• -Noyau du comprimé: crospovidone, cellulose microcristalline, poloxamer 188, povidone K30, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium à haute dispersion.
• -Enrobage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 4000, talc, indigotine.
• +Deferasirox-Mepha 90 mg, 180 mg, 360 mg
• +Noyau: crospovidone, cellulose microcristalline, poloxamer 188, povidone K30, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium à haute dispersion.
• +Enrobage: hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 4000, talc, indigotine.
• +Deferasirox-Mepha 900 mg
• +Noyau: crospovidone, cellulose microcristalline, poloxamer 188, povidone K30, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium à haute dispersion.
• +Enrobage: hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 4000, talc.
• -Chez les patients présentant des taux sériques de ferritine qui ont atteint la valeur cible (à savoir entre 500 et 1000 µg/l), des réductions posologiques par paliers de 3,5 à 7 mg/kg doivent être envisagées pour maintenir ces taux sériques de ferritine dans l'intervalle cible et minimiser le risque de surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Si la ferritine sérique chute de façon persistante au-dessous de 500 µg/l, on envisagera l'interruption du traitement. Comme lors du traitement avec d'autres chélateurs formant des complexes avec le fer, le risque de toxicité de Deferasirox-Mepha peut être accru si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible charge en fer ou des taux sériques de ferritine qui ne sont que légèrement élevés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant des taux sériques de ferritine qui ont atteint la valeur cible (à savoir entre 500 et 1000 µg/l), des réductions posologiques par paliers de 3,5 à 7 mg/kg doivent être envisagées pour maintenir ces taux sériques de ferritine dans l'intervalle cible et minimiser le risque de surchélation (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si la ferritine sérique chute de façon persistante au-dessous de 500 µg/l, on envisagera l'interruption du traitement. Comme lors du traitement avec d'autres chélateurs formant des complexes avec le fer, le risque de toxicité de Deferasirox-Mepha peut être accru si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible charge en fer ou des taux sériques de ferritine qui ne sont que légèrement élevés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (cf. «Mises en garde et précautions») et la CHF tous les 6 mois, si cette dernière est disponible. Une augmentation de la dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg doit être envisagée tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritine sérique est constamment >2000 µg/l et que ces valeurs n'ont pas tendance à diminuer, dans la mesure où le patient tolère bien le médicament. Les posologies supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées, car on ne dispose d'aucune expérience à des doses plus élevées chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.
• +Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (voir «Mises en garde et précautions») et la CHF tous les 6 mois, si cette dernière est disponible. Une augmentation de la dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg doit être envisagée tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritine sérique est constamment >2000 µg/l et que ces valeurs n'ont pas tendance à diminuer, dans la mesure où le patient tolère bien le médicament. Les posologies supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées, car on ne dispose d'aucune expérience à des doses plus élevées chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.
• -Deferasirox-Mepha Lactab est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation du déférasirox en comprimés dispersibles (cf. «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par déférasirox en comprimés dispersibles va être remplacé par Deferasirox-Mepha Lactab, la dose de Deferasirox-Mepha doit par conséquent être 30% plus basse que la dose de déférasirox en comprimés dispersibles et arrondie au Lactab entier le plus près. Les posologies correspondantes des deux formulations sont indiquées dans le tableau 1.
• +Deferasirox-Mepha Lactab est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation du déférasirox en comprimés dispersibles (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par déférasirox en comprimés dispersibles va être remplacé par Deferasirox-Mepha Lactab, la dose de Deferasirox-Mepha doit par conséquent être 30% plus basse que la dose de déférasirox en comprimés dispersibles et arrondie au Lactab entier supérieur le plus près. Les posologies correspondantes des deux formulations sont indiquées dans le tableau 1.
• -Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Deferasirox-Mepha va être remplacé par du déférasirox en comprimés dispersibles, la dose de déférasirox en comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Deferasirox-Mepha et arrondie au comprimé dispersible entier le plus près.
• +Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Deferasirox-Mepha va être remplacé par du déférasirox en comprimés dispersibles, la dose de déférasirox en comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Deferasirox-Mepha et arrondie au comprimé dispersible entier supéreur le plus près.
