• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Deferasirox.
• -Hilfsstoffe
• -Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Povidonum K30 (E1201), Poloxamerum 188, Silicium colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas (E470b), Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum, Talcum (E553b), Indigocarmine (E132), Yellow Iron Oxide (E172) (360 mg Filmtabletten).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Déférasirox.
• +Excipients
• +Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Povidonum K30 (E1201), Poloxamerum 188, Silicium colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas (E470b), Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum, Talcum (E553b), Indigocarmine (E132), Yellow Iron Oxide (E172) (comprimés pellicules à 360 mg).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der transfusionsbedingten Hämosiderose.
• -Behandlung von chronischer Eisenüberladung, die eine Chelattherapie erfordert, bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie ab 10 Jahren.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosisanpassung/Titration
• -Transfusionsbedingte Eisenüberladung
• -Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen und die Dosis von Deferasirox NOBEL bei Bedarf alle 3 bis 6 Monate entsprechend der Entwicklung des Serumferritins anzupassen. Die Dosisanpassung kann in Schritten von 3.5 bis 7 mg/kg erfolgen und ist individuell auf das Ansprechen des Patienten und die therapeutischen Ziele (Erhaltung oder Reduktion der Eisenbelastung) abzustimmen. Bei Patienten, die mit einer Dosis von 21 mg/kg nur unzureichend eingestellt sind (z.B. Serumferritinspiegel persistierend über 2500 µg/l und keine Tendenz zur Reduktion zeigend), können Dosen von bis zu 28 mg/kg/d in Erwägung gezogen werden. Eine Dosierung über 28 mg/kg/d wird nicht empfohlen, da man nur über limitierte Erfahrung mit Dosen über 28 mg/kg/d verfügt.
• -Bei Patienten, deren Serumferritinspiegel den Zielwert erreicht hat (i.a. zwischen 500 und 1000 µg/l), sollten Dosisreduzierungen in Schritten von 3.5 bis 7 mg/kg in Erwägung gezogen werden, um die Serumferritinspiegel im Zielbereich zu halten und das Risiko einer Ãœberchelierung zu minimieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Fällt das Serumferritin durchgängig auf Werte unter 500 µg/l, sollte ein Unterbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Wie unter Behandlung mit anderen Eisenkomplexbildnern kann das Toxizitätsrisiko von Deferasirox NOBEL erhöht sein, wenn bei Patienten mit niedriger Eisenbelastung oder mit nur leicht erhöhtem Serumferritinspiegel zu hohe Dosen verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie
• -Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen und das Risiko einer Ãœberchelierung zu minimieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und wenn verfügbar, das LIC alle 6 Monate zu kontrollieren. Während der Behandlung sollte alle 3 bis 6 Monate eine Dosiserhöhung in Schritten von 3.5 bis 7 mg/kg erwogen werden, sofern die LIC des Patienten ≥7 mg Fe/g Trockengewicht beträgt oder das Serumferritin durchgängig bei >2000 µg/l liegt und kein Trend nach unten erkennbar ist und sofern der Patient das Arzneimittel gut verträgt. Eine Dosierung über 14 mg/kg wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämiesyndromen keine Erfahrungen mit höheren Dosen vorliegen.
• -Bei Patienten ohne Bestimmung der LIC und bei denen das Serumferritin bei ≤2000 µg/l liegt, sollte die Dosis nicht mehr als 7 mg/kg betragen.
• -Bei Patienten, bei denen die Dosis auf >7 mg/kg erhöht wurde, wird eine Dosisreduktion auf nicht mehr als 7 mg/kg empfohlen, wenn die LIC <7 mg Fe/g Trockengewicht oder das Serumferritin ≤2000 µg/l beträgt.
• -Sobald ein zufriedenstellender Eisenspiegel im Körper erreicht ist (LIC <3 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin <300 µg/l), sollte die Behandlung unterbrochen werden. Die Behandlung sollte dann wieder aufgenommen werden, wenn durch klinische Ãœberwachung nachgewiesen wird, dass eine chronische Eisenüberladung vorliegt.
• -Therapieeinleitung
• -Transfusionsbedingte Eisenüberladung
• -Die empfohlene Anfangsdosis Deferasirox NOBEL ist einmal täglich 14 mg/kg Körpergewicht.
• -Eine Anfangsdosis von 21 mg/kg/Tag kann für Patienten in Erwägung gezogen werden, die mehr als 14 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (d.h. mehr als 4 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten und bei denen eine Reduktion der bestehenden Eisenüberladung angestrebt wird.
• -Eine Anfangsdosis von 7 mg/kg/Tag kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die weniger als 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (d.h. weniger als 2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten und bei denen das Körpereisen weder weiter ansteigen noch abnehmen soll. Bei Patienten, die bereits gut auf eine Behandlung mit Deferoxamin eingestellt sind, könnte eine Anfangsdosis Deferasirox NOBEL in Erwägung gezogen werden, die numerisch einem Drittel der Deferoxamin-Dosis entspricht (z.B. könnte ein Patient, der 40 mg/kg/Tag Deferoxamin an 5 Tagen in der Woche [oder äquivalent] erhält, auf eine Anfangsdosis von 14 mg/kg/Tag Deferasirox NOBEL umgestellt werden).
• -Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Deferasirox NOBEL ist einmal täglich 7 mg/kg Körpergewicht/Tag.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Transfusionsbedingte Eisenüberladung
• -Es wird empfohlen, die Therapie mit Deferasirox NOBEL nach der Transfusion von ca. 20 Einheiten (etwa 100 ml/kg) Erythrozytenkonzentrat zu beginnen oder wenn die klinische Ãœberwachung Hinweise auf eine chronische Eisenüberladung ergibt (z.B. Serumferritin >1'000 µg/l). Die Dosis (in mg/kg) ist zu berechnen und auf die nächste ganze Tablettengrösse zu runden.
• -Die Ziele der Eisenchelattherapie bestehen in der Entfernung der Eisenmenge, die transfundiert wird, und, wenn erforderlich, in der Reduzierung der vorhandenen Eisenüberladung. Die Entscheidung zur Anwendung einer Eisenchelattherapie sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen.
• -Deferasirox NOBEL Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer höheren Bioverfügbarkeit als Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox dispergierbare Tabletten unterziehen und auf Deferasirox NOBEL umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox NOBEL um 30% niedriger sein als die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten und auf die nächste ganze Tablette gerundet werden.
• -Die entsprechenden Dosierungen für beide Formulierungen sind in Tabelle 1 dargestellt.
• -Tabelle 1: Dosierungsvergleich zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten (transfusionsbedingte Eisenüberladung)
• - Deferasirox NOBEL Filmtablette Deferasirox dispergierbare Tablette
• -Anfangsdosis 14 mg/kg/Tag 20 mg/kg/Tag
• -Alternative Anfangsdosis 7 mg/kg/Tag 21 mg/kg/Tag 10 mg/kg/Tag 30 mg/kg/Tag
• -Anpassungsschritte 3.5 – 7 mg/kg 5 – 10 mg/kg
• -Maximaldosis 28 mg/kg/Tag 40 mg/kg/Tag
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des hémosidéroses post-transfusionnelles.
• +Traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur chez les patients à partir de 10 ans présentant une thalassémie non dépendante des transfusions.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Ajustement de la posologie/titration
• +Surcharge en fer post-transfusionnelle
• +Il est conseillé de doser la ferritine sérique une fois par mois et d'adapter les doses de Déférasirox NOBEL selon les besoins tous les 3 à 6 mois en fonction de l'évolution de la ferritine sérique. L'ajustement de la dose peut être effectué par paliers de 3.5 à 7 mg/kg et doit être déterminé individuellement selon la réponse du patient et les objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge en fer). Des posologies allant jusqu'à 28 mg/kg/jour peuvent être envisagées chez les patients qui ne sont qu'insuffisamment contrôlés avec une dose de 21 mg/kg (p.ex. taux sérique de ferritine constamment supérieur à 2500 μg/l sans montrer aucune tendance à la baisse). Une posologie supérieure à 28 mg/kg/jour n'est pas recommandée, car on ne dispose que d'une expérience limitée avec des doses supérieures à 28 mg/kg/jour.
• +Chez les patients présentant des taux sériques de ferritine qui ont atteint la valeur cible (à savoir entre 500 et 1000 µg/l), des réductions posologiques par paliers de 3.5 à 7 mg/kg doivent être envisagées pour maintenir ces taux sériques de ferritine dans l'intervalle cible et minimiser le risque de surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Si la ferritine sérique chute de façon persistante au-dessous de 500 µg/l, on envisagera l'interruption du traitement. Comme lors du traitement avec d'autres chélateurs formant des complexes avec le fer, le risque de toxicité de Déférasirox NOBEL peut être accru si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible charge en fer ou des taux sériques de ferritine qui ne sont que légèrement élevés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Thalassémie non dépendante des transfusions
• +Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (cf. «Mises en garde et précautions») et la CHF tous les 6 mois, si cette dernière est disponible. Une augmentation de la dose par paliers de 3.5 à 7 mg/kg doit être envisagée tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritine sérique est constamment >2000 µg/l et que ces valeurs n'ont pas tendance à diminuer, dans la mesure où le patient tolère bien le médicament. Les posologies supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées, car on ne dispose d'aucune expérience à des doses plus élevées chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.
• +Chez les patients dont la CHF n'a pas été déterminée et chez qui la ferritine sérique est ≤2000 µg/l, la dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg.
• +Chez les patients dont la dose a été augmentée à >7 mg/kg, une réduction de la dose à 7 mg/kg ou moins est recommandée si la CHF est <7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritine sérique est ≤2000 µg/l.
• +Le traitement doit être interrompu dès qu'un taux de fer satisfaisant dans l'organisme a été obtenu (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou ferritine sérique <300 µg/l). Le traitement doit être repris lorsque les contrôles cliniques mettent en évidence l'existence d'une surcharge en fer chronique.
• +Instauration du traitement
• +Surcharge en fer post-transfusionnelle
• +La dose initiale recommandée de Déférasirox NOBEL est de 14 mg/kg de poids corporel.
• +Une dose journalière initiale de 21 mg/kg/jour peut être envisagée pour des patients qui reçoivent plus de 14 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (à savoir plus de 4 unités/mois chez un adulte) et chez qui une réduction de la surcharge en fer existante est souhaitée.
