• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Doxylamini hydrogenosuccinas, Pyridoxini hydrochloridum
• -Hilfsstoffe
• -Sacchari spheri (Maydis amylum und 73,1 mg Saccharum), Lacca, Povidonum, Talcum, Acidum methacrylicum et methylis methacrylas polymerisatum 1:1, Silica colloidalis anhydrica,
• -Gelatinum, Indigotinum (E132), Chinolingelb (E104) und Titanii dioxidum (E171).
• +Composition
• +Principes actifs
• +hydrogénosuccinate de doxylamine, chlorhydrate de pyridoxine
• +Excipients
• +Sphères de sucre (amidon de maïs et 73,1 mg de saccharose), gommes laques, povidone, talc, acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle copolymère 1:1, silice colloïdale anhydre,
• +gélatine, indigotine (E132), jaune de quinoléine (E104) et dioxyde de titane (E171).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Cariban wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von Ãœbelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft (nausea and vomiting of pregnancy, NVP) bei Erwachsenen, die nicht auf eine konservative Behandlung reagieren.
• -Einschränkungen der Anwendung: Die Kombination von Doxylamin/Pyridoxin wurde im Falle von Hyperemesis gravidarum nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis ist:
• -Wenn die Ãœbelkeit am Morgen auftritt, 2 Kapseln vor dem Schlafengehen (Tag 1) einnehmen. Wenn diese Dosis die Symptome am nächsten Tag ausreichend kontrolliert, weiterhin täglich zwei Kapseln vor dem Schlafengehen einnehmen. Wenn die Symptome jedoch bis zum Nachmittag von Tag 2 fortbestehen, sollte die Patientin mit der üblichen Dosis von zwei Kapseln vor dem Schlafengehen (Tag 2) fortfahren und am Tag 3 drei Kapseln (eine Kapsel am Morgen und zwei Kapseln vor dem Schlafengehen) einnehmen.
• -Wenn diese drei Kapseln die Symptome am Tag 3 nicht ausreichend kontrollieren, kann die Patientin ab dem 4. Tag vier Kapseln einnehmen (eine Kapsel am Morgen, eine Kapsel am Nachmittag und zwei Kapseln vor dem Schlafengehen).
• -Die maximale empfohlene Dosis beträgt vier Kapseln (eine am Morgen, eine am Nachmittag und zwei vor dem Schlafengehen) täglich.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Doxylamin wird durch die Leber metabolisiert, aus diesem Grund sollte die Dosis je nach Grad der Leberfunktionsstörung angepasst werden.
• -Es liegen keine Daten über die Unterschiede in der Pharmakokinetik der Kombination von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung vor.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
• -Es liegen keine Daten über die Unterschiede in der Pharmakokinetik der Kombination von Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung vor, jedoch ist zu beachten, dass es zu einer Akkumulation von Metaboliten kommen könnte und die Dosis in Abhängigkeit vom Grad der Nierenfunktionsstörung reduziert werden sollte.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxylamin/Pyridoxin bei Kindern unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Die Kapseln müssen auf nüchternen Magen eingenommen werden.
• -Die Kapseln müssen im Ganzen mit Wasser geschluckt werden, ohne sie zu zerkauen.
• -Kontraindikationen
• --Ãœberempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• --Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf andere Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ
• -gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase (MAO)-Inhibitoren, da Cariban die zentralnervösen Nebenwirkungen verstärken und verlängern kann
• -gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP450-Isoenzymen
• --Porphyrie
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -In folgenden Fällen sollte der Nutzen einer Behandlung mit Cariban abgewogen werden:
• -erhöhter Augeninnendruck, Engwinkelglaukom, Harnwegsobstruktion, Schilddrüsenfunktionsstörungen, kardiovaskuläre Veränderungen, Bluthochdruck, stenosierendes Magengeschwür, pyloroduodenale Obstruktion und Blasenhalsobstruktion, da die anticholinergen Wirkungen dieses Arzneimittels diese Erkrankungen verschlimmern können.
• -- Asthma oder andere Atemwegserkrankungen wie chronische Bronchitis und pulmonales Emphysem. Es wurde nachgewiesen, dass Antihistaminika das Volumen der Bronchialsekrete reduzieren und ihre Viskosität erhöhen, wodurch das bronchiale Abhusten schwieriger wird. Dies kann zu einer Obstruktion der Atemwege führen, welche die genannten Erkrankungen verschlimmern könnte. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientinnen Vorsicht geboten.
• -- Lichtempfindlichkeitsreaktionen: Bei einigen Antihistaminika wurde eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut auf Sonnenlicht mit Photodermatitis beobachtet; obwohl dies bei Doxylamin bisher nicht beschrieben wurde. Daher sollte das Sonnenbaden während der Behandlung vermieden werden.
• -ototoxische Medikamente: Sedierende Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ, wie Doxylamin, könnten die Warnzeichen von Schädigungen verdecken, die durch ototoxische Medikamente, insbesondere antibakterielle Aminoglykoside, Carboplatin, Cisplatin, Chloroquin und Erythromycin, verursacht werden.
• -- Patientinnen mit Epilepsie sollten mit Vorsicht behandelt werden, da Antihistaminika gelegentlich auch bei therapeutischen Dosen mit paradoxen Hyperexzitierbarkeitsreaktionen assoziiert wurden.
• -- Wegen der Verminderung des Schwitzens, die durch anticholinerge Effekte verursacht wird, können Antihistaminika die Symptome von Dehydrierung und Hitzschlag verschlimmern.
• -- Bei Patientinnen mit Long-QT-Syndrom sollten besondere Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden, da einige Antihistaminika das genannte QT-Intervall verlängern können, obwohl dieser Effekt nicht spezifisch bei Doxylamin beobachtet wurde.
• -- Hypokaliämie oder andere Elektrolytstörungen.
• -- Eine frühzeitige Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit der morgendlichen Ãœbelkeit, in der Regel in der Schwangerschaft, wird empfohlen, um die Progression zur Hyperemesis gravidarum zu verhindern. Vorsicht ist bei Patientinnen mit Hyperemesis gravidarum geboten, da diese Kombination in solchen Fällen nicht untersucht wurde.