• -Deferasirox-Mepha Lactab est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation du déférasirox en comprimés dispersibles (cf. «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par le déférasirox en comprimés dispersibles va être remplacé par Deferasirox-Mepha, la dose de Deferasirox-Mepha doit par conséquent être 30% plus basse que la dose de déférasirox en comprimés dispersibles et arrondie au Lactab entier le plus près.
• +Deferasirox-Mepha Lactab est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation du déférasirox en comprimés dispersibles (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par le déférasirox en comprimés dispersibles va être remplacé par Deferasirox-Mepha, la dose de Deferasirox-Mepha doit par conséquent être 30% plus basse que la dose de déférasirox en comprimés dispersibles et arrondie au Lactab entier supérieur le plus près.
• -Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Deferasirox-Mepha va être remplacé par le déférasirox en comprimés dispersibles, la dose de déférasirox en comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Deferasirox-Mepha et arrondie au comprimé dispersible entier le plus près.
• +Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Deferasirox-Mepha va être remplacé par le déférasirox en comprimés dispersibles, la dose de déférasirox en comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Deferasirox-Mepha et arrondie au comprimé dispersible entier supérieur le plus près.
• -La dose initiale devrait être réduite d'environ 50% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Deferasirox-Mepha ne devrait pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• -La fonction hépatique devrait être contrôlée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite chez tous les patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale doit être réduite d'environ 50% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Deferasirox-Mepha ne doit pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +La fonction hépatique doit être contrôlée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite chez tous les patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients insuffisants rénaux qui présentent une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, les mêmes doses initiales que celles indiquées ci-dessus sont valables. Pour le contrôle de suivi et l'ajustement de la dose, cf. «Mises en garde et précautions».
• +Chez les patients insuffisants rénaux qui présentent une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, les mêmes doses initiales que celles indiquées ci-dessus sont valables. Pour le contrôle de suivi et l'ajustement de la dose, voir «Mises en garde et précautions».
• -On ne dispose pas d'expérience en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi chez les enfants de moins de 2 ans. Pour cette raison, un traitement n'est pas recommandé pour ce groupe d'âge (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +On ne dispose pas d'expérience en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi chez les enfants de moins de 2 ans. Pour cette raison, un traitement n'est pas recommandé pour ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Deferasirox-Mepha doit être pris une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours. Il peut être pris à jeun ou avec un repas léger (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Les Lactab à 900 mg sont munis d'une barre de sécabilité et peuvent être divisés pour faciliter leur prise, mais pas pour obtenir une dose partielle.
• +Deferasirox-Mepha doit être pris une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours. Il peut être pris à jeun ou avec un repas léger (voir «Pharmacocinétique»).
• -La décision d'utiliser un traitement par un chélateur du fer doit tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La décision d'utiliser un traitement par un chélateur du fer doit tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des précautions doivent être observées lors d'un traitement par le déférasirox chez les patients présentant un déficit en glucuronidase d'origine génétique.
• +Des précautions doivent être observées lors d'un traitement par le déférasirox chez les patients présentant des troubles de la glucuronidation d'origine génétique.
• -Au cours d'études cliniques, on a observé une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique chez une partie des patients traités par le déférasirox. Dans une de ces études cliniques, on a constaté, chez 38% des patients sous déférasirox et chez 14% des patients sous déféroxamine, une augmentation de la créatinine sérique de >33% lors de deux mesures consécutives. Après la commercialisation du déférasirox, il a été fait état de cas d'insuffisance rénale aiguë (également des cas nécessitant une dialyse), d'issue parfois fatale.
• +Au cours d'études cliniques, on a observé une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique chez une partie des patients traités par le déférasirox. Dans une de ces études cliniques, une augmentation de la créatinine sérique de >33% lors de deux mesures consécutives a été constatée chez 38% des patients sous déférasirox et chez 14% des patients sous déféroxamine. Après la commercialisation du déférasirox, il a été fait état de cas d'insuffisance rénale aiguë (également des cas nécessitant une dialyse), d'issue parfois fatale.
• -La survenue d'une acidose métabolique a été rapportée au cours du traitement par le déférasirox après la commercialisation. La plupart de ces patients avaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), une diarrhée ou des états dans lesquels un déséquilibre acido-basique était une complication éventuelle connue. Dans ces groupes de patients, l'équilibre acido-basique doit être contrôlé en cas d'indication clinique. Chez les patients développant une acidose métabolique, un arrêt du traitement par le déférasirox doit être envisagé.
