• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Bisoprololi fumaras (2:1).
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Bisoprolol 2,5 mg Tabletten sind weiss, länglich, teilbar (mit Bruchrille). 1 Tablette enthält 2,5 mg Bisoprolol fumarat.
• -Bisoprolol 5 mg Tabletten sind hellgelb und gesprenkelt, rund, teilbar (mit Bruchrille). 1 Tablette enthält 5 mg Bisoprolol fumarate.
• -Bisoprolol 10 mg Tabletten sind beige und gesprenkelt, rund, teilbar (mit Bruchrille). 1 Tablette enthält 10 mg Bisoprolol fumarat.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -·Essentielle Hypertonie.
• -·Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit.
• -·Hyperkinetisches Herzsyndrom.
• -·Stabile chronische Herzinsuffizienz.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Dosierungsanweisungen
• -Die Behandlung mit Bisoprolol Spirig HC sollte individuell dem Patienten angepasst werden, beginnend mit einer niedrigen Dosierung, die langsam und schrittweise erhöht wird.
• -Bisoprolol Spirig HC sollte einmal täglich morgens vor oder zum Frühstück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.
• -Die Behandlung mit Bisoprolol Spirig HC ist im Allgemeinen eine Langzeittherapie und sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung des Zustandes des Patienten (speziell bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit) führen kann. Die Dosis sollte schrittweise reduziert werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Therapie der essentiellen Hypertonie, Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit und des Hyperkinetischen Herzsyndroms
• -Im Allgemeinen wird mit einer Dosis von 5 mg pro Tag begonnen. Diese reicht in vielen Fällen auch in der Langzeitbehandlung aus und kann bei Bedarf auf einmal täglich 10 mg gesteigert werden.
• -Therapie der stabilen chronischen Herzinsuffizienz
• -Der behandelnde Arzt sollte Erfahrung in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz haben und der Patient sollte bei Beginn der Behandlung mit Bisoprolol Spirig HC stabil sein (ohne akute Herzinsuffizienz).
• -Die Behandlung muss mit einer Titrationsphase gemäss nachfolgendem Dosierungsschema begonnen werden. Bei guter Verträglichkeit kann jeweils zur nächst höheren Dosierung gewechselt werden.
• -·1. Woche: 1.25 mg (½ Tabl. zu 2.5 mg) einmal täglich.
• -·2. Woche: 2.5 mg (1 Tabl. zu 2.5 mg) einmal täglich.
• -·3. Woche: 3.75 mg (1½ Tabl. zu 2.5 mg) einmal täglich.
• -·4.-7. Woche: 5 mg (1 Tabl. zu 5 mg) einmal täglich.
• -·8.-11. Woche: 7.5 mg (1½ Tabl. zu 5 mg) einmal täglich.
• -·Ab 12. Woche: 10 mg (1 Tabl. zu 10 mg) einmal täglich als Erhaltungstherapie.
• -Die maximal empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg.
• -Während der Titrationsphase wird eine engmaschige Ãœberwachung des Patienten (Herzfrequenz, Blutdruck) empfohlen und es ist auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz zu achten.
• -Wird eine Dosiserhöhung nicht gut vertragen, bzw. bei schlechter Verträglichkeit der maximal empfohlenen Dosis, kann eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht gezogen werden und die Therapie mit einer niedrigeren Dosierung fortgeführt werden. Bei einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz, beim Auftreten einer Hypotonie oder einer Bradykardie wird empfohlen, die Dosierung der Begleitmedikation zu überprüfen. Gegebenenfalls kann auch die Dosierung von Bisoprolol vorübergehend verringert oder die Therapie abgebrochen werden. Nach Stabilisierung des Patienten sollte eine Wiederaufnahme der Therapie resp. eine Erhöhung der Bisoprolol Dosis in Betracht gezogen werden.
• -Dosierung in besonderen klinischen Situationen
• -Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
• -Behandlung der essentiellen Hypertonie oder Angina pectoris
• -Bei leichter oder mittelschwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Bei schweren Funktionsstörungen der Nieren (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) oder bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte eine Tagesdosis von 10 mg nicht überschritten werden. Die Erfahrungen mit Bisoprolol bei der Behandlung von Dialyse-Patienten sind beschränkt. Trotzdem ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz vor. Die Auftitrierung muss daher besonders vorsichtig erfolgen.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine pädiatrischen Erfahrungen mit Bisoprolol Spirig HC vor. Deshalb wird Bisoprolol Spirig HC für Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -·Akute Herzinsuffizienz sowie Episoden dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine parenterale, inotropische Therapie erfordern;
• -·AV-Block 2. oder 3. Grades (ohne Herzschrittmacher);
• -·Sinusknoten-Syndrom;
• -·sinuatrialer Block;
• -·kardiogener Schock;
• -·symptomatische Bradykardie mit weniger als 60 Schlägen pro Minute vor Therapiebeginn;
• -·symptomatische Hypotonie (systolischer Blutdruck <100 mm Hg);
• -·schwere Form von peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder schwere Form von Raynaud-Syndrom;
• -·schweres Asthma bronchiale;
• -·unbehandeltes Phäochromozytom;
• -·metabolische Azidose;
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Bisoprolol oder einem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Warnhinweise
• -·Ausser es ist zwingend notwendig, sollte bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit die Behandlung mit Bisoprolol Spirig HC nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.
• -·Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz muss mit einer Titrationsphase begonnen werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Vorsichtsmassnahmen
• -Bisoprolol darf nur mit Vorsicht verabreicht werden bei
• -·Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten: Bei der Therapie mit β1-Rezeptorenblockern ist das Risiko der Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) geringer als bei der Therapie mit nichtselektiven β-Rezeptorenblockern. Trotzdem ist Vorsicht geboten;
• -·strengem Fasten;
• -·gleichzeitiger Desensibilisierungstherapie: Bisoprolol kann, wie alle β-Blocker, die Sensibilität gegenüber Allergenen erhöhen, was zu einem schwereren Verlauf bei anaphylaktischen Reaktionen führen kann. Eine Adrenalin Behandlung zeigt nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung;
• -·AV-Block 1. Grades;
• -·Prinzmetal-Angina;
• -·peripherer arterieller Verschlusskrankheit: Insbesondere bei Behandlungsbeginn kann eine Verstärkung der Beschwerden eintreten;
• -·Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Anamnese: Betablocker (z.B. Bisoprolol) sollten nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses angewendet werden;
• -·Thyreotoxikose: Die Symptome einer Thyreotoxikose können durch Bisoprolol maskiert werden;
• -·Narkose: Wegen potentiellen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln muss der Anästhesist vor einer Narkose über die Behandlung mit Bisoprolol Spirig HC in Kenntnis gesetzt werden. Falls die Therapie unterbrochen werden muss, so ist die Dosis schrittweise zu reduzieren und Bisoprolol Spirig HC bis spätestens 48 Stunden vor Narkosebeginn abzusetzen;
• -·Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Auf Grund seiner relativen β1-Selektivität kann Bisoprolol Spirig HC mit Vorsicht bei Patienten mit COPD eingesetzt werden, wenn dies klinisch erforderlich ist. In diesem Fall sollte die Behandlung mit der geringstmöglichen Dosis Bisoprolol begonnen werden. Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen.