• -- Doxylaminhydrogensuccinat- und Pyridoxinhydrochlorid-Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung können durch die anticholinergen Eigenschaften von Doxylaminhydrogensuccinat, einem Antihistamin, Schläfrigkeit verursachen. Frauen sollten deshalb vermeiden, sich an Aktivitäten zu beteiligen, die ihre volle geistige Aufmerksamkeit erfordern, wie beispielsweise das Fahren und Bedienen von schweren Maschinen, während sie Doxylaminhydrogensuccinat- und Pyridoxinhydrochlorid-Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung einnehmen, bis ihr Arzt ihnen die Ausübung dieser Aktivitäten erlaubt hat.
• -- Cariban wird nicht bei Patientinnen empfohlen, die gleichzeitig Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem (ZNS) anwenden, einschliesslich Alkoholkonsum. Die Kombination kann zu schwerwiegender Benommenheit führen, die zu Stürzen oder Unfällen führen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -- Das Risiko für Medikamentenmissbrauch und -Abhängigkeit von Doxylamin ist gering. Das Auftreten von Anzeichen, die auf Missbrauch oder Abhängigkeit hinweisen, sollte sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Patientinnen mit Medikamentenmissbrauch in der Vorgeschichte.
• -- Die Eignung der zu behandelnden Patientinnen muss basierend auf Folgendem abgewogen werden: Eine frühzeitige Behandlung von Symptomen, die für die morgendliche Ãœbelkeit typisch sind, wird empfohlen, um die Progression zur Hyperemesis gravidarum zu verhindern. Vorsicht ist bei Patientinnen mit Hyperemesis gravidarum geboten, da diese Kombination in solchen Fällen nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• -- Cariban enthält Pyridoxinhydrochlorid, ein Vitamin B6-Analogon; daher sollten zusätzliche Vitamin-B6-Mengen aus Diät- und Nahrungsergänzungsmitteln berücksichtigt werden.
• -Störung von Allergie-Hauttests
• -Antihistaminika können die kutane Histaminreaktion auf Allergenextrakte unterdrücken und sollten einige Tage vor der Hautuntersuchung abgesetzt werden.
• -Warnhinweise bezüglich der sonstigen Bestandteile
• -Dieses Medikament enthält Sucrose.
• -Patientinnen mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Cariban durchgeführt.
• -Für Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ sind Interaktionen mit den folgenden Arzneimitteln bekannt:
• -- Anticholinergika (trizyklische Antidepressiva, MAOI, Neuroleptika): können die Toxizität aufgrund der Addition anticholinerger Effekte verstärken.
• -- Sedativa (Barbiturate, Benzodiazepine, Antipsychotika, Opioid-Analgetika): können die hypnotische Wirkung verstärken.
• -- Antihypertonika mit sedierender Wirkung auf das ZNS (insbesondere Alpha-Methyldopa), da der sedierende Effekt bei gleichzeitiger Verabreichung mit Antihistaminika verstärkt werden könnte.
• -- Alkohol: In einigen Studien wurde über eine erhöhte Toxizität, verbunden mit veränderter intellektueller und psychomotorischer Leistungsfähigkeit, berichtet. Der Wirkungsmechanismus wurde noch nicht erwiesen.
• -- Natriumoxybat als eine nicht empfohlene Kombination mit Doxylamin aufgrund seiner wichtigen zentraldämpfenden Wirkung.
• -ototoxische Medikamente: Sedierende Antihistaminika vom Ethanolamin-Typ, wie Doxylamin, könnten die Warnzeichen von Schädigungen verdecken, die durch ototoxische Medikamente wie antibakterielle Aminoglykoside verursacht werden.
• -photosensibilisierende Medikamente: Die gleichzeitige Anwendung von Antihistaminika mit anderen photosensibilisierenden Medikamenten wie unter anderem Amiodaron, Chinidin, Imipramin, Doxepin, Amitriptylin, Griseofulvin, Chlorpheniramin, Piroxicam, Furosemid, Captopril kann zu zusätzlicher Photosensibilisierung führen.
• -- Da einige Antihistaminika das QT-Intervall verlängern können, sollte die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die das Intervall verlängern, vermieden werden (z.B. Antiarrhythmika, bestimmte Antibiotika, bestimmte Medikamente gegen Malaria, bestimmte Antihistaminika, bestimmte Wirkstoffe gegen Hyperlipidämie oder bestimmte Neuroleptika), obwohl dieser Effekt bisher bei Doxylamin nicht beobachtet wurde.
• -- Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P-450-Inhibitoren sollte vermieden werden (z.B. Azolderivate oder Makrolide).
• -- Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z.B. einige Diuretika) verursachen, sollte vermieden werden.
• -Pyridoxin-Interaktionen sind mit den folgenden Arzneimitteln bekannt:
• -- Reduktion der Wirkung von Levodopa, wobei dies nicht bei gleichzeitiger Gabe von DOPA-Decarboxylase-Inhibitoren auftritt.
• -- Es wurde eine Reduktion der Plasmaspiegel von einigen Antiepileptika wie beispielsweise Phenobarbital und Phenytoin beschrieben.
• -- Einige Medikamente wie Hydroxyzin, Isoniazid oder Penicillamin können zu einer Wechselwirkung mit Pyridoxin führen und dadurch den Bedarf an Vitamin B6 erhöhen.
• -Die anticholinerge Wirkung von Doxylamin, einem Bestandteil dieses Arzneimittels, kann zu falsch negativen Ergebnissen bei der dermalen Hypersensibilisierungstestung mit Antigenextrakten führen. Es wird empfohlen, die Behandlung einige Tage vor Beginn des Tests zu unterbrechen.
• -Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Doxylamin und Pyridoxin wurde untersucht. AUC- und Cmax-Parameter von Doxylamin zeigen keinen Einfluss von Nahrung auf ihre Bioverfügbarkeit; nur eine Verzögerung von Tmax ist belegt. Die Verzögerung des Wirkeintritts kann verlängert sein, wenn die Kapseln zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Cariban ist zur Anwendung bei schwangeren Frauen vorgesehen. In epidemiologischen Studien und Meta-Analysen ergaben sich keine Hinweise auf angeborene Fehlbildungen durch Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid.