• +La survenue d'une acidose métabolique a été rapportée au cours du traitement par le déférasirox après la commercialisation. La plupart de ces patients avaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), une diarrhée ou des états dans lesquels un déséquilibre acido-basique est une complication éventuelle connue. Dans ces groupes de patients, l'équilibre acido-basique doit être contrôlé en cas d'indication clinique. Chez les patients développant une acidose métabolique, un arrêt du traitement par le déférasirox doit être envisagé.
• -Chez les patients adultes, la dose journalière de Deferasirox-Mepha peut être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente de façon non progressive de >33% au-dessus de la valeur moyenne des deux mesures réalisées avant traitement, lors de deux visites consécutives, et que ce changement ne peut pas être attribué à une autre cause (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents, la dose doit être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente au-dessus de la limite supérieure de la norme pour l'âge lors de deux visites consécutives.
• +Chez les patients adultes, la dose journalière de Deferasirox-Mepha peut être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente de façon non progressive de >33% au-dessus de la valeur moyenne des deux mesures réalisées avant traitement, lors de deux mesures consécutives, et que ce changement ne peut pas être attribué à une autre cause (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents, la dose doit être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente au-dessus de la limite supérieure de la norme pour l'âge lors de deux mesures consécutives.
• -Le traitement par le déférasirox n'a été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques n'excédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronidation et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Durant les études cliniques, une élévation des transaminases de plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement observée (0,3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas (cf. «Effets indésirables»).
• -Les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques attribuable à aucune autre cause, le traitement par Deferasirox-Mepha sera arrêté. Une fois la cause de l'élévation pathologique des tests hépatiques établie ou après la normalisation des valeurs, on pourra envisager une reprise du traitement par Deferasirox-Mepha à faibles doses et avec une augmentation progressive de celles-ci.
• +Des valeurs hépatiques élevées ont été observées chez des patients traités par le déférasirox. Le traitement par le déférasirox n'a été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques n'excédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronidation et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (voir «Pharmacocinétique»).
• +Durant les études cliniques, une élévation des transaminases de plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement observée (0,3%). Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox, dont certains d'issue fatale. Des cas sévères accompagnés de modifications de l'état de conscience peuvent survenir dans le cadre d'une encéphalopathie hyperammoniémique chez des patients traités par le déférasirox, notamment chez les enfants. Il est conseillé de considérer la présence d'une encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients qui développent une altération de l'état mental inexpliquée au cours d'un traitement par déférasirox et de déterminer les taux d'ammoniaque. Chez les patients qui souffrent de pertes liquidiennes (telles que diarrhée ou vomissements), en particulier chez les enfants atteints de maladies aigues, il faut veiller à un apport liquidien suffisant. La plupart des cas d’insuffisance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris des maladies hépatiques chroniques déjà existantes (tells que cirrhose du foie et hépatite C) ou une défaillance multiorganique. Il ne peut être exclu que le déférasirox joue un rôle en tant que facteur contribuant ou renforçant (voir «Effets indésirables»).
• +Les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques attribuable à aucune autre cause, le traitement par Deferasirox-Mepha sera interrompu. Une fois la cause de l'élévation pathologique des tests hépatiques établie ou après la normalisation des valeurs, on pourra envisager une reprise du traitement par Deferasirox-Mepha à faibles doses et avec une augmentation progressive de celles-ci.
• +Tableau 3: Résumé du suivi de sécurité recommandé
• +Examen Fréquence
• +Créatinine sérique À deux reprises avant le début du traitement. Une fois par semaine pendant le premier mois de traitement ou après un ajustement posologique (y compris modification de la forme pharmaceutique). Une fois par mois par la suite.
• +Clairance de la créatinine et/ou cystatine-C plasmatique Avant le traitement. Une fois par semaine pendant le premier mois de traitement ou après un ajustement posologique (y compris modification de la forme pharmaceutique). Une fois par mois par la suite.
• +Protéinurie Avant le traitement. Une fois par mois par la suite.
• +Autres marqueurs de la fonction rénale tubulaire (tels que glycosurie chez les patients non diabétiques, taux sériques de potassium, phosphate, magnésium ou acide urique faibles, phosphaturie, aminoacidurie) Selon le besoin.