• -·Asthma bronchiale: Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegwiderstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und daher eine Dosiserhöhung des β2-Sympathomimetikums erforderlich machen; in Fällen von schwerem Asthma bronchiale ist Bisoprolol Spirig HC kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• -·Phäochromozytom: Bisoprolol darf erst nach α-Rezeptor Blockade gegeben werden;
• -·essentieller Hypertonie oder Angina pectoris und Herzinsuffizienz.
• -Der Therapiebeginn mit Bisoprolol Spirig HC bei stabiler chronischer Herzinsuffizienz erfordert eine regelmässige Ãœberwachung des Patienten (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Patienten mit Herzinsuffizienz, auf die gleichzeitig eine der folgenden klinischen Situationen zutrifft, sollten vorsichtig mit Bisoprolol Spirig HC behandelt werden, da keine therapeutischen Erfahrungen vorliegen
• -·Insulin-abhängiger Diabetes mellitus (Typ 1);
• -·schwere Nierenfunktionsstörungen;
• -·schwere Leberfunktionsstörungen;
• -·Restriktive Kardiomyopathie;
• -·angeborene Herzkrankheit;
• -·Herzklappenfehler mit Auswirkungen auf die Hämodynamik;
• -·Herzinfarkt während der vergangenen 3 Monate.
• -Beendigung der Therapie
• -Die Behandlung mit Bisoprolol sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder aber, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann. Falls eine Beendigung der Behandlung notwendig ist, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden (z.B. Halbierung der Dosis im Wochenabstand).
• -Interaktionen
• -Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung mit
• -·Calciumantagonisten vom Verapamil- und in geringerem Masse vom Diltiazem-Typ: Negative Beeinflussung der Kontraktilität und AV-Erregungsleitung. Die intravenöse Verabreichung von Verapamil kann zu einer ausgeprägten Hypotonie und AV-Blockierung führen.
• -·Zentral wirksame Antihypertensiva (z.B. Reserpin, α-Methyldopa, Clonidin, Moxonidin): Die blutdrucksenkende Wirkung wird verstärkt durch Senkung der Herzfrequenz, der Herzleistung sowie durch eine Vasodilatation. Unvermitteltes Absetzen eines zentral wirksamen Antihypertensivums, besonders vor Beendigung der Betablockertherapie, kann das Risiko für das Auftreten von «Rebound»-Hypertonie vergrössern.
• -·Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Lidocain, Phenytoin) bei chronischer Herzinsuffizienz: Sie können die Wirkung auf die AV-Ãœberleitungszeit sowie die negativ inotrope Wirkung der β-Rezeptorenblocker verstärken.
• -Gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht bei
• -·Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie (z.B. Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) können durch β-Blocker verschleiert oder vermindert werden.
• -·Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z.B. Nifedipin, Felodipin, Amlodipin): Das Hypotonierisiko kann zunehmen und die ventrikuläre Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten kann sich verschlechtern.
• -·Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf AV-Ãœberleitungszeit.
• -·Parasympathomimetika: Die AV-Ãœberleitungszeit kann verlängert und das Bradykardierisiko kann erhöht werden.
• -·Narkosemittel: Abschwächung einer Reflextachykardie und verstärktes Hypotonierisiko.
• -·Digitalisglykoside: Verlängerung der AV-Ãœberleitungszeit und dadurch Verlangsamung der Herzfrequenz.
• -·Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs): Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden.
• -·β-Sympathomimetika (z.B. Dobutamin): Es kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen kommen.
• -·Sympathomimetika, die α- und β-Rezeptoren aktivieren (z.B. Adrenalin, Noradrenalin): Mögliche Erhöhung des Blutdrucks und Verschlimmerung einer Claudicatio intermittens. Diese Interaktionen treten vor allem mit nicht-selektiven Betablockern auf.
• -·Anderen Antihypertensiva oder Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Eigenschaften (z.B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine), einschliesslich Augentropfen zur Glaukombehandlung sowie Alkohol: Es besteht ein erhöhtes Hypotonierisiko.
• -·Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Lidocain, Phenytoin) bei essentieller Hypertonie oder Angina pectoris: Sie können die Wirkung auf die AV-Ãœberleitungszeit sowie die negativ inotrope Wirkung der β-Rezeptorenblocker verstärken.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten
• -·Mefloquin: Erhöhtes Bradykardierisiko;
• -·Monoaminoxidase-Hemmer (ausser MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung des β-Blockers, aber auch Risiko für eine hypertensive Krise;
• -·Ergotaminderivate: Verstärkung von peripheren Durchblutungsstörungen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf Schwangerschaft und/oder Fötus/Neugeborenes auswirken. β-Blocker reduzieren die plazentare Durchblutung, was mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Abort oder Frühgeburt in Verbindung gebracht wird. Unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) können beim Fötus/Neugeborenen auftreten. Wenn eine Behandlung mit β-Blockern notwendig ist, sollten β1-selektive Rezeptorenblocker angewendet werden.
• -Bisoprolol Spirig HC soll während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Falls eine Anwendung notwendig ist, muss eine engmaschige Kontrolle des uteroplazentaren Blutflusses sowie des fötalen Wachstums erfolgen. Beim Auftreten von negativen Wirkungen auf die Schwangerschaft oder auf den Fötus sollten alternative Therapien in Erwägung gezogen werden. Das Neugeborene ist während der ersten 3 Tage sorgfältig bezüglich des Auftretens von Hypoglykämie oder Bradykardie zu überwachen.
• -Stillzeit
• -Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch stillender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden. Bisoprolol Spirig HC soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen auf die Blutdrucksenkung kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn und Wechsel des Arzneimittels sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Gezielte Untersuchungen haben jedoch ergeben, dass eine direkte Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch den selektiven β1-Rezeptorenblocker Bisoprolol nicht zu befürchten ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach der Einnahme von Bisoprolol Spirig HC auftreten können. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0.1%, <1%; selten: ≥0.01%, <0.1%; sehr selten: <0.01%.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Selten: Hypertriglyzeridämie.
• -Psychische Störungen
• -Gelegentlich: Schlafstörungen, Depression.
