• -L'administration de méthylprednisolone orale à faible dose (≤ 20 mg) ou d'un équivalent doit être envisagée le jour suivant l'injection de DARZALEX SC.
• +L'administration de méthylprednisolone orale à faible dose (≤20 mg) ou d'un équivalent doit être envisagée le jour suivant l'injection de DARZALEX SC.
• -Au cours de l'étude MMY3012, l'incidence de la neutropénie (quel que soit le degré de sévérité) dans les sous-groupes de patients (définis en fonction du poids corporel) traités par le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC était la suivante: ≤ 52 kg (10,7% versus 21,4%), > 52 – 61 kg (15,6% versus 35,5%) > 61 – 73 kg (12,1% versus 18,7%), > 73 – 85 kg (13,6% versus 14,8%), > 85 kg (14,8% versus 16,9%).
• -Les incidences de la neutropénie (grade 3 ou 4) avec le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC étaient les suivantes: ≤ 52 kg (3,6% versus 21,4%), > 52 – 61 kg (13,3% versus 22,6%) > 61 – 73 kg (5,2% versus 13,3%), > 73 – 85 kg (10,6% versus 9,8%), > 85 kg (4,9% versus 7,7%).
• +Au cours de l'étude MMY3012, l'incidence de la neutropénie (quel que soit le degré de sévérité) dans les sous-groupes de patients (définis en fonction du poids corporel) traités par le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC était la suivante: ≤52 kg (10,7% versus 21,4%), > 52 – 61 kg (15,6% versus 35,5%) > 61 – 73 kg (12,1% versus 18,7%), > 73 – 85 kg (13,6% versus 14,8%), > 85 kg (14,8% versus 16,9%).
• +Les incidences de la neutropénie (grade 3 ou 4) avec le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC étaient les suivantes: ≤52 kg (3,6% versus 21,4%), > 52 – 61 kg (13,3% versus 22,6%) > 61 – 73 kg (5,2% versus 13,3%), > 73 – 85 kg (10,6% versus 9,8%), > 85 kg (4,9% versus 7,7%).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: IRR (i.v.: 39%, s.c.: 11%), neutropénie (39%), infection des voies respiratoires supérieures (37%), thrombopénie (29%), diarrhée (29%), constipation (28%), anémie (27%), neuropathie sensorielle périphérique (26%), fatigue (23%), œdèmes périphériques (22%), nausées (22%), toux (21%) et pyrexie (21%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: IRR (i.v.: 39%, s.c.: 11%), neutropénie (39%), infection des voies respiratoires supérieures (37%), thrombopénie (29%), diarrhée (29%), constipation (28%), anémie (27%), neuropathie sensorielle périphérique (26%), fatigue (23%), œdèmes périphériques (22%), nausées (22%), toux (21%) et pyrexie (21%).
• -Le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse dans le cadre de l'étude de phase III MMY3012) a été similaire au profil de sécurité de la forme pharmaceutique intraveineuse, à l'exception d'un taux plus faible d'IRR. Dans l'étude de phase III MMY3012, la neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥ 5% plus élevée que celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).
• +Le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse dans le cadre de l'étude de phase III MMY3012) a été similaire au profil de sécurité de la forme pharmaceutique intraveineuse, à l'exception d'un taux plus faible d'IRR. Dans l'étude de phase III MMY3012, la neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥5% plus élevée que celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).
• -Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été rapportés, au cours des études cliniques ou après la mise sur le marché, chez des patients traités par le daratumumab administré par voie intraveineuse ou par des formes pharmaceutiques sous-cutanées de DARZALEX. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés, le cas échéant, selon un degré de sévérité décroissant.
• +Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été rapportés, au cours des études cliniques ou après la mise sur le marché, chez des patients traités par le daratumumab administré par voie intraveineuse ou par des formes pharmaceutiques sous-cutanées de DARZALEX.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés, le cas échéant, selon un degré de sévérité décroissant.
• -Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1976), la pneumonie (11%) et le sepsis (4%) constituaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenus plus fréquemment chez les patients âgés (≥ 65 ans). Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n = 777), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes plus âgées (≥ 75 ans).
• -Chez les patients présentant une amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée (n = 193), la pneumonie était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes âgées (≥ 65 ans).
• +Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1976), la pneumonie (11%) et le sepsis (4%) constituaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenus plus fréquemment chez les patients âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n = 777), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes plus âgées (≥75 ans).