• +Transaminases sériques, bilirubine, phosphatase alcaline Avant le début du traitement. Toutes les 2 semaines au cours du premier mois de traitement. Une fois par mois par la suite.
• +Test de l'audition et examen ophtalmologique Avant le début du traitement. Une fois par an par la suite.
• +Poids corporel, taille et développement sexuel Avant le début du traitement. Une fois par an chez les patients pédiatriques.
• +
• +
• -Des irritations gastro-intestinales peuvent apparaître pendant un traitement par Deferasirox-Mepha. Des ulcères et des hémorragies dans la portion supérieure du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par le déférasirox, y compris chez l'enfant et l'adolescent. Des hémorragies gastro-intestinales d'issue fatale ont été rapportées dans de rares cas, en particulier chez des patients âgés présentant des maladies malignes hématologiques au stade avancé et/ou un faible compte thrombocytaire. Des ulcères multiples ont été observés chez quelques patients (cf. «Effets indésirables»). Pendant un traitement par le déférasirox, les médecins et les patients doivent surveiller attentivement l'apparition de symptômes indiquant un ulcère gastro-intestinal ou une hémorragie. Effectuer immédiatement des examens complémentaires et commencer un traitement correspondant en cas de suspicion d'un événement gastro-intestinal sévère. Des rapports font état d'ulcères associés à une perforation gastro-intestinale (dont certains avec issue fatale).
• +Des irritations gastro-intestinales peuvent apparaître pendant un traitement par Deferasirox-Mepha. Des ulcères et des hémorragies dans la portion supérieure du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par le déférasirox, y compris chez l'enfant et l'adolescent. Des hémorragies gastro-intestinales d'issue fatale ont été rapportées dans de rares cas, en particulier chez des patients âgés présentant des maladies malignes hématologiques à un stade avancé et/ou un faible compte thrombocytaire. Des ulcères multiples ont été observés chez quelques patients (voir «Effets indésirables»). Pendant un traitement par le déférasirox, les médecins et les patients doivent surveiller attentivement l'apparition de symptômes indiquant un ulcère gastro-intestinal ou une hémorragie. En cas d'ulcère gastro-intestinal ou d'hémorragie, Deferasirox-Mepha doit être arrêté et il faut immédiatement effectuer des examens complémentaires et commencer un traitement correspondant. Des rapports font état d'ulcères associés à une perforation gastro-intestinale (dont certains avec issue fatale).
• -La prudence est recommandée chez les patients prenant Deferasirox-Mepha en association à d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un compte thrombocytaire <50 × 109/l (cf. «Interactions»).
• +La prudence est recommandée chez les patients prenant Deferasirox-Mepha en association à d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un compte thrombocytaire <50 × 109/l (voir «Interactions»).
• -De rares cas d'érythème multiforme ont été rapportés au cours du traitement par déférasirox.
• -Des cas d'éruption cutanée ont été décrits sous Deferasirox-Mepha. En cas d'éruption légère ou modérée, on peut poursuivre le traitement par Deferasirox-Mepha sans modification des doses, car l'éruption cutanée régresse souvent spontanément. Une éruption cutanée sévère peut nécessiter l'interruption du traitement; après la disparition de l'éruption, le traitement par Deferasirox-Mepha peut être repris à faibles doses à augmenter progressivement.
• +De rares cas d'érythème polymorphe ont été rapportés au cours du traitement par déférasirox.
• +Une éruption cutanée peut apparaître sous traitement par Deferasirox-Mepha. En cas d'éruption légère ou modérée, on peut poursuivre le traitement par Deferasirox-Mepha sans modification des doses, car l'éruption cutanée régresse souvent spontanément. Une éruption cutanée sévère peut nécessiter l'interruption du traitement; après la disparition de l'éruption, le traitement par Deferasirox-Mepha peut être repris à faibles doses à augmenter progressivement.
• -Sous déférasirox ont été signalés de rares cas de réactions graves d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angiœdème) qui, dans la majeure partie des cas, sont survenus au cours du premier mois de traitement (cf. «Effets indésirables»). En cas de réaction grave, il faut recourir aux mesures médicales appropriées habituelles et arrêter le traitement par Deferasirox-Mepha. En raison du risque de choc anaphylactique, Deferasirox-Mepha ne doit pas être à nouveau administré aux patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité au déférasirox.