• -Aufgrund der anticholinergen und sedativen Eigenschaften von Doxylaminhydrogensuccinat (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») ist bei Neugeborenen Vorsicht geboten, falls die Mutter bis zur Entbindung behandelt wurde.
• -Stillzeit
• -Physikalisch-chemische Daten deuten auf die Ausscheidung von Doxylaminhydrogensuccinat in menschlicher Muttermilch hin. Da neugeborene Säuglinge empfindlicher auf die Effekte von Antihistaminika reagieren und anfälliger für paradoxe Reizbarkeit und Erregung sind, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Cariban wird während der Stillzeit nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -Eine Studie mit Doxylamin an Ratten zeigte keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es sind keine Daten aus Studien am Menschen verfügbar.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Cariban hat grossen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.
• -Dieses Arzneimittel kann Schläfrigkeit und verschwommenes Sehen verursachen, besonders während der ersten Tage der Behandlung. Daher sollten Patientinnen vermeiden, sich an Aktivitäten zu beteiligen, die grosse Aufmerksamkeit erfordern, wie beispielsweise das Fahren oder das Bedienen von schweren Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Unerwünschte Wirkungen, die mit der Verwendung der Kombination von Doxylamin/Pyridoxin verbunden sind, sind vergleichbar mit jenen, die in Verbindung mit Medikamenten auftreten, welche die sedierenden Antihistaminika als einzelnen Wirkstoff aufweisen.
• -Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel unerwünschte Wirkungen haben.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz und anticholinerge Effekte (1%-9%), wie trockener Mund, Verstopfung, Harnverhaltung, erhöhte Bronchialsekretion und verschwommenes Sehen.
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die nachfolgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Erfahrungen nach der Markteinführung.
• -Die folgenden Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen und nach absteigender Häufigkeit dargestellt:
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -Selten (≥1/ 10’000, <1/1000)
• -Sehr selten (<1/10’000, inklusive vereinzelter Berichte)
• -Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Somnolenz
• -Gelegentlich: Verwirrtheit
• -Selten: Tremor, Krampf, Agitiertheit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: trockener Mund, Verstopfung
• -Gelegentlich: Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: verschwommenes Sehen
• -Gelegentlich: Doppeltsehen, Glaukom
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harnverhaltung
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: erhöhte bronchiale Sekretion
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Asthenie, peripheres Ödem
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: orthostatische Hypotonie
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Tinnitus
• -Nicht bekannt: Schwindel
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Photosensitivitätsreaktionen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: hämolytische Anämie
• -Herzerkrankungen
• -Nicht bekannt: Tachykardie
• -Erkrankungen der Atemwege
• -Nicht bekannt: Atemnot
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Ãœberdosierungsphänomene wurden in Dosisbereichen von 250-1000 mg/Tag für Doxylamin beschrieben.
• -Anzeichen und Symptome
• -Symptome einer Ãœberdosierung mit Antihistaminika sind Erregung begleitet von Agitation, Halluzinationen, Ataxie, Verlust der Koordination und Krampfanfälle. Letztere treten zeitweilig auf. Prodromale Symptome können Zittern und athetotische Bewegungen beinhalten. Starre und erweiterte Pupillen, integumentäre Rötung (Gesicht) und Hyperämie sind Zeichen, die am häufigsten an eine Atropin-Intoxikation erinnern. Die terminale Phase wird von Koma begleitet, was durch einen Herz-Kreislauf-Kollaps verschlimmert wird. Der Tod kann in einem Zeitraum von 2 bis 98 Stunden eintreten. Gelegentlich können Depression und Koma einer Phase der Erregung und mit Krampfanfällen vorausgehen.
• -Auch Rhabdomyolyse wurde in Fällen von Doxylamin-Ãœberdosierungen berichtet.
• -Da Cariban eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweist, können Anzeichen und Symptome der Intoxikation nicht sofort sichtbar sein.
• -Pyridoxin ist erst nach Langzeitanwendung von grossen Dosen mit unerwünschten Wirkungen verbunden. Bei Patientinnen, die grosse Dosen Pyridoxin (2 bis 6 g täglich) über einen Zeitraum von 2 bis 40 Monaten erhielten, wurde eine schwere Neuropathie beschrieben.
• -Behandlung
• -Die Behandlung umfasst ggf. Magenspülung, Emetika, Universal-Antidot, Atemstimulanzien, parenterale cholinerge Agenzien, wie z.B. Bethanechol.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R06AA59
• -Wirkungsmechanismus
• -Doxylamin ist ein Ethanolaminderivat, ein Antihistamin der ersten Generation, das kompetitiv, reversibel und unspezifisch H1-Rezeptoren blockiert. Es ist auch ein unspezifischer Antagonist, der andere Rezeptoren, wie zentrale oder periphere Muscarinrezeptoren, blockieren kann.
• -Die antiemetische Wirkung von Doxylamin ist auch mit der Blockierung der zentralen cholinergen und H1-Rezeptoren assoziiert, obwohl der Wirkungsmechanismus unbekannt ist.
• -Pyridoxin ist ein wasserlösliches Vitamin (Vitamin B6), dessen aktive Form Pyridoxal-5-Phosphat ist. Es wirkt als Enzym-Co-Faktor in zahlreichen biochemischen Reaktionen, die am Abbau von Proteinen und Aminosäuren und in geringerem Masse auch am Abbau von Lipiden und Kohlenhydraten beteiligt sind. Pyridoxin ist auch an der Verstoffwechslung von ungesättigten Fettsäuren (Umwandlung von Linolsäure in Arachidonsäure) beteiligt. Es ist ein Coenzym für Transaminasen und Decarboxylasen und ist an der Umwandlung von Tryptophan in Nikotinsäure beteiligt.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Erfahrungen mit der Kombination von Doxylamin und Pyridoxin wurden in der Literatur ausführlich beschrieben. Mehrere doppelblinde, placebokontrollierte Studien sowie Open-Label-Studien zeigen die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination für die symptomatische Behandlung von Ãœbelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft.
