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch.
-2 Der Begriff Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
-3 Der Begriff Pyrexie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, erhöhte Körpertemperatur, Hitzegefühl.
-Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen und Zusatzinformationen
-Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Vocabria/Rekambys einmal monatlich im Vergleich zur täglichen oralen Standardtherapie (CAR)
-Tabelle 4: Systemische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der virologisch supprimierten Patienten mit HIV-1-Infektion in den gepoolten FLAIR- und ATLAS-Studien berichtet wurden (Woche 48)
-Unerwünschte Wirkungen CAB+RPV (N=591) CAR (N=591)
-Kopfschmerzen 12% 6%
- +Les comprimés de Vocabria contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
- +Sodium
- +Ce médicament contient moins de 1 mmole de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
- +Infections opportunistes
- +Tout comme d'autres traitements antirétroviraux, le traitement par le cabotégravir comporte un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. C'est pourquoi, les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
- +Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire
- +Des cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral combiné. Dans la phase initiale d'un traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infections au complexe Mycobacterium avium, à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci et tuberculose), ce qui peut nécessiter des investigations et un traitement supplémentaires. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire. Toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
- +Transmission du VIH
- +Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission par contact sexuel, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Il convient par conséquent de prendre les mesures de précaution conformes aux directives nationales pour prévenir une transmission.
- +Traitement concomitant par la rilpivirine
- +Les comprimés de Vocabria sont indiqués en association avec des comprimés de rilpivirine pour le traitement d'une infection par le VIH-1; par conséquent, l'information professionnelle de la rilpivirine en comprimés doit être aussi consultée.
- +Interactions avec d'autres médicaments
- +La prescription de Vocabria avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition au cabotégravir doit se faire avec prudence (voir Interactions).
- +Les antiacides contenant des cations polyvalents doivent être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après les comprimés de Vocabria (voir Interactions).
- +Il est recommandé de prendre Vocabria au moins 2 heures avant et 4 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer.
- +Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C
- +Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été exclus des études sur Vocabria. Il n'est pas recommandé d'instaurer un traitement par Vocabria chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Il convient de se référer aux recommandations actuelles de traitement pour la prise en charge de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, ainsi qu'à la rubrique Interactions (voir ci-dessous).
- +On ne dispose que de données très limitées sur l'utilisation de Vocabria chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C. En cas de survenue d'une infection par le virus de l'hépatite C pendant le traitement par Vocabria, il convient de se référer aux recommandations actuelles de traitement pour la prise en charge de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C, ainsi qu'à la rubrique Interactions (voir ci-dessous).
- +Interactions
- +Les comprimés de Vocabria sont indiqués en association avec des comprimés de rilpivirine pour le traitement de l'infection par le VIH-1. Voir l'information professionnelle de la rilpivirine en comprimés pour connaître les interactions associées à la rilpivirine.
- +Effet de Vocabria sur d'autres médicaments
- +Le cabotégravir n'a eu pas d'effet sur le midazolam, un substrat du CYP3A4, in vivo. En outre, le cabotégravir n'est pas un inhibiteur cliniquement pertinent des enzymes et des transporteurs suivants: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17, P-gp, protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), transporteurs de cations organiques (OCT)1 et OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1, MATE 2-K, protéine de résistance multimédicamenteuse (MRP)2 ou MRP4.
- +Le cabotégravir a inhibé les transporteurs d'anions organiques (OAT)1 (IC50=0.81 μM) et OAT3 (IC50=0.41 μM) in vitro. Les modèles pharmacocinétiques physiologiques ne laissent cependant pas entrevoir d'interactions avec des substrats des OAT à des concentrations cliniquement pertinentes.
- +Le cabotégravir n'a pas d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4 in vitro.
- +Compte tenu de ces données et des résultats d'études sur les interactions médicamenteuses, le cabotégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
- +D'après le profil d'interaction médicamenteuse clinique et in vitro, le cabotégravir ne devrait pas modifier les concentrations d'autres médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs d'intégrase, les inhibiteurs d'entrée ou l'ibalizumab.
- +Effet d'autres médicaments sur Vocabria
- +Le cabotégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A9. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 ou de l'UGT1A9 devraient réduire les concentrations plasmatiques de cabotégravir et diminuer son efficacité en conséquence (voir rubrique Contre-indications).
- +Des simulations à l'aide de modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) montrent que l'administration concomitante de cabotégravir et d'autres médicaments qui inhibent les enzymes UGT ne devrait pas entraîner d'interactions cliniquement significatives.
- +In vitro, le cabotégravir n'est pas un substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, ni de l'OCT1.
- +Le cabotégravir est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais du fait de sa haute perméabilit��, son absorption ne devrait pas être modifiée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP.
- +Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments
- +Effet de médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du cabotégravir1
- +Classe de principes actifs co-administrés + Principe actif et dose Effets sur la concentration du médicament. GMR (IC à 90%) Pas d'effet = 1.00 Recommandation pour la co-administration
- +Cmax ASC Cτ ou C24
- +Principes actifs antiviraux contre le VIH-1
- +INNTI Étravirine 200 mg 2x par jour 1.04 (0.99, 1.09) 1.01 (0.96, 1.06) 1.00 (0.94, 1.06) L'étravirine n'a pas exercé d'influence significative sur la concentration plasmatique de cabotégravir. Aucune adaptation posologique de Vocabria comprimés n'est nécessaire.
- +INNTI Rilpivirine 25 mg 1x par jour 1.05 (0.96, 1.15) 1.12 (1.05, 1.19) 1.14 (1.04, 1.24) La rilpivirine n'a pas exercé d'influence significative sur la concentration plasmatique de cabotégravir. Aucune adaptation posologique de Vocabria comprimés n'est nécessaire.
- +Autres principes actifs
- +Rifabutine 300 mg 1x par jour 0.83 (0.76, 0.90) 0.77 (0.74, 0.83) 0.74 (0.70, 0.78) La rifabutine n'a pas exercé d'influence significative sur la concentration plasmatique de cabotégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Avant l'instauration du traitement oral par cabotégravir, l'information professionnelle de Vocabria injectable doit être consultée concernant l'administration concomitante avec la rifabutine.
- +Rifampicine 600 mg 1x par jour 0.94 (0.87, 1.02) 0.41 (0.36, 0.46) 0.50 (0.44, 0.57) La rifampicine a diminué de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir sous l'effet de l'induction du métabolisme des UGT, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique. Les recommandations posologiques lors de l'association de Vocabria et de rifampicine n'ont pas été établies et l'administration concomitante de Vocabria et de rifampicine est contre-indiquée.
- +1Cabotégravir 30 mg administré par voie orale 1x par jour pour toutes les études sauf pour la rifampicine où le cabotégravir 30 mg a été administré en dose unique GMR = Geometric Mean Ratio
- +
- +Effet du cabotégravir1 sur la pharmacocinétique de médicaments co-administrés
- +Classe de principes actifs co-administrés + Principe actif et dose Effets sur la concentration du médicament. GMR (IC à 90%) Pas d'effet = 1.00 Recommandation pour la co-administration
- +Cmax ASC Cτ ou C24
- +Principes actifs antiviraux contre le VIH-1
- +Rilpivirine 25 mg 1x par jour 0.96 (0.85, 1.09) 0.99 (0.89, 1.09) 0.92 (0.79, 1.07) Le cabotégravir n'a pas modifié de façon significative la concentration plasmatique de rilpivirine. Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n'est nécessaire lorsqu'elle est co-administrée avec les comprimés de Vocabria.
- +Autres principes actifs
- +Éthinylestradiol 0.03 mg 1x par jour 0.92 (0.83, 01:03) 1.02 (0.97, 1.08) 1.00 (0.92, 1.10) Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec les comprimés de Vocabria.
- +Lévonorgestrel 0.15 mg 1x par jour 1.05 (0.96, 1.15) 1.12 (1.07, 1.18) 1.07 (1.01, 1.15) Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec les comprimés de Vocabria.
- +Midazolam 3 mg 1.09 (0.94, 1.26) 1.10 (0.95, 1.26) Données non disponibles Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques de midazolam. Aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec les comprimés de Vocabria.
- +1Cabotégravir 30 mg administré par voie orale 1x par jour pour toutes les études sauf pour la rifampicine où le cabotégravir 30 mg a été administré en dose unique GMR = Geometric Mean Ratio
- +
- +Autres principes actifs dont on s'attend à ce qu'ils diminuent les concentrations de cabotégravir sans que l'on dispose de données cliniques
- +Comédication Médicaments Recommandation pour la co-administration
- +Antimycobactériens Rifapentine La rifapentine, un inducteur métabolique, est susceptible de diminuer de façon significative les concentrations plasmatiques de cabotégravir, de sorte que leur utilisation concomitante est contre-indiquée.
- +Anticonvulsivants Carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital Les inducteurs métaboliques sont susceptibles de diminuer de façon significative les concentrations plasmatiques de cabotégravir, de sorte que leur co-administration avec le cabotégravir est contre-indiquée.
- +Antiacides Magnésium, aluminium, calcium L'administration simultanée d'antiacides, qui est susceptible de diminuer l'absorption du cabotégravir pris par voie orale, n'a pas été étudiée. Il est recommandé d'administrer les antiacides contenant des cations polyvalents au moins 2 heures avant ou 4 heures après la prise orale de Vocabria.
- +
- +Grossesse, allaitement
- +Grossesse
- +Il n'existe aucune étude sur le cabotégravir chez la femme enceinte. L'effet du cabotégravir sur la grossesse chez la femme n'est pas connu.
- +Dans des études chez des rates et des lapines gravides, le cabotégravir n'a pas eu d'effet tératogène, mais a causé des retards de la mise bas, associés à un plus faible taux de survie et à une viabilité diminuée des portées quand l'exposition dépassait les valeurs thérapeutiques (voir rubrique Données précliniques). La pertinence de ces résultats pour la grossesse chez la femme n'est pas connue. Vocabria ne doit pas être administré à des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus ou l'enfant à naître.
- +Les femmes doivent être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Le cabotégravir et les contraceptifs à base d'œstrogènes et/ou de progestérone peuvent être utilisés simultanément sans adaptation de la posologie (voir Interactions).