• +Sous déférasirox ont été signalés de rares cas de réactions graves d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angioedème) qui, dans la majeure partie des cas, sont survenus au cours du premier mois de traitement (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction grave, il faut recourir aux mesures médicales appropriées habituelles et arrêter le traitement par Deferasirox-Mepha. En raison du risque de choc anaphylactique, Deferasirox-Mepha ne doit pas être à nouveau administré aux patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité au déférasirox.
• -Des troubles de l'audition (diminution de l'audition) et oculaires (opacifications du cristallin) ont été rapportés sous traitement par le déférasirox (cf. «Effets indésirables»). Un test de l'audition et un examen ophtalmologique avec examen du fond d'œil sont recommandés avant de commencer un traitement par Deferasirox-Mepha, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d'apparition de troubles, on envisagera une réduction des doses ou l'arrêt du traitement.
• +Des troubles de l'audition (diminution de l'audition) et oculaires (opacifications du cristallin) ont été rapportés sous traitement par le déférasirox (voir «Effets indésirables»). Un test de l'audition et un examen ophtalmologique avec examen du fond d'œil sont recommandés avant de commencer un traitement par Deferasirox-Mepha, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d'apparition de troubles, on envisagera une réduction des doses ou l'arrêt du traitement.
• -Des cas de cytopénie ont été rapportés sous traitement par le déférasirox après sa commercialisation (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques) (cf. «Effets indésirables»). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques pouvant aller de pair avec une insuffisance médullaire. Le lien entre ces événements et le traitement par le déférasirox est incertain. La prise en charge clinique standard de tels troubles hématologiques exige de contrôler régulièrement la formule du sang périphérique. On considérera l'interruption d'un traitement par Deferasirox-Mepha chez des patients qui développent une cytopénie inexpliquée. La reprise du traitement par Deferasirox-Mepha pourra être envisagée lorsque la cause de la cytopénie aura été expliquée et qu'on aura pu exclure avec une certitude suffisante tout lien avec Deferasirox-Mepha.
• +Des cas de cytopénie ont été rapportés sous traitement par le déférasirox après sa commercialisation (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques) (voir «Effets indésirables»). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques pouvant aller de pair avec une insuffisance médullaire. Le lien entre ces événements et le traitement par le déférasirox est incertain. La prise en charge clinique standard de tels troubles hématologiques exige de contrôler régulièrement la formule du sang périphérique. On considérera l'interruption d'un traitement par Deferasirox-Mepha chez des patients qui développent une cytopénie inexpliquée. La reprise du traitement par Deferasirox-Mepha pourra être envisagée lorsque la cause de la cytopénie aura été expliquée et qu'on aura pu exclure avec une certitude suffisante tout lien avec Deferasirox-Mepha.
• -Il est conseillé de procéder à un contrôle mensuel de la ferritine sérique pour évaluer la réponse des patients à la thérapie et éviter une surchélation. Pendant les phases où des doses élevées sont traitées et lorsque le niveau de ferritine sérique est proche de la cible, un contrôle étroit du niveau de ferritine sérique, ainsi que des fonctions rénale et hépatique, est recommandé. Dans ce contexte, une réduction posologique pour éviter une surchélation peut être envisagée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il est conseillé de procéder à un contrôle mensuel de la ferritine sérique pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et éviter une surchélation. Pendant les phases où des doses élevées sont administrées et lorsque le niveau de ferritine sérique est proche de la cible, un contrôle étroit du niveau de ferritine sérique, ainsi que des fonctions rénale et hépatique, est recommandé. Dans ce contexte, une réduction posologique pour éviter une surchélation peut être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une étude menée chez des volontaires sains a montré une diminution de 17% de l'exposition au midazolam (un substrat du CYP3A4) lors de l'administration concomitante de déférasirox et de midazolam. Cet effet peut être plus prononcé en pratique clinique. En conséquence, parce qu'une diminution de l'effet est possible, la prudence est aussi recommandée lorsque le déférasirox est administré en association à d'autres substances métabolisées par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux).
• +Une étude menée chez des volontaires sains a montré une diminution de 17% de l'exposition au midazolam (un substrat du CYP3A4) lors de l'administration concomitante de déférasirox et de midazolam. Cet effet peut être plus prononcé en pratique clinique. En conséquence, parce qu'une diminution de l'effet est possible, la prudence est aussi recommandée lorsque le déférasirox est administré en association à d'autres substances métabolisées par le CYP3A4 (p.ex. ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux).