• -Selten: gesteigerte Traumaktivität, Halluzinationen.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Fatigue, Schwindel, Kopfschmerzen und Schwitzen. Diese Erscheinungen treten in Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris insbesondere bei Behandlungsbeginn auf, sind i.d.R. milder Natur und verschwinden meist nach 1-2 Wochen Therapie.
• -Taubheit und Kältegefühl in den Extremitäten, Asthenie (bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz).
• -Gelegentlich: Asthenie (bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris).
• -Selten: Mundtrockenheit.
• -Augenleiden
• -Selten: reduzierter Tränenfluss (bei Kontaktlinsenträgern zu beachten).
• -Sehr selten: Konjunktivitis.
• -Funktionsstörungen des Ohres und des Innenohres
• -Selten: Beeinträchtigung des Hörvermögens.
• -Herz-Kreislaufstörungen
• -Sehr häufig: Bradykardie (bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz).
• -Häufig: Hypotonie (speziell bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz), Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz).
• -Gelegentlich: Bradykardie (bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris), Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris), atrioventrikuläre Erregungsleitungsstörungen.
• -Bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Claudicatio intermittens, Raynaud-Syndrom) kann es zu einer Verstärkung der Beschwerden kommen.
• -Häufigkeit unbekannt: Synkope.
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Gelegentlich: Bronchospasmen bei Patienten mit Asthma oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen.
• -Selten: allergische Rhinitis.
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen.
• -Funktionsstörungen der Leber
• -Selten: erhöhte Leberenzyme (GOT, GPT), Hepatitis, Ikterus.
• -Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (Pruritus, Rötung, Hautausschlag).
• -Sehr selten: Alopezie, β-Blocker können das Auftreten bzw. die Verschlechterung einer Psoriasis oder eines Psoriasis-ähnlichen Hautausschlags bewirken.
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Gelegentlich: Muskelschwäche und Krämpfe.
• -Funktionsstörungen des Urogenitaltraktes
• -Selten: Potenzstörungen.
• -Ãœberdosierung
• -Ãœberdosierung eines Betablockers kann zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Bronchospasmen, akuter Herzinsuffizienz und Hypoglykämie führen. Nach Einnahme einer hohen Einzeldosis Bisoprolol wurden grosse inter-individuelle Unterschiede festgestellt, wobei Patienten, die unter Herzinsuffizienz leiden, wahrscheinlich besonders empfindlich reagieren. Nach akuter Ãœberdosierung wird die Behandlung mit Bisoprolol Spirig HC unterbrochen und es werden unterstützende sowie symptomatische Massnahmen empfohlen. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schliessen. Als Gegenmittel wird bei Bradykardie 0.5-2.0 mg Atropinsulfat i.v. gegeben. Falls keine ausreichende Steigerung der Herzfrequenz erreicht wird, kann zusätzlich Orciprenalin verabreicht werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C07AB07
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Bisoprolol ist ein selektiver β1-Rezeptorenblocker und besitzt weder intrinsische stimulierende noch relevante membranstabilisierende Eigenschaften. Dieser hohen Affinität zu β1-Rezeptoren steht die geringe Affinität zu β2-Rezeptoren der glatten Muskulatur der Bronchien und Gefässe sowie der β2-Rezeptoren der Stoffwechselregulation gegenüber. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Bisoprolol, zumindest in den geringen Dosen, bei Herzinsuffizienz den Atemwegwiderstand oder den β2-abhängigen Metabolismus beeinflusst. Die β1-Selektivität ist über den gesamten therapeutischen Dosisbereich gewährleistet. Bisoprolol hat bei Langzeitanwendung keine negativ inotrope Wirkung.
• -Ãœber die selektive Blockade der β1-Rezeptoren und des Sympathikus wird eine Verminderung des Herz-Minuten-Volumens sowie eine Senkung des Blutdruckes bewirkt.
• -Unter Langzeitbehandlung fällt der zu Beginn erhöhte periphere Widerstand. Durch die Blockade der kardioselektiven β1-Rezeptoren vermindert Bisoprolol die Reaktionsempfindlichkeit auf sympathoadrenerge Reize.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In klinischen Studien bei Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Bisoprolol zusätzlich zu einem Diuretikum und ACE-Hemmer eine signifikante Verminderung der Mortalitätsrate bewirkt. Bei Herzinsuffizienz-Studien (CIBIS I und CIBIS II), in denen Bisoprolol zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern gegeben wurde, zeigte das Arzneimittel eine günstige Auswirkung auf die Ãœberlebensrate: während die erste CIBIS-Studie (n = 641 Patienten, wovon 320 unter Bisoprolol) eine nicht signifikante Senkung der Mortalität von 20% feststellte, zeigte CIBIS II (n = 2647 Patienten, wovon 1327 unter Bisoprolol) bei NYHA-III/IV-Patienten eine hochsignifikante Verminderung der Gesamtsterblichkeit (11.8% der Bisoprolol-Patienten gegenüber 17.3% in der Placebogruppe; relativer Rückgang: 34%). Ausserdem kam es zu einer deutlichen Verringerung der Fälle von plötzlichem Herztod (3.6% zu 6.3%, relativer Rückgang: 44%) und der Anzahl von Spitaleinweisungen wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (12% zu 17.6%, relativer Rückgang: 36%). Schliesslich liess sich eine signifikante Besserung der Herzfunktionen nach der NYHA-Einteilung beweisen.
• -Der Zustand der am Anfang der Studie ausschliesslich in die Klassen III und IV eingestuften Patienten hat sich während der Studie so verbessert, dass nach 6 Monaten 25.6%, nach 12 Monaten 32.3% und nach 18 Monaten 35.1% in der NYHA-Klasse II waren bzw. nach 6 Monaten 1.7%, nach 12 Monaten 2.8% und nach 18 Monaten 3.3% in der Klasse I. Mit 15% war die Anzahl der dauerhaften Behandlungsabbrüche für Bisoprolol ähnlich wie in der Placebogruppe.
• -In einer Studie an 36 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (ohne chronische Herzinsuffizienz) wurde gezeigt, dass Bisoprolol die Herzfrequenz sowie das Druck-Frequenz-Produkt reduziert und somit das Herz entlastet.
• -Die CIBIS III Studie wurde an 1010 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren mit leichter bis mässiger chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II oder III) und einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤35% durchgeführt. Die Patienten waren nicht mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern vorbehandelt worden. In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer sechsmonatigen Bisoprolol Initialtherapie (angestrebte Dosierung 1× 10 mg/Tag), gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung des ACE-Hemmers Enalapril (angestrebte Dosierung 2× 10 mg/Tag) während weiteren 6 bis 24 Monaten mit einer Enalapril Initialtherapie, gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung von Bisoprolol verglichen. Jede Behandlungsgruppe umfasste 505 Patienten.