• +Une dose journalière initiale de 7 mg/kg/jour peut être envisagée pour des patients qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (à savoir moins de 2 unités/mois chez un adulte) et chez qui les réserves en fer de l'organisme ne doivent ni augmenter ni baisser. Chez les patients qui sont déjà bien équilibrés par un traitement par la déféroxamine, une dose initiale de Déférasirox NOBEL correspondant, en valeur absolue, au tiers de la dose de déféroxamine pourrait être envisagée (p.ex. un traitement par 40 mg/kg/jour de déféroxamine 5 jours par semaine [ou équivalent] pourrait être remplacé par une dose initiale de 14 mg/kg/jour de Déférasirox NOBEL).
• +Thalassémie non dépendante des transfusions
• +La dose initiale recommandée de Déférasirox NOBEL est de 7 mg/kg de poids corporel par jour.
• +Posologie usuelle
• +Surcharge en fer post-transfusionnelle
• +Il est recommandé de débuter le traitement par Déférasirox NOBEL après la transfusion d'environ 20 unités (environ 100 ml/kg) de concentrés érythrocytaires ou lorsque les contrôles cliniques suggèrent l'existence d'une surcharge chronique en fer (p.ex. une ferritine sérique >1000 µg/l). La dose (en mg/kg) doit être calculée et arrondie à la taille de comprimé entier la plus près.
• +Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d'éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante. La décision d'utiliser un traitement chélateur du fer devrait tenir compte du rapport bénéfice/risque individuel.
• +Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation des comprimés dispersibles (cf. «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par des comprimés dispersibles va être remplacé par Déférasirox NOBEL, la dose de Déférasirox NOBEL doit par conséquent être 30% plus basse que la dose des comprimés dispersibles et arrondie au comprimé entier le plus près. Les posologies correspondantes des deux formulations sont indiquées dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Comparaison de la posologie entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles (surcharge en fer post-transfusionnelle)
• + Déférasirox NOBEL Comprimé pelliculé Déférasirox comprimé dispersible
• +Dose initiale 14 mg/kg/jour 20 mg/kg/jour
• +Dose initiale alternative 7 mg/kg/jour 21 mg/kg/jour 10 mg/kg/jour 30 mg/kg/jour
• +Paliers d'ajustement 3.5 – 7 mg/kg 5 – 10 mg/kg
• +Dose maximale 28 mg/kg/jour 40 mg/kg/jour
• -Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox NOBEL Filmtabletten unterziehen und die auf ein Präparat in Form von dispergierbaren Tabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis der dispergierbaren Tabletten um 40% höher sein als die Dosis von Deferasirox NOBEL und auf die nächste ganze dispergierbare Tablette gerundet werden.
• -Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie
• -Eine Chelattherapie sollte nur begonnen werden, wenn nachweislich eine Eisenüberladung vorliegt (Lebereisenkonzentration [LIC] ≥5 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin durchgängig >800 µg/l). LIC ist die bevorzugte Methode zur Bestimmung der Eisenüberladung und sollte wenn immer verfügbar angewendet werden. Bei Patienten ohne LIC-Bestimmung ist während der Chelattherapie Vorsicht geboten, um das Risiko einer Ãœberchelatierung zu minimieren.
• -Deferasirox NOBEL Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer höheren Bioverfügbarkeit als Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox dispergierbare Tabletten unterziehen und die auf Deferasirox NOBEL umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis von Deferasirox NOBEL um 30% niedriger sein als die Dosis von Deferasirox dispergierbare Tabletten und auf die nächste ganze Tablette gerundet werden.
• -Die entsprechenden Dosierungen für beide Formulierungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2: Dosierungsvergleich zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten (NTDT)
• - Deferasirox NOBEL Filmtablette Deferasirox dispergierbare Tablette
• -Anfangsdosis 7 mg/kg/Tag 10 mg/kg/Tag
• -Anpassungsschritte 3.5 – 7 mg/kg 5 – 10 mg/kg
• -Maximale Dosis 14 mg/kg/Tag 20 mg/kg/Tag
• +Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Déférasirox NOBEL va être remplacé par un préparation sous forme des comprimés dispersibles, la dose des comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Déférasirox NOBEL et arrondie au comprimé dispersible entier le plus près.
• +Thalassémie non dépendante des transfusions
• +Un traitement chélateur ne doit être instauré qu'en présence d'une surcharge en fer démontrée (concentration hépatique en fer [CHF] ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritine sérique persistante >800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode privilégiée pour déterminer la surcharge en fer et doit toujours être employée si elle est disponible. La prudence est de rigueur pendant le traitement chélateur chez les patients dont la CHF n'a pas été mesurée, afin de minimiser le risque de chélation excessive.
• +Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité plus élevée que celle de la formulation des comprimés dispersibles (cf. «Pharmacocinétique»). Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par des comprimés dispersibles va être remplacé par Déférasirox NOBEL, la dose de Déférasirox NOBEL doit par conséquent être 30% plus basse que la dose des comprimés dispersibles et arrondie au comprimé entier le plus près.
• +Les posologies correspondantes des deux formulations sont indiquées dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Comparaison de la posologie entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles (NTDT)
• + Déférasirox NOBEL Comprimé pelliculé Déférasirox comprimé dispersible
• +Dose initiale 7 mg/kg/jour 10 mg/kg/jour
• +Paliers d'ajustement 3.5 – 7 mg/kg 5 – 10 mg/kg
• +Dose maximale 14 mg/kg/jour 20 mg/kg/jour
• -Bei Patienten, die sich derzeit einer Chelattherapie mit Deferasirox NOBEL Filmtabletten unterziehen und die auf die Formulierung von dispergierbaren Tabletten umgestellt werden, sollte deshalb die Dosis der dispergierbaren Tabletten um 40% höher sein als die Dosis von Deferasirox NOBEL Filmtabletten und auf die nächste ganze dispergierbare Tablette gerundet werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf ungefähr 50% reduziert werden. Deferasirox NOBEL sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht verabreicht werden.
• -Die Leberfunktion sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Deferasirox NOBEL wurde bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht. Deferasirox NOBEL muss bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei Niereninsuffizienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min gelten dieselben Anfangsdosen wie oben. Für Verlaufskontrolle und Dosisanpassung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Ältere Patienten
• -Keine spezielle Dosisempfehlung. In klinischen Studien entwickelten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten und sollten daher aufmerksam auf Nebenwirkungen beobachtet werden, die eine Dosisanpassung erforderlich machen könnten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern <10 Jahren mit Thalässamie ohne Transfusionsbedürfnis liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung vor.
• -Bei transfusionsbedingter Eisenüberladung ist folgendes bei Kindern <6 Jahren zu berücksichtigen:
• -Bei Kindern von 2 – <6 Jahren ist die Exposition niedriger als bei Erwachsenen. Daher sind ev. höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich. Die Anfangsdosis sollte jedoch die gleiche sein wie bei Erwachsenen, gefolgt von einer individuellen Dosistitration.
• -Bei Kindern <2 Jahren liegen keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Deferasirox vor, daher wird die Behandlung hier nicht empfohlen (s. «Pharmakokinetik»).
• -Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu kontrollieren, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen und das Risiko einer Ãœberchelierung zu minimieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Wasser einzunehmen.
• -Bei Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, kann Deferasirox NOBEL verabreicht werden, indem man die Filmtabletten zerkleinert und die volle Dosis auf weiche Lebensmittel (z.B. Joghurt oder Apfelmus) sprenkelt. Die Dosis sollte sofort und vollständig eingenommen und nicht für zukünftige Verwendung aufbewahrt werden.
• -Deferasirox NOBEL ist einmal täglich, vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit, einzunehmen. Es kann auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Kreatinin-Clearance <60 ml/min.
• -Patienten mit Hochrisiko-MDS (myelodysplastisches Syndrom) und Patienten mit anderen hämatologischen und nicht-hämatologischen Tumorkrankheiten, die aufgrund des raschen Fortschreitens ihrer Krankheit voraussichtlich nicht von einer Chelattherapie profitieren.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Entscheidung zur Anwendung einer Eisenchelattherapie sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit MDS (myelodysplastischem Syndrom) und bei älteren Patienten sind Ereignisse wie Nierenversagen, potentiell fatale Magen-Darm-Blutungen und Todesfälle häufiger aufgetreten als bei jüngeren Patienten unter Deferasirox. Da diese Ereignisse bei den erwähnten Patienten öfter auftreten als bei jüngeren Patienten, ist es schwierig, auf eine Ursache von Deferasirox zu schliessen. Das Nutzen/Risiko-Verhältnis bei diesen Patienten soll vor Beginn der Therapie mit einem Chelatbildner sorgfältig bedacht werden. Gemäss MDS-Richtlinien ist eine Fe-Chelator-Therapie nur bei Patienten mit regelmässigem Transfusionsbedarf und niedrigerem MDS-Risiko, die eine Lebenserwartung von über 1 Jahr haben, empfohlen.
• -Bei Patienten mit angeborenen Störungen der Glukuronidierung ist Deferasirox NOBEL mit Vorsicht anzuwenden.
• -Niere
• -Während klinischer Studien wurde bei einem Teil der mit Deferasirox behandelten Patienten ein dosisabhängiger Anstieg des Serumkreatinins beobachtet. In einer solchen klinischen Studie wurde bei 38% der Patienten unter Deferasirox und bei 14% der Patienten unter Deferoxamin ein Anstieg des Serumkreatinins von >33% an zwei aufeinander folgenden Messungen festgestellt. Nach Markteinführung von Deferasirox wurde über Fälle von akutem (auch Dialyse-pflichtigem) Nierenversagen, teils mit fatalem Ausgang, berichtet.
• -In den Fällen mit tödlichem Verlauf kann ein Zusammenhang zwischen Deferasirox und der Nierenfunktionsstörung zwar nicht vollständig ausgeschlossen werden, allerdings ist der fatale Ausgang bei diesen schwerkranken Patienten wahrscheinlich Folge der zugrunde liegenden Erkrankungen. Die Tatsache, dass es nach Abbruch der Behandlung in den meisten der nicht tödlich verlaufenden Fälle zu einer Verbesserung der Nierenfunktion kam, weist auf eine Beteiligung von Deferasirox bei dem akuten Nierenversagen hin.