• -La Cmax des comprimés pelliculés de déférasirox était modérément élevée après la consommation d'un repas riche en lipides (de 29%). Le déférasirox peut être pris à jeun ou avec un repas léger (cf. «Pharmacocinétique»).
• +La Cmax des comprimés pelliculés de déférasirox était modérément élevée après la consommation d'un repas riche en lipides (de 29%). Le déférasirox peut être pris à jeun ou avec un repas léger (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'administration concomitante de déférasirox et de médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux peut augmenter le risque d'irritations gastro-intestinales, de même qu'une administration à des patients sous anticoagulants (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse, allaitement
• +L'administration concomitante de déférasirox et de médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux peut augmenter le risque d'irritations gastro-intestinales, de même qu'une administration à des patients sous anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, Allaitement
• -Aucune étude n'a été faite pour examiner les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients souffrant d'effets indésirables occasionnels, tels que vertiges, doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (cf. «Effets indésirables»).
• +Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients souffrant d'effets indésirables occasionnels, tels que vertiges, doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sous traitement par le déférasirox au long cours chez les adultes et les enfants étaient des troubles gastro-intestinaux avec environ 26% (essentiellement des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales) et des éruptions cutanées chez environ 7% des patients. Ces réactions sont dose-dépendantes, en règle générale d'intensité légère à modérée, habituellement passagères et régressant le plus souvent spontanément malgré la poursuite du traitement par le déférasirox. Une discrète augmentation non progressive de la créatinine sérique, le plus souvent dans les limites de la norme, survient chez environ 36% des patients. Elle est dose-dépendante, régresse souvent spontanément et peut parfois être atténuée par une réduction de la posologie (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez environ 2% des patients. Cette augmentation n'était pas dose-dépendante et la majorité de ces patients présentaient déjà des transaminases augmentées avant le début du traitement par le déférasirox. Une augmentation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement signalée (0,3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas.
• -Comme avec d'autres chélateurs du fer, des cas de perte d'audition dans la plage des hautes fréquences et d'opacifications du cristallin (cataracte précoce) sont occasionnellement survenus sous déférasirox (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une étude observationnelle de 5 ans, 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (à l'inclusion) avec une surcharge en fer post-transfusionnelle ont été traités par le déférasirox. Aucun résultat jusque-là inconnu en matière de sécurité n'a été observé en ce qui concerne les événements indésirables (EI) ou les anomalies au niveau des tests de laboratoire. Les événements indésirables observés les plus fréquemment, pour lesquels un lien avec la préparation à l'étude a été suspecté, étaient une augmentation de l'ALT/GPT (21,1%), une augmentation de l'AST/GOT (11,9%), des vomissements (5,4%), une éruption cutanée (5,0%), une augmentation de la créatinine sérique (3,8%), des douleurs abdominales (3,1%) et une diarrhée (1,9%).
• -Les effets indésirables suivants ont été décrits après un traitement par le déférasirox dans le cadre des essais cliniques. Les effets indésirables figurent dans la liste ci-dessous par ordre de fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1000), «très rares» (<1/10'000).
• -A l'intérieur d'une classe de fréquence, les effets indésirables sont cités par ordre de fréquence décroissante.
• -Effets indésirables au cours des essais cliniques:
• -Affections psychiatriques
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sous traitement par le déférasirox au long cours chez les adultes et les enfants étaient des troubles gastro-intestinaux avec environ 26% (essentiellement des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales) et des éruptions cutanées chez environ 7% des patients. Ces réactions sont dose-dépendantes, en règle générale d'intensité légère à modérée, habituellement passagères et régressant le plus souvent spontanément malgré la poursuite du traitement par le déférasirox. Une discrète augmentation non progressive de la créatinine sérique, le plus souvent dans les limites de la norme, survient chez environ 36% des patients. Elle est dose-dépendante, régresse souvent spontanément et peut parfois être atténuée par une réduction de la posologie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez environ 2% des patients. Cette augmentation n'était pas dose-dépendante et la majorité de ces patients présentaient déjà des transaminases augmentées avant le début du traitement par le déférasirox. Une augmentation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement signalée (0,3%). Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox. La plupart des cas d’insuffisance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas.
