• -·un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), de type cytopénie réfractaire avec dysplasie de lignées multiples (RCMD) ou anémie réfractaire avec 5 à 19% de blastes médullaires (RAEB I et II)
• -·une leucémie myélomonocytaire chronique
• -·une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30% de blastes médullaires et dysplasie de lignées multiples (selon la classification de 2008 de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS))
• -·une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec >30% de blastes médullaires, selon la classification de l'OMS, chez les patients âgés, pour lesquels une chimiothérapie intensive ne convient pas ou qui ne la supportent pas.
• +·Un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), de type cytopénie réfractaire avec dysplasie de lignées multiples (RCMD) ou anémie réfractaire avec 5 à 19% de blastes médullaires (RAEB I et II)
• +·Une leucémie myélomonocytaire chronique
• +·Une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30% de blastes médullaires et dysplasie de lignées multiples (selon la classification de 2008 de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS))
• +·Une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec >30% de blastes médullaires, selon la classification de l'OMS, chez les patients âgés, pour lesquels une chimiothérapie intensive ne convient pas ou qui ne la supportent pas
• -Azacitidin Mylan ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie cytostatique.
• -Azacitidin Mylan est injecté par voie sous-cutanée après reconstitution de la suspension injectable. Préparation et administration de la suspension injectable: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation». Les patients doivent recevoir un traitement préalable contre les nausées et les vomissements.
• +Azacitidin Viatris ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie cytostatique.
• +Azacitidin Viatris est injecté par voie sous-cutanée après reconstitution de la suspension injectable. Préparation et administration de la suspension injectable: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation». Les patients doivent recevoir un traitement préalable contre les nausées et les vomissements.
• -Si une toxicité hématologique est observée après le traitement par Azacitidin Mylan, le cycle de traitement suivant doit être reporté jusqu'au retour à la normale de la numération plaquettaire et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. En revanche, s'il n'y a pas de retour à la normale dans ce délai de 14 jours, la dose doit être ajustée comme indiqué dans le tableau suivant. Après l'ajustement posologique, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.
• +Si une toxicité hématologique est observée après le traitement par Azacitidin Viatris, le cycle de traitement suivant doit être reporté jusqu'au retour à la normale de la numération plaquettaire et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. En revanche, s'il n'y a pas de retour à la normale dans ce délai de 14 jours, la dose doit être ajustée comme indiqué dans le tableau suivant. Après l'ajustement posologique, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.
• -Le cycle suivant ne doit pas être reporté et il ne faut pas procéder à un ajustement de la dose si la baisse du nombre de leucocytes, de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est inférieure à 50% par rapport à la valeur initiale après le traitement par Azacitidin Mylan ou si la baisse supérieure à 50% est accompagnée d'une amélioration de la différenciation d'une des lignes cellulaires.
• -Si la baisse du nombre de leucocytes ou de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est supérieure à 50% par rapport à la valeur initiale et qu'il n'y a pas d'amélioration de la différenciation des lignes cellulaires, le cycle de traitement par Azacitidin Mylan suivant doit être reporté jusqu'àu retour à la normale du nombre de thrombocytes et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. Si le retour à la normale n'intervient pas dans un délai de 14 jours, il faut déterminer la cellularité de la moelle osseuse. Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire si elle est >50%. Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤50%, le traitement doit être reporté et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant:
• +Le cycle suivant ne doit pas être reporté et il ne faut pas procéder à un ajustement de la dose si la baisse du nombre de leucocytes, de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est inférieure à 50% par rapport à la valeur initiale après le traitement par Azacitidin Viatris ou si la baisse supérieure à 50% est accompagnée d'une amélioration de la différenciation d'une des lignes cellulaires.
• +Si la baisse du nombre de leucocytes ou de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est supérieure à 50% par rapport à la valeur initiale et qu'il n'y a pas d'amélioration de la différenciation des lignes cellulaires, le cycle de traitement par Azacitidin Viatris suivant doit être reporté jusqu'àu retour à la normale du nombre de thrombocytes et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. Si le retour à la normale n'intervient pas dans un délai de 14 jours, il faut déterminer la cellularité de la moelle osseuse. Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire si elle est >50%. Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤50%, le traitement doit être reporté et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant:
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction de l'azacitidine (embryotoxicité et tératogénicité). L'azacitidine est carcinogène et mutagène (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de l'azacitidine chez la femme enceinte. Azacitidin Mylan ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes en âge de procréer et recevant de l'azacitidine, doivent être informées du fait qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant et 6 mois après la dernière dose du traitement et qu'elles doivent recourir à des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement. Si une grossesse survient chez une patiente recevant de l'azacitidine, il faut évaluer le risque potentiel pour le fœtus.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction de l'azacitidine (embryotoxicité et tératogénicité). L'azacitidine est carcinogène et mutagène (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de l'azacitidine chez la femme enceinte. Azacitidin Viatris ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes en âge de procréer et recevant de l'azacitidine, doivent être informées du fait qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant et 6 mois après la dernière dose du traitement et qu'elles doivent recourir à des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement. Si une grossesse survient chez une patiente recevant de l'azacitidine, il faut évaluer le risque potentiel pour le fœtus.