• -Es wird empfohlen, das Serumkreatinin und/oder die Kreatinin-Clearance vor Einleitung der Therapie zweimal zu bestimmen. Während des ersten Monats der Behandlung oder nach Modifikationen der Behandlung sollte das Serumkreatinin wöchentlich, danach monatlich kontrolliert werden. Auf Proteinurie sollte monatlich getestet werden. Patienten mit bestehender Nierenerkrankung oder Patienten mit Medikamenten, welche die Nierenfunktion einschränken können, können ein erhöhtes Komplikationsrisiko aufweisen.
• -Es sind Fälle von renaler Tubulopathie unter Behandlung mit Deferasirox aufgetreten. Bei der Mehrzahl dieser Patienten handelte es sich um Kinder und Jugendliche mit Beta-Thalassämie und einem Serumferritinspiegel <1500 Mikrogramm/l.
• -Wenn Auffälligkeiten bei den Spiegeln der Marker für die tubuläre Nierenfunktion auftreten und/oder bei entsprechender klinischer Indikation kann eine Dosisreduktion oder ein Unterbruch der Therapie in Betracht gezogen werden.
• -Es sind Fälle von renaler tubulärer Nekrose unter Behandlung mit Deferasirox aufgetreten.
• -Unter Behandlung mit Deferasirox wurde nach Markteinführung über das Auftreten von metabolischer Azidose berichtet. Die Mehrzahl dieser Patienten hatten Niereninsuffizienz, renale Tubulopathie (Fanconi-Syndrom), Diarrhö oder Zustände, in denen ein Ungleichgewicht des Säure-Basen-Haushalts als bekannte Komplikation auftreten kann. Bei diesen Patientengruppen sollte der Säure-Basen-Haushalt wenn klinisch indiziert kontrolliert werden. Bei Patienten, welche eine metabolische Azidose entwickeln, sollte ein Unterbruch der Deferasirox NOBEL-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten mit Diarrhoe oder Erbrechen muss auf eine ausreichende Hydrierung geachtet werden.
• -Bei erwachsenen Patienten kann die Tagesdosis von Deferasirox NOBEL um 7 mg/kg reduziert werden, wenn an zwei aufeinander folgenden Messungen ein nicht-progressiver Anstieg des Serumkreatinins um >33% über dem Mittel der beiden Messungen vor Therapiebeginn festgestellt wird, sofern sich dieser Anstieg nicht auf andere Ursachen zurückführen lässt. (s. «Dosierung/Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen sollte die Dosis um 7 mg/kg reduziert werden, wenn das Serumkreatinin an zwei aufeinander folgenden Messungen über den altersentsprechenden oberen Normwert steigt.
• -Zu beachten ist, dass in klinischen Studien bei 11% der Patienten solche Dosisanpassungen auf Grund eines Kreatininanstiegs vorgenommen werden mussten. Bei den meisten Patienten, in denen die Dosis reduziert werden musste, ging der Serumkreatininwert nicht auf den Ausgangswert zurück. Bei 60% der Patienten mit einer Dosisreduktion blieb der Serumkreatininwert um >33% erhöht, ohne weitere Zunahme.
• -Ist der Anstieg des Serumkreatinins progressiv, sollte die Therapie mit Deferasirox NOBEL unterbrochen werden. Ebenfalls unterbrochen werden sollte die Therapie mit Deferasirox NOBEL, wenn das Serumkreatinin über 33% erhöht bleibt, oder wenn die Kreatinin-Clearance unter den altersentsprechenden Normbereich fällt. Die Wiederaufnahme richtet sich nach der individuellen klinischen Situation.
• -Leber
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist Deferasirox NOBEL nicht empfohlen.
• -Die Behandlung mit Deferasirox wurde nur bei Patienten begonnen, deren Lebertransaminasen vor Behandlungsbeginn auf nicht mehr als den 5-fachen oberen Normalwert erhöht waren. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch solche Transaminasespiegel nicht beeinflusst. Deferasirox wird hauptsächlich durch Glukuronidierung ausgeschieden, und es wird in sehr geringem Masse (etwa 8%) durch oxidative Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert (s. «Pharmakokinetik»).
• -Gelegentlich (0.3%) wurden in klinischen Studien auf Hepatitis hinweisende Transaminaseerhöhungen auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert beobachtet. Nach Markteinführung von Deferasirox wurde über Fälle von Leberversagen berichtet. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich Leberzirrhose und Multiorganversagen, auf, und in einigen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase sollten vor Behandlungsbeginn, dann alle 2 Wochen im ersten Monat der Behandlung und danach monatlich kontrolliert werden. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich nicht anderen Ursachen zuordnen lässt, so sollte Deferasirox NOBEL abgesetzt werden. Nachdem die Ursache der abnormalen Leberfunktionstestwerte geklärt ist oder nach deren Normalisierung kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit Deferasirox NOBEL mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung in Erwägung gezogen werden.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Unter der Behandlung mit Deferasirox NOBEL können gastrointestinale Reizungen auftreten. Ulcera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt wurden bei Patienten, einschliesslich Kindern und Jugendlichen, die mit Deferasirox behandelt wurden, berichtet. Es liegen seltene Berichte über tödliche Magendarmblutungen vor, besonders bei älteren Patienten mit hämatologischen Tumorkrankheiten im fortgeschrittenen Stadium und/oder niedrigen Plättchenzahlen. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulcera beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten während einer Behandlung mit Deferasirox NOBEL aufmerksam auf Symptome von Gastrointestinalulcera und Blutungen achten. Bei Verdacht auf ein schwerwiegendes unerwünschtes gastrointestinales Ereignis sollten umgehend weitere Abklärungen und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Es liegen Berichte vor über Ulzera mit Komplikation einer gastrointestinalen Perforation (einschliesslich fataler Ausgang). Es wurden Fälle schwerer akuter Pankreatitis mit und ohne dokumentierter zugrunde liegender Gallenerkrankung beobachtet.
• -Bei Patienten, welche Deferasirox NOBEL in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate einnehmen, bei Patienten unter Antikoagulantien und bei Patienten mit Plättchenzahlen <50× 109/l ist Vorsicht angezeigt (s. «Interaktionen»).
• -Haut
• -Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können wurden berichtet. Patienten sollten über Zeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen informiert werden und engmaschig überwacht werden. Bei Verdacht auf SCARs sollte Deferasirox NOBEL unverzüglich abgesetzt und nicht mehr erneut verabreicht werden.
• -Es liegen Berichte über seltene Fälle von Erythema multiforme unter Deferasirox-Behandlung vor.
• -Unter der Behandlung mit Deferasirox NOBEL kann ein Hautausschlag auftreten. Bei einem leichten bis mittelschweren Hautausschlag kann man die Behandlung mit Deferasirox NOBEL ohne Dosisanpassung fortsetzen, da sich der Hautausschlag oft spontan zurückbildet. Ein schwerer Hautausschlag kann die Unterbrechung der Behandlung erfordern; nach Rückbildung des Hautausschlages kann die Behandlung mit Deferasirox NOBEL mit niedrigerer Dosis und allmählicher Dosissteigerung wieder aufgenommen werden.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Unter Behandlung mit Deferasirox wurden seltene Fälle von schwerwiegenden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) berichtet, welche in den meisten Fällen während des ersten Behandlungsmonats auftraten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren Reaktionen müssen die üblichen, geeigneten medizinischen Massnahmen ergriffen werden und die Behandlung mit Deferasirox NOBEL muss abgebrochen werden. Deferasirox NOBEL darf bei Patienten, die Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Deferasirox gezeigt haben, aufgrund des Risikos eines anaphylaktischen Schocks nicht erneut angewendet werden.
• -Augen und Ohren
• -Unter Behandlung mit Deferasirox wurden Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Augenstörungen (Linsentrübung) gemeldet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung einschliesslich Spiegelung des Augenhintergrunds vor Beginn der Behandlung mit Deferasirox NOBEL und danach in regelmässigen Abständen (alle 12 Monate) werden empfohlen. Beim Auftreten von Störungen ist eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• -Hämatologische Störungen
• -Unter Behandlung mit Deferasirox wurden nach Markteinführung (sowohl als Spontanmeldungen als auch als Meldungen aus klinischen Studien) über das Auftreten von Zytopenien berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende hämatologische Störungen, welche mit Knochenmarkversagen einhergehen können. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Behandlung mit Deferasirox ist ungewiss. Gemäss klinischem Standardmanagement solcher hämatologischer Störungen sollten regelmässige periphere Blutbilder gemacht werden. Ein Unterbruch der Deferasirox NOBEL-Behandlung sollte bei Patienten, welche eine unerklärte Zytopenie entwickeln, in Betracht gezogen werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Deferasirox NOBEL kann erwogen werden, wenn der Grund für die Zytopenie geklärt ist und ein Zusammenhang mit Deferasirox NOBEL mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden konnte.
• -Allgemeine Vorsichtsmassnahmen
• -Wie unter Behandlung mit anderen Eisenkomplexbildnern kann das Toxizitätsrisiko von Deferasirox NOBEL erhöht sein, wenn bei Patienten mit niedriger Eisenbelastung oder mit nur leicht erhöhtem Serumferritinspiegel zu hohe Dosen verabreicht werden.
• -Es wird eine monatliche Kontrolle des Serumferritins empfohlen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen und eine Ãœberchelierung zu vermeiden. Während Phasen, in denen mit hohen Dosen behandelt wird, und wenn der Serumferritinspiegel in der Nähe des Zielbereichs liegt, wird eine engmaschigere Kontrolle des Serumferritinspiegels sowie der Leber- und Nierenfunktion empfohlen. Dabei kann eine Dosisreduktion zur Vermeidung einer Ãœberchelierung in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Als allgemeine Vorsichtsmassnahme soll bei pädiatrischen Patienten das Körpergewicht und Längenwachstum in regelmässigen Abständen (alle 12 Monate) kontrolliert werden. Im Verlauf einer 5-jährigen Nachbeobachtung von Kindern im Rahmen klinischer Studien war Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette nicht mit verzögertem Wachstum assoziiert.