• +Chez les patients présentant une amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée (n = 193), la pneumonie était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes âgées (≥65 ans).
• -L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX par rapport au daratumumab intraveineux sur la base de deux critères coprimaires d'évaluation, le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et la concentration résiduelle maximale Cmin avant l'administration de la dose le jour 1 du cycle 3 (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX par rapport au daratumumab intraveineux sur la base de deux critères coprimaires d'évaluation, le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et la concentration résiduelle maximale Ctrough avant l'administration de la dose le jour 1 du cycle 3 (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'âge médian était de 75 ans, et environ 51% des patients avaient ≥ 75 ans. La répartition entre les sexes était équilibrée chez les patients. La plupart des patients étaient des Blancs (69%). Lors de l'examen initial (screening), 33% des patients avaient un MM de stade ISS I, 45% un MM de stade ISS II et 22% un MM de stade ISS III.
• +L'âge médian était de 75 ans, et environ 51% des patients avaient ≥75 ans. La répartition entre les sexes était équilibrée chez les patients. La plupart des patients étaient des Blancs (69%). Lors de l'examen initial (screening), 33% des patients avaient un MM de stade ISS I, 45% un MM de stade ISS II et 22% un MM de stade ISS III.
• -Avec un suivi médian de 16,9 mois, l'analyse principale de la PFS dans l'étude MMY3013 a démontré une amélioration statistiquement significative dans le bras sous D-Pd, par rapport au bras sous Pd; la PFS médiane a été de 12,4 mois dans le bras sous D-Pd et de 6,9 mois dans le bras sous Pd (HR: 0,63; IC à 95%:0,47 – 0,85; valeur de p = 0,0018). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. Au total, 98 cas de décès ont été recensés (n = 47 (31,5%) dans le bras sous D-Pd contre n = 51 (34%) dans le bras sous Pd).
• +Avec un suivi médian de 16,9 mois, l'analyse principale de la PFS dans l'étude MMY3013 a démontré une amélioration statistiquement significative dans le bras sous D-Pd, par rapport au bras sous Pd; la PFS médiane a été de 12,4 mois dans le bras sous D-Pd et de 6,9 mois dans le bras sous Pd (HR: 0,63; IC à 95%:0,47 – 0,85; valeur de p = 0,0018). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. Au total, 98 cas de décès ont été recensés (n = 47 (31,5%) dans le bras sous D-Pd contre n = 51 (34%) dans le bras sous Pd). Dans l'analyse finale de l'OS, après un suivi médian de 39,6 mois, 174 cas de décès ont été observés (n = 83 (55%) dans le bras sous D-Pd contre n = 91 (59,5%) dans le bras sous Pd); la différence n'était pas statistiquement significative (HR: 0,82; IC à 95%: 0,61 – 1,11). L'OS médian estimé était de 34,4 mois (IC à 95%: 23,7 – 40,3) dans le bras sous D-Pd et de 23,7 mois (IC à 95%: 19,6 – 29,4) dans le bras sous Pd. Parmi les patients (102 (67%) patients dans le bras sous Pd et 72 (48%) patients dans le bras sous D-Pd) ayant reçu un traitement consécutif, 70 (46%) patients du bras sous Pd ont reçu un traitement à base d'anticorps anti-CD38 contre 7 (4,6%) patients dans le bras D-Pd.
• -Au total, 388 patients ont été randomisés, 195 dans le bras sous D-VCd et 193 dans le bras sous VCd. Au début de l'étude, les deux bras de traitement étaient comparables en termes de démographie et de caractéristiques de la maladie. La majorité (79%) des patients présentaient une amyloïdose à chaînes légères lambda (λ). L'âge médian était de 64 ans (intervalle: 34 à 87), alors que 47% des patients avaient ≥ 65 ans. 58% étaient des hommes. 76% étaient caucasiens, 17% asiatiques et 3% afroaméricains. Sur la base du système d'évaluation clinique des stades cardiaques en cas d'amyloïdose AL, 23% étaient au stade I, 40% au stade II, 35% au stade IIIA et 2% au stade IIIB. Les patients présentant un diagnostic récent ou antérieur de myélome multiple ainsi que ceux atteints d'affections cardiovasculaires significatives étaient exclus (insuffisance cardiaque de stade IIIB à IV selon la NYHA, NT-ProBNP > 8500 ng/l, cardiomyopathie significative non associée à une amyloïdose, angor instable non contrôlé, infarctus du myocarde, troubles du rythme cardiaque significatifs, allongement de l'intervalle QTcF au-delà de 500 ms, tension artérielle systolique < 90 mm Hg, hypotension orthostatique symptomatique). En valeur médiane, 2 organes étaient concernés (intervalle: de 1 à 6), alors que 2 organes ou plus étaient concernés chez 66% des patients. Lorsque des organes vitaux étaient concernés, il s'agissait du cœur dans 71% des cas, des reins dans 59% des cas et du foie dans 8% des cas.