- +Allaitement
- +Sur la base des expérimentations animales, il y a lieu de supposer que le cabotégravir passe dans le lait maternel, bien que cela ne soit pas démontré chez l'être humain.
- +Il est recommandé aux femmes séropositives au VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH et d'éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité.
- +Fertilit��
- +Les expérimentations animales n'ont indiqué aucune influence du cabotégravir sur la fertilit�� masculine ou féminine (voir rubrique Données précliniques).
- +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
- +Les effets du cabotégravir sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont fait l'objet d'aucune étude. Vocabria peut provoquer des vertiges, des céphalées et des nausées. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Vocabria doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
- +Effets indésirables
- +Données issues d'études cliniques
- +Les effets indésirables (EI) observés sous traitement par cabotégravir seul ou en association avec la rilpivirine (administration mensuelle ou tous les 2 mois) figurent au tableau 3. Le tableau montre tous les effets indésirables attribuables aux formules orales et injectables du cabotégravir et de la rilpivirine.
- +Les fréquences ont été calculées à partir des études cliniques de phase III et la catégorie de fréquence la plus élevée est indiquée au tableau 3 quand les fréquences diffèrent entre le schéma mensuel et le schéma de traitement tous les 2 mois.
- +Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés dans les études avec une administration mensuelle étaient les réactions au site d'injection (jusqu'à 84% des patients), les céphalées (jusqu'à 12% des patients) et la pyrexie3 (10% des patients).
- +Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés dans l'étude ATLAS-2M avec une administration tous les 2 mois étaient les réactions au site d'injection (76% des patients), les céphalées (7% des patients) et la pyrexie3 (7% des patients).
- +Les EI cliniques établis sont indiqués par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence.
- +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000; y compris les cas isolés rapportés).
- +Tableau 3: Effets indésirables
- +Classe de systèmes d'organes MedDRA Fréquence EI du traitement combiné cabotégravir + rilpivirine
- +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Prise de poids
- +Affections psychiatriques Fréquents Dépression États d'anxiété Rêves anormaux Insomnie
- +Affections du système nerveux Très fréquents Céphalées (12%)
- +Fréquents Sensations vertigineuses
- +Occasionnels Somnolence
- +Affections gastro-intestinales Fréquents Nausées Vomissements Maux de ventre1 Flatulence Diarrhées Élévation de la lipase (grade 3 à 4)
- +Affections hépatobiliaires Occasionnels Hépatotoxicité Élévation des transaminases (ASAT, ALAT)
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents Éruption cutanée2
- +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquents Myalgies Élévation de la créatine phosphokinase (grade 3 à 4)
- +Troubles généraux Très fréquents Pyrexie3 (10%)
- +Fréquents Épuisement Manque d'énergie Malaise
- +
- +1 Le terme de maux de ventre inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: douleurs abdominales, douleur de la partie supérieure de l'abdomen.
- +2 Le terme d'éruption cutanée inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash morbilliforme, rash papuleux et rash prurigineux.
- +3 Le terme de pyrexie inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: hausse de la température corporelle, sensation de chaleur.
- +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
- +Effets indésirables fréquents de Vocabria/Rekambys une fois par mois par rapport au traitement standard quotidien par voie orale (TAC)
- +Tableau 4: Effets indésirables systémiques rapportés chez ≥1% des patients infectés par le VIH-1 et présentant une suppression virologique dans les études groupées FLAIR et ATLAS (semaine 48)
- +Effets indésirables CAB+RPV (N=591) TAC (N=591)
- +Céphalées 12% 6%
-Diarrh��e 9% 7%
-Creatinphosphokinase erhöht (Grad 3-4) 8% 4%
-Lipase erhöht (Grad 3-4) 6% 3%
-Übelkeit 5% 3%
- +Diarrh��es 9% 7%
- +Élévation de la créatine phosphokinase (grade 3 à 4) 8% 4%
- +Élévation de la lipase (grade 3 à 4) 6% 3%
- +Nausées 5% 3%
-Ausschlag2 5% 3%
-Schwindel 4% 1%
-Myalgie 4% 1%
-Abdominaler Schmerz1 4% 2%
-Schlaflosigkeit 4% 1%
-Angstzustände 4% 2%
-Asthenie 3% <1%
-Erbrechen 2% 1%
-Depression 2% 2%
-Unwohlsein 2% <1%
-Abnorme Träume 1% <1%
-Blähungen 1% <1%
-
-1 Abdominaler Schmerz umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch
-2 Der Begriff Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
-3 Pyrexie umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, Hitzegefühl, Körpertemperatur erhöht.
-CAR = aktuelles antiretrovirales Regime
-Es ist zu beachten, dass es sich bei FLAIR und ATLAS um Open-Label-Switch-Studien handelte (siehe auch Details im Abschnitt Klinische Wirksamkeit). Im Cabotegravir- und Rilpivirin-Arm wurde eine höhere Häufigkeit unerwünschter Wirkungen berichtet, was entweder auf das Behandlungsschema oder auf einen Bias durch das Studiendesign zurückzuführen sein könnte.
-Gewichtszunahme
-Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1.5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1,0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1.3 kg respektive 1.8 kg sowie im CAR-Arm 1.5 kg respektive 0,3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1.0 kg.
-Laborwertveränderungen
-Bei der Therapie mit Cabotegravir plus Rilpivirin wurden geringe, nicht progressive Erhöhungen des Gesamt-Bilirubins (ohne klinischen Ikterus) beobachtet. Diese als klinisch nicht relevant beurteilten Auffälligkeiten sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Cabotegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren.
-In den klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasewerte (ALT/AST) bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Personen beobachtet. Diese Erhöhungen waren primär auf akute Virushepatitis zurückzuführen. Einige wenige Patienten wiesen Transaminase-Erhöhungen auf, die auf eine vermutete arzneistoffbedingte Hepatotoxizität (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) zurückgeführt wurden.
-Ferner wurde unter Cabotegravir plus Rilpivirin, primär in Verbindung mit körperlicher Belastung, von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte berichtet.
-Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen
-Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen
-Weitere mit Rilpivirin assoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind der Fachinformation für Rilpivirin zu entnehmen.
-Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
-Überdosierung
-Anzeichen und Symptome
-Es liegen derzeit keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Vocabria vor.
-Behandlung
-Für den Fall einer Überdosierung von Cabotegravir steht keine spezielle Behandlung zur Verfügung. Nach einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
-Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
-Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Cabotegravir ist eine Dialyse zur Ausleitung des Arzneimittels vermutlich ungeeignet.
-Eigenschaften/Wirkungen
-ATC-Code
- +Éruption cutanée2 5% 3%
- +Sensations vertigineuses 4% 1%
- +Myalgies 4% 1%
- +Douleur abdominale1 4% 2%
- +Insomnie 4% 1%
- +États d'anxiété 4% 2%
- +Asthénie 3% <1%
- +Vomissements 2% 1%
- +Dépression 2% 2%
- +Malaise 2% <1%
- +Rêves anormaux 1% <1%
- +Flatulence 1% <1%
- +
- +1 Le terme de douleur abdominale inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: douleur abdominale, douleur de la partie supérieure de l'abdomen
- +2 Le terme d'éruption cutanée inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash morbilliforme, rash papuleux et rash prurigineux.
- +3 Le terme de pyrexie inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: pyrexie, sensation de chaleur, hausse de la température corporelle.
- +TAC = traitement antirétroviral en cours
- +À noter que FLAIR et ATLAS étaient des études switch ouvertes (voir aussi les détails à la rubrique Efficacité clinique). Une fréquence plus élevée d'effets indésirables a été rapportée dans le bras recevant le cabotégravir et la rilpivirine, ce qui pourrait être dû soit au schéma de traitement, soit à un biais lié au plan d'étude.
- +Prise de poids
- +Selon l'analyse groupée des études FLAIR et ATLAS, la prise de poids médiane à la semaine 48 était de 1,5 kg chez les patients traités par cabotégravir plus rilpivirine et de 1,0 kg dans le groupe TAC (TAC = traitement antirétroviral en cours). La prise de poids médiane dans les études FLAIR et ATLAS était respectivement de 1,3 kg et 1,8 kg dans les bras cabotégravir plus rilpivirine et de 1,5 kg et 0,3 kg dans les bras TAC. Dans l'étude ATLAS-2M, la prise de poids médiane atteinte à la semaine 48 était de 1,0 kg dans les deux bras qui recevaient CAB+RPV en administration mensuelle ou tous les 2 mois.
- +Modifications des paramètres biologiques
- +De faibles augmentations non progressives de la bilirubine totale (sans ictère clinique) ont été observées avec le traitement par cabotégravir plus rilpivirine. Ces anomalies, considérées comme cliniquement non significatives, proviennent probablement du fait que le cabotégravir entre en compétition avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1).
- +Des élévations des transaminases (ALAT/ASAT) ont été observées chez les personnes traitées par l'association cabotégravir plus rilpivirine dans les études cliniques. Ces élévations étaient principalement imputables à une hépatite virale aiguë. Un petit nombre de patients ont présenté des élévations des transaminases dont la cause suspectée était une hépatotoxicité médicamenteuse (voir Mises en garde et précautions).
- +Des augmentations asymptomatiques des taux de créatine phosphokinase (CPK) ont également été rapportées sous cabotégravir plus rilpivirine, essentiellement en rapport avec des efforts physiques.
- +Informations complémentaires pour certains groupes de patients
- +La sécurité et l'efficacité du cabotégravir pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.
- +Voir l'information professionnelle de la rilpivirine pour d'autres effets indésirables médicamenteux associés à la rilpivirine.
- +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
- +Surdosage
- +Signes et symptômes
- +Il n'existe à ce jour aucune expérience en matière de surdosage de Vocabria.
- +Traitement
- +On ne dispose d'aucun traitement spécifique en cas de surdosage de cabotégravir. Après un surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire.
- +La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.
- +Une dialyse est probablement inefficace pour éliminer le médicament étant donné la forte liaison du cabotégravir aux protéines plasmatiques.
- +Propriétés/Effets
- +Code ATC
-Wirkungsmechanismus
-Cabotegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) blockiert.
-Pharmakodynamik
-Antivirale Aktivität in Zellkulturen
-Cabotegravir zeigte an peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und 293T-Zellen eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM bis 1,4 nM erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen vier klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM.
-Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
-Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Aktivität verhielt sich antagonistisch zu Cabotegravir (es wurden In-vitro-Tests für die Kombination von Cabotegravir mit Rilpivirin, Lamivudin, Tenofovir und Emtricitabin durchgeführt).
-Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
-In-vitro-Tests- ergaben bei MT4-Zellen eine Verschiebung der IC50 von Cabotegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 408 (Extrapolation) und daraus eine geschätzte proteinkorrigierte IC50 (PA-IC50) von 102 nM in PBMC.
-Resistenz in vitro
-Isolierung aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivit��t gegen resistente Stämme: Während der 112-tägigen Passage von Stamm IIIB wurden keine Viren mit >10-fach erhöhter EC50 von Cabotegravir beobachtet. Nach der Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit T124A-Polymorphismus) in Gegenwart von Cabotegravir wurden folgende Integrase (IN)-Mutationen beobachtet: Q146L (Fold-Change-Bereich 1,3-4,6), S153Y (Fold-Change-Bereich 2.8-8,4), und I162M (Fold-Change = 2,8). Der oben genannte Nachweis von T124A entspricht der Selektion einer vorbestehenden Minderheitsvariante, die keine abweichende Suszeptibilit��t gegenüber Cabotegravir aufweist. Bei Passage des Wildtyp-HIV-1-Stamms NL-432 in Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden bis zu Tag 56 keine Aminosäuren-Substitutionen in der Integrase-Region selektiert.
-Unter den multiplen Mutanten war der höchste Fold-Change bei den Q148K- oder Q148R- enthaltenden Mutanten zu beobachten. E138K/Q148H bewirkte eine 0,92-fache Verringerung, E138K/Q148K dagegen eine 81-fache Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. G140C/Q148R, G140S/Q148R und N155H/Q148R führten zu einer 22-, 12-, respektive 61-fachen Verringerung der Suszeptibilit��t gegenüber Cabotegravir. N155H veränderte die Suszeptibilit��t gegenüber Cabotegravir nicht mehr als 6-fach für andere N155H Doppel-Mutanten.
-Resistenz in vivo
-In den gepoolten Phase 3 Studien FLAIR und ATLAS (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten nur wenige Personen die Kriterien (zwei aufeinanderfolgende Plasma-HIV-1-RNA-Werte von ≥200 Kopien/ml nach vorheriger Suppression auf <200 Kopien/ml) für bestätigtes virologisches Versagen (Confirmed Virologic Failure, CVF). Es gab in der gepoolten Analyse 7 Fälle von CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin (n=591, 1,2%) respektive 7 Fälle von CVF unter Fortführung einer aktuellen antiretroviralen Standard-Therapie (CAR).
-Die drei CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin in Studie 201684 (FLAIR) mit Resistenzdaten waren vom Subtyp A1 mit IN-Substitution L74I, die isoliert betrachtet keine INI-Resistenzen verursacht. Diese Substitution wurde bei Studienbeginn und beim vermuteten virologischen Versagen (Suspected Virologic Failure, SVF) beobachtet. Ferner zeigten zwei Drittel der CVF eine behandlungsbedingte INI-Resistenz-assoziierte Substitution Q148R, während bei einem Drittel G140R mit reduzierter phänotypischer Suszeptibilit��t gegenüber Cabotegravir vorlag. Alle drei CVF zeigten eine Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitution (K101E, E138E/A/K/T oder E138K) und zwei Drittel eine reduzierte ph��notypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin.
-Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte ph��notypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine phänotypische Suszeptibilit��t gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.
-Im Fall des siebten CVF (FLAIR) hatte der betreffende Patient nie eine Injektion erhalten und hatte keine Resistenzmutationen.
-In den gepoolten Studien ATLAS und FLAIR wurden die folgenden mit Resistenz gegenüber der langwirkenden Cabotegravir-Injektion assoziierten Substitutionen beobachtet: G140R (n=1), Q148R (n=2) und N155H (n=1).
-In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24.
-Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y181Y/C + H221H/Y RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem klinischen Cut-off im Bereich zwischen 2.4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.
-Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Für diese Patienten lagen die Cabotegravir FCs (Fold Change im IC50) zwischen 1.8 und 9.1. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
-Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilit��t gegenüber CAB. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
-Einfluss auf das Elektrokardiogramm
-In einer randomisierten, placebokontrollierten Cross-over-Studie mit drei Studienintervallen wurden 42 gesunde Personen in 6 zufällige Sequenzen randomisiert und erhielten entweder drei orale Dosen Placebo, drei orale Dosen Cabotegravir 150 mg im Zeitabstand von je 12 Stunden (die mittlere Steady-State Cmax lag ca. 2.8-, 5.4- und 5.6-fach über der oralen Dosis von 30 mg einmal täglich, der 400 mg Dosis für die monatliche Cabotegravir-Injektion und der 600 mg Dosis für die Cabotegravir-Injektion alle 2 Monate) oder eine Einmaldosis Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). Nach der Korrektur für Baseline und Placebo betrug die längste zeitangepasste mittlere QTc-Änderung nach Fridericia-Korrektur (QTcF) 2,62 ms (einseitiges oberes 90%-KI: 5,26 ms). Cabotegravir führte innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
-Klinische Wirksamkeit
-Monatliche Dosierung
-Die Wirksamkeit von Cabotegravir wurde in den Phase-III-Studien FLAIR (201584) und ATLAS (201585) untersucht, zwei randomisierten, multizentrischen, aktiv kontrollierten, offenen Parallelgruppenstudien zum Nachweis der Nichtunterlegenheit. Die Primäranalyse erfolgte, nachdem alle Personen den letzten Behandlungstermin in Woche 48 abgeschlossen (bzw. die Studie vorzeitig abgebrochen) hatten.
-In der FLAIR Studie erhielten 629 HIV-1-infizierte, ART-naive Patienten über 20 Wochen eine Behandlung unter Beteiligung des Integrase-Strangtransfer-Hemmers Dolutegravir (entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin oder im Fall von HLA-B*5701-positiven Personen Dolutegravir plus 2 andere nukleosidische Reverse Transkriptase-Hemmer). Die virologisch supprimierten Patienten (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml, n=566) wurden anschliessend 1:1 randomisiert und erhielten entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder weiterhin die aktuelle antiretrovirale (CAR) Therapie. Die auf Cabotegravir plus Rilpivirin randomisierten Personen starteten mit einer etwa einmonatigen (mindestens 28-tägigen, maximal 77-tägigen) oralen Einleitungsbehandlung mit einer Cabotegravir 30 mg Tablette plus einer Rilpivirin 25 mg Tablette täglich, gefolgt von Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) plus Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) jeden Monat für bis zu 96 Wochen.
-In der ATLAS-Studie wurden 616 HIV-1-infizierte, ART-erfahrene, seit mindestens 6 Monaten virologisch supprimierte Personen (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml) 1:1 randomisiert und erhielten ebenfalls entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder weiterhin ihre aktuelle antiretrovirale (CAR)Therapie. Die auf Cabotegravir plus Rilpivirin randomisierten Personen starteten mit einer etwa einmonatigen (mindestens 28-tägigen, maximal 73-tägigen oralen Einleitungsbehandlung mit einer Cabotegravir 30 mg Tablette plus einer Rilpivirin 25 mg Tablette täglich, gefolgt von einer Behandlung mit Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) plus Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) über weitere 44 Wochen. In der ATLAS-Studie hatten zu Studienbeginn, vor der Randomisierung, 50%, 17% und 33% der Patienten einen NNRTI, PI bzw. INI als dritte Wirkstoff-Klasse erhalten. Diese Verteilung blieb nach Randomisierung im Kontrollarm (CAR) ähnlich.
-In der gepoolten Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin zu Studienbeginn das mediane Alter der Patienten 38 Jahre, ferner waren 27% weiblich, 27% Nicht-Kaukasier, und 7% hatten weniger als 350 CD4+-Zellen pro mm3. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
-Der primäre Endpunkt beider Studien bestand im Anteil von Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).
-Eine gepoolte Analyse der Studien FLAIR und ATLAS ergab die Nichtunterlegenheit von Cabotegravir plus Rilpivirin gegenüber CAR hinsichtlich des Anteils an Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (1,9% respektive 1,7%). Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR (0,2; 95%-KI: -1,4, 1,7) für die gepoolte Analyse erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (Obergrenze des 95%-KI unter 4%).
-Die in FLAIR und ATLAS ermittelten Nichtunterlegenheitsresultate zeigten, dass die Dauer der virologischen Suppression vor Therapiebeginn mit Cabotegravir plus Rilpivirin (5 Monate oder ≥6 Monate) keine Auswirkung auf die Gesamtansprechrate hatte.
-Tabellen 5 und 6 zeigen für FLAIR und ATLAS den primären Endpunkt und weitere Ergebnisse zu Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf wichtige Ausgangsmerkmale («Baseline»Faktoren) der Patienten.
-Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in FLAIR und ATLAS nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)
- FLAIR ATLAS Gepoolte Daten
- CAB + RPV N=283 N (%) CAR N=283 N (%) CAB + RPV N=308 N (%) CAR N=308 N (%) CAB+RPV N=591 N (%) CAR N=591 N (%)
-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)
-Behandlungsunterschied in % (95%-KI)* -0,4 (-2,8; 2,1) 0,7 (-1,2; 2,5) 0,2 (-1,4; 1,7)
-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
-Keine virologischen Daten im Woche 48 Zeitfenster 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)
-Gründe
-Abbruch der Studie/ der Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)
-Abbruch der Studie/ der Behandlung aus anderen Gründen 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7)
-Keine Daten im Zeitfenster bei fortgesetzter Studienteilnahme 0 0 0 0 0 0
-
-* adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
-† Beinhaltet Personen, die wegen mangelnder Wirksamkeit oder Suppression die Studie abgebrochen haben
-N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin, CAR = Current Antiviral Regimen (aktuelle antivirale Therapie).