• -Zur Häufigkeit von Sichelzellkrisen im Vergleich zu nicht mit Chelator-Therapie behandelten Patienten gibt es bisher keine Erfahrungen.
• -Deferasirox wurde bei Patienten mit Aluminiumüberladung nicht untersucht und sollte in dieser Indikation nicht eingesetzt werden.
• -Deferasirox NOBEL soll nicht mit anderen Eisenkomplexbildnern (Chelatoren) kombiniert werden, es sei denn, dies wird vom Behandler nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung für notwendig erachtet. Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen unter Kombination von Deferasirox NOBEL mit anderen Chelatoren kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht ausgeschlossen werden.
• -Interaktionen
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox NOBEL und Aluminium-haltigen Antazida ist nicht systematisch untersucht worden. Obwohl Deferasirox eine geringere Affinität zu Aluminium als zu Eisen hat, ist die Einnahme von Deferasirox NOBEL Filmtabletten und Aluminium-haltigen Antazida innerhalb von 2 h zu vermeiden.
• -In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Midazolam (ein CYP3A4-Substrat) zu einer um 17% verminderten Exposition von Midazolam. In der klinischen Praxis kann dieser Effekt ausgeprägter sein. Es ist daher wegen einer möglichen Wirksamkeitsverminderung auch Vorsicht angezeigt, wenn Deferasirox mit Substanzen kombiniert wird, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, Simvastatin, hormonale Kontrazeptiva).
• -In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox (Einzeldosis von 30 mg/kg) und Rifampicin (wiederholte Dosis von 600 mg/Tag), einem potenten Induktor der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), zu einer Verminderung der Deferasirox-Exposition um 44% (90% CI: 37% – 51%). Demzufolge kann die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox mit potenten UGT-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) zu einer verminderten Wirksamkeit von Deferasirox führen, und es sollte entsprechend dem Ansprechen auf die Therapie eine Dosiserhöhung von Deferasirox NOBEL in Erwägung gezogen werden.
• -Die Cmax von Deferasirox Filmtabletten war bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit mässig erhöht (um 29%). Deferasirox NOBEL kann auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).
• -Bei Hemmung der Reabsorption durch Cholestyramin ist die Deferasirox-Exposition um 45% verringert.
• -In einer Studie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (wiederholte Dosis von 30 mg/kg) und dem CYP2C8-Substrat Repaglinid (Einzeldosis von 0.5 mg) zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Repaglinid um 131% (90% CI: 103% – 164%) resp. 62% (90% CI: 42% – 84%). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Repaglinid sollten die Glukosespiegel sorgfältig überwacht werden. Bei Kombination von Deferasirox mit anderen CYP2C8-Substraten wie z.B. Paclitaxel ist Vorsicht geboten.
• -In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (wiederholte Dosis von 30 mg/kg/Tag) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin (Einzeldosis von 120 mg) zu einer Erhöhung der AUC von Theophyllin um 84% (90% CI: 73% – 95%). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Theophyllin sollten die Theophyllinspiegel überwacht und eine Dosisreduktion von Theophyllin in Erwägung gezogen werden. Interaktionen von Deferasirox mit anderen CYP1A2-Substraten sind möglich.
• -Interaktion mit Busulfan
• -Basierend auf Literatur-Berichten, führte die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox und Busulfan zu einer Erhöhung der Busulfan-Exposition (AUC). Die Erhöhung der AUC liegt zwischen 40% und 150%. Der Interaktionsmechanismus ist unklar. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox mit Busulfan ist Vorsicht geboten und die Busulfan Konzentration im Blut sollte überwacht werden.
• -Es zeigte sich keine Interaktion zwischen Deferasirox und Digoxin.
• -Die gleichzeitige Gabe von Deferasirox und Vitamin C ist nicht systematisch untersucht worden.
• -Interaktionen zwischen Deferasirox und Gallium-Kontrastmitteln wurden nicht untersucht. Es ist bekannt, dass Resultate bildgebender Gallium-67-Untersuchungen durch den Eisenkomplexbildner Deferoxamin, wegen der Chelatbildung von Gallium-67 verzerrt werden können. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Deferasirox NOBEL mindestens 5 Tage vor einer Gallium-67-Scintigraphie wird empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Deferasirox in Kombination mit Medikamenten mit bekanntem ulcerogenem Potential wie NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Biphosphonate, und die Verabreichung bei Patienten unter Antikoagulantien kann das Risiko gastrointestinaler Reizungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Für Deferasirox liegen keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung an Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren zeigten eine gewisse toxische Wirkung auf die reproduktive Funktion bei für das Muttertier toxischen Dosen. Aus diesen Gründen wird empfohlen, Deferasirox NOBEL in der Schwangerschaft nur dann anzuwenden, wenn dies absolut erforderlich ist.
• -Stillzeit
• -In Tierstudien tritt Deferasirox schnell und ausgiebig in die Muttermilch über. Es zeigte sich keine Auswirkung auf die Nachkommen. Es ist nicht bekannt, ob Deferasirox beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillen während der Einnahme von Deferasirox NOBEL wird nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen die gelegentliche Nebenwirkung Schwindel auftritt, sollten beim Lenken eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Als häufigste unerwünschte Wirkungen während der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und Kindern mit Deferasirox wurden bei ungefähr 26% der Patienten gastrointestinale Störungen (hauptsächlich Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Bauchschmerzen) und bei ungefähr 7% ein Hautausschlag beobachtet. Diese Reaktionen sind dosisabhängig, meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, im Allgemeinen vorübergehend und bilden sich auch unter fortschreitender Behandlung mit Deferasirox meistens zurück. Eine leichte, nicht progressive Zunahme des Serumkreatinins, meistens im normalen Bereich, kommt bei etwa 36% der Patienten vor. Diese ist dosisabhängig, bildet sich oft spontan zurück und lässt sich manchmal durch Dosisreduktion vermindern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ein Anstieg der Lebertransaminasen wurde bei ungefähr 2% der Patienten beobachtet. Dieser Anstieg war nicht dosisabhängig, und die meisten dieser Patienten hatten schon vor Behandlung mit Deferasirox erhöhte Transaminasen. Eine auf Hepatitis hinweisende Transaminasenerhöhung auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert ist gelegentlich (0.3%) aufgetreten. Nach Markteinführung von Deferasirox wurde über Fälle von Leberversagen berichtet. Die meisten Fälle von Leberversagen traten bei Patienten mit bedeutenden Komorbiditäten, einschliesslich Leberzirrhose und Multiorganversagen auf, und in einigen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben.
• -Wie mit anderen Eisenkomplexbildnern gab es auch unter der Behandlung mit Deferasirox gelegentlich Berichte über einen Hörverlust im hohen Frequenzbereich und Linsentrübung (frühzeitiger Katarakt) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie wurden 267 Kinder im Alter von 2 bis <6 Jahren (bei Aufnahme) mit transfusionsbedingter Eisenüberladung mit Deferasirox behandelt. Es waren keine bislang unbekannten Sicherheitsergebnisse bezüglich unerwünschter Ereignisse (UE) oder Anomalien in Labortests zu beobachten. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet wurde, waren ein Anstieg der ALT/GPT (21.1%), ein Anstieg der AST/GOT (11.9%), Erbrechen (5.4%), Hautausschlag (5.0%), ein Anstieg der Serum-Kreatininwerte (3.8%), Abdominalschmerz (3.1%) und Diarrhö (1.9%).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien nach Behandlung mit Deferasirox berichtet. Unerwünschte Wirkungen sind mit abnehmender Häufigkeit wie folgt aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• -Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien:
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: Angst, Schlafstörungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerz.
• -Gelegentlich: Schwindel.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Katarakt, Makulopathie.
• -Selten: Optische Neuritis.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Taubheit.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen, Nausea, Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Magenulcera (einschliesslich multipler Ulcera), Duodenalulcera, Gastritis, Kehlkopfschmerz, akute Pankreatitis.
• -Selten: Oesophagitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhte Transaminasen.
• -Gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.
• -Gelegentlich: Pigmentierungsstörung.
• -Selten: Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Proteinurie, erhöhtes Serumkreatinin (>ULN aber <2× ULN).
• -Gelegentlich: Nierentubuluserkrankung (Fanconi-Syndrom).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Fieber, Ödeme, Müdigkeit.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen werden freiwillig berichtet, und es ist daher nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang zur Behandlung genau zu bestimmen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Unter Behandlung mit Deferasirox wurden nach Markteinführung Zytopenien einschliesslich Neutropenien, Thrombozytopenien und Panzytopenien sowie verschlechterte Anämie gemeldet (sowohl Spontanmeldungen als auch Meldungen aus klinischen Studien). Die meisten dieser Patienten hatten bereits hämatologische Störungen, welche häufig mit Knochenmarkversagen verbunden sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Behandlung mit Deferasirox ist ungewiss.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Gastrointestinale Perforation.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Stevens-Johnson-Syndrom, Hypersensitivitaetsvaskulitis, Urtikaria, Alopezie, toxische epidermale Nekrolyse.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Renale tubuläre Nekrose.
• -Fälle von akutem Nierenversagen, teils mit fatalem Ausgang, wurden beschrieben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), tubulointerstitielle Nephritis.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Unter Behandlung mit Deferasirox wurden Fälle von metabolischer Azidose berichtet, meistens bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Nierentubuluserkrankung (Fanconi-Syndrom) oder Diarrhö (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrische Population
• -Es sind Fälle von renaler Tubulopathie unter Behandlung mit Deferasirox aufgetreten. Bei der Mehrzahl dieser Patienten handelte es sich um Kinder und Jugendliche mit Beta-Thalassämie und einem Serumferritinspiegel <1'500 Mikrogramm/l.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Einzeldosen bis zu 40 mg/kg Deferasirox in der Formulierung als dispergierbare Tablette (entsprechend einer Dosis von 28 mg/kg Deferasirox Filmtabletten) bei Gesunden waren gut verträglich.
• -Anzeichen und Symptome
• -Frühe Anzeichen einer akuten Ãœberdosierung sind gastrointestinale Wirkungen wie Abdominalschmerz, Diarrhoe, Ãœbelkeit und Erbrechen. Es wurden Erkrankungen der Leber und der Niere gemeldet, einschliesslich Fällen eines Anstiegs von Leberenzymen bzw. des Kreatinins, der nach Beendigung der Therapie rückläufig war. Eine irrtümlich verabreichte Einzeldosis von 90 mg/kg führte zu einem Fanconi-Syndrom, das nach der Behandlung wieder abklang.
