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Accueil - Information professionnelle sur Deferasirox NOBEL 90 mg - Changements - 01.05.2025
136 Changements de l'information professionelle Deferasirox NOBEL 90 mg
  • -Il est conseillé de doser la ferritine sérique une fois par mois et d'adapter les doses de Déférasirox NOBEL selon les besoins tous les 3 à 6 mois en fonction de l'évolution de la ferritine sérique. L'ajustement de la dose peut être effectué par paliers de 3.5 à 7 mg/kg et doit être déterminé individuellement selon la réponse du patient et les objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge en fer). Des posologies allant jusqu'à 28 mg/kg/jour peuvent être envisagées chez les patients qui ne sont qu'insuffisamment contrôlés avec une dose de 21 mg/kg (p.ex. taux sérique de ferritine constamment supérieur à 2500 μg/l sans montrer aucune tendance à la baisse). Une posologie supérieure à 28 mg/kg/jour n'est pas recommandée, car on ne dispose que d'une expérience limitée avec des doses supérieures à 28 mg/kg/jour.
  • -Chez les patients présentant des taux sériques de ferritine qui ont atteint la valeur cible (à savoir entre 500 et 1000 µg/l), des réductions posologiques par paliers de 3.5 à 7 mg/kg doivent être envisagées pour maintenir ces taux sériques de ferritine dans l'intervalle cible et minimiser le risque de surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • -Si la ferritine sérique chute de façon persistante au-dessous de 500 µg/l, on envisagera l'interruption du traitement. Comme lors du traitement avec d'autres chélateurs formant des complexes avec le fer, le risque de toxicité de Déférasirox NOBEL peut être accru si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible charge en fer ou des taux sériques de ferritine qui ne sont que légèrement élevés (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • +Il est conseillé de doser la ferritine sérique une fois par mois et dadapter les doses de Déférasirox NOBEL selon les besoins tous les 3 à 6 mois en fonction de lévolution de la ferritine sérique. Lajustement de la dose peut être effectué par paliers de 3.5 à 7 mg/kg et doit être déterminé individuellement selon la réponse du patient et les objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge en fer). Des posologies allant jusquà 28 mg/kg/jour peuvent être envisagées chez les patients qui ne sont quinsuffisamment contrôlés avec une dose de 21 mg/kg (p.ex. taux sérique de ferritine constamment supérieur à 2500 μg/l sans montrer aucune tendance à la baisse). Une posologie supérieure à 28 mg/kg/jour nest pas recommandée, car on ne dispose que dune expérience limitée avec des doses supérieures à 28 mg/kg/jour.
  • +Chez les patients présentant des taux sériques de ferritine qui ont atteint la valeur cible (à savoir entre 500 et 1000 µg/l), des réductions posologiques par paliers de 3.5 à 7 mg/kg doivent être envisagées pour maintenir ces taux sériques de ferritine dans lintervalle cible et minimiser le risque de surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • +Si la ferritine sérique chute de façon persistante au-dessous de 500 µg/l, on envisagera linterruption du traitement. Comme lors du traitement avec dautres chélateurs formant des complexes avec le fer, le risque de toxicité de Déférasirox NOBEL peut être accru si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible charge en fer ou des taux sériques de ferritine qui ne sont que légèrement élevés (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • -Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (cf. «Mises en garde et précautions») et la CHF tous les 6 mois, si cette dernière est disponible. Une augmentation de la dose par paliers de 3.5 à 7 mg/kg doit être envisagée tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritine sérique est constamment >2000 µg/l et que ces valeurs n'ont pas tendance à diminuer, dans la mesure où le patient tolère bien le médicament. Les posologies supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées, car on ne dispose d'aucune expérience à des doses plus élevées chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.
  • -Chez les patients dont la CHF n'a pas été déterminée et chez qui la ferritine sérique est ≤2000 µg/l, la dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg.
  • +Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque dune surchélation (cf. «Mises en garde et précautions») et la CHF tous les 6 mois, si cette dernière est disponible. Une augmentation de la dose par paliers de 3.5 à 7 mg/kg doit être envisagée tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritine sérique est constamment >2000 µg/l et que ces valeurs nont pas tendance à diminuer, dans la mesure où le patient tolère bien le médicament. Les posologies supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées, car on ne dispose daucune expérience à des doses plus élevées chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.
  • +Chez les patients dont la CHF na pas été déterminée et chez qui la ferritine sérique est ≤2000 µg/l, la dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg.
  • -Le traitement doit être interrompu dès qu'un taux de fer satisfaisant dans l'organisme a été obtenu (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou ferritine sérique <300 µg/l). Le traitement doit être repris lorsque les contrôles cliniques mettent en évidence l'existence d'une surcharge en fer chronique.
  • +Le traitement doit être interrompu dès quun taux de fer satisfaisant dans lorganisme a été obtenu (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou ferritine sérique <300 µg/l). Le traitement doit être repris lorsque les contrôles cliniques mettent en évidence lexistence dune surcharge en fer chronique.
  • -La dose initiale recommandée de Déférasirox NOBEL est de 14 mg/kg de poids corporel.
  • +La dose initiale recommandée de Déférasirox NOBEL est de 14 mg/kg de poids corporel 1x par jour.
  • -Une dose journalière initiale de 7 mg/kg/jour peut être envisagée pour des patients qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (à savoir moins de 2 unités/mois chez un adulte) et chez qui les réserves en fer de l'organisme ne doivent ni augmenter ni baisser. Chez les patients qui sont déjà bien équilibrés par un traitement par la déféroxamine, une dose initiale de Déférasirox NOBEL correspondant, en valeur absolue, au tiers de la dose de déféroxamine pourrait être envisagée (p.ex. un traitement par 40 mg/kg/jour de déféroxamine 5 jours par semaine [ou équivalent] pourrait être remplacé par une dose initiale de 14 mg/kg/jour de Déférasirox NOBEL).
  • +Une dose journalière initiale de 7 mg/kg/jour peut être envisagée pour des patients qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (à savoir moins de 2 unités/mois chez un adulte) et chez qui les réserves en fer de lorganisme ne doivent ni augmenter ni baisser. Chez les patients qui sont déjà bien équilibrés par un traitement par la déféroxamine, une dose initiale de Déférasirox NOBEL correspondant, en valeur absolue, au tiers de la dose de déféroxamine pourrait être envisagée (p.ex. un traitement par 40 mg/kg/jour de déféroxamine 5 jours par semaine [ou équivalent] pourrait être remplacé par une dose initiale de 14 mg/kg/jour de Déférasirox NOBEL).
  • -La dose initiale recommandée de Déférasirox NOBEL est de 7 mg/kg de poids corporel par jour.
  • +La dose initiale recommandée de Déférasirox NOBEL est de 7 mg/kg de poids corporel 1x par jour.
  • -Il est recommandé de débuter le traitement par Déférasirox NOBEL après la transfusion d'environ 20 unités (environ 100 ml/kg) de concentrés érythrocytaires ou lorsque les contrôles cliniques suggèrent l'existence d'une surcharge chronique en fer (p.ex. une ferritine sérique >1000 µg/l). La dose (en mg/kg) doit être calculée et arrondie à la taille de comprimé entier la plus près.
  • -Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d'éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante. La décision d'utiliser un traitement chélateur du fer devrait tenir compte du rapport bénéfice/risque individuel.
  • -Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation des comprimés dispersibles (cf. «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par des comprimés dispersibles va être remplacé par Déférasirox NOBEL, la dose de Déférasirox NOBEL doit par conséquent être 30% plus basse que la dose des comprimés dispersibles et arrondie au comprimé entier le plus près. Les posologies correspondantes des deux formulations sont indiquées dans le tableau 1.
  • +Il est recommandé de débuter le traitement par Déférasirox NOBEL après la transfusion denviron 20 unités (environ 100 ml/kg) de concentrés érythrocytaires ou lorsque les contrôles cliniques suggèrent lexistence dune surcharge chronique en fer (p.ex. une ferritine sérique >1000 µg/l). La dose (en mg/kg) doit être calculée et arrondie à la taille de comprimé entier supérieure la plus près.
  • +Les objectifs du traitement chélateur du fer sont déliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante. La décision dutiliser un traitement chélateur du fer devrait tenir compte du rapport bénéfice/risque individuel.
  • +Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation des comprimés dispersibles (cf. «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par des comprimés dispersibles va être remplacé par Déférasirox NOBEL, la dose de Déférasirox NOBEL doit par conséquent être 30% plus basse que la dose des comprimés dispersibles et arrondie au comprimé entier supérieur le plus près. Les posologies correspondantes des deux formulations sont indiquées dans le tableau 1.
  • - Déférasirox NOBEL Comprimé pelliculé Déférasirox comprimé dispersible
  • + Déférasirox NOBEL Comprimé pelliculé Déférasirox Comprimé dispersible
  • -Paliers d'ajustement 3.5 – 7 mg/kg 5 – 10 mg/kg
  • +Paliers dajustement 3.5 – 7 mg/kg 5 – 10 mg/kg
  • -Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Déférasirox NOBEL va être remplacé par un préparation sous forme des comprimés dispersibles, la dose des comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Déférasirox NOBEL et arrondie au comprimé dispersible entier le plus près.