• -Des réactions indésirables telles que des vertiges pouvant survenir, Azacitidin Mylan peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Il faudra renoncer dans ce cas à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
• +Des réactions indésirables telles que des vertiges pouvant survenir, Azacitidin Viatris peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Il faudra renoncer dans ce cas à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
• +Fréquence inconnue: Vasculite cutanée*.
• +
• -Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale. Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par l'azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois comparativement à 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois (p= 0,0001). Le rapport de risques correspondant était de 0,58 (intervalle de confiance à 95% [IC]: 0,43; 0,77). Le taux de survie à deux ans était de 50,8% chez les patients sous azacitidine comparativement à 26,2% chez les patients sous CCR (p <0,0001). Un bénéfice en termes de survie pour azacitidine a été démontré pour chacune des options de CCR utilisée dans le bras témoin.
• +Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale. Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par l'azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois comparativement à 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois (p = 0,0001). Le rapport de risques correspondant était de 0,58 (intervalle de confiance à 95% [IC]: 0,43; 0,77). Le taux de survie à deux ans était de 50,8% chez les patients sous azacitidine comparativement à 26,2% chez les patients sous CCR (p <0,0001). Un bénéfice en termes de survie pour azacitidine a été démontré pour chacune des options de CCR utilisée dans le bras témoin.
• -Le temps médian jusqu'au décès ou jusqu'à la transformation en LAM dans le groupe sous azacitidine était de 13 mois comparativement à 7,6 mois dans le groupe sous CCR; le bénéfice était de 5,4 mois, valeur de p= 0,0025.
• +Le temps médian jusqu'au décès ou jusqu'à la transformation en LAM dans le groupe sous azacitidine était de 13 mois comparativement à 7,6 mois dans le groupe sous CCR; le bénéfice était de 5,4 mois, valeur de p = 0,0025.
• -Le taux de réponse globale évaluée par l'investigateur (rémission complète et partielle) était de 29% dans le groupe sous azacitidine et de 12% dans le groupe sous CCR (p= 0,0001). La réponse globale évaluée par le Comité de Revue indépendant (CRI) était de 7% (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1% (2/179) dans le groupe sous CCR (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations s'expliquent par l'utilisation par le CRI des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), qui exigent une amélioration des numérations sanguines périphériques pendant une durée d'au moins 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète ou partielle. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49% des patients du groupe sous azacitidine contre 29% chez ceux du groupe sous CCR.
• +Le taux de réponse globale évaluée par l'investigateur (rémission complète et partielle) était de 29% dans le groupe sous azacitidine et de 12% dans le groupe sous CCR (p = 0,0001). La réponse globale évaluée par le Comité de Revue indépendant (CRI) était de 7% (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1% (2/179) dans le groupe sous CCR (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations s'expliquent par l'utilisation par le CRI des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), qui exigent une amélioration des numérations sanguines périphériques pendant une durée d'au moins 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète ou partielle. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49% des patients du groupe sous azacitidine contre 29% chez ceux du groupe sous CCR.
• -Dans l'analyse en ITT constituée de 488 patients (241 sous azacitidine et 247 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois par rapport à 6,5 mois chez les patients sous CCR. Ceci correspond à une amélioration cliniquement significative de 3,8 mois, avec une valeur de p= 0,1009 pour le test du logrank stratifié pour la survie totale (bilatéral). Le risque relatif correspondant de l'effet du traitement était de 0,85 (intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,69; 1,03). Les taux de survie à un an étaient de 46,5% chez les patients sous azacitidine comparés à 34,3% chez les patients sous CCR.
• +Dans l'analyse en ITT constituée de 488 patients (241 sous azacitidine et 247 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois par rapport à 6,5 mois chez les patients sous CCR. Ceci correspond à une amélioration cliniquement significative de 3,8 mois, avec une valeur de p = 0,1009 pour le test du logrank stratifié pour la survie totale (bilatéral). Le risque relatif correspondant de l'effet du traitement était de 0,85 (intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,69; 1,03). Les taux de survie à un an étaient de 46,5% chez les patients sous azacitidine comparés à 34,3% chez les patients sous CCR.