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Deferasirox. Standardmassnahmen zur Behandlung einer Ãœberdosierung (z.B. Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung) sowie eine symptomatische Behandlung, soweit aus medizinischer Sicht sinnvoll, können indiziert sein.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Pour les patients dont le traitement chélateur actuel par Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés va être remplacé par un préparation sous forme de comprimés dispersibles, la dose des comprimés dispersibles doit par conséquent être 40% plus élevée que la dose de Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés et arrondie au comprimé dispersible entier le plus près.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La dose initiale devrait être réduite d'environ 50% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Déférasirox NOBEL ne devrait pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +La fonction hépatique devrait être contrôlée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite chez tous les patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Déférasirox NOBEL n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Déférasirox NOBEL doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une créatinine sérique élevée.
• +Chez les patients insuffisants rénaux qui présentent une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, les mêmes doses initiales que celles indiquées ci-dessus sont valables. Pour le contrôle de suivi et l'ajustement de la dose, cf. «Mises en garde et précautions».
• +Patients âgés
• +Pas de recommandations particulières. Lors des études cliniques, les patients âgés ont développé des effets indésirables plus souvent que les patients plus jeunes. Ils doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler les effets indésirables susceptibles de nécessiter un ajustement posologique.
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement des enfants <10 ans atteints de thalassémie et ne nécessitant pas de transfusions.
• +En cas de surcharge en fer post-transfusionnelle, il convient de tenir compte des points suivants chez les enfants <6 ans:
• +L'exposition des enfants âgés de 2 à <6 ans est inférieure à celle des adultes. Par conséquent, des doses plus élevées que chez les adultes pourront éventuellement être nécessaires. La dose initiale doit toutefois être identique à celle des adultes et sera suivie d'une titration individuelle du dosage.
• +On ne dispose pas d'expérience en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi chez les enfants de moins de 2 ans. Pour cette raison, un traitement n'est pas recommandé pour ce groupe d'âge (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration
• +Voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés sans être croqués avec un peu d'eau.
• +Chez les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés entiers, Déférasirox NOBEL peut être administré en écrasant les comprimés pelliculés et en saupoudrant la totalité de la dose sur des aliments mous (p.ex. un yaourt ou de la compote de pommes). La dose doit être prise immédiatement et intégralement et ne doit pas être conservée pour une utilisation ultérieure.
• +Déférasirox NOBEL doit être pris une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours. Il peut être pris à jeun ou avec un repas léger (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Clairance de la créatinine <60 ml/min.
• +Patients atteints d'un SMD (syndrome myélodysplasique) à risque élevé et patients atteints d'autres maladies malignes hématologiques ou non hématologiques qui sont peu susceptibles de bénéficier d'un traitement par un chélateur en raison de la progression rapide de leur maladie.
• +Mises en garde et précautions
• +La décision d'utiliser un traitement par un chélateur du fer doit tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des événements tels qu'insuffisance rénale, hémorragies gastro-intestinales potentiellement fatales et décès sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de SMD (syndrome myélodysplasique) et chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes traités par le déférasirox. Etant donné que ces événements surviennent plus fréquemment chez les patients susmentionnés que chez les patients plus jeunes, il est difficile de conclure à un lien de causalité avec le déférasirox. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant de commencer le traitement par un chélateur. Selon les directives relatives au SMD, un traitement par un chélateur du fer n'est recommandé que chez les patients nécessitant des transfusions régulières et présentant un risque de SMD faible et une espérance de vie supérieure à 1 an.
• +Des précautions doivent être observées lors d'un traitement par Déférasirox NOBEL chez les patients présentant un déficit en glucuronidase d'origine génétique.
• +Reins
• +Au cours d'études cliniques, on a observé une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique chez une partie des patients traités par le déférasirox. Dans une de ces études cliniques, on a constaté, chez 38% des patients sous déférasirox et chez 14% des patients sous déféroxamine, une augmentation de la créatinine sérique de >33% lors de deux mesures consécutives. Après la commercialisation du déférasirox, il a été fait état de cas d'insuffisance rénale aiguë (également des cas nécessitant une dialyse), d'issue parfois fatale.
• +Dans les cas avec issue fatale, si on ne peut pas totalement exclure qu'il y ait un lien entre le déférasirox et la perturbation de la fonction rénale, il est toutefois probable que le décès de ces patients très malades soit une conséquence de leurs maladies de base. Le fait qu'on ait observé une amélioration de la fonction rénale après interruption du traitement dans la plupart des cas n'entraînant pas d'issue fatale, suggère qu'il y a implication du déférasirox dans l'insuffisance rénale aiguë.
• +Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique et/ou la clairance de la créatinine à deux reprises avant le début du traitement. Durant le premier mois de traitement, ou après une modification du traitement, il faut contrôler la créatinine sérique chaque semaine, puis chaque mois. On testera la protéinurie chaque mois. Les patients insuffisants rénaux et les patients sous médicaments pouvant affecter la fonction rénale peuvent présenter un risque élevé de complications.
• +Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.
• +Si des particularités apparaissent pour les niveaux des marqueurs pour la fonction rénale tubulaire et/ou en cas d'indication clinique correspondante, une réduction posologique ou une interruption du traitement peut être envisagée.
• +Des cas d'insuffisance rénale par nécrose tubulaire sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox.
• +La survenue d'une acidose métabolique a été rapportée au cours du traitement par le déférasirox après la commercialisation. La plupart de ces patients avaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), une diarrhée ou des états dans lesquels un déséquilibre acido-basique était une complication éventuelle connue. Dans ces groupes de patients, l'équilibre acido-basique doit être contrôlé en cas d'indication clinique. Chez les patients développant une acidose métabolique, un arrêt du traitement par Déférasirox NOBEL doit être envisagé.
• +Chez les patients souffrant de diarrhées ou de vomissements, on veillera à une hydratation suffisante.
• +Chez les patients adultes, la dose journalière de Déférasirox NOBEL peut être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente de façon non progressive de >33% au-dessus de la valeur moyenne des deux mesures réalisées avant traitement, lors de deux mesures consécutives, et que ce changement ne peut pas être attribué à une autre cause (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents, la dose doit être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente au-dessus de la limite supérieure de la norme pour l'âge lors de deux mesures consécutives.
• +On sera attentif au fait que dans des études cliniques, 11% des patients ont dû recourir à de tels ajustements posologiques en raison d'une augmentation de la créatinine sérique. Chez la plupart des patients, chez qui il a fallu diminuer la dose, le taux de créatinine sérique n'est pas revenu à sa valeur initiale. Chez 60% des patients ayant diminué la dose, le taux de créatinine sérique est resté de >33% plus élevé, sans augmentation ultérieure.
• +Si la créatinine sérique augmente de façon progressive, le traitement par Déférasirox NOBEL sera interrompu. Le traitement par Déférasirox NOBEL sera également interrompu si la créatinine sérique reste à un niveau supérieur à 33% ou si la clairance de la créatinine descend en dessous de la norme pour l'âge du patient. La reprise du traitement doit être considérée en fonction de la situation clinique individuelle.
• +Foie
• +Déférasirox NOBEL n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Le traitement par le déférasirox n'a été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques n'excédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronidation et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Durant les études cliniques, une élévation des transaminases de plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement observée (0.3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas (cf. «Effets indésirables»).
• +Les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques attribuable à aucune autre cause, le traitement par Déférasirox NOBEL sera arrêté. Une fois la cause de l'élévation pathologique des tests hépatiques établie ou après la normalisation des valeurs, on pourra envisager une reprise du traitement par Déférasirox NOBEL à faibles doses et avec une augmentation progressive de celles-ci.
• +Tractus gastro-intestinal
• +Des irritations gastro-intestinales peuvent apparaître pendant un traitement par Déférasirox NOBEL. Des ulcères et des hémorragies dans la portion supérieure du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par le déférasirox, y compris chez l'enfant et l'adolescent. Des hémorragies gastro-intestinales d'issue fatale ont été rapportées dans de rares cas, en particulier chez des patients âgés présentant des maladies malignes hématologiques au stade avancé et/ou un faible compte thrombocytaire. Des ulcères multiples ont été observés chez quelques patients (cf. «Effets indésirables»). Pendant un traitement par Déférasirox NOBEL, les médecins et les patients doivent surveiller attentivement l'apparition de symptômes indiquant un ulcère gastro-intestinal ou une hémorragie. Effectuer immédiatement des examens complémentaires et commencer un traitement correspondant en cas de suspicion d'un événement gastro-intestinal sévère. Des rapports font état d'ulcères associés à une perforation gastro-intestinale (dont certains avec issue fatale). Des cas de pancréatite aiguë sévère avec et sans pathologie sous-jacente documentée de la vésicule biliaire ont été observés.
• +La prudence est recommandée chez les patients prenant Déférasirox NOBEL en association à d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un compte thrombocytaire <50 x 109/l (cf. «Interactions»).
• +Peau
• +Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et l'exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Déférasirox NOBEL doit être immédiatement arrêté en cas de suspicion de SCARs et ne plus être administré ensuite.
• +De rares cas d'érythème multiforme ont été rapportés au cours du traitement par déférasirox.
• +Une éruption cutanée peut survenir pendant le traitement par Déférasirox NOBEL. En cas d'éruption légère ou modérée, on peut poursuivre le traitement par Déférasirox NOBEL sans modification des doses, car l'éruption cutanée régresse souvent spontanément. Une éruption cutanée sévère peut nécessiter l'interruption du traitement; après la disparition de l'éruption, le traitement par Déférasirox NOBEL peut être repris à faibles doses à augmenter progressivement.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Sous déférasirox ont été signalés de rares cas de réactions graves d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angioedème) qui, dans la majeure partie des cas, sont survenus au cours du premier mois de traitement (cf. «Effets indésirables»). En cas de réaction grave, il faut recourir aux mesures médicales appropriées habituelles et arrêter le traitement par Déférasirox NOBEL. En raison du risque de choc anaphylactique, Déférasirox NOBEL ne doit pas être à nouveau administré aux patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité au déférasirox.