• -Pharmakokinetik
• -Wirkstoffe werden in beschichtete Mikrokörner mit einer Dialysemembran eingearbeitet, welche die Wirkstoffe nach einer gewissen Zeitspanne freisetzen. Daher wird der Beginn der pharmakologischen Effekte verzögert, und die Cmax wird nach nüchterner Einnahme von Doxylamin nach 6-7 Stunden und nach Einnahme von Pyridoxin nach ca. 4 Stunden erreicht.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cariban est indiqué dans le traitement symptomatique des nausées et vomissements de la grossesse (NVG) chez l'adulte qui ne répond pas au traitement conservateur.
• +Restrictions concernant l'utilisation : l'association doxylamine/pyridoxine n'a pas été étudiée dans le cas de l'hyperemesis gravidarum (voir rubrique « Mises en garde et précautions »)
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée est la suivante :
• +Si les nausées se produisent le matin, prendre 2 gélules au coucher (Jour 1). Si cette dose suffit à contrôler les symptômes le lendemain, continuer à prendre deux gélules par jour au coucher. Cependant, si les symptômes persistent dans l'après-midi du Jour 2, la patiente doit continuer la dose habituelle de deux gélules au coucher le Jour 2 et au Jour 3 prendre trois gélules (une gélule le matin et deux gélules au coucher).
• +Si ces trois gélules ne contrôlent pas suffisamment les symptômes au Jour 3, la patiente peut prendre quatre gélules à partir du Jour 4 (une gélule le matin, une gélule en milieu d’après-midi et deux gélules au coucher).
• +La dose maximale recommandée est de quatre gélules (une le matin, une autre en milieu d'après-midi et deux au coucher) par jour.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La doxylamine est métabolisée dans le foie, raison pour laquelle la dose doit être adaptée en fonction du degré d'insuffisance hépatique.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les différences pharmacocinétiques de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les patients insuffisants rénaux.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les différences pharmacocinétiques de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Cependant, étant donné une possible accumulation de métabolite, la posologie doit être réduite selon le degré d’insuffisance rénale.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de la doxylamine/pyridoxine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
• +Mode d’administration
• +Voie orale.
• +Les gélules doivent être prises l'estomac vide.
• +Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau, sans mâcher.
• +Contre-indications
• +- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• +- Réactions d'hypersensibilité à tout autre antihistaminique dérivé de l'éthanolamine.
• +- Utilisation simultanée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), car les effets indésirables de Cariban sur le système nerveux central sont accentués et prolongés.
• +- Utilisation simultanée avec de puissants inhibiteurs des isoenzymes du CYP450.
• +- Porphyrie.
• +Mises en garde et précautions
• +Il convient d'évaluer la pertinence du traitement des patients dans les cas suivants:
• +- Augmentation de la pression intraoculaire, glaucome à angle fermé, obstruction urinaire, dysfonctionnement thyroïdien, anomalies cardiovasculaires,hypertension, ulcère gastro-duodénal sténosant, obstruction pyloroduodénale et obstruction au niveau du col vésical car les effets anticholinergiques de ce médicament peuvent aggraver ces affections.
• +- Asthme ou autres affections respiratoires, telles que bronchite chronique et emphysème pulmonaire. Il a été démontré que les antihistaminiques réduisent le volume des sécrétions bronchiques et augmentent leur viscosité, rendant ainsi plus difficile l'expectoration bronchique. Cela peut entraîner une obstruction respiratoire susceptible d'aggraver ces affections. La prudence est donc de mise chez ces patients.
• +- Réactions de photosensibilité: Bien que des réactions n'aient pas été constatées avec la doxylamine, une sensibilité accrue de la peau à la lumière du soleil, avec photodermatose, a été observée avec certains antihistaminiques; les bains de soleil doivent donc être évités pendant le traitement.
• +- Médicaments ototoxiques: Les antihistaminiques sédatifs de la classe de l'éthanolamine, comme la doxylamine, peuvent masquer les signes précurseurs de dommages causés par des médicaments ototoxiques, notamment les aminoglycosides antibactériens, le carboplatine, le cisplatine, la chloroquine et l'érythromycine.
• +- Il convient d'être prudent dans le cas des patients souffrant d'épilepsie, car les antihistaminiques ont parfois été associés à des réactions d'hyperexcitabilité paradoxale, même à des doses thérapeutiques.
• +- En raison d'une diminution de la transpiration due aux effets anticholinergiques, les antihistaminiques peuvent aggraver les symptômes de déshydratation et le coup de chaleur.
• +- Des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant un syndrome du QT long, car plusieurs antihistaminiques peuvent allonger l'intervalle QT mentionné, bien que cet effet n'a pas été observé spécifiquement avec la doxylamine.
• +- Hypokaliémie ou autres troubles de l'équilibre électrolytique.
• +- Le traitement précoce des symptômes liés aux nausées matinales typiques de la grossesse est recommandé pour prévenir une évolution en hyperemesis gravidarum. Il convient d'être prudent chez les patientes atteintes d'hyperemesis gravidarum car cette association n'a pas été étudiée dans ces cas-là.
• +- Les gélules à libération modifiée de hydrogénosuccinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyroxine peuvent provoquer une somnolence en raison des propriétés anticholinergiques du hydrogénosuccinate de doxylamine, un antihistaminique. Les femmes doivent éviter de s’engager dans des activités nécessitant une vigilance mentale totale, telle que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines lourdes, tout en utilisant des gélules à libération modifiée de hydrogénosuccinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine jusqu’à ce que leur médecin les autorise à le faire.
• +- Cariban n’est pas recommandé si la patiente utilise simultanément des dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris de l’alcool. L’association peut entraîner une somnolence grave entraînant des chutes ou des accidents (voir rubrique « Interactions »).
• +- Le risque d’abus et de dépendance à la doxylamine est faible. La survenue de signes évocateurs d’abus ou de dépendance doit être étroitement surveillée, en particulier chez les patientes ayant des antécédents de troubles liés à l’usage de médicaments.