  • +Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés va être remplacé par une préparation sous forme de comprimés dispersibles, la dose des comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Déférasirox NOBEL et arrondie au comprimé dispersible entier supérieur le plus près.
  • -Un traitement chélateur ne doit être instauré qu'en présence d'une surcharge en fer démontrée (concentration hépatique en fer [CHF] ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritine sérique persistante >800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode privilégiée pour déterminer la surcharge en fer et doit toujours être employée si elle est disponible. La prudence est de rigueur pendant le traitement chélateur chez les patients dont la CHF n'a pas été mesurée, afin de minimiser le risque de chélation excessive.
  • -Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation des comprimés dispersibles (cf. «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par des comprimés dispersibles va être remplacé par Déférasirox NOBEL, la dose de Déférasirox NOBEL doit par conséquent être 30% plus basse que la dose des comprimés dispersibles et arrondie au comprimé entier le plus près.
  • +Un traitement chélateur ne doit être instauré quen présence dune surcharge en fer démontrée (concentration hépatique en fer [CHF] ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritine sérique persistante >800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode privilégiée pour déterminer la surcharge en fer et doit toujours être employée si elle est disponible. La prudence est de rigueur pendant le traitement chélateur chez les patients dont la CHF na pas été mesurée, afin de minimiser le risque de chélation excessive.
  • +Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation des comprimés dispersibles (cf. «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par des comprimés dispersibles va être remplacé par Déférasirox NOBEL, la dose de Déférasirox NOBEL doit par conséquent être 30% plus basse que la dose des comprimés dispersibles et arrondie au comprimé entier supérieur le plus près.
  • -Tableau 2: Comparaison de la posologie entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles (NTDT)
  • - Déférasirox NOBEL Comprimé pelliculé Déférasirox comprimé dispersible
  • +Tableau 2: Comparaison de la posologie entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles (TNDT)
  • + Déférasirox NOBEL Comprimé pelliculé Déférasirox Comprimé dispersible
  • -Paliers d'ajustement 3.5 – 7 mg/kg 5 – 10 mg/kg
  • +Paliers dajustement 3.5 – 7 mg/kg 5 – 10 mg/kg
  • -Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés va être remplacé par un préparation sous forme de comprimés dispersibles, la dose des comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés et arrondie au comprimé dispersible entier le plus près.
  • +Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés va être remplacé par une préparation sous forme de comprimés dispersibles, la dose des comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés et arrondie au comprimé dispersible entier supérieur le plus près.
  • -La dose initiale devrait être réduite d'environ 50% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Déférasirox NOBEL ne devrait pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
  • -La fonction hépatique devrait être contrôlée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite chez tous les patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • +La dose initiale doit être réduite denviron 50% chez les patients atteints dinsuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Déférasirox NOBEL ne doit pas être administré chez les patients atteints dinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
  • +La fonction hépatique doit être contrôlée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite chez tous les patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • -Déférasirox NOBEL n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Déférasirox NOBEL doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une créatinine sérique élevée.
  • -Chez les patients insuffisants rénaux qui présentent une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, les mêmes doses initiales que celles indiquées ci-dessus sont valables. Pour le contrôle de suivi et l'ajustement de la dose, cf. «Mises en garde et précautions».
  • +Déférasirox NOBEL na pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Déférasirox NOBEL doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une créatinine sérique élevée.
  • +Chez les patients insuffisants rénaux qui présentent une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, les mêmes doses initiales que celles indiquées ci-dessus sont valables. Pour le contrôle de suivi et lajustement de la dose, cf. «Mises en garde et précautions».
  • -Pas de recommandations particulières. Lors des études cliniques, les patients âgés ont développé des effets indésirables plus souvent que les patients plus jeunes. Ils doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler les effets indésirables susceptibles de nécessiter un ajustement posologique.
  • +Pas de recommandations particulières. Lors des études cliniques, les patients âgés ont développé des effets indésirables plus souvent que les patients plus jeunes. Ils doivent donc faire lobjet dune surveillance attentive afin de déceler les effets indésirables susceptibles de nécessiter un ajustement posologique.
  • -On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement des enfants <10 ans atteints de thalassémie et ne nécessitant pas de transfusions.
  • +On ne dispose daucune expérience concernant le traitement des enfants <10 ans atteints de thalassémie et ne nécessitant pas de transfusions.
  • -L'exposition des enfants âgés de 2 à <6 ans est inférieure à celle des adultes. Par conséquent, des doses plus élevées que chez les adultes pourront éventuellement être nécessaires. La dose initiale doit toutefois être identique à celle des adultes et sera suivie d'une titration individuelle du dosage.
  • -On ne dispose pas d'expérience en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi chez les enfants de moins de 2 ans. Pour cette raison, un traitement n'est pas recommandé pour ce groupe d'âge (cf. «Pharmacocinétique»).
  • -Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • -Mode d'administration
  • -Voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés sans être croqués avec un peu d'eau.
  • -Chez les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés entiers, Déférasirox NOBEL peut être administré en écrasant les comprimés pelliculés et en saupoudrant la totalité de la dose sur des aliments mous (p.ex. un yaourt ou de la compote de pommes). La dose doit être prise immédiatement et intégralement et ne doit pas être conservée pour une utilisation ultérieure.
  • +Lexposition des enfants âgés de 2 à <6 ans est inférieure à celle des adultes. Par conséquent, des doses plus élevées que chez les adultes pourront éventuellement être nécessaires. La dose initiale doit toutefois être identique à celle des adultes et sera suivie dune titration individuelle du dosage.
  • +On ne dispose pas dexpérience en termes defficacité et de sécurité demploi chez les enfants de moins de 2 ans. Pour cette raison, un traitement nest pas recommandé pour ce groupe dâge (cf. «Pharmacocinétique»).
  • +Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque dune surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • +Mode dadministration
  • +Voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés sans être croqués avec un peu deau.
  • +Chez les patients qui ne sont pas en mesure davaler les comprimés entiers, Déférasirox NOBEL peut être administré en écrasant les comprimés pelliculés et en saupoudrant la totalité de la dose sur des aliments mous (p.ex. un yaourt ou de la compote de pommes). La dose doit être prise immédiatement et intégralement et ne doit pas être conservée pour une utilisation ultérieure.
  • -Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
  • +Hypersensibilité connue au principe actif ou à lun des excipients.
  • -Patients atteints d'un SMD (syndrome myélodysplasique) à risque élevé et patients atteints d'autres maladies malignes hématologiques ou non hématologiques qui sont peu susceptibles de bénéficier d'un traitement par un chélateur en raison de la progression rapide de leur maladie.
  • +Patients atteints dun SMD (syndrome myélodysplasique) à risque élevé et patients atteints dautres maladies malignes hématologiques ou non hématologiques qui sont peu susceptibles de bénéficier dun traitement par un chélateur en raison de la progression rapide de leur maladie.
  • -La décision d'utiliser un traitement par un chélateur du fer doit tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -Des événements tels qu'insuffisance rénale, hémorragies gastro-intestinales potentiellement fatales et décès sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de SMD (syndrome myélodysplasique) et chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes traités par le déférasirox. Etant donné que ces événements surviennent plus fréquemment chez les patients susmentionnés que chez les patients plus jeunes, il est difficile de conclure à un lien de causalité avec le déférasirox. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant de commencer le traitement par un chélateur. Selon les directives relatives au SMD, un traitement par un chélateur du fer n'est recommandé que chez les patients nécessitant des transfusions régulières et présentant un risque de SMD faible et une espérance de vie supérieure à 1 an.
  • -Des précautions doivent être observées lors d'un traitement par Déférasirox NOBEL chez les patients présentant un déficit en glucuronidase d'origine génétique.
  • +La décision dutiliser un traitement par un chélateur du fer doit tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel (cf. «Posologie/Mode demploi»).
  • +Des événements tels quinsuffisance rénale, hémorragies gastro-intestinales potentiellement fatales et décès sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de SMD (syndrome myélodysplasique) et chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes traités par le déférasirox. Etant donné que ces événements surviennent plus fréquemment chez les patients susmentionnés que chez les patients plus jeunes, il est difficile de conclure à un lien de causalité avec le déférasirox. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant de commencer le traitement par un chélateur. Selon les directives relatives au SMD, un traitement par un chélateur du fer nest recommandé que chez les patients nécessitant des transfusions régulières et présentant un risque de SMD faible et une espérance de vie supérieure à 1 an.
  • +Des précautions doivent être observées lors dun traitement par Déférasirox NOBEL chez les patients présentant des troubles de la glucuronidation d’origine génétique.
  • -Au cours d'études cliniques, on a observé une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique chez une partie des patients traités par le déférasirox. Dans une de ces études cliniques, on a constaté, chez 38% des patients sous déférasirox et chez 14% des patients sous déféroxamine, une augmentation de la créatinine sérique de >33% lors de deux mesures consécutives. Après la commercialisation du déférasirox, il a été fait état de cas d'insuffisance rénale aiguë (également des cas nécessitant une dialyse), d'issue parfois fatale.