• -La survie globale médiane était plus longue dans le groupe de patients sous azacitidine comparée à celle des patients recevant les mesures de soutien optimales (5,8 par rapport à 3,7 mois; p= 0,0288) ou de la cytarabine à faible dose (11,2 par rapport à 6,4 mois 6; p = 0,4270). La survie globale était semblable à celle du groupe sous chimiothérapie intensive (13,3 par rapport à 12,2 mois; p= 0,5032).
• +La survie globale médiane était plus longue dans le groupe de patients sous azacitidine comparée à celle des patients recevant les mesures de soutien optimales (5,8 par rapport à 3,7 mois; p = 0,0288) ou de la cytarabine à faible dose (11,2 par rapport à 6,4 mois 6; p = 0,4270). La survie globale était semblable à celle du groupe sous chimiothérapie intensive (13,3 par rapport à 12,2 mois; p = 0,5032).
• -Azacitidin Mylan ne doit être mélangé qu'avec les médicaments cités sous «Remarques concernant la manipulation/Préparation et administration de la solution injectable».
• +Azacitidin Viatris ne doit être mélangé qu'avec les médicaments cités sous «Remarques concernant la manipulation/Préparation et administration de la solution injectable».
• -Lorsque Azacitidin Mylan est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est d'une heure à 25°C et de 8 heures entre 2°C et 8°C.
• -La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2°C à 8°C) pour la reconstitution. Lorsque Azacitidin Mylan est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2°C à 8°C), la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 22 heures entre 2°C et 8°C.
• -D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, à l'utilisation, la durée et les conditions de conservation avant administration sont sous la responsabilité de l'utilisateur mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures entre 2°C et 8°C en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables non réfrigérée ou 22 heures en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2°C à 8°C).
• +Lorsque Azacitidin Viatris est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est d'une heure à 25 °C et de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Lorsque Azacitidin Viatris est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 22 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, à l'utilisation, la durée et les conditions de conservation avant administration sont sous la responsabilité de l'utilisateur mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables non réfrigérée ou 22 heures en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C).
• -Flacons non ouverts: ne pas conserver au-dessus de 25°C, ne pas congeler.
• +Flacons non ouverts: ne pas conserver au-dessus de 25 °C, ne pas congeler.
• -Manipulation de cytostatiques:
• -Respecter les directives relatives aux cytostatiques lors de la manipulation de Azacitidin Mylan, de la préparation de la suspension injectable et de l'élimination. Si l'azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, il faut se laver immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.
• +Manipulation de cytostatiques
• +Respecter les directives relatives aux cytostatiques lors de la manipulation de Azacitidin Viatris, de la préparation de la suspension injectable et de l'élimination. Si l'azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, il faut se laver immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.
• -Comme l'azacitidine se dégrade rapidement dans un milieu aqueux, la suspension doit être administrée au patient dans l'heure qui suit sa reconstitution. Si l'on prévoit un retard d'administration, il convient de procéder comme suit: En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures maximum. En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2°C à 8°C), la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) après reconstitution et y être conservée pendant 22 heures maximum. La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes avant l'administration jusqu'à ce qu'elle atteigne une température d'environ 20°C-25°C.
• +Comme l'azacitidine se dégrade rapidement dans un milieu aqueux, la suspension doit être administrée au patient dans l'heure qui suit sa reconstitution. Si l'on prévoit un retard d'administration, il convient de procéder comme suit: En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures maximum. En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 22 heures maximum. La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes avant l'administration jusqu'à ce qu'elle atteigne une température d'environ 20 °C–25 °C.
• -Immédiatement avant l'injection, remettre en suspension les particules sédimentées en roulant prudemment la seringue entre les paumes des mains pendant 30 secondes. La suspension ne doit pas être administrée lorsqu'elle présente des particules ou des agglomérats de taille importante. La température de la suspension doit être de 20°C à 25°C lors de l'injection.
• +Immédiatement avant l'injection, remettre en suspension les particules sédimentées en roulant prudemment la seringue entre les paumes des mains pendant 30 secondes. La suspension ne doit pas être administrée lorsqu'elle présente des particules ou des agglomérats de taille importante. La température de la suspension doit être de 20 °C à 25 °C lors de l'injection.
• -Poudre pour suspension injectable: 1 flacon (A)
• +Poudre pour suspension injectable: 1 flacon (A).
• -Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Novembre 2022
• +Janvier 2024.
• +[Version 107 F]