-Tabelle 6: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten («Baseline»-Faktoren») (Snapshot-Ergebnisse)
-Ausgangsmerkmale («Baseline»-Faktoren) Gepoolte Daten aus FLAIR und ATLAS
-CAB+RPV N=591 n/N (%) CAR N=591 n/N (%)
-CD4+ zu Studienbeginn (Zellen/mm3) <350 0/42 2/54 (3,7)
- ≥350 bis <500 5/120 (4,2) 0/117
- +Mécanisme d'action
- +Le cabotégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
- +Pharmacodynamique
- +Activité antivirale dans les cultures cellulaires
- +Sur des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) et des cellules 293T, le cabotégravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage; les concentrations nécessaires à une réduction de 50% de la réplication virale (CE50) étaient de 0,22 nM à 1,4 nM en moyenne. Dans un test sur des cultures cellulaires, le cabotégravir a montré une activité antivirale contre un panel de 24 isolats cliniques de VIH-1 (trois de chacun des sous-types du groupe M (A, B, C, D, E, F et G) et trois du groupe O), avec des CE50 comprises entre 0,02 nM et 1,06 nM. Les CE50 dans les tests sur quatre isolats cliniques de VIH-2 se situaient entre 0,10 nM et 0,14 nM.
- +Activité antivirale en association avec d'autres principes actifs antiviraux
- +Aucun médicament à l'activité intrinsèque anti-VIH ne s'est comporté en antagoniste de l'activité antirétrovirale du cabotégravir (des tests in vitro ont été menés pour l'association de cabotégravir avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l'emtricitabine).
- +Effet du sérum humain et des protéines sériques
- +Des tests in vitro sur des cellules MT4 ont révélé une augmentation d'un facteur de 408 de la CI50 du cabotégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI50 ajustée pour les protéines sériques (CI50-AP) a été estimée à 102 nM dans les PBMC.
- +Résistance in vitro
- +Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activit�� contre les souches résistantes: aucun virus multipliant par plus de 10 fois la CE50 du cabotégravir n'a été observé après 112 jours en milieux de culture de la souche IIIB. Les mutations suivantes de l'intégrase (IN) ont été observées après le passage d'un virus VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir: Q146L (indice de résistance («fold change» = FC): 1,3 - 4,6), S153Y (FC: 2,8 - 8,4) et I162M (FC = 2,8). La détection de T124A susmentionnée correspond à la sélection d'un variant minoritaire préexistant n'ayant pas de sensibilit�� différente au cabotégravir. Aucune substitution d'acide aminé dans la région de l'intégrase n'a été sélectionnée avec la souche NL-432 (VIH-1 de type sauvage) en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu'au jour 56.
- +Parmi les différents mutants, le FC le plus élevé a été observé pour ceux contenant la substitution Q148K ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148K ont entraîné une diminution d'un facteur 81. Les mutations G140C/Q148R, G140S/Q148R et N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilit�� au cabotégravir d'un facteur 22, 12 et 61, respectivement. La mutation N155H n'a pas modifié d'un facteur de plus de 6 la sensibilit�� au cabotégravir pour d'autres doubles mutants N155H.
- +Résistance in vivo
- +Dans les études de phase III groupées FLAIR et ATLAS (voir aussi rubrique Efficacité clinique), seules un petit nombre de personnes ont rempli les critères d'échec virologique confirmé (EVC), soit deux taux plasmatiques consécutifs d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml après suppression à <200 copies/ml). Dans l'analyse groupée, il y a eu 7 EVC dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (n=591, 1,2%) et 7 EVC dans le bras ayant poursuivi le traitement antirétroviral standard en cours (TAC).
- +Les trois cas d'EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans l'étude 201684 (FLAIR), pour lesquels les données de résistance étaient disponibles, étaient dus à un sous-type A1 présentant dans la séquence de l'intégrase une substitution L74I qui ne cause pas en soi une résistance aux INI. Cette substitution a été observée au début de l'étude et au moment de la suspicion d'échec virologique (SEV). En outre, deux patients sur trois qui étaient en EVC ont acquis pendant le traitement une substitution Q148R associée à une résistance aux INI, tandis qu'un patient sur trois présentait une substitution G140R associée à une sensibilit�� phénotypique réduite au cabotégravir. Tous les trois patients en EVC présentaient une substitution associée à une résistance à la rilpivirine (K101E, E138E/A/K/T ou E138K) et deux patients sur trois une sensibilité ph��notypique réduite à la rilpivirine.
- +Les trois patients en EVC de l'étude 201585 (ATLAS) étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. Les deux patients en EVC ayant les sous-types A et A1 étaient porteurs d'une substitution L74I dans la séquence de l'intégrase, qui était présente dans l'ADN VIH-1 des cellules PBMC au début de l'étude et dans l'ARN du VIH-1 au moment de la SEV. Un patient sur trois en EVC était en outre porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de la SEV. Tous les trois patients en EVC avaient acquis pendant le traitement des substitutions associées à une résistance à la rilpivirine (E138A, E138E/K ou E138K) et présentaient une sensibilité ph��notypique réduite à la rilpivirine, tandis qu'un patient sur trois présentait aussi une sensibilit�� phénotypique au cabotégravir. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de la SEV avaient également été décelées dans l'ADN VIH-1 des PBMC à l'inclusion.
- +Le septième patient en EVC (étude FLAIR) n'avait jamais reçu d'injection et ne présentait pas de mutations associées à une résistance.
- +Les substitutions suivantes, associées à une résistance au cabotégravir injectable à action prolongée, ont été observées dans les études groupées ATLAS et FLAIR: G140R (n=1), Q148R (n=2) et N155H (n=1).
- +Dans l'étude de phase IIIb ATLAS-2M (voir aussi la rubrique Efficacité clinique), 10 patients ont répondu aux critères d'EVC à la semaine 48: 8 patients (1,5%) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2 patients (0,4%) dans le bras traité toutes les 4 semaines. Huit participants ont répondu aux critères d'EVC avant ou à la semaine 24.
- +À l'inclusion, 5 patients du bras traité toutes les 8 semaines étaient porteurs des mutations Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ou E138E/A, associées à une résistance à la rilpivirine, et 1 patient était porteur d'une mutation G140G/R conférant une résistance au cabotégravir, (en plus de la mutation Y181Y/C + H221H/Y susmentionnée, associée à la résistance à la RPV). Lors de l'évaluation de la SEV dans le bras traité toutes les 8 semaines, 6 patients étaient porteurs de mutations associées à une résistance à la RPV, dont 2 patients ayant développé la mutation K101E et 1 patient la mutation E138E/K entre l'inclusion et la SEV. Chez 7 patients, le fold change (FC) de la RPV se situait entre 2,4 et 15 et était supérieur à la valeur seuil clinique. Cinq des 6 patients porteurs de substitutions associées à une résistance à la rilpivirine étaient également porteurs de substitutions associées à une résistance aux INI: N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). La substitution L74I conférant une résistance aux INI a été observée chez 4 patients sur 7.
- +Le génotypage et le phénotypage de l'intégrase ont échoué chez un patient et le phénotype du cabotégravir était indisponible pour un autre patient. Chez ces patients, les FC (fold changes du CI50) pour le cabotégravir se situaient entre 1,8 et 9,1. Tous les patients étaient restés sensibles au dolutégravir et au bictégravir.
- +Dans le bras traité toutes les 4 semaines, aucun des deux patients en EVC ne présentait de substitution associée à une résistance à la RPV ou aux INI à l'inclusion. Un patient présentait la substitution G190Q conférant une résistance aux INNTI, combinée avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un patient avait développé en cours de traitement les mutations K101E + M230L, associées à une résistance à la rilpivirine, et l'autre avait conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux patients présentaient une sensibilit�� réduite au CAB. Aucun des deux n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Tous les patients étaient restés sensibles au dolutégravir et au bictégravir.
- +Effets sur l'électrocardiogramme
- +Dans une étude croisée randomisée et contrôlée par placebo comportant trois intervalles, 42 sujets sains ont été randomisés dans 6 séquences aléatoires et ont reçu soit trois doses orales de placebo, soit trois doses orales de 150 mg de cabotégravir à intervalles de 12 heures (la Cmax moyenne à l'équilibre était environ 2,8, 5,4 et 5,6 fois supérieure à la dose orale de 30 mg 1x par jour, à la dose de 400 mg pour l'injection mensuelle de cabotégravir et à la dose de 600 mg pour l'injection de cabotégravir tous les 2 mois), soit une dose unique de 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif). Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc après correction selon la méthode de Fridericia (QTcF) était de 2,62 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 90%: 5,26 ms). Le cabotégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration.
- +Efficacité clinique
- +Administration mensuelle
- +L'efficacité du cabotégravir a été évaluée dans le cadre des études de phase III FLAIR (201584) et ATLAS (201585), deux études de non-infériorité randomisées, multicentriques, contrôlées par comparateur actif, menées en ouvert et en groupes parallèles. L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la dernière visite de la semaine 48 (ou arrêté l'étude prématurément).
- +Dans l'étude FLAIR, 629 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral (ART) ont reçu pendant 20 semaines un traitement incluant le dolutégravir, un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase, (soit l'association dolutégravir/abacavir/lamivudine, soit le dolutégravir plus 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse si les sujets étaient HLA-B*5701 positifs). Les patients virosupprimés (ARN du VIH-1 <50 copies/ml, n = 566) ont ensuite été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antirétroviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 77 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injections de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) une fois par mois sur une durée jusqu'à 96 semaines.
- +Dans l'étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virosupprimés depuis au moins 6 mois (ARN du VIH-1 <50 copies/ml) ont également été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antiviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 73 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l'étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des patients avaient reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d'intégrase (INI) comme troisième agent à l'inclusion avant la randomisation. Cette répartition est restée similaire après randomisation dans le bras de contrôle (TAC).
- +Dans l'analyse groupée des études FLAIR et ATLAS, l'âge médian des patients du bras traité par cabotégravir plus rilpivirine était de 38 ans à l'inclusion, 27% des patients étaient de sexe féminin, 27% de type non caucasien et 7% avaient moins de 350 cellules CD4+ par mm3. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement.
- +Le critère d'évaluation principal pour les deux études était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot pour la population ITT-E).
- +Une analyse groupée des études FLAIR et ATLAS a montré la non-infériorité de l'association cabotégravir plus rilpivirine par rapport au TAC pour la proportion de sujets dont le taux plasmatique d'ARN du VIH-1 était ≥50 copies/ml à la semaine 48 (respectivement 1,9% et 1,7%). La différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC (0,2; IC à 95%: -1,4, 1,7) pour l'analyse groupée répondait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%).