  • -Dans les cas avec issue fatale, si on ne peut pas totalement exclure qu'il y ait un lien entre le déférasirox et la perturbation de la fonction rénale, il est toutefois probable que le décès de ces patients très malades soit une conséquence de leurs maladies de base. Le fait qu'on ait observé une amélioration de la fonction rénale après interruption du traitement dans la plupart des cas n'entraînant pas d'issue fatale, suggère qu'il y a implication du déférasirox dans l'insuffisance rénale aiguë.
  • +Au cours détudes cliniques, on a observé une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique chez une partie des patients traités par le déférasirox. Dans une de ces études cliniques, une augmentation de la créatinine sérique de >33% lors de deux mesures consécutives a été constatée chez 38% des patients sous déférasirox et chez 14% des patients sous déféroxamine. Après la commercialisation du déférasirox, il a été fait état de cas dinsuffisance rénale aiguë (également des cas nécessitant une dialyse), dissue parfois fatale.
  • +Dans les cas avec issue fatale, si on ne peut pas totalement exclure quil y ait un lien entre le déférasirox et la perturbation de la fonction rénale, il est toutefois probable que le décès de ces patients très malades soit une conséquence de leurs maladies de base. Le fait quon ait observé une amélioration de la fonction rénale après interruption du traitement dans la plupart des cas nentraînant pas dissue fatale, suggère quil y a implication du déférasirox dans linsuffisance rénale aiguë.
  • -Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.
  • -Si des particularités apparaissent pour les niveaux des marqueurs pour la fonction rénale tubulaire et/ou en cas d'indication clinique correspondante, une réduction posologique ou une interruption du traitement peut être envisagée.
  • -Des cas d'insuffisance rénale par nécrose tubulaire sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox.
  • -La survenue d'une acidose métabolique a été rapportée au cours du traitement par le déférasirox après la commercialisation. La plupart de ces patients avaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), une diarrhée ou des états dans lesquels un déséquilibre acido-basique était une complication éventuelle connue. Dans ces groupes de patients, l'équilibre acido-basique doit être contrôlé en cas d'indication clinique. Chez les patients développant une acidose métabolique, un arrêt du traitement par Déférasirox NOBEL doit être envisagé.
  • +Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours dun traitement par le déférasirox. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.
  • +Si des particularités apparaissent pour les niveaux des marqueurs pour la fonction rénale tubulaire et/ou en cas dindication clinique correspondante, une réduction posologique ou une interruption du traitement peut être envisagée.
  • +Des cas dinsuffisance rénale par nécrose tubulaire sont survenus au cours dun traitement par le déférasirox.
  • +La survenue dune acidose métabolique a été rapportée au cours du traitement par le déférasirox après la commercialisation. La plupart de ces patients avaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), une diarrhée ou des états dans lesquels un déséquilibre acido-basique est une complication éventuelle connue. Dans ces groupes de patients, léquilibre acido-basique doit être contrôlé en cas dindication clinique. Chez les patients développant une acidose métabolique, un arrêt du traitement par Déférasirox NOBEL doit être envisagé.
  • -Chez les patients adultes, la dose journalière de Déférasirox NOBEL peut être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente de façon non progressive de >33% au-dessus de la valeur moyenne des deux mesures réalisées avant traitement, lors de deux mesures consécutives, et que ce changement ne peut pas être attribué à une autre cause (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents, la dose doit être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente au-dessus de la limite supérieure de la norme pour l'âge lors de deux mesures consécutives.
  • -On sera attentif au fait que dans des études cliniques, 11% des patients ont dû recourir à de tels ajustements posologiques en raison d'une augmentation de la créatinine sérique. Chez la plupart des patients, chez qui il a fallu diminuer la dose, le taux de créatinine sérique n'est pas revenu à sa valeur initiale. Chez 60% des patients ayant diminué la dose, le taux de créatinine sérique est resté de >33% plus élevé, sans augmentation ultérieure.
  • -Si la créatinine sérique augmente de façon progressive, le traitement par Déférasirox NOBEL sera interrompu. Le traitement par Déférasirox NOBEL sera également interrompu si la créatinine sérique reste à un niveau supérieur à 33% ou si la clairance de la créatinine descend en dessous de la norme pour l'âge du patient. La reprise du traitement doit être considérée en fonction de la situation clinique individuelle.
  • +Chez les patients adultes, la dose journalière de Déférasirox NOBEL peut être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente de façon non progressive de >33% au-dessus de la valeur moyenne des deux mesures réalisées avant traitement, lors de deux mesures consécutives, et que ce changement ne peut pas être attribué à une autre cause (cf. «Posologie/Mode demploi»). Chez les enfants et les adolescents, la dose doit être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente au-dessus de la limite supérieure de la norme pour lâge lors de deux mesures consécutives.
  • +On sera attentif au fait que dans des études cliniques, 11% des patients ont dû recourir à de tels ajustements posologiques en raison dune augmentation de la créatinine sérique. Chez la plupart des patients, chez qui il a fallu diminuer la dose, le taux de créatinine sérique nest pas revenu à sa valeur initiale. Chez 60% des patients ayant diminué la dose, le taux de créatinine sérique est resté de >33% plus élevé, sans augmentation ultérieure.
  • +Si la créatinine sérique augmente de façon progressive, le traitement par Déférasirox NOBEL sera interrompu. Le traitement par Déférasirox NOBEL sera également interrompu si la créatinine sérique reste à un niveau supérieur à 33% ou si la clairance de la créatinine descend en dessous de la norme pour lâge du patient. La reprise du traitement doit être considérée en fonction de la situation clinique individuelle.
  • -Déférasirox NOBEL n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
  • -Le traitement par le déférasirox n'a été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques n'excédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronidation et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»).
  • -Durant les études cliniques, une élévation des transaminases de plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement observée (0.3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas (cf. «Effets indésirables»).
  • -Les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques attribuable à aucune autre cause, le traitement par Déférasirox NOBEL sera arrêté. Une fois la cause de l'élévation pathologique des tests hépatiques établie ou après la normalisation des valeurs, on pourra envisager une reprise du traitement par Déférasirox NOBEL à faibles doses et avec une augmentation progressive de celles-ci.
  • +Déférasirox NOBEL nest pas recommandé chez les patients atteints dinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
  • +Des valeurs hépatiques élevées ont été observées chez des patients traités par le déférasirox. Le traitement par le déférasirox na été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques nexcédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases nont pas eu dinfluence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronidation et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»).
  • +Durant les études cliniques, une élévation des transaminases de plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement observée (0,3%). Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox, dont certains d’issue fatale. Des cas sévères accompagnés de modifications de l’état de conscience peuvent survenir dans le cadre d’une encéphalopathie hyperammoniémique chez des patients traités par le déférasirox, notamment chez les enfants. Il est conseillé de considérer la présence d’une encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients qui développent une altération de l’état mental inexpliquée au cours d’un traitement par Déférasirox NOBEL et de déterminer les taux d’ammoniaque. Chez les patients qui souffrent de pertes liquidiennes (telles que diarrhée ou vomissements), en particulier chez les enfants atteints de maladies aigues, il faut veiller à un apport liquidien suffisant. La plupart des cas d’insuffisance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris des maladies hépatiques chroniques déjà existantes (telles que cirrhose du foie et hépatite C) ou une défaillance multiorganique. Il ne peut être exclu que le déférasirox joue un rôle en tant que facteur contribuant ou renforçant (voir «Effets indésirables»).
  • +Les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite. En cas daugmentation persistante et progressive des transaminases sériques attribuable à aucune autre cause, le traitement par Déférasirox NOBEL sera interrompu. Une fois la cause de lélévation pathologique des tests hépatiques établie ou après la normalisation des valeurs, on pourra envisager une reprise du traitement par Déférasirox NOBEL à faibles doses et avec une augmentation progressive de celles-ci.
  • +Tableau 3: Résumé du suivi de sécurité recommandé
  • +Examen Fréquence
  • +Créatinine sérique À deux reprises avant le début du traitement. Une fois par semaine pendant le premier mois de traitement ou après un ajustement posologique (y compris modification de la forme pharmaceutique). Une fois par mois par la suite.
  • +Clairance de la créatinine et/ou cystatine-C plasmatique Avant le traitement. Une fois par semaine pendant le premier mois de traitement ou après un ajustement posologique (y compris modification de la forme pharmaceutique). Une fois par mois par la suite.
  • +Protéinurie Avant le traitement. Une fois par mois par la suite.
  • +Autres marqueurs de la fonction rénale tubulaire (tels que glycosurie chez les patients non diabétiques, taux sériques de potassium, phosphate, magnésium ou acide urique faibles, phosphaturie, aminoacidurie) Selon le besoin.
  • +Transaminases sériques, bilirubine, phosphatase alcaline Avant le début du traitement. Toutes les 2 semaines au cours du premier mois de traitement. Une fois par mois par la suite.
  • +Test de l’audition et examen ophtalmologique Avant le début du traitement. Une fois par an par la suite.
  • +Poids corporel, taille et développement sexuel Avant le début du traitement. Une fois par an chez les patients pédiatriques.