• +Yeux et oreilles
• +Des troubles de l'audition (diminution de l'audition) et oculaires (opacifications du cristallin) ont été rapportés sous traitement par le déférasirox (cf. «Effets indésirables»). Un test de l'audition et un examen ophtalmologique avec examen du fond d'Å“il sont recommandés avant de commencer un traitement par Déférasirox NOBEL, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d'apparition de troubles, on envisagera une réduction des doses ou l'arrêt du traitement.
• +Troubles hématologiques
• +Des cas de cytopénie ont été rapportés sous traitement par le déférasirox après sa commercialisation (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques) (cf. «Effets indésirables»). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques pouvant aller de pair avec une insuffisance médullaire. Le lien entre ces événements et le traitement par déférasirox est incertain. La prise en charge clinique standard de tels troubles hématologiques exige de contrôler régulièrement la formule du sang périphérique. On considérera l'interruption d'un traitement par Déférasirox NOBEL chez des patients qui développent une cytopénie inexpliquée. La reprise du traitement par Déférasirox NOBEL pourra être envisagée lorsque la cause de la cytopénie aura été expliquée et qu'on aura pu exclure avec une certitude suffisante tout lien avec Déférasirox NOBEL.
• +Précautions générales
• +Comme sous tout traitement par des chélateurs du fer, le risque de toxicité de Déférasirox NOBEL peut être augmenté si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible surcharge en fer ou dont le taux de ferritine sérique est légèrement augmenté uniquement.
• +Il est conseillé de procéder à un contrôle mensuel de la ferritine sérique pour évaluer la réponse des patients à la thérapie et éviter une surchélation. Pendant les phases où des doses élevées sont traitées et lorsque le niveau de ferritine sérique est proche de la cible, un contrôle étroit du niveau de ferritine sérique, ainsi que des fonctions rénale et hépatique, est recommandé. Dans ce contexte, une réduction posologique pour éviter une surchélation peut être envisagée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Par mesure de prudence générale, on procédera chez les patients pédiatriques à une mesure du poids et de la taille à intervalles réguliers (tous les 12 mois). Au cours du suivi des enfants pendant 5 ans réalisé dans le cadre d'études cliniques, le déférasirox sous forme de comprimé dispersible n'a pas été associé à un retard de croissance.
• +Aucune indication relative à la fréquence des crises de drépanocytose comparativement à un traitement non chélateur n'est disponible jusqu'à présent.
• +Le déférasirox n'a pas été étudié chez des patients avec surcharge d'aluminium et ne sera pas utilisé pour cette indication.
• +Déférasirox NOBEL ne doit pas être combiné à d'autres substances formant des complexes avec le fer (chélateurs), à moins que le praticien ne le considère nécessaire après un examen minutieux du rapport bénéfices-risques. Sur la base des données disponibles, un risque accru d'effets indésirables lors de l'association de Déférasirox NOBEL avec d'autres chélateurs ne peut pas être exclu.
• +Interactions
• +L'administration combinée de Déférasirox NOBEL et d'antiacides contenant de l'aluminium n'a pas été examinée de façon systématique. Bien que le déférasirox ait une affinité moindre pour l'aluminium que pour le fer, la prise, à moins de 2 heures d'intervalle, de comprimés pelliculés de Déférasirox NOBEL et d'antiacides contenant de l'aluminium est à éviter.
• +Une étude menée chez des volontaires sains a montré une diminution de 17% de l'exposition au midazolam (un substrat du CYP3A4) lors de l'administration concomitante de déférasirox et de midazolam. Cet effet peut être plus prononcé en pratique clinique. En conséquence, parce qu'une diminution de l'effet est possible, la prudence est aussi recommandée lorsque le déférasirox est administré en association à d'autres substances métabolisées par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux).
• +Au cours d'une étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée de déférasirox (dose unique de 30 mg/kg) et de rifampicine (doses répétées de 600 mg/jour), un puissant inducteur de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT), a conduit à une diminution de l'exposition au déférasirox de 44% (IC à 90%: 37% – 51%). Par conséquent, l'administration concomitante de déférasirox et de puissants inducteurs de l'UGT (comme p.ex. la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et le ritonavir) peuvent conduire à une efficacité diminuée du déférasirox et une augmentation posologique de Déférasirox NOBEL doit alors être prise en considération en fonction de la réponse au traitement.
• +La Cmax des comprimés pelliculés de déférasirox était modérément élevée après la consommation d'un repas riche en lipides (de 29%). Déférasirox NOBEL peut être pris à jeun ou avec un repas léger (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Lors d'une inhibition de la réabsorption par la cholestyramine, l'exposition au déférasirox est diminuée de 45%.
• +Au cours d'une autre étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (doses répétées de 30 mg/kg) et de répaglinide (dose unique de 0.5 mg), un substrat du CYP2C8, a conduit pour le répaglinide à une augmentation de l'AUC de 131% (IC à 90%: 103% – 164%) et de la Cmax de 62% (IC à 90%: 42% – 84%). Lors de l'administration concomitante de déférasirox et de répaglinide, la glycémie doit donc être étroitement surveillée. La prudence est de rigueur lors de la combinaison de déférasirox et d'autres substrats du CYP2C8 comme p.ex. le paclitaxel.
• +Dans une étude menée chez des volontaires sains adultes, l'administration simultanée de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (dose répétée de 30 mg/kg/jour) et de théophylline, un substrat du CYP1A2, (dose unique de 120 mg) a entraîné une augmentation de l'AUC de la théophylline de 84% (IC à 90%: 73% – 95%). Lors d'une administration simultanée de déférasirox et de théophylline, la concentration de la théophylline doit être surveillée et une réduction de la dose de la théophylline doit être envisagée. Des interactions entre le déférasirox et d'autres substrats du CYP1A2 sont possibles.
• +Interaction avec le busulfan
• +D'après des rapports bibliographiques, l'administration concomitante de déférasirox et de busulfan a entraîné une augmentation de l'exposition au busulfan (AUC). L'augmentation de l'AUC est comprise entre 40% et 150%. Le mécanisme d'interaction n'est pas clair. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de déférasirox et de busulfan et la concentration de busulfan dans le sang doit être surveillée.
• +On n'a pas constaté d'interaction entre le déférasirox et la digoxine.
• +L'administration simultanée de déférasirox et de vitamine C n'a pas été testée de façon systématique.
• +Les interactions entre le déférasirox et les produits de contraste contenant du gallium n'ont pas été étudiées. Il est connu que des examens d'imagerie au gallium 67 peuvent être faussés par le chélateur du fer déféroxamine, qui fixe aussi le gallium 67. Il est recommandé de cesser l'administration de Déférasirox NOBEL au moins 5 jours avant une scintigraphie au gallium 67.
• +L'administration concomitante de déférasirox et de médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux peut augmenter le risque d'irritations gastro-intestinales, de même qu'une administration à des patients sous anticoagulants (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose pas d'études cliniques contrôlées sur l'administration de déférasirox durant la grossesse. L'expérimentation animale a mis en évidence une certaine toxicité sur la fonction reproductrice lors de l'administration de doses toxiques à la femelle. On recommande, par mesure de prudence, de n'utiliser Déférasirox NOBEL durant la grossesse que dans des situations d'absolue nécessité.
• +Allaitement
• +Dans les études chez l'animal, le déférasirox passe rapidement et en quantités importantes dans le lait maternel. Aucun effet n'a cependant été mis en évidence chez les descendants. On ignore si le déférasirox passe dans le lait maternel de la femme. L'allaitement durant la prise de Déférasirox NOBEL est déconseillé.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été faite pour examiner les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients souffrant d'effets indésirables occasionnels, tels que vertiges, doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (cf. «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sous traitement par le déférasirox au long cours chez les adultes et les enfants étaient des troubles gastro-intestinaux avec environ 26% (essentiellement des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales) et des éruptions cutanées chez environ 7% des patients. Ces réactions sont dose-dépendantes, en règle générale d'intensité légère à modérée, habituellement passagères et régressant le plus souvent spontanément malgré la poursuite du traitement par le déférasirox. Une discrète augmentation non progressive de la créatinine sérique, le plus souvent dans les limites de la norme, survient chez environ 36% des patients. Elle est dose-dépendante, régresse souvent spontanément et peut parfois être atténuée par une réduction de la posologie (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez environ 2% des patients. Cette augmentation n'était pas dose-dépendante et la majorité de ces patients présentaient déjà des transaminases augmentées avant le début du traitement par le déférasirox. Une augmentation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement signalée (0.3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas.
• +Comme avec d'autres chélateurs du fer, des cas de perte d'audition dans la plage des hautes fréquences et d'opacifications du cristallin (cataracte précoce) sont occasionnellement survenus sous déférasirox (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude observationnelle de 5 ans, 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (à l'inclusion) avec une surcharge en fer post-transfusionnelle ont été traités par le déférasirox. Aucun résultat jusque-là inconnu en matière de sécurité n'a été observé en ce qui concerne les événements indésirables (EI) ou les anomalies au niveau des tests de laboratoire. Les événements indésirables observés les plus fréquemment, pour lesquels un lien avec la préparation à l'étude a été suspecté, étaient une augmentation de l'ALT/GPT (21.1%), une augmentation de l'AST/GOT (11.9%), des vomissements (5.4%), une éruption cutanée (5.0%), une augmentation de la créatinine sérique (3.8%), des douleurs abdominales (3.1%) et une diarrhée (1.9%).
• +Les effets indésirables suivants ont été décrits après un traitement par le déférasirox dans le cadre des essais cliniques. Les effets indésirables figurent dans la liste ci-dessous par ordre de fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1000), «très rares» (<1/10'000).
• +A l’intérieur d’une classe de fréquence, les effets indésirables sont cités par ordre de fréquence décroissante.
• +Effets indésirables au cours des essais cliniques:
• +Affections psychatriques
• +Occasionnels: anxiété, troubles du sommeil.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: vertiges.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: cataracte, maculopathie.
• +Rares: névrite optique.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: surdité.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie.
• +Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite, douleurs du larynx, pancréatite aiguë.
• +Rares: oesophagite.