• -Die beiden Behandlungsstrategien wurden sowohl hinsichtlich des kombinierten primären Endpunktes - Gesamtsterblichkeit oder Hospitalisierung - als auch hinsichtlich der jeweiligen Einzelkomponenten verblindet ausgewertet. Die Intention-to-treat (ITT) Analyse zeigte, dass in der Bisoprolol-Initial Gruppe bei 178 Patienten (35.2%) und in der Enalapril-Initial Gruppe bei 186 Patienten (36.8%) ein Ereignis des primären Endpunktes auftrat. Die Wirksamkeit einer Bisoprolol Initialtherapie, gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung von Enalapril ist somit vergleichbar (nicht unterlegen) mit der Kombination in umgekehrter Reihenfolge. In der Gruppe mit einer Bisoprolol Initialtherapie starben 65 Patienten, in jener mit einer Enalapril Initialtherapie 73 Patienten (Differenz zwischen den Gruppen: p=0.44). 151 Patienten mit Bisoprolol Initialtherapie und 157 Patienten mit Enalapril Initialtherapie (p=0.66) wurden hospitalisiert. Die Anzahl schwerwiegender, sowie die Gesamtzahl unerwünschter Wirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Eine Analyse der Daten des ersten Studienjahres zeigte einen nicht-signifikanten Trend bei der Senkung der Gesamtsterblichkeit um 31% in der Bisoprolol-Initial Gruppe verglichen mit der Enalapril-Initial Gruppe. Der Ãœberlebensvorteil in der Bisoprolol-Initial Gruppe wird hauptsächlich auf eine Reduktion des Risikos für einen plötzlichen Herztod um 46% (p=0.049) im ersten Behandlungsjahr zurückgeführt.
• -Die Resultate der CIBIS III Studie zeigen, dass bei chronischer Herzinsuffizienz eine Initialtherapie mit Bisoprolol gleich wirksam und sicher ist wie eine Initialtherapie mit Enalapril.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Bisoprololi fumaras (2:1).
• +Excipients: Excipiens pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Bisoprolol 2,5 mg comprimés sont blanc, oblong, sécables (avec rainure de fragmentation). 1 comprimé contient 2,5 mg Bisoprolol fumaras.
• +Bisoprolol 5 mg comprimés sont jaunes clair et moucheté, rond, sécables (avec rainure de fragmentation). 1 comprimé contient 5 mg Bisoprolol fumaras.
• +Bisoprolol 10 mg comprimés sont beige et moucheté, rond, sécables (avec rainure de fragmentation). 1 comprimé contient 10 mg Bisoprolol fumaras.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +·Hypertension essentielle.
• +·Angine de poitrine en cas de cardiopathie coronarienne.
• +·Syndrome cardiaque hypercinétique.
• +·Insuffisance cardiaque chronique stable.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Instructions générales de dosage
• +Le traitement par Bisoprolol Spirig HC doit être adapté individuellement à chaque patient, en commençant par une dose faible qui est augmentée lentement et progressivement.
• +Bisoprolol Spirig HC devrait être pris une fois par jour, le matin avant ou avec le petit-déjeuner. Les comprimés sont pris sans croquer avec un peu de liquide.
• +Le traitement par Bisoprolol Spirig HC est généralement de longue durée et ne doit pas être arrêté de façon abrupte, car cela peut conduire à une aggravation temporaire de l'état du patient (notamment chez des patients avec une cardiopathie coronarienne). La dose doit être réduite progressivement.
• +Instructions spéciales de dosage:
• +Thérapie de l'hypertension essentielle, de l'angine de poitrine en cas de cardiopathie coronarienne et du syndrome cardiaque hypercinétique
• +En règle générale, le traitement commence par une dose de 5 mg par jour. Dans beaucoup de cas, cette dose est également suffisante pour un traitement à long terme et peut être augmentée, si nécessaire, à 10 mg une fois par jour.
• +Thérapie de l'insuffisance cardiaque chronique stable
• +Le médecin traitant doit avoir de l'expérience dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique et le patient doit être stable au début du traitement par Bisoprolol Spirig HC (sans insuffisance cardiaque aiguë).
• +Le traitement doit être instauré progressivement selon le schéma posologique suivant. En cas de bonne tolérance, augmenter à la posologie immédiatement supérieure:
• +·1re semaine: 1.25 mg (½ cpr. à 2.5 mg) une fois par jour.
• +·2e semaine: 2.5 mg (1 cpr. à 2.5 mg) une fois par jour.
• +·3e semaine: 3.75 mg (1½ cpr. à 2.5 mg) une fois par jour.
• +·4e-7e semaine: 5 mg (1 cpr. à 5 mg) une fois par jour.
• +·8e–11e semaine: 7.5 mg (1½ cpr. à 5 mg) une fois par jour.
• +·Dès la 12e semaine: 10 mg (1 cpr. à 10 mg) une fois par jour comme traitement d'entretien.
• +La dose maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.
• +Pendant la phase de titration, une surveillance étroite du patient est recommandée (fréquence cardiaque, tension artérielle) et il faut prêter attention à des signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
• +Si une augmentation de la dose n'est pas bien tolérée, ou si la dose maximale recommandée est mal tolérée, il faut envisager de réduire progressivement la dose et de poursuivre le traitement avec une posologie inférieure. En cas d'aggravation temporaire de l'insuffisance cardiaque, si une hypotension ou une bradycardie surviennent, il est recommandé de réexaminer la posologie de la médication concomitante. Le cas échéant, on peut réduire temporairement la posologie du bisoprolol ou arrêter le traitement. Après stabilisation du patient, il faut envisager une reprise du traitement resp. une augmentation de la dose de bisoprolol.
• +Posologie dans des situations cliniques particulières
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• +Traitement d'une hypertension essentielle ou d'une angine de poitrine
• +Pour patients souffrant d'une insuffisance rénale ou hépatique légère ou modérée, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <20 ml/min) ou d'insuffisance hépatique grave, une dose journalière de 10 mg ne doit pas être dépassée. Les expériences avec le bisoprolol chez les patients dialysés sont limitées. Néanmoins, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
• +Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients avec insuffisance rénale ou hépatique. Une prudence particulière s'impose donc lors de l'augmentation de la posologie.
• +Patients âgés
• +Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe pas d'expériences pédiatriques avec Bisoprolol Spirig HC. C'est pourquoi Bisoprolol Spirig HC n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.