  • +
  • +
  • -Des irritations gastro-intestinales peuvent apparaître pendant un traitement par Déférasirox NOBEL. Des ulcères et des hémorragies dans la portion supérieure du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par le déférasirox, y compris chez l'enfant et l'adolescent. Des hémorragies gastro-intestinales d'issue fatale ont été rapportées dans de rares cas, en particulier chez des patients âgés présentant des maladies malignes hématologiques au stade avancé et/ou un faible compte thrombocytaire. Des ulcères multiples ont été observés chez quelques patients (cf. «Effets indésirables»). Pendant un traitement par Déférasirox NOBEL, les médecins et les patients doivent surveiller attentivement l'apparition de symptômes indiquant un ulcère gastro-intestinal ou une hémorragie. Effectuer immédiatement des examens complémentaires et commencer un traitement correspondant en cas de suspicion d'un événement gastro-intestinal sévère. Des rapports font état d'ulcères associés à une perforation gastro-intestinale (dont certains avec issue fatale). Des cas de pancréatite aiguë sévère avec et sans pathologie sous-jacente documentée de la vésicule biliaire ont été observés.
  • -La prudence est recommandée chez les patients prenant Déférasirox NOBEL en association à d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un compte thrombocytaire <50 x 109/l (cf. «Interactions»).
  • +Des irritations gastro-intestinales peuvent apparaître pendant un traitement par Déférasirox NOBEL. Des ulcères et des hémorragies dans la portion supérieure du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par le déférasirox, y compris chez lenfant et ladolescent. Des hémorragies gastro-intestinales dissue fatale ont été rapportées dans de rares cas, en particulier chez des patients âgés présentant des maladies malignes hématologiques à un stade avancé et/ou un faible compte thrombocytaire. Des ulcères multiples ont été observés chez quelques patients (cf. «Effets indésirables»). Pendant un traitement par Déférasirox NOBEL, les médecins et les patients doivent surveiller attentivement lapparition de symptômes indiquant un ulcère gastro-intestinal ou une hémorragie. En cas d’ulcère gastro-intestinal ou d’hémorragie, Déférasirox NOBEL doit être arrêté et il faut immédiatement effectuer des examens complémentaires et commencer un traitement correspondant. Des rapports font état dulcères associés à une perforation gastro-intestinale (dont certains avec issue fatale). Des cas de pancréatite aiguë sévère avec et sans pathologie sous-jacente documentée de la vésicule biliaire ont été observés.
  • +La prudence est recommandée chez les patients prenant Déférasirox NOBEL en association à dautres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un compte thrombocytaire <50 x 109/l (cf. «Interactions»).
  • -Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et l'exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Déférasirox NOBEL doit être immédiatement arrêté en cas de suspicion de SCARs et ne plus être administré ensuite.
  • -De rares cas d'érythème multiforme ont été rapportés au cours du traitement par déférasirox.
  • -Une éruption cutanée peut survenir pendant le traitement par Déférasirox NOBEL. En cas d'éruption légère ou modérée, on peut poursuivre le traitement par Déférasirox NOBEL sans modification des doses, car l'éruption cutanée régresse souvent spontanément. Une éruption cutanée sévère peut nécessiter l'interruption du traitement; après la disparition de l'éruption, le traitement par Déférasirox NOBEL peut être repris à faibles doses à augmenter progressivement.
  • -Réactions d'hypersensibilité
  • -Sous déférasirox ont été signalés de rares cas de réactions graves d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angioedème) qui, dans la majeure partie des cas, sont survenus au cours du premier mois de traitement (cf. «Effets indésirables»). En cas de réaction grave, il faut recourir aux mesures médicales appropriées habituelles et arrêter le traitement par Déférasirox NOBEL. En raison du risque de choc anaphylactique, Déférasirox NOBEL ne doit pas être à nouveau administré aux patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité au déférasirox.
  • +Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et lexanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), dont lissue peut être fatale, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Déférasirox NOBEL doit être immédiatement arrêté en cas de suspicion de SCARs et ne plus être administré ensuite.
  • +De rares cas dérythème polymorphe ont été rapportés au cours du traitement par déférasirox.
  • +Une éruption cutanée peut apparaître sous traitement par Déférasirox NOBEL. En cas déruption légère ou modérée, on peut poursuivre le traitement par Déférasirox NOBEL sans modification des doses, car léruption cutanée régresse souvent spontanément. Une éruption cutanée sévère peut nécessiter linterruption du traitement; après la disparition de léruption, le traitement par Déférasirox NOBEL peut être repris à faibles doses à augmenter progressivement.
  • +Réactions dhypersensibilité
  • +Sous déférasirox ont été signalés de rares cas de réactions graves dhypersensibilité (telles quanaphylaxie et angioedème) qui, dans la majeure partie des cas, sont survenus au cours du premier mois de traitement (cf. «Effets indésirables»). En cas de réaction grave, il faut recourir aux mesures médicales appropriées habituelles et arrêter le traitement par Déférasirox NOBEL. En raison du risque de choc anaphylactique, Déférasirox NOBEL ne doit pas être à nouveau administré aux patients qui ont présenté des réactions dhypersensibilité au déférasirox.
  • -Des troubles de l'audition (diminution de l'audition) et oculaires (opacifications du cristallin) ont été rapportés sous traitement par le déférasirox (cf. «Effets indésirables»). Un test de l'audition et un examen ophtalmologique avec examen du fond d'œil sont recommandés avant de commencer un traitement par Déférasirox NOBEL, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d'apparition de troubles, on envisagera une réduction des doses ou l'arrêt du traitement.
  • +Des troubles de laudition (diminution de laudition) et oculaires (opacifications du cristallin) ont été rapportés sous traitement par le déférasirox (cf. «Effets indésirables»). Un test de laudition et un examen ophtalmologique avec examen du fond dœil sont recommandés avant de commencer un traitement par Déférasirox NOBEL, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas dapparition de troubles, on envisagera une réduction des doses ou larrêt du traitement.
  • -Des cas de cytopénie ont été rapportés sous traitement par le déférasirox après sa commercialisation (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques) (cf. «Effets indésirables»). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques pouvant aller de pair avec une insuffisance médullaire. Le lien entre ces événements et le traitement par déférasirox est incertain. La prise en charge clinique standard de tels troubles hématologiques exige de contrôler régulièrement la formule du sang périphérique. On considérera l'interruption d'un traitement par Déférasirox NOBEL chez des patients qui développent une cytopénie inexpliquée. La reprise du traitement par Déférasirox NOBEL pourra être envisagée lorsque la cause de la cytopénie aura été expliquée et qu'on aura pu exclure avec une certitude suffisante tout lien avec Déférasirox NOBEL.
  • +Des cas de cytopénie ont été rapportés sous traitement par le déférasirox après sa commercialisation (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors dessais cliniques) (cf. «Effets indésirables»). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques pouvant aller de pair avec une insuffisance médullaire. Le lien entre ces événements et le traitement par déférasirox est incertain. La prise en charge clinique standard de tels troubles hématologiques exige de contrôler régulièrement la formule du sang périphérique. On considérera linterruption dun traitement par Déférasirox NOBEL chez des patients qui développent une cytopénie inexpliquée. La reprise du traitement par Déférasirox NOBEL pourra être envisagée lorsque la cause de la cytopénie aura été expliquée et quon aura pu exclure avec une certitude suffisante tout lien avec Déférasirox NOBEL.
  • -Il est conseillé de procéder à un contrôle mensuel de la ferritine sérique pour évaluer la réponse des patients à la thérapie et éviter une surchélation. Pendant les phases où des doses élevées sont traitées et lorsque le niveau de ferritine sérique est proche de la cible, un contrôle étroit du niveau de ferritine sérique, ainsi que des fonctions rénale et hépatique, est recommandé. Dans ce contexte, une réduction posologique pour éviter une surchélation peut être envisagée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -Par mesure de prudence générale, on procédera chez les patients pédiatriques à une mesure du poids et de la taille à intervalles réguliers (tous les 12 mois). Au cours du suivi des enfants pendant 5 ans réalisé dans le cadre d'études cliniques, le déférasirox sous forme de comprimé dispersible n'a pas été associé à un retard de croissance.
  • -Aucune indication relative à la fréquence des crises de drépanocytose comparativement à un traitement non chélateur n'est disponible jusqu'à présent.
  • -Le déférasirox n'a pas été étudié chez des patients avec surcharge d'aluminium et ne sera pas utilisé pour cette indication.
  • -Déférasirox NOBEL ne doit pas être combiné à d'autres substances formant des complexes avec le fer (chélateurs), à moins que le praticien ne le considère nécessaire après un examen minutieux du rapport bénéfices-risques. Sur la base des données disponibles, un risque accru d'effets indésirables lors de l'association de Déférasirox NOBEL avec d'autres chélateurs ne peut pas être exclu.
  • +Il est conseillé de procéder à un contrôle mensuel de la ferritine sérique pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et éviter une surchélation. Pendant les phases où des doses élevées sont administrées et lorsque le niveau de ferritine sérique est proche de la cible, un contrôle étroit du niveau de ferritine sérique, ainsi que des fonctions rénale et hépatique, est recommandé. Dans ce contexte, une réduction posologique pour éviter une surchélation peut être envisagée (cf. «Posologie/Mode demploi»).