• +Comme avec d'autres chélateurs du fer, des cas de perte d'audition dans la plage des hautes fréquences et d'opacifications du cristallin (cataracte précoce) sont occasionnellement survenus sous déférasirox (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude observationnelle de 5 ans, 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (à l'inclusion) avec une surcharge en fer post-transfusionnelle ont été traités par le déférasirox. Aucun résultat jusque-là inconnu en matière de sécurité n'a été observé en ce qui concerne les événements indésirables (EI) ou les anomalies au niveau des tests de laboratoire. Les événements indésirables observés le plus fréquemment, pour lesquels un lien avec la préparation à l'étude a été suspecté, étaient une augmentation de l'ALT/GPT (21,1%), une augmentation de l'AST/GOT (11,9%), des vomissements (5,4%), une éruption cutanée (5,0%), une augmentation de la créatinine sérique (3,8%), des douleurs abdominales (3,1%) et une diarrhée (1,9%).
• +Les effets indésirables suivants ont été décrits après un traitement par le déférasirox dans le cadre des essais cliniques. Les effets indésirables figurent dans la liste ci-dessous par ordre de fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +A l’intérieur d’une classe de fréquence, les effets indésirables sont cités par ordre de sévérité décroissante.
• +Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques:
• +Affections psychatriques
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite, douleurs du larynx, pancréatite aiguë.
• -Rares: œsophagite.
• -Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite, douleur laryngée, pancréatite aiguë.
• +Rares: oesophagite.
• +Affections hépatobiliares
• -Occasionnels: hépatite, cholélithiase.
• +Occasionnels: hépatite, lithiase biliaire.
• -Fréquents: éruptions cutanées, prurit.
• +Fréquents: rash cutané, prurit.
• -Rares: érythème multiforme, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• +Rares: érythème polymorphe, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• -Occasionnels: état fébrile, œdèmes, fatigue.
• +Occasionnels: fièvre, œdèmes, fatigue.
• -Lors de traitement par le déférasirox, après sa commercialisation, il a été fait état de cas de cytopénies, y compris neutropénies, thrombopénies et pancytopénies ainsi que d'anémies aggravées (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques qui sont souvent liés à une insuffisance médullaire (cf. «Mises en garde et précautions»). Le lien entre ces événements et le traitement par le déférasirox est incertain.
• +Lors de traitement par le déférasirox, après sa commercialisation, il a été fait état de cas de cytopénies, y compris neutropénies, thrombopénies et pancytopénies ainsi que d'anémies aggravées (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques qui sont souvent liés à une insuffisance médullaire (voir «Mises en garde et précautions»). Le lien entre ces événements et le traitement par le déférasirox est incertain.
• -Réactions d'hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, angiœdème, urticaire).
• +Réactions d'hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, angioedème, urticaire).
• -Défaillance hépatique.
• +Insuffisance hépatique.
• -Syndrome de Stevens-Johnson, vascularite des petits vaisseaux cutanés, urticaire, alopécie, nécrolyse épidermique toxique.
• +Syndrome de Stevens-Johnson, vasculite d’hypersensibilité, urticaire, alopécie, nécrolyse épidermique toxique.
• -Des cas d'insuffisance rénale aiguë, parfois avec issue fatale, ont été décrits (cf. «Mises en garde et précautions»), néphrite tubulo-interstitielle.
• +Des cas d'insuffisance rénale aiguë, parfois avec issue fatale, ont été décrits (voir «Mises en garde et précautions»), néphrite tubulo-interstitielle.
• -Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés au cours du traitement par le déférasirox, le plus souvent chez des patients atteints d'insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), ou de diarrhée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés au cours du traitement par le déférasirox, le plus souvent chez des patients atteints d'insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), ou de diarrhée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des signes antérieurs de surdosage aigu comprennent des effets gastro-intestinaux comme des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des affections du foie et des reins ont été signalées dont des cas d'augmentation des enzymes hépatiques ou de la créatinine qui ont régressé après la fin du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg administrée par erreur a entraîné un syndrome de Fanconi qui a fini par être éliminé après le traitement.