• +Contre-indications
• +·Insuffisance cardiaque aiguë ainsi qu'épisodes d'insuffisance cardiaque décompensée, qui nécessitent une thérapie inotrope parentérale;
• +·Blocs auriculo-ventriculaires des 2e ou 3e degrés (non appareillés);
• +·Maladie du sinus;
• +·Bloc sino-auriculaire;
• +·Choc cardiogénique;
• +·Bradycardie symptomatique avec moins de 60 battements par minute avant le début du traitement;
• +·Hypotension symptomatique (pression systolique <100 mm Hg);
• +·Formes sévères d'artériopathie oblitérante périphérique ou de syndrome de Raynaud;
• +·Asthme bronchique grave;
• +·Phéochromocytome non traité;
• +·Acidose métabolique;
• +·Hypersensibilité au bisoprolol ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Mises en garde
• +·Sauf en cas de nécessité absolue, le traitement par Bisoprolol Spirig HC ne doit pas être interrompu brusquement chez les patients atteints d'une cardiopathie coronarienne, afin d'éviter une aggravation transitoire de l'état du patient.
• +·Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit être instauré progressivement (voir «Instructions spéciales de dosage»).
• +Précautions
• +Le bisoprolol ne doit être administré qu'avec prudence dans les cas suivants
• +·Diabète sucré avec glycémie très fluctuante: lors du traitement par des β1-bloquants, le risque d'influer sur le métabolisme glucidique ou de masquer les symptômes d'une hypoglycémie (tachycardie, palpitations ou sudation) est moins marqué que lors de la thérapie par des β-bloquants non sélectifs. Il est néanmoins recommandé d'être prudent;
• +·Jeûne strict;
• +·Traitement de désensibilisation concomitant: comme tous les β-bloquants, le bisoprolol peut accroître la sensibilité aux allergènes, ce qui risque de majorer les complications en cas de choc anaphylactique. Un traitement par adrénaline ne montre pas toujours l'effet thérapeutique souhaité;
• +·Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré;
• +·Angor de Prinzmetal;
• +·Artériopathie oblitérante périphérique: les troubles peuvent s'aggraver en particulier au début du traitement;
• +·Chez les patients présentant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis: les β-bloquants (p.ex. bisoprolol) ne devraient être utilisés qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque;
• +·Thyréotoxicose: le bisoprolol peut masquer les symptômes d'une thyréotoxicose;
• +·Anesthésie générale: l'anesthésiste doit être informé du traitement par Bisoprolol Spirig HC, en raison des interactions potentielles avec d'autres médicaments. Si le traitement doit être interrompu, la dose sera réduite progressivement et Bisoprolol Spirig HC sera arrêté au plus tard 48 heures avant le début de l'anesthésie;
• +·Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO): en raison de sa sélectivité β1 relative, Bisoprolol Spirig HC peut être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de BPCO si ceci est nécessaire du point de vue clinique. Dans ce cas, le traitement doit être instauré avec la dose de bisoprolol la plus faible possible. Un traitement bronchodilatateur doit être co-administré;
• +·Asthme bronchique: un traitement bronchodilatateur doit être co-administré. Une augmentation de la résistance des voies respiratoires peut occasionnellement survenir chez les patients asthmatiques, rendant nécessaire une augmentation de la dose du sympathomimétique β2. Bisoprolol Spirig HC est contre-indiqué en cas d'asthme bronchique grave (voir «Contre-indications»);
• +·Phéochromocytome: utiliser le bisoprolol uniquement après administration d'un α-bloquant;
• +·Hypertension essentielle ou angine de poitrine et insuffisance cardiaque.
• +Le début du traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par Bisoprolol Spirig HC nécessite une surveillance régulière (voir «Instructions spéciales de dosage»).
• +En l'absence d'expériences thérapeutiques, Bisoprolol Spirig HC doit être administré avec prudence chez les patients insuffisants cardiaques qui présentent simultanément l'un des tableaux cliniques suivants
• +·Diabète sucré insulino-dépendant (type 1)
• +·Insuffisance rénale grave
• +·Insuffisance hépatique grave
• +·Cardiomyopathie restrictive
• +·Cardiopathie congénitale
• +·Anomalie d'une valvule cardiaque avec effets sur l'hémodynamie
• +·Infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents.
• +Fin du traitement
• +Le traitement par le bisoprolol ne doit pas être interrompu brutalement, car l'insuffisance cardiaque risque de s'aggraver transitoirement ou l'état du patient peut s'aggraver brusquement notamment chez les sujets présentant une cardiopathie coronarienne. Si le traitement doit être arrêté, il faut réduire la dose progressivement (p.ex. réduire la dose de moitié à intervalle d'une semaine).
• +Interactions
• +Administration simultanée déconseillée avec
• +·Antagonistes du calcium de type vérapamil et dans une moindre mesure de type diltiazem: effet négatif sur la contractilité et l'excitabilité AV. L'administration intraveineuse de vérapamil peut entraîner une hypotension marquée et un bloc auriculo-ventriculaire.
• +·Les antihypertenseurs à action centrale (p.ex. réserpine, α-méthyldopa, clonidine, moxonidine): l'effet antihypertenseur est accentué par la baisse de la fréquence cardiaque, de la capacité cardiaque ainsi que par une vasodilatation. Un arrêt brusque d'un antihypertenseur à action centrale, en particulier avant la fin de la thérapie par bêtabloquant, peut augmenter le risque de survenue d'une hypertension de rebond («Rebound»).
• +·Antiarythmiques de classe I (p.ex. quinidine, lidocaïne, phénytoïne) en cas d'insuffisance cardiaque chronique: ils peuvent potentialiser l'effet sur le temps de conduction AV ainsi que l'effet inotrope négatif des β-bloquants.
• +Administration simultanée seulement avec prudence
• +·Insuline et antidiabétiques oraux: potentialisation de l'effet hypoglycémiant. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie (p.ex. tachycardie, palpitations ou sudation) peuvent être masqués ou diminués par des β-bloquants.
• +·Antagonistes du calcium de type dihydropyridine (p.ex. nifédipine, félodipine, amlodipine): le risque d'hypotension peut augmenter et la fonction pompe ventriculaire peut s'aggraver chez les patients insuffisants cardiaques.
• +·Anti-arythmiques de classe III (p.ex. amiodarone): ils peuvent accentuer l'effet sur le temps de conduction AV.
• +·Parasympathomimétiques: augmentation du temps de conduction AV et du risque possible de bradycardie.
• +·Anesthésiques: diminution d'une tachycardie réflexe et augmentation du risque d'hypotension.
• +·Glucosides cardiotoniques: prolongation du temps de conduction AV et en conséquence ralentissement de la fréquence cardiaque.
• +·Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): l'effet antihypertenseur peut diminuer.
• +·β-sympathomimétiques (p.ex. dobutamine): l'effet des deux substances peut être réduit.