  • +Par mesure de prudence générale, on procédera chez les patients pédiatriques à une mesure du poids et de la taille à intervalles réguliers (tous les 12 mois). Au cours du suivi des enfants pendant 5 ans réalisé dans le cadre détudes cliniques, le déférasirox sous forme de comprimé dispersible na pas été associé à un retard de croissance.
  • +Aucune indication relative à la fréquence des crises de drépanocytose comparativement à un traitement non chélateur nest disponible jusquà présent.
  • +Le déférasirox na pas été étudié chez des patients avec surcharge daluminium et ne sera pas utilisé pour cette indication.
  • +Déférasirox NOBEL ne doit pas être combiné à dautres substances formant des complexes avec le fer (chélateurs), à moins que le praticien ne le considère nécessaire après un examen minutieux du rapport bénéfices-risques. Sur la base des données disponibles, un risque accru deffets indésirables lors de lassociation de Déférasirox NOBEL avec dautres chélateurs ne peut pas être exclu.
  • -L'administration combinée de Déférasirox NOBEL et d'antiacides contenant de l'aluminium n'a pas été examinée de façon systématique. Bien que le déférasirox ait une affinité moindre pour l'aluminium que pour le fer, la prise, à moins de 2 heures d'intervalle, de comprimés pelliculés de Déférasirox NOBEL et d'antiacides contenant de l'aluminium est à éviter.
  • -Une étude menée chez des volontaires sains a montré une diminution de 17% de l'exposition au midazolam (un substrat du CYP3A4) lors de l'administration concomitante de déférasirox et de midazolam. Cet effet peut être plus prononcé en pratique clinique. En conséquence, parce qu'une diminution de l'effet est possible, la prudence est aussi recommandée lorsque le déférasirox est administré en association à d'autres substances métabolisées par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux).
  • -Au cours d'une étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée de déférasirox (dose unique de 30 mg/kg) et de rifampicine (doses répétées de 600 mg/jour), un puissant inducteur de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT), a conduit à une diminution de l'exposition au déférasirox de 44% (IC à 90%: 37% – 51%). Par conséquent, l'administration concomitante de déférasirox et de puissants inducteurs de l'UGT (comme p.ex. la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et le ritonavir) peuvent conduire à une efficacité diminuée du déférasirox et une augmentation posologique de Déférasirox NOBEL doit alors être prise en considération en fonction de la réponse au traitement.
  • -La Cmax des comprimés pelliculés de déférasirox était modérément élevée après la consommation d'un repas riche en lipides (de 29%). Déférasirox NOBEL peut être pris à jeun ou avec un repas léger (cf. «Pharmacocinétique»).
  • -Lors d'une inhibition de la réabsorption par la cholestyramine, l'exposition au déférasirox est diminuée de 45%.
  • -Au cours d'une autre étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (doses répétées de 30 mg/kg) et de répaglinide (dose unique de 0.5 mg), un substrat du CYP2C8, a conduit pour le répaglinide à une augmentation de l'AUC de 131% (IC à 90%: 103% – 164%) et de la Cmax de 62% (IC à 90%: 42% – 84%). Lors de l'administration concomitante de déférasirox et de répaglinide, la glycémie doit donc être étroitement surveillée. La prudence est de rigueur lors de la combinaison de déférasirox et d'autres substrats du CYP2C8 comme p.ex. le paclitaxel.
  • -Dans une étude menée chez des volontaires sains adultes, l'administration simultanée de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (dose répétée de 30 mg/kg/jour) et de théophylline, un substrat du CYP1A2, (dose unique de 120 mg) a entraîné une augmentation de l'AUC de la théophylline de 84% (IC à 90%: 73% – 95%). Lors d'une administration simultanée de déférasirox et de théophylline, la concentration de la théophylline doit être surveillée et une réduction de la dose de la théophylline doit être envisagée. Des interactions entre le déférasirox et d'autres substrats du CYP1A2 sont possibles.
  • +Ladministration combinée de Déférasirox NOBEL et dantiacides contenant de laluminium na pas été examinée de façon systématique. Bien que le déférasirox ait une affinité moindre pour laluminium que pour le fer, la prise, à moins de 2 heures dintervalle, de comprimés pelliculés de Déférasirox NOBEL et dantiacides contenant de laluminium est à éviter.
  • +Une étude menée chez des volontaires sains a montré une diminution de 17% de lexposition au midazolam (un substrat du CYP3A4) lors de ladministration concomitante de déférasirox et de midazolam. Cet effet peut être plus prononcé en pratique clinique. En conséquence, parce quune diminution de leffet est possible, la prudence est aussi recommandée lorsque le déférasirox est administré en association à dautres substances métabolisées par le CYP3A4 (p.ex. ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux).
  • +Au cours dune étude conduite auprès de volontaires sains, ladministration simultanée de déférasirox (dose unique de 30 mg/kg) et de rifampicine (doses répétées de 600 mg/jour), un puissant inducteur de lUDP-glucuronosyltransférase (UGT), a conduit à une diminution de lexposition au déférasirox de 44% (IC à 90%: 37% – 51%). Par conséquent, ladministration concomitante de déférasirox et de puissants inducteurs de lUGT (comme p.ex. la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et le ritonavir) peuvent conduire à une efficacité diminuée du déférasirox et une augmentation posologique de Déférasirox NOBEL doit alors être prise en considération en fonction de la réponse au traitement.
  • +La Cmax des comprimés pelliculés de déférasirox était modérément élevée après la consommation dun repas riche en lipides (de 29%). Déférasirox NOBEL peut être pris à jeun ou avec un repas léger (cf. «Pharmacocinétique»).
  • +Lors dune inhibition de la réabsorption par la cholestyramine, lexposition au déférasirox est diminuée de 45%.
  • +Au cours dune autre étude conduite auprès de volontaires sains, ladministration simultanée de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (doses répétées de 30 mg/kg) et de répaglinide (dose unique de 0.5 mg), un substrat du CYP2C8, a conduit pour le répaglinide à une augmentation de lAUC de 131% (IC à 90%: 103% – 164%) et de la Cmax de 62% (IC à 90%: 42% – 84%). Lors de ladministration concomitante de déférasirox et de répaglinide, la glycémie doit donc être étroitement surveillée. La prudence est de rigueur lors de la combinaison de déférasirox et dautres substrats du CYP2C8 comme p.ex. le paclitaxel.
  • +Dans une étude menée chez des volontaires sains adultes, ladministration simultanée de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (dose répétée de 30 mg/kg/jour) et de théophylline, un substrat du CYP1A2, (dose unique de 120 mg) a entraîné une augmentation de lAUC de la théophylline de 84% (IC à 90%: 73% – 95%). Lors dune administration simultanée de déférasirox et de théophylline, la concentration de la théophylline doit être surveillée et une réduction de la dose de la théophylline doit être envisagée. Des interactions entre le déférasirox et dautres substrats du CYP1A2 sont possibles.
  • -D'après des rapports bibliographiques, l'administration concomitante de déférasirox et de busulfan a entraîné une augmentation de l'exposition au busulfan (AUC). L'augmentation de l'AUC est comprise entre 40% et 150%. Le mécanisme d'interaction n'est pas clair. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de déférasirox et de busulfan et la concentration de busulfan dans le sang doit être surveillée.
  • -On n'a pas constaté d'interaction entre le déférasirox et la digoxine.
  • -L'administration simultanée de déférasirox et de vitamine C n'a pas été testée de façon systématique.
  • -Les interactions entre le déférasirox et les produits de contraste contenant du gallium n'ont pas été étudiées. Il est connu que des examens d'imagerie au gallium 67 peuvent être faussés par le chélateur du fer déféroxamine, qui fixe aussi le gallium 67. Il est recommandé de cesser l'administration de Déférasirox NOBEL au moins 5 jours avant une scintigraphie au gallium 67.
  • -L'administration concomitante de déférasirox et de médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux peut augmenter le risque d'irritations gastro-intestinales, de même qu'une administration à des patients sous anticoagulants (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • +Daprès des rapports bibliographiques, ladministration concomitante de déférasirox et de busulfan a entraîné une augmentation de lexposition au busulfan (AUC). Laugmentation de lAUC est comprise entre 40% et 150%. Le mécanisme dinteraction nest pas clair. La prudence est de mise en cas dadministration concomitante de déférasirox et de busulfan et la concentration de busulfan dans le sang doit être surveillée.
  • +On na pas constaté dinteraction entre le déférasirox et la digoxine.
  • +Ladministration simultanée de déférasirox et de vitamine C na pas été testée de façon systématique.
  • +Les interactions entre le déférasirox et les produits de contraste contenant du gallium nont pas été étudiées. Il est connu que des examens dimagerie au gallium 67 peuvent être faussés par le chélateur du fer déféroxamine, qui fixe aussi le gallium 67. Il est recommandé de cesser ladministration de Déférasirox NOBEL au moins 5 jours avant une scintigraphie au gallium 67.
  • +Ladministration concomitante de déférasirox et de médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux peut augmenter le risque dirritations gastro-intestinales, de même quune administration à des patients sous anticoagulants (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • -On ne dispose pas d'études cliniques contrôlées sur l'administration de déférasirox durant la grossesse. L'expérimentation animale a mis en évidence une certaine toxicité sur la fonction reproductrice lors de l'administration de doses toxiques à la femelle. On recommande, par mesure de prudence, de n'utiliser Déférasirox NOBEL durant la grossesse que dans des situations d'absolue nécessité.