• +Au total, 388 patients ont été randomisés, 195 dans le bras sous D-VCd et 193 dans le bras sous VCd. Au début de l'étude, les deux bras de traitement étaient comparables en termes de démographie et de caractéristiques de la maladie. La majorité (79%) des patients présentaient une amyloïdose à chaînes légères lambda (λ). L'âge médian était de 64 ans (intervalle: 34 à 87), alors que 47% des patients avaient ≥65 ans. 58% étaient des hommes. 76% étaient caucasiens, 17% asiatiques et 3% afroaméricains. Sur la base du système d'évaluation clinique des stades cardiaques en cas d'amyloïdose AL, 23% étaient au stade I, 40% au stade II, 35% au stade IIIA et 2% au stade IIIB. Les patients présentant un diagnostic récent ou antérieur de myélome multiple ainsi que ceux atteints d'affections cardiovasculaires significatives étaient exclus (insuffisance cardiaque de stade IIIB à IV selon la NYHA, NT-ProBNP > 8500 ng/l, cardiomyopathie significative non associée à une amyloïdose, angor instable non contrôlé, infarctus du myocarde, troubles du rythme cardiaque significatifs, allongement de l'intervalle QTcF au-delà de 500 ms, tension artérielle systolique < 90 mm Hg, hypotension orthostatique symptomatique). En valeur médiane, 2 organes étaient concernés (intervalle: de 1 à 6), alors que 2 organes ou plus étaient concernés chez 66% des patients. Lorsque des organes vitaux étaient concernés, il s'agissait du cœur dans 71% des cas, des reins dans 59% des cas et du foie dans 8% des cas.
• -La période médiane d'observation était de 11,4 mois. La MOD-PFS (survie jusqu'à la détérioration sévère d'un organe ou la progression de la maladie) a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire, défini par une progression hématologique, la détérioration sévère d'un organe (cœur ou rein) ou le décès. Le Hazard Ratio (HR) pour la MOD-PFS était de 0,58; IC à 95%: 0,363, 0,926 pour le groupe sous D-VCd par rapport au groupe sous VCd. Les données concernant la survie globale (OS) n'étaient pas encore disponibles. Au total, 56 cas de décès ont été observés (n = 27 (13,8%) dans le groupe sous D-VCd contre n = 29 (15%) dans le groupe sous VCd).
• +La période médiane d'observation était de 11,4 mois. La MOD-PFS (survie jusqu'à la détérioration sévère d'un organe ou la progression de la maladie) a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire, défini par une progression hématologique, la détérioration sévère d'un organe (cœur ou rein) ou le décès. Le Hazard Ratio (HR) pour la MOD-PFS était de 0,58; IC à 95%: 0,363, 0,926 pour le groupe sous D-VCd par rapport au groupe sous VCd. Les données concernant la survie globale (OS) n'étaient pas encore disponibles.
• +Au total, 56 cas de décès ont été observés (n = 27 (13,8%) dans le groupe sous D-VCd contre n = 29 (15%) dans le groupe sous VCd).
• -Concernant l'exposition au daratumumab, la non-infériorité pour le critère co-primaire d'évaluation, à savoir la concentration résiduelle maximale Cmin (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose), a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) réalisée chez des patients présentant un myélome multiple, après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml contre 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74 – 121,67)).
• -Chez les patients présentant un myélome multiple, l'exposition au daratumumab dans une étude portant sur le traitement combiné avec le pomalidomide et la dexaméthasone (MMY3013) a été similaire à celle observée en monothérapie, la concentration résiduelle maximale Cmin (cycle 3, jour 1 avant l'administration – moyenne ± écart-type) étant de 537 ± 277 µg/ml après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis une fois par mois).