• +- La prise en compte des éléments suivants doit être évaluée avant de traiter les patientes : un traitement précoce des symptômes liés aux nausées matinales de la grossesse, est recommandé pour empêcher la progression vers l’hyperémèse gravidique. Des précautions doivent être prises avec les patientes atteintes d’hyperémèse gravidique car cette association n’a pas été étudiée chez ces patientes (voir rubrique « Indications/Possibilités d’emploi »).
• +- Cariban contient du chlorhydrate de pyridoxine, un analogue de la vitamine B6, par conséquent, des apports supplémentaires provenant de l’alimentation et de compléments alimentaires contenant de la vitamine B6 doivent être évalués.
• +Interférence avec les tests cutanés d'allergie
• +Les antihistaminiques peuvent supprimer la réponse cutanée de l'histamine aux extraits d'allergènes et doivent être arrêtés plusieurs jours avant le test cutané.
• +Précautions à prendre en ce qui concerne les excipients
• +Ce médicament contient du saccharose.
• +Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Cariban.
• +En ce qui concerne les antihistaminiques de la classe des éthanolamines, des interactions sont connues avec les médicaments suivants:
• +- Agents anticholinergiques (antidépresseurs tricycliques, IMAO, neuroleptiques): ils peuvent augmenter la toxicité par addition de leurs effets anticholinergiques.
• +- Sédatifs (barbituriques, benzodiazépines, agents antipsychotiques, antalgiques opioïdes) : ils peuvent augmenter l'action hypnotique.
• +- Antihypertenseurs ayant un effet sédatif sur le SNC (en particulier, l'alpha-méthyldopa), parce qu'ils peuvent augmenter l'effet sédatif lorsqu'ils sont administrés avec des antihistaminiques.
• +- Alcool: une toxicité accrue, avec capacité psychomotrice et intellectuelle altérée, a été rapportée dans certaines études. Le mécanisme n'a pas été établi.
• +- L’oxybate de sodium est non recommandé en association avec la doxylamine en raison de son effet dépresseur central important.
• +- Médicaments ototoxiques: Les antihistaminiques sédatifs de la classe de l'éthanolamine, comme la doxylamine, peuvent masquer les signes précurseurs de dommages causés par des médicaments ototoxiques, tels que les aminoglycosides antibactériens.
• +- Médicaments photosensibilisants: L'utilisation simultanée d'antihistaminiques avec d'autres médicaments photosensibilisants, notamment l'amiodarone, la quinidine, l'imipramine, la doxépine, l'amitriptyline, la griséofulvine, la chlorphénamine, le piroxicam, le furosémide, le captopril, peut provoquer des effets photosensibilisants cumulatifs.
• +- Plusieurs agents antihistaminiques pouvant allonger l'intervalle QT, bien que cet effet n'ait pas été observé avec la doxylamine, il convient d'éviter l'utilisation simultanée de médicaments qui allongent l'intervalle (p.ex. les antiarythmiques, certains antibiotiques, certains médicaments contre le paludisme, certains antihistaminiques, certains antilipidémiques ou certains agents neuroleptiques).
• +- L'utilisation simultanée d'inhibiteurs du cytochrome P-450 doit être évitée (p.ex. les dérivés de l'azole ou les macrolides).
• +- L'utilisation simultanée de médicaments provoquant des troubles de l'équilibre électrolytique, tels que l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie (p.ex. certains diurétiques), doit être évitée.
• +Des interactions de la pyridoxine sont connues avec les médicaments suivants:
• +- La pyridoxine réduit l'effet de la lévodopa, sauf si elle est coadministrée avec un inhibiteur de la DOPA décarboxylase.
• +- Une réduction des taux plasmatiques de certains antiépileptiques tels que le phénobarbital et la phénytoïne a été décrite.
• +- Certains médicaments tels que l'hydroxyzine, l'isoniazide ou la pénicillamine peuvent interférer avec la pyridoxine et peuvent augmenter les besoins en vitamine B6.
• +Les effets anticholinergiques de la doxylamine, un composant de ce médicament, peuvent donner de faux négatifs dans les tests cutanés d'hypersensibilité avec des extraits d'antigène. Dans ce cas, l'arrêt du traitement est recommandé plusieurs jours avant le début du test.
• +L'effet des aliments sur biodisponibilité de la doxylamine et de la pyridoxine a été étudié. Les paramètres ASC et Cmax de la doxylamine démontrent l'absence d'effet des aliments sur sa biodisponibilité; seul un retard de la Tmax a été mis en évidence. Le délai d'action peut être prolongé lorsque les gélules sont prises avec des aliments.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Cariban est destiné à être utilisé chez les femmes enceintes. Des études épidémiologiques et des méta-analyses n’ont révélé aucune tératogénicité du hydrogénosuccinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine.
• +En raison des propriétés anticholinergiques et sédatives du hydrogénosuccinate de doxylamine (voir rubrique « Propriétés/Effets »), en cas de traitement de la mère jusqu’à l’accouchement, des précautions doivent être prises avec le nouveau-né.
• +Allaitement
• +Les données physico-chimiques suggèrent que le hydrogénosuccinate de doxylamine passe dans le lait maternel humain. Les nouveau-nés pouvant être plus sensibles aux effets des antihistaminiques et aux réactions paradoxales d'irritabilité et d'excitation, un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Cariban n’est pas recommandé lors de l’allaitement.
• +Fertilité
• +Une étude réalisée sur l’administration de doxylamine chez le rat a montré que ce composant n'a pas d'effets indésirables sur la fertilité (voir rubrique « Données précliniques »). Il n’y a pas de données disponibles pour l’homme.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Cariban a une influence importante sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Ce médicament peut provoquer une somnolence et une vision floue, en particulier pendant les premiers jours de traitement. Par conséquent, les patients doivent éviter de se livrer à des activités exigeant une grande vigilance, telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables liés à l'utilisation de l'association doxylamine/pyridoxine sont comparables à ceux qui se produisent avec les antihistaminiques sédatifs comme seule substance active.
• +Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables.