  • +On ne dispose pas détudes cliniques contrôlées sur ladministration de déférasirox durant la grossesse. Lexpérimentation animale a mis en évidence une certaine toxicité sur la fonction reproductrice lors de ladministration de doses toxiques à la femelle. On recommande, par mesure de prudence, de nutiliser Déférasirox NOBEL durant la grossesse que dans des situations dabsolue nécessité.
  • -Dans les études chez l'animal, le déférasirox passe rapidement et en quantités importantes dans le lait maternel. Aucun effet n'a cependant été mis en évidence chez les descendants. On ignore si le déférasirox passe dans le lait maternel de la femme. L'allaitement durant la prise de Déférasirox NOBEL est déconseillé.
  • +Dans les études chez lanimal, le déférasirox passe rapidement et en quantités importantes dans le lait maternel. Aucun effet na cependant été mis en évidence chez les descendants. On ignore si le déférasirox passe dans le lait maternel de la femme. Lallaitement durant la prise de Déférasirox NOBEL est déconseillé.
  • -Aucune étude n'a été faite pour examiner les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients souffrant d'effets indésirables occasionnels, tels que vertiges, doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (cf. «Effets indésirables»).
  • +Aucune étude na été effectuée pour examiner les effets sur laptitude à la conduite et lutilisation de machines. Les patients souffrant deffets indésirables occasionnels tels que des vertiges doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de lutilisation de machines (cf. «Effets indésirables»).
  • -Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sous traitement par le déférasirox au long cours chez les adultes et les enfants étaient des troubles gastro-intestinaux avec environ 26% (essentiellement des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales) et des éruptions cutanées chez environ 7% des patients. Ces réactions sont dose-dépendantes, en règle générale d'intensité légère à modérée, habituellement passagères et régressant le plus souvent spontanément malgré la poursuite du traitement par le déférasirox. Une discrète augmentation non progressive de la créatinine sérique, le plus souvent dans les limites de la norme, survient chez environ 36% des patients. Elle est dose-dépendante, régresse souvent spontanément et peut parfois être atténuée par une réduction de la posologie (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • -Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez environ 2% des patients. Cette augmentation n'était pas dose-dépendante et la majorité de ces patients présentaient déjà des transaminases augmentées avant le début du traitement par le déférasirox. Une augmentation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement signalée (0.3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas.
  • -Comme avec d'autres chélateurs du fer, des cas de perte d'audition dans la plage des hautes fréquences et d'opacifications du cristallin (cataracte précoce) sont occasionnellement survenus sous déférasirox (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • -Dans une étude observationnelle de 5 ans, 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (à l'inclusion) avec une surcharge en fer post-transfusionnelle ont été traités par le déférasirox. Aucun résultat jusque-là inconnu en matière de sécurité n'a été observé en ce qui concerne les événements indésirables (EI) ou les anomalies au niveau des tests de laboratoire. Les événements indésirables observés les plus fréquemment, pour lesquels un lien avec la préparation à l'étude a été suspecté, étaient une augmentation de l'ALT/GPT (21.1%), une augmentation de l'AST/GOT (11.9%), des vomissements (5.4%), une éruption cutanée (5.0%), une augmentation de la créatinine sérique (3.8%), des douleurs abdominales (3.1%) et une diarrhée (1.9%).
  • -Les effets indésirables suivants ont été décrits après un traitement par le déférasirox dans le cadre des essais cliniques. Les effets indésirables figurent dans la liste ci-dessous par ordre de fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1000), «très rares» (<1/10'000).
  • +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sous traitement par le déférasirox au long cours chez les adultes et les enfants étaient des troubles gastro-intestinaux avec environ 26% (essentiellement des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales) et des éruptions cutanées chez environ 7% des patients. Ces réactions sont dose-dépendantes, en règle générale dintensité légère à modérée, habituellement passagères et régressant le plus souvent spontanément malgré la poursuite du traitement par le déférasirox. Une discrète augmentation non progressive de la créatinine sérique, le plus souvent dans les limites de la norme, survient chez environ 36% des patients. Elle est dose-dépendante, régresse souvent spontanément et peut parfois être atténuée par une réduction de la posologie (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • +Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez environ 2% des patients. Cette augmentation nétait pas dose-dépendante et la majorité de ces patients présentaient déjà des transaminases augmentées avant le début du traitement par le déférasirox. Une augmentation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement signalée (0.3%). Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox. La plupart des cas d’insuffisance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas.
  • +Comme avec dautres chélateurs du fer, des cas de perte daudition dans la plage des hautes fréquences et dopacifications du cristallin (cataracte précoce) sont occasionnellement survenus sous déférasirox (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • +Dans une étude observationnelle de 5 ans, 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (à linclusion) avec une surcharge en fer post-transfusionnelle ont été traités par le déférasirox. Aucun résultat jusque-là inconnu en matière de sécurité na été observé en ce qui concerne les événements indésirables (EI) ou les anomalies au niveau des tests de laboratoire. Les événements indésirables observés le plus fréquemment, pour lesquels un lien avec la préparation à létude a été suspecté, étaient une augmentation de lALT/GPT (21.1%), une augmentation de lAST/GOT (11.9%), des vomissements (5.4%), une éruption cutanée (5.0%), une augmentation de la créatinine sérique (3.8%), des douleurs abdominales (3.1%) et une diarrhée (1.9%).
  • +Les effets indésirables suivants ont été décrits après un traitement par le déférasirox dans le cadre des essais cliniques. Les effets indésirables figurent dans la liste ci-dessous par ordre de fréquence décroissante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10000 à <1/1000), très rares (<1/10000).
  • -Effets indésirables au cours des essais cliniques:
  • -Affections psychatriques
  • +Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques:
  • +Affections psychiatriques
  • -Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite, douleurs du larynx, pancréatite aiguë.
  • +Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite, douleur laryngée, pancréatite aiguë.
  • -Affections hépatobiliares
  • +Affections hépatobiliaires
  • -Occasionnels: hépatite, cholélithiase.
  • +Occasionnels: hépatite, lithiase biliaire.
  • -Fréquents: éruptions cutanées, prurit.
  • +Fréquents: rash cutané, prurit.
  • -Rares: érythème multiforme, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
  • +Rares: érythème polymorphe, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
  • -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
  • -Occasionnels: état fébrile, œdèmes, fatigue.
  • +Troubles généraux et anomalies au site dadministration
  • +Occasionnels: fièvre, œdèmes, fatigue.
  • -Les effets indésirables annoncés spontanément sont rapportés de façon volontaire, ce qui fait qu'il n'est pas toujours possible de déterminer avec précision l'incidence ou le lien causal avec le traitement.
  • +Les effets indésirables annoncés spontanément sont rapportés de façon volontaire, ce qui fait quil nest pas toujours possible de déterminer avec précision lincidence ou le lien causal avec le traitement.
  • -Lors de traitement par le déférasirox, après sa commercialisation, il a été fait état de cas de cytopénies, y compris neutropénies, thrombopénies et pancytopénies ainsi que d'anémies aggravées (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques qui sont souvent liés à une insuffisance médullaire (cf. «Mises en garde et précautions»). Le lien entre ces événements et le traitement par le déférasirox est incertain.
  • +Lors de traitement par le déférasirox, après sa commercialisation, il a été fait état de cas de cytopénies, y compris neutropénies, thrombopénies et pancytopénies ainsi que danémies aggravées (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors dessais cliniques). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques qui sont souvent liés à une insuffisance médullaire (cf. «Mises en garde et précautions»). Le lien entre ces événements et le traitement par le déférasirox est incertain.
  • -Réactions d'hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, angioedème, urticaire).
  • +Réactions dhypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, angioedème, urticaire).
  • -Défaillance hépatique.
  • +Insuffisance hépatique.
  • -Syndrome de Stevens-Johnson, vascularite des petits vaisseaux cutanés, urticaire, alopécie, nécrolyse épidermique toxique.
  • +Syndrome de Stevens-Johnson, vasculite d’hypersensibilité, urticaire, alopécie, nécrolyse épidermique toxique.
  • -Des cas d'insuffisance rénale aiguë, parfois avec issue fatale, ont été décrits (cf. «Mises en garde et précautions»), néphrite tubulo-interstitielle.
  • +Des cas dinsuffisance rénale aiguë, parfois avec issue fatale, ont été décrits (cf. «Mises en garde et précautions»), néphrite tubulo-interstitielle.
  • -Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés au cours du traitement par le déférasirox, le plus souvent chez des patients atteints d'insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), ou de diarrhée (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • +Des cas dacidose métabolique ont été rapportés au cours du traitement par le déférasirox, le plus souvent chez des patients atteints dinsuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), ou de diarrhée (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • -Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.
  • -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • +Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours dun traitement par le déférasirox. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.
  • +Lannonce deffets secondaires présumés après lautorisation est dune grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion deffet secondaire nouveau ou grave via le portail dannonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • -Des signes antérieurs de surdosage aigu comprennent des effets gastro-intestinaux comme des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des affections du foie et des reins ont été signalées dont des cas d'augmentation des enzymes hépatiques ou de la créatinine qui ont régressé après la fin du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg administrée par erreur a entraîné un syndrome de Fanconi qui a fini par être éliminé après le traitement.