- +Les résultats de non-infériorité déterminés dans FLAIR et ATLAS ont montré que la durée de la suppression virologique avant le début du traitement par cabotégravir plus rilpivirine (5 mois ou ≥6 mois) n'avait aucun effet sur le taux de réponse global.
- +Le critère d'évaluation principal et les autres résultats des études FLAIR et ATLAS à la semaine 48, incluant les résultats selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion, sont présentés dans les tableaux 5 et 6.
- +Tableau 5: Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés des études FLAIR et ATLAS à 48 semaines (analyse snapshot)
- + FLAIR ATLAS Données groupées
- + CAB + RPV N=283 N (%) TAC N=283 N (%) CAB + RPV N=308 N (%) TAC N=308 N (%) CAB+RPV N=591 N (%) TAC N=591 N (%)
- +ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)
- +Différence entre les traitements en % (IC à 95%)* -0,4 (-2,8; 2,1) 0,7 (-1,2; 2,5) 0,2 (-1,4; 1,7)
- +ARN du VIH-1<50 copies/ml 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
- +Absence de données virologiques à 48 semaines 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)
- +Raisons
- +Abandon de l'étude/du traitement pour cause d'effet indésirable ou de décès 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)
- +Abandon de l'étude/du traitement pour d'autres raisons 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7)
- +Données manquantes pendant la période d'observation, mais poursuite de l'étude 0 0 0 0 0 0
- +
- +* ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
- +† inclut les personnes qui ont abandonné l'étude pour cause d'efficacité ou de suppression insuffisante
- +N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement; IC = intervalle de confiance; CAB = cabotégravir; RPV = rilpivirine; TAC = traitement antirétroviral en cours.
- +Tableau 6: Proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion (snapshot des résultats)
- +Caractéristiques à l'inclusion Données groupées de FLAIR et d'ATLAS
- +CAB+RPV N=591 n/N (%) TAC N=591 n/N (%)
- +Taux de CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) <350 0/42 2/54 (3,7)
- + ≥350 à <500 5/120 (4,2) 0/117
-Geschlecht Männlich 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)
- Weiblich 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)
-Ethnische Herkunft Kaukasier 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)
- Schwarzafrikanisch/ schwarzamerikanisch 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)
- Asiatisch/Sonstige 0/52 0/48
-BMI <30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)
- +Sexe Masculin 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)
- + Féminin 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)
- +Origine ethnique Caucasiens 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)
- + Africains/afro-américains 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)
- + Asiatiques/autres 0/52 0/48
- +IMC <30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)
-Alter (Jahre) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7)
- +Âge (ans) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7)
-Antivirale Ausgangstherapie bei Randomisierung (3. Wirkstoffklasse) PI 1/51 (2,0) 0/54
- +Traitement antiviral initial lors de la randomisation (3e agent) IP 1/51 (2,0) 0/54
- NNRTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)
- + INNTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)
-BMI= Body Mass Index
-PI= Protease-Inhibitor
-INI= Integrase-Inhibitor
-NNRTI= Nicht-nukleosidischer Reverser Transkriptase-Inhibitor
-Sowohl in der FLAIR als auch in der ATLAS Studie waren die Behandlungsunterschiede über die Ausgangsmerkmale der Patienten hinweg (Anzahl CD4+, Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, BMI, Klasse des 3rd Agent zu Studienbeginn) nicht klinisch bedeutsam.
-Die Teilnehmenden beider Studien waren vor Tag 1 respektive vor Randomisierung virologisch supprimiert, und es wurde keine klinisch relevante zahlenmässige Veränderung der CD4+ Zellen gegenüber Baseline beobachtet.
-In der FLAIR Studie waren die Ergebnisse nach 96 Wochen konsistent mit jenen nach 48 Wochen. Der Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml betrug für Cabotegravir plus Rilpivirin (n=283) 3.2% und für CAR (n=283) 3,2% (adjustierter Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR: 0,0; 95% CI: -2,9, 2,9).
-Dosierung alle 2 Monate
-Die Wirksamkeit und Sicherheit der alle 2 Monate verabreichten Cabotegravir-Injektion wurde in einer randomisierten, multizentrischen, parallelarmigen, offenen Phase IIIb Nicht-Inferioritätsstudie, ATLAS-2M (207966), untersucht. Die Primäranalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.
-In der ATLAS-2M Studie wurden 1045 HIV-1-infizierte, ART-erfahrene, virologisch supprimierte Patienten randomisiert (1:1) und erhielten ein Cabotegravir plus Rilpivirin-Injektionsregime, das entweder alle 2 Monate oder monatlich verabreicht wurde.
-Patienten, die anfänglich nicht mit Cabotegravir/Rilpivirin behandelt wurden, erhielten eine orale Einleitungsbehandlung, bestehend aus einer Tablette Cabotegravir 30 mg plus einer Tablette Rilpivirin 25 mg täglich, über etwa einen Monat (mindestens 4 Wochen, maximal 85 Tage). Patienten, die auf monatliche Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) und Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) randomisiert wurden, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Patienten, die auf alle 2 Monate Cabotegravir-Injektionen (600 mg Injektionen Monat 1, 2, 4 und danach alle zwei Monate) und Rilpivirin-Injektionen (900 mg Injektionen Monat 1, 2, 4 und danach alle zwei Monate) randomisiert wurden, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Vor der Randomisierung erhielten 63%, 13% und 24% der Patienten Cabotegravir/Rilpivirin für 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. >24 Wochen.
-Zu Beginn der Studie lag das mediane Alter der Patienten bei 42 Jahren, 27% waren weiblich, 27% waren Nicht-Kaukasier und 6% hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm3; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
-Der primäre Endpunkt in ATLAS-2M war der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA von ≥50 Kopien/ml zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus für die ITT-E-Population).
-In ATLAS-2M war Cabotegravir + Rilpivirin jeden 2. Monat verabreicht nicht-inferior gegenüber Cabotegravir + Rilpivirin monatlich verabreicht hinsichtlich des Anteils an Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (1,7% respektive 1,0%). Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin alle 2 Monate verabreicht und Cabotegravir plus Rilpivirin monatlich verabreicht (0,8; 95% KI: -0,6, 2,2), erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (Obergrenze des 95%-KI unter 4%).
-Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in ATLAS-2M nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)
- Dosierung alle 2 Monate (Q8W) N=522 (%) Monatliche Dosierung (Q4W) N=523 (%)
-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml†, n (%) 9 (1.7) 5 (1.0)
-Behandlungsunterschied in % (95%-KI)* 0.8 (-0.6, 2.2)
-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, n (%) 492 (94.3) 489 (93.5)
-Keine virologischen Daten im Woche 48 Zeitfenster, n (%) 21 (4.0) 29 (5.5)
-Gründe
-Abbruch der Studie/der Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod, n (%) 9 (1.7) 13 (2.5)
-Abbruch der Studie/der Behandlung aus anderen Gründen, n (%) 12 (2.3) 16 (3.1)
-Keine Daten im Zeitfenster bei fortgesetzter Studienteilnahme, n (%) 0 0
-
-* adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
-† Beinhaltet Personen, die wegen mangelnder Wirksamkeit oder Suppression die Studie abgebrochen haben
-N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall
-Tabelle 8: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten (Snapshot-Ergebnisse)
-Ausgangsmerkmale der Patienten Zahl der Patienten mit HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml/ insgesamt bewertet (%)
-Dosierung alle 2 Monate (Q8W) n/N (%) Monatliche Dosierung (Q4W) n/N (%)
-CD4+ zu Studienbeginn (Zellen/mm3) <350 1/ 35 (2.9) 1/ 27 (3.7)
-≥350 bis <500 1/ 96 (1.0) 0/ 89
-≥500 7/391 (1.8) 4/407 (1.0)
-Geschlecht Männlich 4/385 (1.0) 5/380 (1.3)
- Weiblich 5/137 (3.5) 0/143
-Ethnische Herkunft Kaukasier 5/370 (1.4) 5/393 (1.3)
- Nicht-Kaukasier 4/152 (2.6) 0/130
- Schwarzafrikanisch/ schwarzamerikanisch 4/101 (4.0) 0/ 90
- Nicht-Schwarz-afrikanisch/ nicht-schwarzamerikanisch 5/421 (1.2) 5/421 (1.2)
-BMI <30 kg/m2 3/409 (0.7) 3/425 (0.7)
- ≥30 kg/m2 6/113 (5.3) 2/98 (2.0)
-Alter (Jahre) <35 4/137 (2.9) 1/145 (0.7)
- 35 bis <50 3/242 (1.2) 2/239 (0.8)
- ≥50 2/143 (1.4) 2/139 (1.4)
-Vorgängige CAB/RPV Exposition Keine 5/327 (1.5) 5/327 (1.5)
- 1-24 Wochen 3/69 (4.3) 0/68
- > 24 Wochen 1/126 (0.8) 0/128
-
-BMI= Body Mass Index, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin
-In der ATLAS-2M Studie waren die Behandlungsunterschiede für den primären Endpunkt über die Ausgangsmerkmale der Patienten hinweg (Anzahl CD4+, Geschlecht, ethnische Herkunft, BMI, Alter und vorgängige Exposition gegenüber Cabotegravir/Rilpivirin) nicht klinisch bedeutsam.
-Post-hoc-Analyse
-Multivariable Analysen von gepoolten Phase-3-Studien (ATLAS, FLAIR und ATLAS-2M), die Daten von 1039 HIV-infizierten Erwachsenen ohne vorherige Exposition gegenüber Vocabria plus Rilpivirin enthielten, untersuchten den Einfluss von viralen und Patienten-Charakteristika zu Studienbeginn, Dosierungsschema (Q4W oder Q8W) und Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach Studienbeginn auf bestätigtes virologisches Versagen (CVF) unter Verwendung von Regressionsmodellen mit einem Variablenauswahlverfahren. In diesen Studien traten bis Woche 48 bei 13/1039 (1,25%) Patienten CVF auf, während sie Cabotegravir und Rilpivirin erhielten.
-Vier Kovariaten waren signifikant (P<0,05 für jede adjustierte Odds Ratio) mit einem erhöhten Risiko für CVF assoziiert: Rilpivirin-Resistenzmutationen bei Studienbeginn, die durch einen proviralen DNA-Genotyp-Assay identifiziert wurden, HIV-1-Subtyp A6/A1 (assoziiert mit dem Integrase-L74I-Polymorphismus), Rilpivirin-Talkonzentration 4 Wochen nach der ersten Injektionsdosis, Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2 (assoziiert mit der Pharmakokinetik von Cabotegravir).