• +·Sympathomimétiques, activant les α- et β-récepteurs (p.ex. adrénaline, noradrénaline): augmentation possible de la pression artérielle et aggravation d'une claudication intermittente. Ces interactions surviennent surtout avec des β-bloquants non-sélectifs.
• +·Autres antihypertenseurs ou médicaments qui abaissent la pression artérielle (p.ex. antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines), y compris les collyres en cas de glaucomes et l'alcool: il existe un risque élevé d'hypotension.
• +·Antiarythmiques de classe I (p.ex. quinidine, lidocaïne, phénytoïne) pour le traitement d'une hypertension essentielle ou d'une angine de poitrine: ils peuvent potentialiser l'effet sur le temps de conduction AV et accentuer l'effet inotrope négatif des β-bloquants.
• +À considérer lors d'une administration simultanée
• +·Méfloquine: augmentation du risque de bradycardie;
• +·Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (à l'exception des inhibiteurs MAO-B): il faut considérer le renforcement de l'effet hypotenseur des β-bloquants mais également le risque de crise hypertensive;
• +·Dérivés de l'ergotamine: augmentation des troubles vasculaires périphériques.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les effets pharmacologiques du bisoprolol peuvent avoir une influence négative sur la grossesse et/ou le fÅ“tus/le nouveau-né. Les β-bloquants réduisent l'irrigation placentaire, ce qui est associé à un ralentissement du développement fÅ“tal, une mort intra-utérine, une fausse couche ou une naissance prématurée. Des effets secondaires (p.ex. hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fÅ“tus/nouveau-né. Si un traitement par des β-bloquants est nécessaire, il faut administrer des β1-bloquants sélectifs.
• +Bisoprolol Spirig HC ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le traitement est absolument nécessaire. Si l'application est indispensable, une surveillance stricte de l'irrigation utéro-placentaire et de la croissance fÅ“tale est nécessaire. Lors de l'apparition d'effets négatifs sur la grossesse ou le fÅ“tus, il faut envisager d'autres thérapies. Le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers 3 jours sur l'apparition d'hypoglycémie ou de bradycardie.
• +Allaitement
• +Le taux de bisoprolol présent dans le lait maternel n'a pas encore été quantifié directement chez la femme. Chez l'animal, il atteint au maximum 2% de la dose appliquée. Bisoprolol Spirig HC ne doit donc pas être administré pendant la période d'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines peut être affectée par des réactions individuelles aux antihypertenseurs. C'est tout particulièrement le cas en début de traitement ou lors d'un changement de médication, ainsi qu'avec l'action conjuguée de l'alcool. Cependant, des recherches menées dans ce contexte ont montré qu'il n'y a pas lieu de redouter d'effet direct du β1-bloquant sélectif bisoprolol sur les capacités de réaction.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables observés lors de l'administration de Bisoprolol Spirig HC sont énumérés ci-dessous. Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent ≥10%; fréquent ≥1%, <10%; occasionnel ≥0.1%, <1%; rare ≥0.01%, <0.1%; très rare <0.01%.
• +Troubles métaboliques et nutritionnels
• +Rare: hypertriglycéridémie.
• +Troubles psychiques
• +Occasionnel: troubles du sommeil, dépression.
• +Rare: activité onirique accrue, hallucinations.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquent: fatigue, vertiges, céphalées et sudation. Ces manifestations surviennent chez des patients avec hypertension ou angine de poitrine surtout au début du traitement, sont généralement de nature légère et disparaissent dans la plupart des cas après 1-2 semaines de traitement.
• +Insensibilité et sensation de froid dans les extrémités, asthénie (chez des patients avec une insuffisance cardiaque chronique).
• +Occasionnel: asthénie (chez des patients avec hypertension ou angine de poitrine).
• +Rare: sécheresse buccale.
• +Troubles oculaires
• +Rare: flux lacrymal réduit (à considérer chez les porteurs de lentilles de contact).
• +Très rare: conjonctivite.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Rare: capacité auditive réduite.
• +Troubles cardiovasculaires
• +Très fréquent: bradycardie (chez les patients avec insuffisance cardiaque chronique).
• +Fréquent: hypotension (surtout chez les patients avec insuffisance cardiaque chronique), aggravation d'une insuffisance cardiaque (chez des patients avec une insuffisance cardiaque chronique).
• +Occasionnel: bradycardie (chez les patients avec hypertension ou angine de poitrine), aggravation d'une insuffisance cardiaque (chez des patients avec hypertension ou angine de poitrine), troubles de l'excitabilité AV.
• +Chez les patients présentant des artériopathies périphériques (claudication intermittente, syndrome de Raynaud), les troubles peuvent être aggravés.
• +Fréquence inconnue: syncope.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Occasionnel: bronchospasmes chez les patients souffrant d'asthme ou d'affections respiratoires obstructives chroniques.
• +Rare: rhinite allergique.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales.
• +Troubles hépatiques
• +Rare: augmentation des enzymes hépatiques (GOT, GPT), hépatite, ictère.
• +Troubles au niveau de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Rare: réactions d'hypersensibilité (prurit, rougeur, éruption cutanée).
• +Très rare: alopécie. Les β-bloquants peuvent favoriser la survenue ou l'aggravation d'un psoriasis ou d'éruptions de type psoriasis.
• +Troubles de l'appareil moteur, du tissu conjonctif et des os
• +Occasionnel: faiblesse musculaire et crampes.
• +Troubles des voies urogénitales
• +Rare: impuissance.
• +Surdosage
• +Un surdosage d'un bêtabloquant peut entraîner une chute de la pression artérielle, une bradycardie, des bronchospasmes, une insuffisance cardiaque aiguë et une hypoglycémie. Après la prise d'une dose unique élevée de bisoprolol, on a constaté d'importantes différences interindividuelles, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque étant probablement particulièrement sensibles. Après un surdosage aigu, interrompre le traitement par Bisoprolol Spirig HC et instaurer des mesures symptomatiques et de soutien. Les données restreintes disponibles suggèrent que le bisoprolol n'est que très difficilement dialysable. Comme antidote en cas de bradycardie, administrer 0.5-2.0 mg de sulfate d'atropine i.v. Au cas où la fréquence cardiaque n'augmenterait pas suffisamment, administrer également de l'orciprénaline.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C07AB07
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Le bisoprolol est un β1-bloquant sélectif et ne possède ni des propriétés stimulantes intrinsèques, ni d'importantes propriétés de stabilisation membranaire. Cette affinité élevée pour les récepteurs β1 s'oppose à la faible affinité pour les récepteurs β2 de la musculature lisse bronchique et vasculaire ainsi que les récepteurs β2 agissant dans la régulation métabolique. Il est donc improbable que le bisoprolol affecte la résistance bronchique ou le métabolisme β2-dépendant du moins aux faibles doses prescrites dans l'insuffisance cardiaque. La β1-sélectivité est assurée à toutes les doses thérapeutiques. Le bisoprolol n'exerce pas d'effet inotrope négatif à long terme.