  • +Les signes précoces de surdosage aigu comprennent des effets gastro-intestinaux comme des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des affections du foie et des reins ont été signalées dont des cas daugmentation des enzymes hépatiques ou de la créatinine qui ont régressé après la fin du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg administrée par erreur a entraîné un syndrome de Fanconi qui s’est résolu après le traitement.
  • -Il n'existe pas d'antidote spécifique au déférasirox. Des mesures standard pour le traitement d'un surdosage (p.ex. déclenchement de vomissements ou lavage d'estomac) ainsi qu'un traitement symptomatique, dans la mesure où ceci est judicieux sous l'angle médical, peuvent être indiqués.
  • +Il nexiste pas dantidote spécifique au déférasirox. Des mesures standard pour le traitement dun surdosage (p.ex. déclenchement de vomissements ou lavage destomac) ainsi quun traitement symptomatique, dans la mesure où ceci est judicieux sous langle médical, peuvent être indiqués.
  • -Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit d'un ligand à trois chaînes, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1.
  • +Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il sagit dun ligand à trois chaînes, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1.
  • -Le déférasirox favorise l'excrétion du fer par la bile. Le déférasirox a une affinité plus faible pour l'aluminium et une affinité beaucoup plus faible pour le zinc et le cuivre.
  • -Le déférasirox a conduit aux mêmes résultats chez les patients avec une hémosidérose post-transfusionnelle dans le cadre de différentes maladies sous-jacentes telles que béta-thalassémie, drépanocytose, syndrome myélodysplasique ou anémie de Diamond-Blackfan.
  • +Le déférasirox favorise lexcrétion du fer par la bile. Le déférasirox a une affinité plus faible pour laluminium et une affinité beaucoup plus faible pour le zinc et le cuivre.
  • +Le déférasirox a conduit à des résultats similaires chez les patients avec une hémosidérose post-transfusionnelle dans le cadre de différentes maladies sous-jacentes telles que béta-thalassémie, drépanocytose, syndrome myélodysplasique ou anémie de Diamond-Blackfan.
  • -Les études cliniques sur l'efficacité ont été réalisées avec le déférasirox sous forme de comprimés dispersibles. Chez les adultes et les patients pédiatriques avec une β-thalassémie et de fréquentes transfusions sanguines, l'administration quotidienne de comprimés dispersibles de déférasirox à raison de 20 et 30 mg/kg durant un an a entraîné une diminution du fer total contenu dans l'organisme; par rapport à la concentration de fer dans le foie, il a diminué en moyenne de 0.4 resp. de 8.9 mg Fe/g de tissu hépatique (poids sec du matériel de biopsie) et la ferritine sérique de 36 resp. de 926 μg/l en moyenne. Le quotient «excrétion du fer: apport de fer» était le suivant: 1.02 (bilan de fer équilibré) resp. 1.67 (élimination du fer). L'évolution de la ferritine sérique peut être utilisée comme indicateur de la réponse au traitement.
  • -Chez les patients qui présentaient une surcharge en fer (augmentation du fer hépatique) et une fonction cardiaque normale au début de l'étude (114 patients atteints de sidérose cardiaque), la concentration de fer dans le cœur (mesurée par IRM en T2) était diminuée après 1 an de traitement et a baissé continuellement pendant les 3 ans du traitement par le déférasirox sous forme de comprimés dispersibles.
  • -Chez les patients présentant une thalassémie non dépendante des transfusions et une surcharge en fer, le traitement par une dose de 10 mg/kg/jour de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles pendant un an a réduit la concentration hépatique en fer (CHF) moyenne de 3.80 mg Fe/g de poids sec par rapport à la valeur initiale, tandis qu'une augmentation de 0.38 mg Fe/g de poids sec a été observée chez les patients ayant reçu le placebo. En outre, une réduction de la ferritine sérique moyenne de 222 µg/l a été observée.
  • -Dans une étude sur l'évaluation de la sécurité des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles de déférasirox, 173 patients adultes et pédiatriques présentant une thalassémie dépendante des transfusions ou un syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines. Un profil de sécurité similaire entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles a été observé.
  • -Une étude randomisée contrôlée par placebo a été menée. 225 patients atteints d'un SMD (risque faible/risque intermédiaire 1) et avec une surcharge en fer post-transfusionnelle. Sur ces patients, 149 ont été traités avec le déférasirox tandis que 76 patients ont reçu un placebo. Les résultats de l'étude (Hazard Ratio 0.64 (95% Cl: 0.42, 0.96) ont démontré qu'il existe une influence positive du déférasirox sur la survie sans évènement (EFS). (Pour l'EFS, il s'agissait d'un point final associé qui était défini comme la mort, l'aggravation de la fonction cardiaque, de l'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque décompensée, de l'atteinte de la fonction hépatique, de cirrhose du foie ou de progression d'une leucémie aiguë selon le résultat enregistré le premier.)
  • +Les études cliniques sur lefficacité ont été réalisées avec le déférasirox sous forme de comprimés dispersibles. Chez les adultes et les patients pédiatriques avec une β-thalassémie et de fréquentes transfusions sanguines, ladministration quotidienne de comprimés dispersibles de déférasirox à raison de 20 et 30 mg/kg durant un an a entraîné une diminution du fer total contenu dans lorganisme; par rapport à la concentration de fer dans le foie, il a diminué en moyenne de 0.4 resp. de 8.9 mg Fe/g de tissu hépatique (poids sec du matériel de biopsie) et la ferritine sérique de 36 resp. de 926 μg/l en moyenne. Le quotient excrétion du fer: apport de fer était le suivant: 1.02 (bilan de fer équilibré) resp. 1.67 (élimination du fer). Lévolution de la ferritine sérique peut être utilisée comme indicateur de la réponse au traitement.
  • +Chez les patients qui présentaient une surcharge en fer (augmentation du fer hépatique) et une fonction cardiaque normale au début de létude (114 patients atteints de sidérose cardiaque), la concentration de fer dans le cœur (mesurée par IRM en T2) était diminuée après 1 an de traitement et a baissé continuellement pendant les 3 ans du traitement par le déférasirox sous forme de comprimés dispersibles.
  • +Chez les patients présentant une thalassémie non dépendante des transfusions et une surcharge en fer, le traitement par une dose de 10 mg/kg/jour de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles pendant un an a réduit la concentration hépatique en fer (CHF) moyenne de 3.80 mg Fe/g de poids sec par rapport à la valeur initiale, tandis quune augmentation de 0.38 mg Fe/g de poids sec a été observée chez les patients ayant reçu le placebo. En outre, une réduction de la ferritine sérique moyenne de 222 µg/l a été observée.
  • +Dans une étude sur lévaluation de la sécurité des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles de déférasirox, 173 patients adultes et pédiatriques présentant une thalassémie dépendante des transfusions ou un syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines. Un profil de sécurité similaire entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles a été observé.
  • +Une étude randomisée contrôlée par placebo a été menée. 225 patients atteints dun SMD (risque faible/risque intermédiaire 1) et avec une surcharge en fer post-transfusionnelle y ont participé. Sur ces patients, 149 ont été traités par le déférasirox tandis que 76 patients ont reçu un placebo. Les résultats de létude (Hazard Ratio 0.64 (IC à 95%: 0.42, 0.96)) ont démontré quil existe une influence positive du déférasirox sur la survie sans évènement (EFS). (Pour lEFS, il sagissait d’un critère d’évaluation combiné qui était défini comme la mort, la dégradation de la fonction cardiaque, l’hospitalisation en raison dune insuffisance cardiaque décompensée, l’atteinte de la fonction hépatique, une cirrhose du foie ou la progression en une leucémie aiguë, selon l’événement survenant le premier.)
  • -Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité 36% plus élevée que celle de la formulation des comprimés dispersibles. Après ajustement du dosage, la formulation en comprimés pelliculés (dosage de 360 mg) était équivalente, en ce qui concerne l'aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) à jeun, à des comprimés dispersibles (dosage de 500 mg). La Cmax était augmentée de 30% (IC à 90%: 20.3% – 40.0%), mais l'analyse de l'exposition-effet n'a toutefois pas indiqué la présence d'effets cliniques significatifs dus à une telle augmentation.
  • -Après prise orale, le déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) est résorbé et atteint un pic plasmatique (tmax) après une durée médiane d'environ 1.5 – 4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) correspondait à environ 70% de la valeur après administration intraveineuse. La biodisponibilité absolue du déférasirox provenant des comprimés pelliculés n'a pas été établie. La biodisponibilité du déférasirox provenant de déférasirox comprimés pelliculés était 36% plus élevée que celle provenant des comprimés dispersibles.
  • -Une étude concernant l'effet de l'alimentation sur l'administration des comprimés pelliculés chez des volontaires sains à jeun, au cours d'un repas pauvre (teneur en lipides <10% des calories) ou riche en lipides (teneur en lipides >50% des calories), laissait supposer une faible diminution de l'AUC et de la Cmax après un repas pauvre en lipides (resp. de 11% et 16%). Après un repas riche en lipides, l'AUC et la Cmax étaient augmentées (resp. de 18% et 29%). L'élévation de la Cmax suite au changement de la formulation et en raison de l'effet d'un repas riche en lipides peut être additive. Il est par conséquent recommandé de prendre Déférasirox NOBEL à jeun ou avec un repas léger.