• +Les effets indésirables les plus fréquents incluent une somnolence et des effets anticholinergiques (1%-9%) tels que bouche sèche, constipation, rétention urinaire, augmentation de la sécrétion bronchique et vision floue.
• +Liste des effets indésirables
• +La liste suivante des effets indésirables est basée sur l’expérience post-commercialisation.
• +Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organe selon la terminologie MedDRA et selon leur fréquence :
• +Très fréquents (≥1/10)
• +Fréquents (≥1/100 à <1/10)
• +Peu fréquents (≥1/1000 à <1/100)
• +Rares (≥1/10’000 à <1/1000)
• +Très rares (<1/10’000, cas isolés compris)
• +Inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents : somnolence
• +Peu fréquents : état confusionnel
• +Rares : tremblements, convulsion, agitation
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents : bouche sèche, constipation
• +Peu fréquents : nausée, vomissement, diarrhée
• +Affections oculaires
• +Fréquents : vision floue
• +Peu fréquents : diplopie, glaucome
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents : rétention urinaire
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents : augmentation des sécrétions bronchiques
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Peu fréquents : asthénie, Å“dème périphérique
• +Affections vasculaires
• +Peu fréquents : hypotension orthostatique
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Peu fréquents : acouphènes
• +Inconnue : vertige
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Peu fréquents : éruption cutanée, réactions de photosensibilité
• +Affections hématologiques
• +Rares : anémie hémolytique
• +Affections cardiaques
• +Inconnue : tachycardie
• +Affections respiratoires
• +Inconnue : dyspnée
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des manifestations de surdosage ont été décrites aux doses comprises entre 250 et 1000 mg/jour pour la doxylamine.
• +Signes et symptômes
• +Les symptômes d'un surdosage avec des antihistaminiques incluent une excitation avec agitation, des hallucinations, une ataxie, une perte de coordination et des convulsions. Ces dernières se produisent par intermittence. Les symptômes avant-coureurs peuvent inclure des tremblements et des mouvements athétosiques. Les pupilles fixes et dilatées, les rougeurs cutanées (visage) et l'hyperémie sont les signes qui ressemblent le plus souvent à une intoxication par l'atropine. La phase terminale s'accompagne d'un coma, aggravé par un collapsus cardiovasculaire. La mort peut survenir dans les 2 à 98 heures. Parfois, la dépression et le coma peuvent précéder une phase d'excitation et de convulsions.
• +La rhabdomyolyse a également été rapportée dans les cas de surdosage de la doxylamine.
• +Compte tenu du fait que Cariban est une formulation à libération retardée, les signes et symptômes d'intoxication peuvent ne pas apparaître immédiatement.
• +La pyridoxine est associée à des effets indésirables uniquement après une utilisation prolongée de fortes doses. Une neuropathie sévère a été rapportée chez les patients recevant de fortes doses de pyridoxine (2 à 6 g par jour) sur une période de 2 à 40 mois.
• +Traitement
• +Le traitement consiste en un lavage gastrique, des émétiques, un antidote universel, des stimulants respiratoires, des agents cholinergiques parentéraux, tels que la béthanéchol, le cas échéant.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Classe pharmacothérapeutique : antihistaminiques à usage systémique, code ATC: R06AA59
• +Mécanisme d’action
• +La doxylamine est un dérivé de l'éthanolamine, un antihistaminique de première génération qui inhibe d'une manière compétitive, réversible et non spécifique les récepteurs H1. C'est aussi un antagoniste non spécifique capable d'inhiber d'autres récepteurs, tels que les récepteurs muscariniques centraux ou périphériques.
• +L'action antiémétique de la doxylamine est également associée à l'inhibition des récepteurs cholinergiques et des récepteurs centraux H1, bien que le mécanisme d'action soit inconnu.
• +La pyridoxine est un facteur vitaminique hydrosoluble (vitamine B6) dont la forme active est le pyridoxal 5'-phosphate. Elle agit comme cofacteur enzymatique dans de nombreuses réactions biochimiques impliquées dans la dégradation digestive des protéines et des acides aminés et, dans une moindre mesure, des lipides et des glucides. La pyridoxine est également impliquée dans le métabolisme des acides gras insaturés (conversion de l'acide linoléique en acide arachidonique). C'est une coenzyme des transaminases et des décarboxylases, et elle permet la conversion du tryptophane en acide nicotinique.
• +Pharmacodynamique
• +Voir rubrique «Mécanisme d’action».
• +Efficacité clinique
• +L'expérience clinique avec l'association de doxylamine et de pyridoxine a été largement rapportée dans la littérature. Plusieurs études en double aveugle, contrôlées par placebo, ainsi que des études en ouvert démontrent l'efficacité et la sécurité de l'association dans le traitement symptomatique des nausées et vomissements de la grossesse.
• +Pharmacocinétique
• +Les substances actives sont incorporées à des microgranules enrobés avec une membrane de dialyse qui libère les substances actives après un certain temps. Par conséquent, le début des effets pharmacologiques est retardé et la Cmax est atteinte environ 6 à 7 heures après la prise à jeun pour la doxylamine et environ 4 heures pour la pyridoxine.
• -Doxylamin wird im gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Konzentrationen werden 6-7 Stunden nach nüchterner oraler Einnahme erreicht, und die therapeutische Aktivität hält 4-6 Stunden an.
• -Pyridoxin wird schnell im Magen-Darm-Trakt, vor allem im Jejunum, resorbiert. Die Resorption ist nicht altersabhängig, jedoch verändert bei Patientinnen, die an Alkoholismus leiden.
• -Eine Studie über den Einfluss von Lebensmitteln zeigte, dass der Beginn der Wirkung von Cariban verzögert und seine Resorption reduziert werden kann, wenn die Kapseln zusammen mit der Nahrung eingenommen werden.
• +La doxylamine est absorbée par le tube digestif. Les concentrations maximales sont atteintes 6 à 7 heures après l'administration orale à jeun, et son activité thérapeutique se prolonge pendant 4 à 6 heures.
• +La pyridoxine est rapidement absorbée dans le tube digestif, principalement au niveau du jéjunum. L'absorption ne varie pas avec l'âge mais est altérée chez les patients alcooliques.