-Andere Variablen wie Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder andere virale Subtypen (nicht A6/A1) hatten keinen signifikanten Zusammenhang mit CVF. Keiner der Ausgangsfaktoren war für sich allein genommen pr��diktiv für ein virologisches Versagen. Allerdings war eine Kombination von mindestens zwei der folgenden Ausgangsfaktoren mit einem erhöhten Risiko für CVF verbunden: Rilpivirin-Resistenzmutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥30 kg/m2 (siehe Tabelle 9).
-Tabelle 9: Ergebnisse der Woche 48 nach Vorhandensein der wichtigsten Ausgangs-Faktoren von Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Mutationen, Subtyp A6/A11 und BMI ≥30 kg/m2
-Ausgangsfaktoren (Anzahl) Virologischer Erfolg (%)2 Bestätigtes virologisches Versagen (%)3
-0 694/732 (94.8) 3/732 (0.41)
-1 261/272 (96.0) 1/272 (0.37)4
-≥2 25/35 (71.4) 9/35 (25.7)5
-TOTAL (95% Konfidenzintervall) 980/1039 (94.3) (92.74%, 95.65%) 13/1039 (1.25) (0.67%, 2.13%)
-
-1 Klassifizierung des HIV-1-Subtyps A1 oder A6 basierend auf dem Panel der Los Alamos National Library aus der HIV-Sequenzdatenbank (Juni 2020).
-2 Basierend auf dem FDA-Snapshot-Algorithmus von RNA <50 Kopien/ml.
-3 Definiert als zwei aufeinanderfolgende Messungen von HIV-RNA >200 Kopien/ml.
-4 Positiv pr��diktiver Wert (PPV) <1%; Negativ pr��diktiver Wert (NPV) 98%; Sensitivität 8%; Spezifität 74%
-5 PPV 26%; NPV 99,6%; Sensitivität 69%; Spezifität 97,5%
-Pharmakokinetik
-Die Pharmakokinetik von Cabotegravir ist bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten ähnlich. Die Variabilit��t der Pharmakokinetik ist moderat. In Phase-1-Studien mit gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (CVb%) für AUC, Cmax und Ctau bei gesunden Personen zwischen 26% und 34% bzw. bei HIV-1-infizierten Personen zwischen 28% und 56%. Die intraindividuelle Variabilit��t (CVw%) ist geringer als die interindividuelle Variabilität.
- +IMC = indice de masse corporelle
- +IP = inhibiteur de protéase
- +INI = inhibiteur d'intégrase
- +INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
- +Dans l'étude FLAIR comme dans l'étude ATLAS, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives, quelles que soient les caractéristiques initiales des patients (taux de CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, et classe du 3e agent à l'inclusion).
- +Les participants aux deux études présentaient une suppression virologique avant le jour 1, respectivement avant la randomisation, et aucun changement cliniquement significatif du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport à l'inclusion n'a été observé.
- +Les résultats à 96 semaines de l'étude FLAIR sont restés concordants avec ceux obtenus à 48 semaines. La proportion de patients présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml dans le bras Vocabria plus rilpivirine (n = 283) et dans le bras TAC (n = 283) était respectivement de 3,2% et 3,2% (différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC: 0,0; IC à 95%: -2,9, 2,9).
- +Administration tous les 2 mois
- +L'efficacité et la sécurité du cabotégravir injectable administré tous les 2 mois ont été évaluées dans une étude de non-infériorité de phase IIIb randomisée, multicentrique, menée en ouvert et en groupes parallèles, l'étude ATLAS-2M (207966). L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les patients avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.
- +Dans l'étude ATLAS-2M, 1045 patients infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un ART et virosupprimés ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par cabotégravir plus rilpivirine injectables, administré soit tous les 2 mois, soit une fois par mois.
- +Les patients qui recevaient initialement un traitement autre que cabotégravir/rilpivirine ont reçu un traitement d'instauration par voie orale comprenant un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant environ un mois (au moins 4 semaines, au maximum 85 jours). Les patients randomisés pour recevoir les injections mensuelles de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les patients randomisés pour recevoir les injections tous les 2 mois de cabotégravir (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Avant la randomisation, 63%, 13% et 24% des patients avaient reçu l'association cabotégravir-rilpivirine pendant respectivement 0 semaine, 1 à 24 semaines et >24 semaines.
- +À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 42 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non caucasiens et 6% présentaient un taux de CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement.
- +Le critère d'évaluation principal de l'étude ATLAS-2M était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot pour la population ITT-E).
- +Dans l'étude ATLAS-2M, l'administration de cabotégravir + rilpivirine tous les 2 mois s'est révélée non inférieure à l'administration mensuelle de cabotégravir + rilpivirine pour la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (respectivement 1,7% et 1,0%). La différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et tous les mois (0,8; IC à 95%: -0,6, 2,2) répondait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%).
- +Tableau 7: Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés de l'étude ATLAS-2M à 48 semaines (analyse snapshot)
- + Administration tous les 2 mois N=522 (%) Administration mensuelle N=523 (%)
- +ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml†, n (%) 9 (1,7) 5 (1,0)
- +Différence entre les traitements en % (IC à 95%)* 0.8 (-0.6; 2.2)
- +ARN du VIH-1<50 copies/ml, n (%) 492 (94,3) 489 (93,5)
- +Absence de données virologiques à 48 semaines, n (%) 21 (4,0) 29 (5,5)
- +Raisons
- +Abandon de l'étude/du traitement pour cause d'effet indésirable ou de décès, n (%) 9 (1,7) 13 (2,5)
- +Abandon de l'étude/du traitement pour d'autres raisons, n (%) 12 (2,3) 16 (3,1)
- +Données manquantes pendant la période d'observation, mais poursuite de l'étude, n (%) 0 0
- +
- +* ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
- +† inclut les personnes qui ont abandonné l'étude pour cause d'efficacité ou de suppression insuffisante
- +N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement; IC = intervalle de confiance; CAB = cabotégravir; RPV = rilpivirine;
- +Tableau 8: Proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion (snapshot des résultats)
- +Caractéristiques des patients à l'inclusion Nombre de patients avec ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml évaluation globale (%)
- +Administration tous les 2 mois (toutes les 8 semaines) n/N (%) Administration mensuelle (toutes les 4 semaines) n/N (%)
- +Taux de CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) <350 1/ 35 (2.9) 1/ 27 (3.7)
- + ≥350 à <500 1/ 96 (1.0) 0/ 89
- + ≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)
- +Sexe Masculin 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)
- + Féminin 5/137 (3,5) 0/143
- +Origine ethnique Caucasiens 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)
- + Non caucasiens 4/152 (2,6) 0/130
- + Africains/afro-américains 4/101 (4,0) 0/ 90
- + Non africains/non afro-américains 5/421 (1,2) 5/421 (1,2)
- +IMC <30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)
- + ≥30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)
- +Âge (ans) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)
- + 35 à <50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)
- + ≥50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)
- +Exposition antérieure à CAB/RPV Aucune 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)
- + 1-24 semaines 3/69 (4,3) 0/68
- + > 24 semaines 1/126 (0,8) 0/128
- +
- +IMC = indice de masse corporelle, CAB = cabotégravir, RPV = rilpivirine
- +Dans l'étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives concernant le critère d'évaluation principal, quelles que soient les caractéristiques des patients à l'inclusion (taux de CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).
- +Analyse post-hoc
- +Des analyses multivariées des études de phase III groupées (ATLAS, FLAIR et ATLAS-2M), incluant les données de 1039 adultes infectés par le VIH sans exposition antérieure à Vocabria plus rilpivirine, ont examiné l’influence des caractéristiques virologiques et des caractéristiques des participants à l’inclusion, du schéma d’administration (mensuel ou tous les 2 mois) et des concentrations plasmatiques du principe actif après l’inclusion sur l’émergence d’échec virologique confirmé (EVC), à l’aide de modèles de régression comportant une procédure de sélectionde variables. Jusqu'à la semaine 48 de ces études, 13 patients sur 1039 (1,25%) ont eu un EVC pendant qu'ils recevaient le cabotégravir et la rilpivirine.
- +Quatre covariables étaient significativement associées à un risque accru d'EVC (p <0,05 pour chaque odds ratio ajusté): les mutations de résistance à la rilpivirine à l'inclusion identifiées par un test génotypique sur ADN proviral, le sous-type A6/A1 du VIH-1 (associé au polymorphisme L74I de l'intégrase), la concentration minimale de la rilpivirine 4 semaines après la première injection d'initiation, et enfin l'indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 (associé à la pharmacocinétique du cabotégravir).
- +D'autres variables, incluant le schéma d'administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou d'autres sous-types viraux (distincts de A6/A1) n'étaient pas significativement associées à un EVC. Aucune caractéristique à l'inclusion n'était à elle seule pr��dictive d'un échec virologique. Cependant, une combinaison d'au moins deux des caractéristiques suivantes présentes à l'inclusion a été associée à un risque accru d'EVC: des mutations de résistance à la rilpivirine, le sous-type A6/A1 du VIH-1 ou un IMC ≥30 kg/m2 (voir tableau 9).
- +Tableau 9: Résultats à la semaine 48 selon la présence des caractéristiques principales à l'inclusion: mutations associées à une résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A11 et IMC ≥30 kg/m2
- +Caractéristiques à l'inclusion (nombre) Réponse virologique (%)2 Échec virologique confirmé (%)3
- +0 694/732 (94,8) 3/732 (0,41)
- +1 261/272 (96,0) 1/272 (0.37)4
- +≥2 25/35 (71,4) 9/35 (25.7)5
- +TOTAL (Intervalle de confiance à 95%) 980/1039 (94,3) (92.74%, 95.65%) 13/1039 (1.25) (0.67%, 2.13%)
- +
- +1 Classification du sous-type A1 ou A6 du VIH-1 basée sur le panel de la Bibliothèque nationale de Los Alamos issu de la base de données de séquences du VIH (juin 2020)
- +2 Basé sur l'algorithme snapshot d'ARN <50 copies/ml de la FDA
- +3 Défini par deux mesures consécutives d'ARN du VIH >200 copies/ml.