• +En induisant un blocage sélectif des récepteurs β1 et du sympathique, le bisoprolol provoque une réduction du débit cardiaque et de la pression artérielle.
• +Le traitement à long terme abaisse la résistance périphérique élevée au départ. Le blocage cardiosélectif des récepteurs β1 par le bisoprolol provoque une réduction de leur sensibilité aux stimulations sympatho-adrénergiques.
• +Efficacité clinique
• +En essais cliniques dans le cadre de l'insuffisance cardiaque, l'association de bisoprolol à un diurétique et un inhibiteur de l'ECA a entraîné une réduction significative du taux de mortalité. Dans des études sur l'insuffisance cardiaque (CIBIS I et CIBIS II), associant le bisoprolol à des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA, le médicament a exercé un effet favorable sur le taux de survie: alors que la première étude CIBIS (n = 641 patients dont 320 sous bisoprolol) a révélé une baisse non significative de la mortalité de 20%, CIBIS II (n = 2647 patients dont 1327 sous bisoprolol) a montré une réduction hautement significative de la mortalité globale parmi les patients NYHA-III/IV (11.8% des patients sous bisoprolol par rapport à 17.3% dans le groupe placebo; baisse relative: 34%). Par ailleurs, les cas de mort subite d'origine cardiaque ont nettement diminué (3.6% contre 6.3%, baisse relative: 44%) ainsi que le nombre d'hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (12% contre 17.6%, baisse relative: 36%). Finalement, la fonction cardiaque a enregistré une amélioration significative selon les critères NYHA.
• +Alors qu'initialement tous les patients étaient classés aux stades III et IV, nombre d'entre eux sont passés en classe II ou I NYHA au cours de l'étude: en classe II étaient 25.6% des patients après 6 mois, 32.3% après 12 mois et 35.1% après 18 mois respectivement 1.7% après 6 mois, 2.8% après 12 mois et 3.3% après 18 mois en classe I. Avec 15%, le taux d'abandons définitifs du traitement était comparable dans le groupe bisoprolol et le groupe placebo.
• +Une étude menée chez 36 patients souffrant de cardiopathie coronarienne (sans insuffisance cardiaque chronique) a montré que le bisoprolol réduit la fréquence cardiaque et le rapport pression/fréquence et soulage ainsi le cÅ“ur.
• +L'étude CIBIS III a été menée chez 1010 patients âgés de 65 ans au moins avec une insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (classe NYHA II ou III) et une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35%. Les patients n'avaient pas été prétraités avec des inhibiteurs de l'ECA, des bétabloquants ou des antagonistes du récepteur à l'angiotensine. Cette étude a comparé l'efficacité et la sécurité d'un traitement initial de six mois avec du bisoprolol (posologie visée 1× 10 mg/jour), suivi d'une administration supplémentaire d'énalapril, un inhibiteur de l'ECA, (posologie visée 2× 10 mg/jour) pendant 6 à 24 mois supplémentaires, avec un traitement initial à l'énalapril, suivi d'une administration supplémentaire de bisoprolol. Chaque groupe de traitement englobait 505 patients.
• +Les deux stratégies de traitement ont été évaluées en aveugle aussi bien sur la base du critère d'évaluation primaire combiné – mortalité totale ou hospitalisation – que sur la base de chaque composant individuel. L'analyse en intention de traiter (ITT) a montré que dans le groupe du bisoprolol-initial, un événement du critère d'évaluation primaire survenait chez 178 patients (35.2%) et dans le groupe de l'énalapril-initial, chez 186 patients (36.8%). L'efficacité d'un traitement initial au bisoprolol suivi d'une administration supplémentaire d'énalapril est comparable (pas inférieure) à la combinaison dans l'ordre inverse. Dans le groupe traité initialement au bisoprolol, 65 patients sont décédés, dans celui traité initialement à l'énalapril, 73 patients (différence entre les groupes: p=0.44). 151 patients traités d'abord au bisoprolol et 157 patients traités d'abord à l'énalapril (p=0.66) ont été hospitalisés. Le nombre de cas d'effets secondaires graves ainsi que le nombre total d'effets secondaires étaient comparables dans les deux groupes. Une analyse des données dans la première année de l'étude a montré une tendance non significative avec la diminution de 31% de la mortalité totale dans le groupe traité initialement au bisoprolol par rapport au groupe traité d'abord à l'énalapril. L'amélioration de la survie dans le groupe traité initialement au bisoprolol est principalement attribuable à une réduction du risque de mort cardiaque subite de 46% (p=0.049) durant la première année de traitement.
• +Les résultats de l'étude CIBIS III montrent qu'en cas d'insuffisance cardiaque chronique, un traitement initial au bisoprolol est aussi efficace et sûr qu'un traitement initial à l'énalapril.
• +Pharmacocinétique
• -Bisoprolol wird rasch und fast vollständig (>90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und weist nur einen geringen First-pass-Effekt auf (<10%). Maximale Plasmakonzentrationen werden ca. 2-3 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist hoch (ca. 90%) und nahrungsmittelunabhängig. In einem Dosisbereich von 5-20 mg liegt eine lineare Kinetik vor.
• +Le bisoprolol est absorbé rapidement et presque complètement (>90%) par voie gastro-intestinale, et ne présente qu'un faible effet de premier passage (<10%). Les pics de concentration plasmatique sont atteints environ 2-3 heures après l'administration orale. La biodisponibilité est élevée (env. 90%) et indépendante de la prise de nourriture. Dans une zone posologique comprise entre 5 et 20 mg, la cinétique est linéaire.
• -Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30%.
• -Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4.8 weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaeiweissbindung ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Das Verteilungsvolumen für Bisoprolol wurde nach i.v.-Applikation zu 3.2 ± 0.2 l/kg KG bestimmt. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist somit unabhängig von der Proteinbindung. Pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Pharmaka auf der Basis einer Verdrängung aus der Plasmaeiweissbindung sind unwahrscheinlich.
• -Bisoprolol ist liquorgängig, es ist von Liquorkonzentrationen in der Grössenordnung des freien, ungebundenen Anteils im Plasma auszugehen. Aufgrund von Tierversuchen kann gefolgert werden, dass sich Bisoprolol im ZNS im Vergleich zur Plasmakonzentration nur geringfügig (Faktor 2) anreichert.
• -Die Plazentaschranke wird von Bisoprolol im Tierversuch nur in geringem Ausmass penetriert, so dass die Konzentration in den Feten niedriger ist als im Plasma der Muttertiere.
• -Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch stillender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden.