• +Une étude portant sur l'effet des aliments a montré que le début de l'action de Cariban peut être retardé et que son absorption peut également être réduite lorsque les gélules sont administrées avec les repas.
• -Die allgemeine Distribution von Doxylamin erfolgt schnell. Seine Bindung an Plasmaproteine ist im Vergleich zu anderen Antihistaminika niedrig; der Wert bezogen auf die Albuminbindung beträgt 24%. Doxylamin ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren.
• -Der wichtigste aktive Metabolit von Pyridoxin (Pyridoxal-5-Phosphat) wird in das Blut freigesetzt, wo er stark an Plasmaproteine bindet.
• -Metabolismus
• -Doxylamin wird in der Leber durch eine N-Dealkylierung zu seinen Hauptmetaboliten, N-Desmethyl-Doxylamin und N, N-Didesmethyl-Doxylamin biotransformiert, die von den Nieren ausgeschieden werden.
• -Pyridoxin wird hauptsächlich in der Leber durch Phosphorylierung metabolisiert.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit für Doxylamin beträgt etwa 10 Stunden. Die Hauptmetaboliten (N-Desmethyl-Doxylamin und N, N-Didesmethyl-Doxylamin) werden im Urin ausgeschieden.
• -Die Eliminationshalbwertszeit für Pyridoxin, verabreicht in einer Dosis von 20 mg unter nüchternen Bedingungen beträgt 1,90 Stunden, während für die Hauptmetaboliten Pyridoxal-5-Phosphat 454,71 Stunden und Pyridoxal 118,56 Stunden erforderlich sind. In Bezug auf die relativen Serumkonzentrationen wird während der 6-8 Wochen, die Ãœbelkeit und Erbrechen im Allgemeinen während der Schwangerschaft dauern, kein Steady-State erreicht, es sei denn, es werden Loading-Dosen von Vitamin B6 verabreicht. Der Hauptmetabolit von Pyridoxin, 4-Pyridoxinsäure, ist inaktiv und wird im Urin ausgeschieden.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Eine Studie untersuchte die pharmakokinetischen Wirkungen von Doxylamin bei 12 gesunden Frauen, die eine orale Dosis von 2 Kapseln (20 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 20 mg Pyridoxin-Hydrochlorure) im nüchternen Zustand und nach einer Mahlzeit erhielten. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter (±SD) waren:
• +La distribution générale de la doxylamine se produit rapidement. Sa liaison aux protéines plasmatiques est faible par rapport à d'autres antihistaminiques, avec des valeurs de liaison à l'albumine humaine de 24%. La doxylamine est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique.
• +Le principal métabolite actif de la pyridoxine (le pyridoxal 5-phosphate) est libéré dans le sang, où il se lie fortement aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +La doxylamine est biotransformée dans le foie par le biais d'une N-désalkylation en ses principaux métabolites, N-desméthyl-doxylamine et N,N-didesméthyl-doxylamine, qui sont excrétés par les reins.
• +La pyridoxine est principalement métabolisée dans le foie par phosphorylation.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination de la doxylamine est d'environ 10 heures. Ces principaux métabolites (N-desméthyl-doxylamine et N,N-didesméthyl-doxylamine) sont excrétés dans les urines.
• +La demi-vie d'élimination de la pyridoxine, administrée à jeun à la dose de 20 mg, est de 1.90 heure, tandis que pour ses principaux métabolites elle est de 454.71 heures pour le pyridoxal-5-phosphate et de 118.56 heures pour le pyridoxal. En ce qui concerne les concentrations sériques relatives, un état d'équilibre n'est pas atteint pendant les 6 à 8 semaines que durent généralement les nausées et les vomissements pendant la grossesse, à moins que des doses de vitamine B6 ne soient administrées. Le principal métabolite de la pyridoxine, l'acide 4-pyridoxique, est inactif et excrété dans les urines.
• +Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Une étude a examiné les effets pharmacocinétiques de la doxylamine chez 12 femmes volontaires en bonne santé recevant une dose orale de 2 gélules (20 mg de hydrogénosuccinate de doxylamine et 20 mg d'hydrochlorure de pyridoxine) à jeun et après un repas. Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) ont été les suivants:
• -R-Doxylamin 47,30 ± 6,25 6,58 ± 1,52 10,84 ± 2,65
• -S-Doxylamin 43,78 ± 5,64 6,50 ± 1,37 12,33 ± 2,02
• -Pyridoxal-5-Phosphat 64,99 ± 45,17 50,42 ± 99,46 454,71 ± 663,56
• +R-doxylamine 47,30 ± 6,25 6,58 ± 1,52 10,84 ± 2,65
• +S-doxylamine 43,78 ± 5,64 6,50 ± 1,37 12,33 ± 2,02
• +Pyridoxal-5-phosphate 64,99 ± 45,17 50,42 ± 99,46 454,71 ± 663,56
• -Pyridoxin 15,80 ± 2,96 3,89 ± 0,98 1,90 ± 1,38
• -Haupt-Pharmakokinetik-Parameter von Cariban in nüchternem Zustand
• +Pyridoxine 15,80 ± 2,96 3,89 ± 0,98 1,90 ± 1,38
• +Principaux paramètres pharmacocinétiques de Cariban dans des conditions de jeûne
• -R-Doxylamin 44,89 ± 5,90 11,28 ± 2,50 10,98 ± 2,44
• -S-Doxylamin 42,07 ± 3,54 11,28 ± 2,50 12,19 ± 2,09
• -Pyridoxal-5-Phosphat 61,81 ± 25,97 83,13 ± 134,93 191,75 ± 199,72
• +R-doxylamine 44,89 ± 5,90 11,28 ± 2,50 10,98 ± 2,44
• +S-doxylamine 42,07 ± 3,54 11,28 ± 2,50 12,19 ± 2,09
• +Pyridoxal-5-phosphate 61,81 ± 25,97 83,13 ± 134,93 191,75 ± 199,72
• -Pyridoxin 11,87 ± 5,34 4,79 ± 2,48 3,34± 1,50
• -Haupt-Pharmakokinetik-Parameter von Cariban nach einer Mahlzeit
• +Pyridoxine 11,87 ± 5,34 4,79 ± 2,48 3,34 ± 1,50
• +Principaux paramètres pharmacocinétiques de Cariban après un repas
• -Präklinische Daten
• -Es sind keine Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung der Kombination von Doxylamin und Pyridoxin verfügbar.