  • +Déférasirox comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité 36% plus élevée que celle de la formulation des comprimés dispersibles. Après ajustement du dosage, la formulation en comprimés pelliculés (dosage de 360 mg) était équivalente, en ce qui concerne laire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) à jeun, à des comprimés dispersibles (dosage de 500 mg). La Cmax était augmentée de 30% (IC à 90%: 20.3% – 40.0%), mais lanalyse de lexposition-effet na toutefois pas indiqué la présence deffets cliniques significatifs dus à une telle augmentation.
  • +Après prise orale, le déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) est résorbé et atteint un pic plasmatique (tmax) après une durée médiane denviron 1.5 – 4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) correspondait à environ 70% de la valeur après administration intraveineuse. La biodisponibilité absolue provenant des comprimés pelliculés na pas été établie. La biodisponibilité du déférasirox provenant de déférasirox comprimés pelliculés était 36% plus élevée que celle provenant des comprimés dispersibles.
  • +Une étude concernant leffet de lalimentation sur ladministration des comprimés pelliculés chez des volontaires sains à jeun, au cours dun repas pauvre (teneur en lipides <10% des calories) ou riche en lipides (teneur en lipides >50% des calories), laissait supposer une faible diminution de lAUC et de la Cmax après un repas pauvre en lipides (resp. de 11% et 16%). Après un repas riche en lipides, lAUC et la Cmax étaient augmentées (resp. de 18% et 29%). Lélévation de la Cmax suite au changement de la formulation et en raison de leffet dun repas riche en lipides peut être additive. Il est par conséquent recommandé de prendre Déférasirox NOBEL à jeun ou avec un repas léger.
  • -Le déférasirox est fortement (à 99%) lié aux protéines plasmatiques – presque exclusivement à l'albumine sérique – et présente un petit volume de distribution de l'ordre de 14 l chez l'adulte.
  • +Le déférasirox est fortement (à 99%) lié aux protéines plasmatiques – presque exclusivement à lalbumine sérique – et présente un petit volume de distribution de lordre de 14 l chez ladulte.
  • -La glucuronoconjugaison, suivie d'une excrétion biliaire, constitue la principale voie du métabolisme du déférasirox. Le déférasirox est glucuronidé principalement par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A3. Le métabolisme (oxydatif) du déférasirox catalysé par le CYP450 semble n'avoir qu'une importance mineure. Une déconjugaison des glucuronides dans l'intestin avec réabsorption consécutive (circulation entéro-hépatique) se produit vraisemblablement. Dans une étude conduite chez des volontaires sains, l'administration de cholestyramine a entraîné une diminution de l'exposition (AUC) au déférasirox de 45% après l'administration d'une dose unique de déférasirox.
  • +La glucuronoconjugaison, suivie dune excrétion biliaire, constitue la principale voie du métabolisme du déférasirox. Le déférasirox est glucuronidé principalement par lUGT1A1 et dans une moindre mesure par lUGT1A3. Le métabolisme (oxydatif) du déférasirox catalysé par le CYP450 semble navoir quune importance mineure. Une déconjugaison des glucuronides dans lintestin avec réabsorption consécutive (circulation entéro-hépatique) se produit vraisemblablement. Dans une étude conduite chez des volontaires sains, ladministration de cholestyramine a entraîné une diminution de lexposition (AUC) au déférasirox de 45% après ladministration dune dose unique de déférasirox.
  • -Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84% de la dose reçue). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose, 6% sous forme de déférasirox hydroxylé). La demi-vie d'élimination (t½) est de 8 à 16 heures.
  • +Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84% de la dose reçue). Lexcrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose, 6% sous forme de déférasirox hydroxylé). La demi-vie délimination (t½) est de 8 à 16 heures.
  • -La pharmacocinétique du déférasirox n'est pas proportionnelle à la dose.
  • -Aucunes données n'ont été recueillies pour la proportionnalité à la dose à l'état d'équilibre avec déférasirox comprimés pelliculés. Le facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3 doit cependant également être utilisé pour les comprimés pelliculés, car la différence entre déférasirox comprimés dispersibles et déférasirox comprimés pelliculés se limite à la phase d'absorption.
  • +La pharmacocinétique du déférasirox nest pas proportionnelle à la dose.
  • +Aucune donnée n’a été recueillie concernant la proportionnalité à la dose à létat déquilibre avec déférasirox comprimés pelliculés. Le facteur daccumulation de 1,3 à 2,3 doit cependant également être utilisé pour les comprimés pelliculés, car la différence entre déférasirox comprimés dispersibles et déférasirox comprimés pelliculés se limite à la phase dabsorption.
  • -Troubles de la fonction hépatique et rénale
  • -Le comportement pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance rénale.
  • -L'AUC moyenne du déférasirox était augmentée de 16% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et de 76% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) par rapport à l'AUC observée chez 6 sujets présentant une fonction hépatique normale.
  • -La Cmax moyenne du déférasirox a été augmentée de 22% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée par rapport à la Cmax observée chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les effets en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh C) n'ont été évalués que chez un sujet
  • +Troubles des fonctions hépatique et rénale
  • +Le comportement pharmacocinétique du déférasirox na pas été étudié chez les patients avec insuffisance rénale.
  • +LAUC moyenne du déférasirox était augmentée de 16% chez les sujets atteints dinsuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et de 76% chez les sujets atteints dinsuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) par rapport à lAUC observée chez 6 sujets présentant une fonction hépatique normale.
  • +La Cmax moyenne du déférasirox a été augmentée de 22% chez les sujets atteints dinsuffisance hépatique légère à modérée par rapport à la Cmax observée chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les effets en cas dinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) nont été évalués que chez un sujet.
  • -La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (plus de 65 ans).
  • +La pharmacocinétique du déférasirox na pas été étudiée chez les patients âgés (plus de 65 ans).
  • -L'exposition totale était plus faible chez les adolescents (12 à 18 ans) et les enfants (2 à 11 ans) que chez les adultes après une dose unique ou des doses répétées de déférasirox. Chez les enfants de moins de 6 ans, l'exposition correspondait à environ 50% de celle de l'adulte.
  • -Chez les personnes de sexe féminin, la clairance apparente du déférasirox n'était pas cliniquement significativement différente par rapport aux sujets de sexe masculin.
  • +Lexposition totale était plus faible chez les adolescents (12 à 18 ans) et les enfants (2 à 11 ans) que chez les adultes après une dose unique ou des doses répétées de déférasirox. Chez les enfants de moins de 6 ans, lexposition correspondait à environ 50% de celle de ladulte.
  • +Chez les personnes de sexe féminin, la clairance apparente du déférasirox nétait pas cliniquement significativement différente par rapport aux sujets de sexe masculin.
  • -Les résultats d'études de génotoxicité in vitro ont été soit négatifs (test de Ames, test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains), soit positifs (V79 Screen). In vivo, les doses létales de déférasirox étaient associées avec la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des rats sans surcharge ferrique. Les rats préalablement surchargés en fer n'ont toutefois présenté de tels effets cytotoxiques, ni dans le foie, ni dans les cellules de la moelle osseuse. Une étude de deux ans chez le rat et une autre de six mois chez la souris hétérozygote transgénique p53+/- n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène du déférasirox.
  • -La toxicité potentielle sur la fonction de reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Le déférasirox n'était pas tératogène, mais il a entraîné à fortes doses, très toxiques pour les femelles non surchargées en fer, une augmentation de l'incidence de troubles squelettiques et de mort-nés chez le rat. Le déférasirox n'a pas eu d'autres effets sur la fertilité ni sur la fonction de reproduction.
  • +Les résultats détudes de génotoxicité in vitro ont été soit négatifs (test de Ames, test daberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains), soit positifs (V79 Screen). In vivo, les doses létales de déférasirox étaient associées avec la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des rats sans surcharge ferrique. Les rats préalablement surchargés en fer nont toutefois présenté de tels effets cytotoxiques, ni dans le foie, ni dans les cellules de la moelle osseuse. Une étude de deux ans chez le rat et une autre de six mois chez la souris hétérozygote transgénique p53+/- nont pas mis en évidence deffet carcinogène du déférasirox.
  • +La toxicité potentielle sur la fonction de reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Le déférasirox nétait pas tératogène, mais il a entraîné à fortes doses, très toxiques pour les femelles non surchargées en fer, une augmentation de lincidence de troubles squelettiques et de mort-nés chez le rat. Le déférasirox na pas eu dautres effets sur la fertilité ni sur la fonction de reproduction.
  • -Déférasirox NOBEL 90 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
  • -Déférasirox NOBEL 180 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
  • -Déférasirox NOBEL 360 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
  • +Déférasirox NOBEL 90 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés [B].
  • +Déférasirox NOBEL 180 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés [B].
  • +Déférasirox NOBEL 360 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés [B].
  • -Avril 2020.
  • +Mai 2021.
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