• -Metabolismus
• -Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege (Leber und Niere) eliminiert. 50% werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die dann über die Niere ausgeschieden werden.
• +Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du bisoprolol est d'environ 30%.
• +Le bisoprolol étant moyennement lipophile, avec un coefficient de distribution de 4.8, son volume de distribution est moyennement élevé, malgré un taux de liaison aux protéines plasmatiques relativement faible. Le volume de distribution du bisoprolol est de 3.2 ± 0.2 l/kg de poids corporel après administration i.v. Sa pharmacocinétique est donc indépendante de son taux de liaison protéinique. Par conséquent, les interactions pharmacocinétiques médicamenteuses provenant d'une compétition pour le site protéinique du bisoprolol dans le plasma sont improbables.
• +Le bisoprolol passe dans le liquide céphalorachidien. Sa concentration dans le liquide céphalorachidien est approximativement celle de sa fraction libre plasmatique, non liée. Les données obtenues chez l'animal permettent d'établir que le bisoprolol ne s'accumule que faiblement dans le SNC (facteur 2) en comparaison avec la concentration plasmatique.
• +Chez l'animal, le bisoprolol ne traverse que faiblement la barrière placentaire: les concentrations fÅ“tales sont donc plus faibles que les concentrations plasmatiques maternelles.
• +Le taux d'élimination du bisoprolol dans le lait maternel n'a pas encore été déterminé directement chez la femme. Chez l'animal, il n'a jamais excédé 2% de la dose administrée.
• +Métabolisme
• +Le bisoprolol est éliminé du plasma à parts égales par le foie et les reins. Les 50% de la dose administrée sont transformés par le foie en métabolites inactifs qui sont ensuite excrétés par voie rénale.
• -Die verbleibenden 50% werden als unveränderte Substanz renal eliminiert.
• -Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt für Bisoprolol 10-12 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2, gleiches gilt für Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Schweregrade. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher lediglich bei terminalem Versagen der Nieren (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) oder der Leber anzuraten. Für diese Patienten sollte eine Dosis von 10 mg/d nicht überschritten werden.
• -Für Patienten mit Herzinsuffizienz sind keine pharmakokinetischen Daten vorhanden.
• -Präklinische Daten
• -In tierexperimentellen Untersuchungen bei Ratten hatte Bisoprolol keinen Einfluss auf die Fertilität und allgemeine Reproduktionsfähigkeit. In hohen Dosen, die einem Vielfachen (dem 85 bis 1400fachen) der humantherapeutischen Dosen entsprechen, wirkte Bisoprolol bei Ratten und Kaninchen, wie andere β-Rezeptorenblocker auch, materno- und föto-/embryotoxisch. Bisoprolol wirkte in diesen Untersuchungen in allen verabreichten Dosen nicht teratogen.
• -Im Einzelnen wurden in den Prüfungen auf Teratogenität/Embryotoxizität (Segment II) bei Ratten Dosen bis 150 mg/kg und bei Kaninchen Dosen bis 50 mg/kg geprüft.
• -Bei Ratten wirkte Bisoprolol ab 50 mg/kg (dem 350-1400fachen der humantherapeutischen Dosen) leicht fötotoxisch (erhöhte Zahl von Spätresorptionen) und bei 150 mg/kg (dem 1050-4150fachen der humantherapeutischen Dosen) schwach maternotoxisch (Verminderung von Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme). Von Kaninchen wurden Dosen bis einschliesslich 6.25 mg/kg (dem 45-175fachen der humantherapeutischen Dosen) ohne toxische Effekte vertragen. 12.5 und 50 mg/kg (dem 85-1400fachen der humantherapeutischen Dosen) wirkten fötotoxisch (erhöhte Zahl von Frühresorptionen).
• -In Genotoxizitäts- und Karzinogenitätsstudien zeigten sich keine speziellen Risiken.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit EXP auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern nicht über 30 °C in der Originalpackung lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Les 50% restants sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée.
• +La demi-vie plasmatique moyenne du bisoprolol est de 10-12 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +En cas d'insuffisance rénale et de cirrhose du foie de tous les stades, la demi-vie d'élimination du bisoprolol a augmenté d'un facteur 2 au maximum. Un ajustement de la dose de bisoprolol est donc uniquement recommandé au stade terminal d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min) ou hépatique. Chez ces patients, la dose ne devrait pas dépasser 10 mg/d.
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
• +Données précliniques
• +Dans des expérimentations sur des rats, le bisoprolol n'a pas influencé la fertilité et la capacité de reproduction en général. À des doses élevées, maintes fois (85 à 1400 fois) supérieures à celles administrées à l'homme, le bisoprolol, à l'instar d'autres β-bloquants, s'est avéré materno- et fÅ“to-/embryotoxique chez les rats et les lapins. Dans ces essais, le bisoprolol n'a pas montré d'effet tératogène dans toutes les posologies administrées.
• +Les essais ont évalué en particulier la tératogénicité/l'embryotoxicité (segment II) chez des rats avec des doses allant jusqu'à 150 mg/kg et chez des lapins avec des doses allant jusqu'à 50 mg/kg.
• +Chez les rats, le bisoprolol a montré un faible effet fÅ“totoxique (augmentation du nombre d'absorptions tardives) à partir de 50 mg/kg (350-1400 fois la dose thérapeutique chez l'homme) et un faible effet maternotoxique (réduction de la prise de nourriture et de la prise de poids) à 150 mg/kg (1050-4150 fois la dose thérapeutique chez l'homme). Les lapins ont bien toléré des doses allant jusqu'à 6.25 mg/kg (45-175 fois la dose thérapeutique chez l'homme) sans montrer des effets toxiques. 12.5 et 50 mg/kg (85-1400 fois la dose thérapeutique chez l'homme) se sont avérés fÅ“totoxiques (augmentation du nombre d'absorptions précoces).
• +Aucun risque particulier n'a été constaté dans des études de génotoxicité et de carcinogénicité.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention EXP.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le médicament hors de la portée des enfants et dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Bisoprolol Spirig HC 2,5 mg: Packungen zu 30 und 100 teilbaren Tabletten [B]
• -Bisoprolol Spirig HC 5 mg: Packungen zu 30 und 100 teilbaren Tabletten [B]
• -Bisoprolol Spirig HC 10 mg: Packungen zu 30 und 100 teilbaren Tabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -April 2015.
• +Présentation
• +Bisoprolol Spirig HC 2,5 mg: Emballages à 30 et 100 comprimés sécables [B]
• +Bisoprolol Spirig HC 5 mg: Emballages à 30 et 100 comprimés sécables [B]
• +Bisoprolol Spirig HC 10 mg: Emballages à 30 et 100 comprimés sécables [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2015.