• +Affections hépatobiliares
• +Fréquents: augmentation des transaminases.
• +Occasionnels: hépatite, cholélithiase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruptions cutanées, prurit.
• +Occasionnels: troubles pigmentaires.
• +Rares: érythème multiforme, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• +Affections du rein des voies urinaires
• +Fréquents: protéinurie, élévation du taux de créatinine sérique (>LSN, mais <2x LSN).
• +Occasionnels: tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: état fébrile, Å“dèmes, fatigue.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les effets indésirables annoncés spontanément sont rapportés de façon volontaire, ce qui fait qu'il n'est pas toujours possible de déterminer avec précision l'incidence ou le lien causal avec le traitement.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Lors de traitement par le déférasirox, après sa commercialisation, il a été fait état de cas de cytopénies, y compris neutropénies, thrombopénies et pancytopénies ainsi que d'anémies aggravées (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques qui sont souvent liés à une insuffisance médullaire (cf. «Mises en garde et précautions»). Le lien entre ces événements et le traitement par le déférasirox est incertain.
• +Affections du système immunitaire
• +Réactions d'hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, angioedème, urticaire).
• +Affections gastro-intestinales
• +Perforation gastro-intestinale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Défaillance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Syndrome de Stevens-Johnson, vascularite des petits vaisseaux cutanés, urticaire, alopécie, nécrolyse épidermique toxique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Nécrose rénale tubulaire.
• +Des cas d'insuffisance rénale aiguë, parfois avec issue fatale, ont été décrits (cf. «Mises en garde et précautions»), néphrite tubulo-interstitielle.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés au cours du traitement par le déférasirox, le plus souvent chez des patients atteints d'insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), ou de diarrhée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Population pédiatrique
• +Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des doses uniques pouvant atteindre 40 mg/kg de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles (correspondant à une dose de 28 mg/kg de déférasirox comprimés pelliculés) chez des personnes en bonne santé ont été bien tolérées.
• +Signes et symptômes
• +Des signes antérieurs de surdosage aigu comprennent des effets gastro-intestinaux comme des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des affections du foie et des reins ont été signalées dont des cas d'augmentation des enzymes hépatiques ou de la créatinine qui ont régressé après la fin du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg administrée par erreur a entraîné un syndrome de Fanconi qui a fini par être éliminé après le traitement.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique au déférasirox. Des mesures standard pour le traitement d'un surdosage (p.ex. déclenchement de vomissements ou lavage d'estomac) ainsi qu'un traitement symptomatique, dans la mesure où ceci est judicieux sous l'angle médical, peuvent être indiqués.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Deferasirox ist ein oral wirksamer Chelator mit hoher Selektivität für dreiwertiges Eisen. Es handelt sich um einen dreiarmigen Liganden, der mit hoher Affinität Eisen im Verhältnis 2:1 bindet.
• -Pharmakodynamik
• -Deferasirox fördert die Ausscheidung von Eisen über die Galle. Deferasirox hat auch eine geringere Affinität zu Aluminium und eine viel geringere Affinität zu Zink und Kupfer.
• -Deferasirox führte bei Patienten mit transfusionsbedingter Hämosiderose bei unterschiedlichen Grunderkrankungen wie Beta-Thalassämie, Sichelzellänamie, myelodysplastisches Syndrom, Diamond-Blackfan-Syndrom zu ähnlichen Ergebnissen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die klinischen Studien zur Wirksamkeit wurden mit Deferasirox dispergierbare Tabletten durchgeführt. Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie und häufigen Transfusionen führte die tägliche Behandlung mit Deferasirox dispergierbare Tabletten in der Dosierung 20 und 30 mg/kg während eines Jahres zur Abnahme des Gesamtkörpereisens, gemessen an der Eisenkonzentration in der Leber nahm diese durchschnittlich um 0.4 bzw. 8.9 mg Fe/g Leber (Trockengewicht der Biopsie) ab, und das Serumferritin um durchschnittlich 36 bzw. 926 μg/l. Der Quotient Eisenausscheidung: Eisenzufuhr betrug 1.02 (ausgeglichene Eisenbilanz) bzw. 1.67 (Eisenelimination). Der Verlauf des Serumferritins kann zum Ãœberwachen des Ansprechens auf die Therapie verwendet werden.
• -Bei Patienten mit Eisenüberladung (erhöhtem Lebereisen) und normaler Herzfunktion zu Studienbeginn (114 Patienten mit kardialer Siderose) war die Eisenkonzentration im Herzen (gemessen in MRT T2) nach 1-jähriger Behandlung verringert und sank kontinuierlich während der 3-jährigen Behandlung mit Deferasirox dispergierbare Tabletten.
• -Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie und Eisenüberladung führte die Behandlung mit Deferasirox dispergierbare Tabletten mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag während eines Jahres zu einer Reduktion der mittleren Lebereisenkonzentration um 3.80 mg Fe/g Trockengewicht (LIC) gegenüber dem Ausgangswert, während bei mit Placebo behandelten Patienten eine Erhöhung von 0.38 mg Fe/g Trockengewicht beobachtet wurde. Zusätzlich wurde eine Reduktion des mittleren Serumferritins um 222 µg/l beobachtet.
• -In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit von Deferasirox Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten wurden 173 erwachsene und pädiatrische Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie oder myelodysplastischem Syndrom 24 Wochen lang behandelt. Dabei wurde ein vergleichbares Sicherheitsprofil für die Filmtablette und die dispergierbare Tablette beobachtet.
• -Es wurde eine placebokontrollierte, randomisierte Studie durchgeführt, an der 225 Patienten mit MDS (niedriges Risiko/intermediär-1 Risiko) und transfusionsbedingter Eisenüberladung teilnahmen. Von diesen Patienten wurden 149 mit Deferasirox behandelt und 76 erhielten Placebo. Die Studienergebnisse (Hazard Ratio 0.64 (95%-KI: 0.42, 0.96)) deuten darauf hin, dass es einen positiven Einfluss von Deferasirox auf das ereignisfreie Ãœberleben (EFS) gibt. (Beim EFS handelte es sich um einen kombinierten Endpunkt, der definiert war als Tod, Verschlechterung der Herzfunktion, Spitalaufenthalt wegen dekompensierter Herzinsuffizienz, Beeinträchtigung der Leberfunktion, Leberzirrhose oder Progression zu einer akuten Leukämie, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftrat.)
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit d'un ligand à trois chaînes, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1.
• +Pharmacodynamique
• +Le déférasirox favorise l'excrétion du fer par la bile. Le déférasirox a une affinité plus faible pour l'aluminium et une affinité beaucoup plus faible pour le zinc et le cuivre.
• +Le déférasirox a conduit aux mêmes résultats chez les patients avec une hémosidérose post-transfusionnelle dans le cadre de différentes maladies sous-jacentes telles que béta-thalassémie, drépanocytose, syndrome myélodysplasique ou anémie de Diamond-Blackfan.
• +Efficacité clinique
• +Les études cliniques sur l'efficacité ont été réalisées avec le déférasirox sous forme de comprimés dispersibles. Chez les adultes et les patients pédiatriques avec une β-thalassémie et de fréquentes transfusions sanguines, l'administration quotidienne de comprimés dispersibles de déférasirox à raison de 20 et 30 mg/kg durant un an a entraîné une diminution du fer total contenu dans l'organisme; par rapport à la concentration de fer dans le foie, il a diminué en moyenne de 0.4 resp. de 8.9 mg Fe/g de tissu hépatique (poids sec du matériel de biopsie) et la ferritine sérique de 36 resp. de 926 μg/l en moyenne. Le quotient «excrétion du fer: apport de fer» était le suivant: 1.02 (bilan de fer équilibré) resp. 1.67 (élimination du fer). L'évolution de la ferritine sérique peut être utilisée comme indicateur de la réponse au traitement.
• +Chez les patients qui présentaient une surcharge en fer (augmentation du fer hépatique) et une fonction cardiaque normale au début de l'étude (114 patients atteints de sidérose cardiaque), la concentration de fer dans le cÅ“ur (mesurée par IRM en T2) était diminuée après 1 an de traitement et a baissé continuellement pendant les 3 ans du traitement par le déférasirox sous forme de comprimés dispersibles.
• +Chez les patients présentant une thalassémie non dépendante des transfusions et une surcharge en fer, le traitement par une dose de 10 mg/kg/jour de déférasirox sous forme de comprimés dispersibles pendant un an a réduit la concentration hépatique en fer (CHF) moyenne de 3.80 mg Fe/g de poids sec par rapport à la valeur initiale, tandis qu'une augmentation de 0.38 mg Fe/g de poids sec a été observée chez les patients ayant reçu le placebo. En outre, une réduction de la ferritine sérique moyenne de 222 µg/l a été observée.
• +Dans une étude sur l'évaluation de la sécurité des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles de déférasirox, 173 patients adultes et pédiatriques présentant une thalassémie dépendante des transfusions ou un syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines. Un profil de sécurité similaire entre les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles a été observé.
• +Une étude randomisée contrôlée par placebo a été menée. 225 patients atteints d'un SMD (risque faible/risque intermédiaire 1) et avec une surcharge en fer post-transfusionnelle. Sur ces patients, 149 ont été traités avec le déférasirox tandis que 76 patients ont reçu un placebo. Les résultats de l'étude (Hazard Ratio 0.64 (95% Cl: 0.42, 0.96) ont démontré qu'il existe une influence positive du déférasirox sur la survie sans évènement (EFS). (Pour l'EFS, il s'agissait d'un point final associé qui était défini comme la mort, l'aggravation de la fonction cardiaque, de l'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque décompensée, de l'atteinte de la fonction hépatique, de cirrhose du foie ou de progression d'une leucémie aiguë selon le résultat enregistré le premier.)
• +Pharmacocinétique
• -Deferasirox NOBEL Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer um 36% höheren Bioverfügbarkeit als die Formulierung der dispergierbaren Tablette. Nach Anpassung der Dosisstärke war die Formulierung als Filmtablette (Stärke 360 mg) im Hinblick auf die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) unter Nüchternbedingungen äquivalent zu dispergierbare Tabletten (Stärke 500 mg). Die Cmax war um 30% (90%-KI: 20.3% –40.0%) erhöht, wobei jedoch die Expositions-Wirkungs-Analyse keine Hinweise auf klinisch bedeutsame Wirkungen eines solchen Anstiegs ergab.