• -Dans une étude (AMY3001) visant à examiner le traitement combiné chez des patients présentant une amyloïdose AL, la concentration résiduelle maximale Cmin (cycle 3, jour 1, avant l'administration) était similaire à celle observée chez des patients présentant un myélome multiple avec une moyenne ± écart-type de 597 ± 232 µg/ml (après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de DARZALEX sous la forme pharmaceutique sous-cutanée [une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois]).
• +Concernant l'exposition au daratumumab, la non-infériorité pour le critère co-primaire d'évaluation, à savoir la concentration résiduelle maximale Ctrough (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose), a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) réalisée chez des patients présentant un myélome multiple, après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml contre 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74 – 121,67)).
• +Chez les patients présentant un myélome multiple, l'exposition au daratumumab dans une étude portant sur le traitement combiné avec le pomalidomide et la dexaméthasone (MMY3013) a été similaire à celle observée en monothérapie, la concentration résiduelle maximale Ctrough (cycle 3, jour 1 avant l'administration – moyenne ± écart-type) étant de 537 ± 277 µg/ml après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis une fois par mois).
• +Dans une étude (AMY3001) visant à examiner le traitement combiné chez des patients présentant une amyloïdose AL, la concentration résiduelle maximale Ctrough (cycle 3, jour 1, avant l'administration) était similaire à celle observée chez des patients présentant un myélome multiple avec une moyenne ± écart-type de 597 ± 232 µg/ml (après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de DARZALEX sous la forme pharmaceutique sous-cutanée [une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois]).
• -Cmin (µg/ml) Cycle 1, première dose hebdomadaire 123 (36; 220) 112 (43; 168)
• -Cycle 2, dernière dose hebdomadaire (cycle 3 jour 1, Cmin) 563 (177; 1063) 472 (144; 809)
• +Ctrough (µg/ml) Cycle 1, première dose hebdomadaire 123 (36; 220) 112 (43; 168)
• +Cycle 2, dernière dose hebdomadaire (cycle 3 jour 1, Ctrough) 563 (177; 1063) 472 (144; 809)
• -Cmin (µg/ml) Cycle 1, première dose hebdomadaire 138 (86; 195)
• -Cycle 2, dernière dose hebdomadaire (cycle 3, jour 1, Cmin) 662 (315; 1037)
• +Ctrough (µg/ml) Cycle 1, première dose hebdomadaire 138 (86; 195)
• +Cycle 2, dernière dose hebdomadaire (cycle 3, jour 1, Ctrough) 662 (315; 1037)
• -Chez les patients présentant un myélome multiple, la concentration résiduelle moyenne (Cmin) au jour 1 du cycle 3 était supérieure de 60% dans le groupe avec un poids corporel faible (≤ 65 kg), et inférieure de 12% dans le groupe avec un poids corporel élevé (> 85 kg), à celle observée dans le groupe traité par le daratumumab i. v. Aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire en fonction du poids corporel, car les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Chez les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu 1800 mg/15 ml de DARZALEX SC en tant que composante d'un traitement combiné et chez lesquels la concentration résiduelle maximale a été atteinte après la huitième dose, la concentration résiduelle maximale moyenne après la huitième dose était inférieure de 22% dans le groupe dont le poids corporel était le plus élevé (> 85 kg) alors qu'elle était supérieure de 37% dans le groupe dont le poids corporel était le plus bas (≤ 50 kg), respectivement par rapport à celle observe dans le groupe de patients dont le poids corporel se situait entre 51 et 85 kg.
• +Chez les patients présentant un myélome multiple, la concentration résiduelle moyenne (Ctrough) au jour 1 du cycle 3 était supérieure de 60% dans le groupe avec un poids corporel faible (≤65 kg), et inférieure de 12% dans le groupe avec un poids corporel élevé (> 85 kg), à celle observée dans le groupe traité par le daratumumab i. v. Aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire en fonction du poids corporel, car les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Chez les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu 1800 mg/15 ml de DARZALEX SC en tant que composante d'un traitement combiné et chez lesquels la concentration résiduelle maximale Ctrough a été atteinte après la huitième dose, la concentration résiduelle maximale moyenne après la huitième dose était inférieure de 22% dans le groupe dont le poids corporel était le plus élevé (> 85 kg) alors qu'elle était supérieure de 37% dans le groupe dont le poids corporel était le plus bas (≤50 kg), respectivement par rapport à celle observe dans le groupe de patients dont le poids corporel se situait entre 51 et 85 kg.
• -Novembre 2022.
• +Avril 2023.