- +4 Valeur pr��dictive positive (VPP): <1%; valeur pr��dictive négative (VPN): 98%; sensibilité: 8%; spécificité: 74%
- +5 VPP: 26%; VPN: 99,6%; sensibilité: 69%; spécificité: 97,5%
- +Pharmacocinétique
- +Les propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir sont similaires chez les sujets sains volontaires et les patients infectés par le VIH. La variabilit�� de la pharmacocinétique est modérée. Dans des études de phase I chez des volontaires sains, la variabilité intraindividuelle (CVb%) de l'ASC, de la Cmax et de la Ctau se situait entre 26% et 34% chez les sujets sains et entre 28% et 56% chez les sujets infectés par le VIH-1. La variabilit�� intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
-Cabotegravir wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert mit einer medianen Tmax von 3 Std. nach Gabe der Tablettenformulierung. Die Linearit��t der Pharmakokinetik von Cabotegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Gabe der Tablettenformulierung zeigte Cabotegravir eine zur Dosis proportionale bis leicht unterproportionale Pharmakokinetik von 5 mg bis 60 mg. Bei einmal täglicher Gabe stellt sich nach 7 Tagen das pharmakokinetische Gleichgewicht (Steady-State) ein.
-Cabotegravir kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, wobei Nahrungsmittel den Umfang der Resorption erhöhten. Die Bioverfügbarkeit von Cabotegravir hängt vom Fettgehalt der Mahlzeit ab: Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt erhöhten die AUC (0-∞) und die Cmax um jeweils 14% gegenüber dem Nüchternzustand. Diese Anstiege sind klinisch nicht signifikant.
-Die absolute Bioverfügbarkeit von Cabotegravir wurde nicht bestimmt.
- +Le cabotégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 3 heures après la prise sous forme de comprimés. La linéarit�� de la pharmacocinétique du cabotégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Après administration orale de 5 mg à 60 mg sous forme de comprimés, le cabotégravir a présenté une pharmacocinétique proportionnelle ou légèrement moins que proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) est atteint en 7 jours après administration du cabotégravir une fois par jour.
- +Le cabotégravir peut être pris au cours ou en dehors des repas, la prise d'aliments augmentant le degré d'absorption. La biodisponibilité du cabotégravir dépend de la teneur en graisses du repas: des repas riches en graisses augmentent l'ASC (0-∞) et la Cmax de 14% chacune par rapport à la prise à jeun. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives.
- +La biodisponibilité absolue du cabotégravir n'a pas été déterminée.
-In-vitro-Daten zufolge wird Cabotegravir stark (ca. >99%) an humane Plasmaproteine gebunden. Nach der oralen Gabe von Cabotegravir-Tabletten betrug das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Cabotegravir im Plasma 12,3 l. Im Menschen wurde die Vc/F im Plasma auf 5,27 l und die Vp/F auf 2,43 l geschätzt. Diese Volumenschätzungen in Kombination mit einem angenommenen hohen F-Wert lassen eine gewisse Verteilung von Cabotegravir im extrazellulären Raum vermuten.
-Cabotegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Nach intramuskulärer Einzelinjektion von 400 mg Cabotegravir lagen 4, 8 bzw. 12 Wochen nach Verabreichung die medianen Konzentrationsverhältnisse von Zervikal- bzw. Vaginalgewebe zu Plasma zwischen 0,16 und 0,28 sowie das mediane Konzentrationsverhältnis von Rektalgewebe zu Plasma bei ≤0,08.
-Cabotegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei HIV-infizierten Patienten unter Cabotegravir- plus Rilpivirin-Injektionen lag eine Woche nach Cabotegravir-Injektion im Steady-State (Q4W oder Q8W) das Konzentrationsverhältnis [medianer Bereich] (n=16) von CSF zu Plasma bei 0.003 (Bereich: 0.002 bis 0.004). Bei therapeutischen Cabotegravir-Konzentrationen in der CSF wurden bei 16 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 15 Personen (94%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA in der CSF (n=16) gemessen. Zum selben Zeitpunkt wurden bei 18 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 12 Personen (66,7%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma (n=18) gemessen.
-Metabolismus
-Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Cabotegravir ist die überwiegend zirkulierende Substanz im Plasma und repr��sentiert >90% des gesamten im Plasma enthaltenen Radiokohlenstoffs. Nach oraler Gabe wird Cabotegravir im Menschen primär durch Metabolisierung ausgeschieden; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 47% der gesamten oralen Dosis werden als unveränderter Wirkstoff über den Stuhl ausgeschieden. Dabei ist nicht bekannt, in welchem Umfang es sich dabei um nicht resorbierten Wirkstoff oder um das auf biliärem Wege ausgeschiedene Glucuronidkonjugat handelt, welches im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann. Cabotegravir wurde in Gallenproben aus dem Duodenum nachgewiesen. In einigen, aber nicht allen Proben war auch der Glucuronid-Metabolit vorhanden. 27% der oralen Gesamtdosis wird über den Urin ausgeschieden, und zwar primär als Glucuronid-Metabolit (75% der Radioaktivität im Urin, 20% der Gesamtdosis).
-Elimination
-Populationspharmakokinetischen Analysen zufolge hat Cabotegravir eine mittlere terminale Halbwertszeit von 41 Stunden und eine scheinbare Clearance (CL/F) von 0,21 l/Std beobachtet nach oraler Verabreichung an gesunde Personen.
-Kinetik spezieller Patientengruppen
-Geschlecht
-Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich ist.
-Ethnische Zugehörigkeit
-Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Cabotegravir-Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich.
-BMI
-Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist.
-Patienten mit HBV- und HCV-Koinfektion
-Zu Personen mit HCV-Koinfektion stehen nur sehr begrenzte Daten für Cabotegravir zur Verfügung. Zu Personen mit HBV-Koinfektion stehen keine Daten für Cabotegravir zur Verfügung.
-Leberfunktionsstörungen
-Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und entsprechenden lebergesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) auf die Pharmakokinetik von Cabotegravir wurde nicht untersucht.
-Nierenfunktionsstörungen
-Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cabotegravir nicht untersucht.
-Ältere Patienten
-Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters auf die Cabotegravir-Exposition.
-Zu Personen über 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten für Cabotegravir vor.
-Genetische Polymorphismen
-In einer Metaanalyse von gesunden und HIV-infizierten Personen zeigten HIV-infizierte Personen mit UGT1A1-Genotypen, die einen langsamen Cabotegravir-Metabolismus bedingen, nach Cabotegravir-Injektion eine durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung von AUC, Cmax, and Ctau im Steady-State von Cabotegravir gegenüber einer durchschnittlich 1,38-fachen Erhöhung nach Gabe der oralen Formulierung. Dies ist im Einklang mit der durchschnittlich 1,3- bis 1,5-fachen Erhöhung von AUC, Cmax, and Ctau im Steady-State von Cabotegravir, die bei gesunden und HIV-infizierten Personen zusammen nach Gabe der oralen Formulierung gemessen wurde. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch relevant angesehen. Polymorphismen von UGT1A9 waren nicht mit einer abweichenden Pharmakokinetik von Cabotegravir assoziiert. Somit ist bei Personen mit Polymorphismen von UGT1A1 oder UGT1A9 keine Dosisanpassung erforderlich.
-Präklinische Daten
-Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
-Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit hochdosiertem Cabotegravir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholten oralen Gaben an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen) untersucht. Es gab keine arzneistoffbedingten unerwünschten Wirkungen bei Ratten oder Affen, denen Cabotegravir oral in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bei der 27-fachen empfohlenen Höchstdosis [MHRD] von 30 mg oral oder 500 mg/kg/Tag bei der 3,7-fachen MHRD von 30 mg oral verabreicht wurde.
-In der 14-tägigen oralen Toxizitätsstudie mit Affen wurde eine Dosis von 1000 mg/kg/Tag nicht vertragen und führte zu Magen-Darm-assoziierten Krankheitsbildern (Gewichtsverlust, Erbrechen, weicher/wässeriger Stuhl und mittlere bis schwere Dehydrierung).
-In der 28-tägigen oralen Toxizitätsstudie mit Affen lag die Cabotegravir-Exposition zu Studienende bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag ähnlich hoch wie in der 14-tägigen Studie bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag. Dies deutet darauf hin, dass die in der 14-tägigen Studie beobachtete gastrointestinale Unverträglichkeit auf den oralen Verabreichungsweg und nicht auf eine systemische Toxizität zurückzuführen war.
-In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche IM-Injektionen, (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.
-Mutagenität und Karzinogenität
-Cabotegravir hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Cabotegravir war in Langzeitstudien in der Maus bei ~7x und in der Ratte bei ~26x der MRHD von 30 mg oral nicht karzinogen.
-Reproduktionstoxizität
-Bei oraler Gabe von 1000 mg/kg/Tag Cabotegravir (>25-Faches der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen [MRHD] von 30 mg oral ) an Ratten über bis zu 26 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane oder die Spermatogenese festgestellt und Cabotegravir zeigte keine funktionellen Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilit��t der männlichen und weiblichen Ratten.
-In embryo-fötalen Entwicklungsstudien gab es keine Teratogenität nach oraler Verabreichung von Cabotegravir an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 1'000 oder 2'000 mg/kg/Tag (30-Faches oder 0,66-Faches der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 30 mg oral).
-Bei Ratten mit Kaiserschnitt kam es bei 1'000 mg/kg/Tag zu einer Verringerung des fötalen Körpergewichts; da jedoch bei dieser Dosis keine reproduzierbare Wirkung auf das Geburtsgewicht oder das postnatale Wachstum und die Entwicklung natürlich geborener Welpen zu verzeichnen war, wurde der fötale Befund nicht als nachteilig betrachtet. Es wurde gezeigt, dass Cabotegravir die Plazenta von Ratten passiert und Cabotegravir wurde im fötalen Gewebe nachgewiesen. In prä- und postnatalen Studien an Ratten (PPN) verzögerte Cabotegravir bei 1000 mg/kg/Tag reproduzierbar den Beginn der Geburt und wurde mit einem Anstieg der Totgeburten und nachgeburtlichen Todesfällen in Verbindung gebracht. Es gab keine Auswirkungen auf das Überleben, wenn Föten durch Kaiserschnitt entbunden wurden. Eine niedrigere Dosis von 5 mg/kg/Tag (etwa das 14-Fache der MRHD bei 30 mg oral) war nicht mit Geburtsverzögerungen oder nachgeburtlichen Todesfällen verbunden.