• -Unter Pyridoxin wurden bei wiederholter oraler, subkutaner und intravenöser Verabreichung an Ratten und Hunde beim ≥40-Fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis ([MRHD] basierend auf mg/m2) vor allem neurologische Effekte wie Ataxie, Muskelschwäche, Mangel an Koordination, Hypotonie, gebeugte Vorderbeine und propiozeptive Anomalien beobachtet. Bei Hunden wurden diese Effekte von Schäden am Nervensystem begleitet (Verlust von Myelin und Axonen an den hinteren Funiculi und hinteren dorsalen Wurzeln und degenerativen Läsionen im Funiculus posterior, der trigeminalen Nervenfaser und den zum Rückenmark gehörenden Teilen des Trigeminusnervs).
• -Doxylamin induzierte Leberschäden bei Nagetieren in Dosen des ≥10-Fachen der MRHD.
• -Es wurden keine Genotoxizitäts- oder Karzinogenitätsstudien mit Pyridoxin oder mit der Kombination von Pyridoxin und Doxylamin durchgeführt.
• -Genotoxizitätsstudien mit Doxylamin weisen nicht auf ein genotoxisches Risiko für den Menschen hin.
• -In den Karzinogenitätsstudien induzierte Doxylamin Lebertumore bei Mäusen und Ratten und Schilddrüsentumore bei Mäusen. Die Induktion von CYP450-Enzym und Thyroxin-Glucuronidierung mit der nachfolgenden Abnahme der Serum-Thyroxinspiegel und der Zunahme der schilddrüsenstimulierenden Hormone sind die wahrscheinlichsten Mechanismen, die der Induktion dieser Tumore bei Tieren zugrunde liegen. Diese Mechanismen werden für den Menschen als nicht relevant angesehen.
• -Es wurden keine Studien zur Fertilität an Tieren mit Pyridoxin durchgeführt. Pyridoxin zeigte in embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten bei oralen Dosen bis zur 200-fachen MHRD keine Anzeichen einer Reproduktionstoxizität.
• -Bei Dosen in Höhe des 24-Fachen der MHRD hatte Doxylamin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten. Studien an Mäusen zeigen, dass Doxylamin die Plazentaschranke überschreitet und die im Embryo nachgewiesenen Konzentrationen des Wirkstoffs oberhalb des Plasmaspiegels des trächtigen Weibchens lagen. Doxylamin, das alleine oder in Kombination mit Pyridoxin an Ratten, Kaninchen und Affen während des Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde, verursachte nachteilige Auswirkungen auf Föten (reduzierte pränatale Lebensfähigkeit, verringertes fetales Körpergewicht und Skelettfehlbildungen). Anzeichen von Teratogenität wurden bei Dosen in Höhe des 9 bis 120-Fachen der MHRD beobachtet, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Données précliniques
• +Aucune étude de toxicité à dose répétée avec l'association de doxylamine et de pyridoxine n'est disponible.
• +En ce qui concerne la pyridoxine, les effets enregistrés après une administration répétée par voie orale, sous-cutanée et intraveineuse chez le rat et le chien à ≥40 fois les doses maximales recommandées chez l'humain (DMRH), sur une base de mg/m2, ont été principalement des effets neurologiques tels que ataxie, faiblesse musculaire, manque de coordination, hypotonie, membres antérieurs fléchis et anomalies propioceptives. Chez le chien, ces effets ont été accompagnés de lésions au niveau du système nerveux (perte de myéline et d'axones au niveau du funiculus postérieur et des racines dorsales postérieures et lésions dégénératives au niveau du funiculus postérieur, de la fibre du nerf trijumeau et les faisceaux rachidiens des nerfs trijumeaux).
• +La doxylamine provoque des dommages hépatiques chez les rongeurs à des doses ≥ 10 fois la DMRH.
• +Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n'a été réalisée avec la pyridoxine ou avec l'association de pyridoxine et de doxylamine.
• +Les études de génotoxicité menées avec la doxylamine n'indiquent pas de risque génotoxique chez l'humain.
• +Les études de cancérogénicité ont révélé que la doxylamine provoque des tumeurs du foie chez la souris et le rat et des tumeurs de la thyroïde chez la souris. L'induction de l'enzyme CYP450 et la glucurono-conjugaison de la thyroxine, avec la diminution subséquente des taux sériques de thyroxine et l'augmentation des thyréostimulines, sont les mécanismes les plus probables qui sous-tendent l'induction de ces tumeurs chez l'animal. Ces mécanismes ne sont pas considérés comme pertinents chez l'humain.
• +Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal avec la pyridoxine. La pyridoxine ne présente pas de signes de toxicité pour la reproduction dans les études sur le développement embryofÅ“tal chez le rat à des doses orales de jusqu'à 200 fois la DMRH.
• +La doxylamine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses de 24 fois la DMRH. Des études chez la souris montrent que la doxylamine traverse la barrière placentaire et que le médicament est détecté dans les embryons à des concentrations supérieures aux taux plasmatiques des femelles enceintes. La doxilamine administrée séparément ou en association avec la pyridoxine à des rats, des lapins et des singes pendant la période d'organogenèse a provoqué des effets indésirables sur les fÅ“tus (diminution de la viabilité prénatale, du poids fÅ“tal et malformations squelettiques). Des signes de tératogénicité ont été observés à des doses de 9 à 120 fois la DMRH, indiquant une faible pertinence clinique.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Kartons mit 24 Hartkapseln in zwei PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen mit 12 Kapseln in jeder Blisterpackung. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Boîtes en carton contenant 24 gélules conditionnées sous deux plaquettes en PVC/PVdC-aluminium de 12 gélules chacune. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2020