• +Les signes précoces de surdosage aigu comprennent des effets gastro-intestinaux comme des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des affections du foie et des reins ont été signalées dont des cas d'augmentation des enzymes hépatiques ou de la créatinine qui ont régressé après la fin du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg administrée par erreur a entraîné un syndrome de Fanconi qui s’est résolu après le traitement.
• -Mécanisme d'action
• +Mécanisme d’action
• -Une étude randomisée contrôlée par placebo a été menée. 225 patients atteints d'un SMD (risque faible/risque intermédiaire 1) et avec une surcharge en fer post-transfusionnelle. Sur ces patients, 149 ont été traités avec le déférasirox tandis que 76 patients ont reçu un placebo. Les résultats de l'étude (Hazard Ratio 0,64 (95% Cl: 0,42, 0,96) ont démontré qu'il existe une influence positive du déférasirox sur la survie sans évènement (EFS). (Pour l'EFS, il s'agissait d'un point final associé qui était défini comme la mort. L'aggravation de la fonction cardiaque, de l'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque décompensée, de l'atteinte de la fonction hépatique, de cirrhose du foie ou de progression d'une leucémie aiguë selon le résultat enregistré le premier.)
• +Une étude randomisée contrôlée par placebo a été menée. 225 patients atteints d'un SMD (risque faible/risque intermédiaire 1) et avec une surcharge en fer post-transfusionnelle y ont participé. Sur ces patients, 149 ont été traités par le déférasirox tandis que 76 patients ont reçu un placebo. Les résultats de l'étude (Hazard Ratio 0,64 (IC à 95%: 0,42, 0,96) ont démontré qu'il existe une influence positive du déférasirox sur la survie sans évènement (EFS). (Pour l'EFS, il s'agissait d'un critère d’évaluation combiné qui était défini comme la mort, la dégradation de la fonction cardiaque, l'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque décompensée, l'atteinte de la fonction hépatique, une cirrhose du foie ou la progression en une leucémie aiguë, selon l’événement survenant le premier.)
• -Aucunes données n'ont été recueillies pour la proportionnalité à la dose à l'état d'équilibre avec le déférasirox en comprimés pelliculés. Le facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3 doit cependant également être utilisé pour les comprimés pelliculés, car la différence entre le déférasirox en comprimés dispersibles et le déférasirox en comprimés pélliculés se limite à la phase d'absorption.
• +Aucune donnée n’a été recueillie concernant la proportionnalité à la dose à l'état d'équilibre avec le déférasirox en comprimés pelliculés. Le facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3 doit cependant également être utilisé pour les comprimés pelliculés, car la différence entre le déférasirox en comprimés dispersibles et le déférasirox en comprimés pélliculés se limite à la phase d'absorption.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• -Deferasirox-Mepha 90 mg: emballages de 30 et 90 Lactab [B]
• -Deferasirox-Mepha 180 mg: emballages de 30 et 90 Lactab [B]
• -Deferasirox-Mepha 360 mg: emballages de 30 et 90 Lactab [B]
• +Deferasirox-Mepha 90 mg: emballages de 30 et 90 Lactab (comprimés pelliculés) [B]
• +Deferasirox-Mepha 180 mg: emballages de 30 et 90 Lactab (comprimés pelliculés) [B]
• +Deferasirox-Mepha 360 mg: emballages de 30 et 90 Lactab(comprimés pelliculés) [B]
• +Deferasirox-Mepha 900 mg (avec barre de sécabilité): emballages de 30 et 90 Lactab (comprimés pelliculés) [B]
• -Avril 2020.
• -Numéro de version interne: 2.3
• +Décembre 2021.
• +Numéro de version interne: 5.0
• +Historique des révisions
• +TW-Nr. Version Bemerkungen Interne Freigabe Gutheissung SM
• +2165109 & EU_027170 5.0 Schwarze, genehmigte Version (Textupdate 05/2021 & line extension). 13.04.2022 JMAU 08.04.2022
• +2165109 4.1 Schwarze, genehmigte Version (Textupdate 05/2021). 13.04.2022 JMAU 22.02.2022
• +2165109 4.0 Textanpassung an das Referenzpräparat Jadenu mit Stand der Info: Mai 2021 (ohne line extension). 01.03.2022 JMAU 13.04.2022 mt-g / 500542
• +EU_027170 3.0 Line extension Deferasirox-Mepha 900 mg 30.12.2020 JMAU
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