• -Deferasirox (in der Formulierung als dispergierbare Tablette) wird nach oraler Gabe resorbiert, mit einer medianen Zeit von etwa 1.5 – 4 Stunden bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax). Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox (aus der dispergierbaren Tablette) betrug etwa 70% des Wertes bei intravenöser Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit aus der Filmtablette wurde nicht ermittelt. Die Bioverfügbarkeit von Deferasirox aus Deferasirox Filmtabletten war 36% höher als diejenige aus Deferasirox dispergierbare Tabletten.
• -Eine Untersuchung zur Auswirkung von Nahrung auf die Verabreichung der Filmtabletten bei gesunden Freiwilligen unter Nüchternbedingungen sowie zu einer Mahlzeit mit geringem (Fettanteil <10% der Kalorien) oder hohem Fettanteil (Fettanteil >50% der Kalorien) liess auf ein geringfügiges Absenken von AUC und Cmax nach einer fettarmen Mahlzeit schliessen (um 11% bzw. 16%). Nach einer fettreichen Mahlzeit waren AUC und Cmax erhöht (um 18% bzw. 29%). Der Anstieg von Cmax infolge der Änderung der Formulierung und aufgrund der Wirkung einer fettreichen Mahlzeit kann additiv sein. Daher wird empfohlen, Deferasirox NOBEL auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit einzunehmen.
• +Déférasirox NOBEL comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité 36% plus élevée que celle de la formulation des comprimés dispersibles. Après ajustement du dosage, la formulation en comprimés pelliculés (dosage de 360 mg) était équivalente, en ce qui concerne l'aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) à jeun, à des comprimés dispersibles (dosage de 500 mg). La Cmax était augmentée de 30% (IC à 90%: 20.3% – 40.0%), mais l'analyse de l'exposition-effet n'a toutefois pas indiqué la présence d'effets cliniques significatifs dus à une telle augmentation.
• +Après prise orale, le déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) est résorbé et atteint un pic plasmatique (tmax) après une durée médiane d'environ 1.5 – 4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) correspondait à environ 70% de la valeur après administration intraveineuse. La biodisponibilité absolue du déférasirox provenant des comprimés pelliculés n'a pas été établie. La biodisponibilité du déférasirox provenant de déférasirox comprimés pelliculés était 36% plus élevée que celle provenant des comprimés dispersibles.
• +Une étude concernant l'effet de l'alimentation sur l'administration des comprimés pelliculés chez des volontaires sains à jeun, au cours d'un repas pauvre (teneur en lipides <10% des calories) ou riche en lipides (teneur en lipides >50% des calories), laissait supposer une faible diminution de l'AUC et de la Cmax après un repas pauvre en lipides (resp. de 11% et 16%). Après un repas riche en lipides, l'AUC et la Cmax étaient augmentées (resp. de 18% et 29%). L'élévation de la Cmax suite au changement de la formulation et en raison de l'effet d'un repas riche en lipides peut être additive. Il est par conséquent recommandé de prendre Déférasirox NOBEL à jeun ou avec un repas léger.
• -Deferasirox wird in hohem Masse (zu 99%) an Plasmaproteine gebunden - fast ausschliesslich an Serumalbumin - und hat ein kleines Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.
• -Metabolismus
• -Die Glukuronidierung mit nachfolgender biliärer Ausscheidung stellt den Hauptstoffwechselweg von Deferasirox dar. Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Masse durch UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist gering. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mit nachfolgender Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In einer Studie bei gesunden Freiwilligen bewirkte die Verabreichung von Cholestyramin nach Gabe einer Deferasirox-Einzeldosis eine Verringerung der Deferasirox-Exposition (AUC) um 45%.
• -Elimination
• -Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden. Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der Dosis, 6% als hydroxyliertes Deferasirox). Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 8 bis 16 h.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Deferasirox ist nicht dosisproportional.
• -Für die Dosisproportionalität unter Steady State wurden mit Deferasirox Filmtabletten keine Daten erhoben. Der Kumulationsfaktor von 1,3 bis 2,3 ist jedoch auch auf die Filmtabletten anzuwenden, da der Unterschied zwischen Deferasirox dispergierbare Tabletten und Deferasirox Filmtabletten auf die Absorptionsphase beschränkt ist.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• -Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox ist bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht worden.
• -Die mittlere AUC von Deferasirox war im Vergleich zu 6 Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh A) um 16%, bei Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um 76% erhöht.
• -Die mittlere Cmax von Deferasirox war bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz im Vergleich zur Cmax bei Probanden mit normaler Leberfunktion um 22% erhöht. Die Auswirkungen bei schwerer Leberinsuffizienz (Child- Pugh C) wurde nur bei einem Probanden ausgewertet.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht worden
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Gesamtexposition war bei Jugendlichen (12 – 18 Jahre) und Kindern (2 – 11 Jahre) nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei Erwachsenen.
• -Bei weiblichen Personen war die apparente Clearance von Deferasirox im Vergleich zu männlichen Personen nicht klinisch relevant verschieden.
• -Präklinische Daten
• -Die wichtigsten Befunde zur Langzeitbehandlung waren Nephrotoxizität, Veränderung der Gallengänge und Trübung der Augenlinse (Katarakt). Bei neugeborenen und jungen Tieren waren die Befunde ähnlich.
• -In vitro Untersuchungen zur Genotoxizität waren entweder negativ (Ames Test, Chromosomen-Aberations-Test in humanen Lymphozyten) oder positiv (V79 Screen). In vivo verursachte Deferasirox in letalen Dosen die Bildung von Mikronuklei im Knochenmark von nicht eisenbeladenen Ratten. In eisenvorbeladenen Ratten wurden jedoch solche zytotoxischen Effekte weder in der Leber noch im Knochenmark beobachtet. Deferasirox war bei Gabe an Ratten in einer Zweijahresstudie und an transgene p53+/- heterozygote Mäuse in einer Sechsmonatsstudie nicht karzinogen.
• -Die potenzielle Toxizität auf die reproduktive Funktion wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Deferasirox war nicht teratogen, führte aber in hohen Dosen, die für das nicht Eisen-überladene Muttertier stark toxisch waren, zu einer erhöhten Inzidenz von Skelettveränderungen und Totgeburten bei Ratten. Auf die Fertilität oder die reproduktive Funktion hatte Deferasirox keine weiteren Auswirkungen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -67681(Swissmedic).
• -Packungen
• -Deferasirox NOBEL 90 mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B].
• -Deferasirox NOBEL 180 mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B].
• -Deferasirox NOBEL 360 mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Le déférasirox est fortement (à 99%) lié aux protéines plasmatiques – presque exclusivement à l'albumine sérique – et présente un petit volume de distribution de l'ordre de 14 l chez l'adulte.
• +Métabolisme
• +La glucuronoconjugaison, suivie d'une excrétion biliaire, constitue la principale voie du métabolisme du déférasirox. Le déférasirox est glucuronidé principalement par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A3. Le métabolisme (oxydatif) du déférasirox catalysé par le CYP450 semble n'avoir qu'une importance mineure. Une déconjugaison des glucuronides dans l'intestin avec réabsorption consécutive (circulation entéro-hépatique) se produit vraisemblablement. Dans une étude conduite chez des volontaires sains, l'administration de cholestyramine a entraîné une diminution de l'exposition (AUC) au déférasirox de 45% après l'administration d'une dose unique de déférasirox.
• +Élimination
• +Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84% de la dose reçue). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose, 6% sous forme de déférasirox hydroxylé). La demi-vie d'élimination (t½) est de 8 à 16 heures.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique du déférasirox n'est pas proportionnelle à la dose.
• +Aucunes données n'ont été recueillies pour la proportionnalité à la dose à l'état d'équilibre avec déférasirox comprimés pelliculés. Le facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3 doit cependant également être utilisé pour les comprimés pelliculés, car la différence entre déférasirox comprimés dispersibles et déférasirox comprimés pelliculés se limite à la phase d'absorption.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique et rénale
• +Le comportement pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance rénale.
• +L'AUC moyenne du déférasirox était augmentée de 16% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et de 76% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) par rapport à l'AUC observée chez 6 sujets présentant une fonction hépatique normale.
• +La Cmax moyenne du déférasirox a été augmentée de 22% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée par rapport à la Cmax observée chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les effets en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh C) n'ont été évalués que chez un sujet
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (plus de 65 ans).
• +Enfants et adolescents
• +L'exposition totale était plus faible chez les adolescents (12 à 18 ans) et les enfants (2 à 11 ans) que chez les adultes après une dose unique ou des doses répétées de déférasirox. Chez les enfants de moins de 6 ans, l'exposition correspondait à environ 50% de celle de l'adulte.
• +Chez les personnes de sexe féminin, la clairance apparente du déférasirox n'était pas cliniquement significativement différente par rapport aux sujets de sexe masculin.
• +Données précliniques
• +Les résultats les plus importants après traitement à long terme concernaient une néphrotoxicité, des modifications des voies biliaires et une opacification du cristallin (cataracte). Chez les animaux nouveau-nés et jeunes, les résultats observés étaient similaires.
• +Les résultats d'études de génotoxicité in vitro ont été soit négatifs (test de Ames, test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains), soit positifs (V79 Screen). In vivo, les doses létales de déférasirox étaient associées avec la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des rats sans surcharge ferrique. Les rats préalablement surchargés en fer n'ont toutefois présenté de tels effets cytotoxiques, ni dans le foie, ni dans les cellules de la moelle osseuse. Une étude de deux ans chez le rat et une autre de six mois chez la souris hétérozygote transgénique p53+/- n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène du déférasirox.
• +La toxicité potentielle sur la fonction de reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Le déférasirox n'était pas tératogène, mais il a entraîné à fortes doses, très toxiques pour les femelles non surchargées en fer, une augmentation de l'incidence de troubles squelettiques et de mort-nés chez le rat. Le déférasirox n'a pas eu d'autres effets sur la fertilité ni sur la fonction de reproduction.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, dans l’emballage d’origine et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +67681 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Déférasirox NOBEL 90 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
• +Déférasirox NOBEL 180 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
• +Déférasirox NOBEL 360 mg: emballages de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2020.