-Sonstige Hinweise
-Haltbarkeit
-Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
-Besondere Lagerungshinweise
-Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
-Zulassungsnummer
- +D'après les données in vitro, le cabotégravir se lie fortement (à env. >99%) aux protéines plasmatiques humaines. Suite à l'administration orale de comprimés de cabotégravir, le volume apparent moyen de distribution (Vz/F) du cabotégravir dans le plasma était de 12,3 l. Chez l'être humain, les volumes de distribution du compartiment central (Vc/F) et du compartiment périphérique (Vp/F) du cabotégravir plasmatique ont été estimés respectivement à 5,27 l et 2,43 l. Ces estimations des volumes de distribution, et l'hypothèse selon laquelle la valeur de F serait élevée, semblent indiquer qu'une fraction du cabotégravir est distribuée dans le milieu extracellulaire.
- +Le cabotégravir est décelable dans les voies génitales féminines et masculines. Après injection intramusculaire unique de 400 mg de cabotégravir, les rapports de concentration médians entre les tissus cervicaux ou vaginaux et le plasma variaient entre 0,16 et 0,28 lorsqu'ils étaient mesurés 4, 8 et 12 semaines après l'administration; cette valeur était ≤0,08 pour le rapport de concentration médian entre les tissus rectaux et le plasma.
- +Le cabotégravir est décelable dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez des patients infectés par le VIH et traités par des injections de cabotégravir et de rilpivirine, le rapport entre les concentrations de cabotégravir dans le LCR et dans le plasma [valeur médiane] (n = 16) à l'état d'équilibre (après administration mensuelle ou tous les 2 mois) était de 0,003 (intervalle: de 0,002 à 0,004) une semaine après l'injection de cabotégravir. Après atteinte de concentrations thérapeutiques de cabotégravir dans le LCR, les taux d'ARN du VIH-1 mesurés dans le LCR (n = 16) étaient <50 copies/ml chez 16 personnes (100% des patients) et <2 copies/ml d'ARN du VIH-1 chez 15 patients (94%). Au même moment, les taux d'ARN du VIH-1 mesurés dans le plasma (n = 18) étaient <50 copies/ml chez 18 personnes (100% des patients) et <2 copies/ml d'ARN du VIH-1 chez 12 patients (66,7%).
- +Métabolisme
- +Le cabotégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A9. Le cabotégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; il repr��sente >90% du radiocarbone plasmatique total. Après administration orale, le cabotégravir est principalement éliminé par métabolisation chez l'être humain; l'élimination rénale du principe actif inchangé est faible (<1% de la dose). Quarante-sept pour cent de la dose totale administrée par voie orale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore dans quelle mesure cela est dû à la non-absorption du principe actif ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. La présence du cabotégravir a été décelée dans des échantillons de bile duodénale. Le métabolite glucuronoconjugué était également présent dans certains échantillons, mais pas dans tous. Vingt-sept pour cent de la dose totale administrée par voie orale sont excrétés dans l'urine, principalement sous la forme d'un glucuronoconjugué (75% de la substance radioactive retrouvée dans l'urine; 20% de la dose totale).
- +Élimination
- +D'après des analyses pharmacocinétiques de population, le cabotégravir administré par voie orale à des sujets sains a une demi-vie terminale moyenne de 41 h et une clairance apparente (CL/F) de 0,21 l par heure.
- +Cinétique pour certains groupes de patients
- +Sexe
- +Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au cabotégravir, si bien qu'aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
- +Groupe ethnique
- +Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au cabotégravir. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction de l'origine ethnique n'est nécessaire.
- +IMC
- +Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement pertinente de l'IMC sur l'exposition au cabotégravir, si bien qu'aucune adaptation posologique en fonction de l'IMC n'est nécessaire.
- +Patients co-infectés par le VHB ou le VHC
- +On ne dispose que de données très limitées sur le cabotégravir chez les personnes co-infectées par le VHC. Aucune donnée n'est disponible sur le cabotégravir chez les personnes co-infectées par le VHB.
- +Troubles de la fonction hépatique
- +Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique et les personnes appariées ayant une fonction hépatique normale. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique (score de Child-Pugh A ou B). L'effet de troubles sévères de la fonction hépatique (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cabotégravir n'a pas été étudié.
- +Troubles de la fonction rénale
- +Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min et non dialysés) et les personnes appariées ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Le cabotégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
- +Patients âgés
- +Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement pertinente de l'âge sur l'exposition au cabotégravir.
- +Les données pharmacocinétiques du cabotégravir chez les personnes de plus de 65 ans sont limitées.
- +Polymorphismes génétiques
- +Selon une méta-analyse de données recueillies auprès de sujets sains et de sujets infectés par le VIH, l'ASC, la Cmax et la Ctau du cabotégravir à l'état d'équilibre des sujets infectés par le VIH porteurs de génotypes de l'UGT1A1 associés à un métabolisme lent du cabotégravir ont été multipliées par un facteur 1,2 après administration de cabotégravir injectable versus 1,38 en moyenne après administration de la forme orale. Ceci concorde avec l'augmentation d'un facteur 1,3 à 1,5 en moyenne de l'ASC, de la Cmax et de la Ctau à l'état d'équilibre du cabotégravir, mesurée à la fois chez les personnes saines et les personnes infectées par le VIH après administration de la forme orale. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Les polymorphismes de l'UGT1A9 n'étaient pas associés à des divergences des propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir. En conséquence, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes présentant des polymorphismes de l'UGT1A1 ou de l'UGT1A9.
- +Données précliniques
- +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
- +L'effet d'un traitement prolongé par des doses élevées de cabotégravir a été évalué dans le cadre d'études de toxicité comportant l'administration orale de doses répétées à des rats (26 semaines) et à des singes (39 semaines). Aucun effet indésirable lié au médicament n'a été observé chez les rats ou les singes traités par des doses orales de cabotégravir allant respectivement jusqu'à 1000 mg/kg/jour, soit 27 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée [DMRH] de 30 mg par voie orale, ou 500 mg/kg/jour, correspondant à 3,7 fois la DMRH de 30 mg par voie orale.
- +Dans l'étude de toxicité orale menée sur 14 jours chez des singes, une dose de 1000 mg/kg/jour a été mal tolérée et a entraîné l'apparition de symptômes gastro-intestinaux (perte de poids, vomissement, selles molles/aqueuses et déshydratation modérée à sévère).
- +Dans l'étude de toxicité orale sur 28 jours chez des singes, l'exposition au cabotégravir à la fin de l'étude à une posologie de 500 mg/kg/jour se situait à un niveau aussi élevé que dans l'étude menée sur 14 jours à une posologie de 1000 mg/kg/jour. Cela indique que l'intolérance gastro-intestinale observée dans l'étude sur 14 jours était imputable à la voie d'administration orale et non à une toxicité systémique.
- +Dans une étude sur 3 mois menée chez le rat, le cabotégravir administré par injection sous-cutanée mensuelle (jusqu'à 100 mg/kg/dose), par injection intramusculaire mensuelle (jusqu'à 75 mg/kg/dose) ou par injection sous-cutanée hebdomadaire (100 mg/kg/dose) (>30 fois l'exposition humaine à la DMRH de 400 mg par voie IM) n'a entraîné aucun effet indésirable systémique ni aucun effet toxique sur les organes cibles. Chez des animaux auxquels on avait donné des doses de 75 mg/kg (en injections IM mensuelles, soit >30 fois l'exposition humaine à la DMRH de 400 mg par voie IM), des réactions inflammatoires locales (érythèmes et œdèmes, classés comme très légers à sévères) ont été constatées. Les résultats d'examen histologique liés au traitement se limitaient à des inflammations granulomateuses et à des infiltrations de cellules inflammatoires mixtes aux sites d'injection, accompagnées d'altérations macroscopiques correspondantes.
- +Mutagénicité et carcinogénicité
- +Le cabotégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans un test in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Dans des expérimentations animales au long cours, le cabotégravir n'a pas eu d'effet carcinogène à des doses correspondant chez la souris à ~7 fois et chez le rat à ~26 fois la DMRH de 30 mg par voie orale.
- +Toxicité sur la reproduction
- +Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles ou femelles ou la spermatogénèse n'a été constaté chez le rat après administration orale de 1000 mg/kg/jour de cabotégravir (>25 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] de 30 mg par voie orale) sur une durée allant jusqu'à 26 semaines, et le cabotégravir n'a pas montré d'effets fonctionnels sur le comportement sexuel ou la fertilit�� de rats mâles et femelles.
- +Dans des études sur le développement embryo-fœtal, aucun effet tératogène n'a été observé après administration orale de cabotégravir à des rates et des lapines gravides à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour ou 2000 mg/kg/jour (>30 fois ou 0,66 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale).
- +Une diminution du poids fœtal a été constatée après césarienne chez les rates à des doses de 1000 mg/kg/jour; toutefois, comme aucun effet reproductible sur le poids de naissance ou la croissance postnatale et le développement des petits nés par voie naturelle n'a été constaté à cette dose, cet effet observé sur les fœtus n'a pas été considéré comme préjudiciable. On a pu montrer que le cabotégravir traverse la barrière placentaire de rates gravides et peut être décelé dans les tissus fœtaux. Dans des études prénatales et postnatales (PPN) chez le rat, le cabotégravir à la dose de 1000 mg/kg/jour a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortinatalité et de la mortalité néonatale. Aucun effet n'a été observé sur la survie des fœtus nés par césarienne. À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (env. 14 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale), le cabotégravir n'a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale.
- +Remarques particulières
- +Stabilité
- +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
- +Remarques particulières concernant le stockage
- +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
- +Numéro d’autorisation
-Packungen
-Vocabria: 30 Filmtabletten (A)
-Zulassungsinhaberin
- +Présentation
- +Vocabria: 30 comprimés pelliculés (A)
- +Titulaire de l’autorisation
-Stand der Information
- +Mise à jour de l’information
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