• -·en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.
• +·en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant > 1 inhibiteur du protéasome (IP) et > 1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à > 1 IP et IMiD.
• -Le temps médian d'apparition des IRR après l'administration de DARZALEX SC a été de 3,2 heures (intervalle: 0,15–83 heures). Les IRR sont survenues essentiellement le jour du traitement. 1% des patients a présenté une IRR d'apparition retardée.
• +Le temps médian d'apparition des IRR après l'administration de DARZALEX SC a été de 3,2 heures (intervalle: 0,15 – 83 heures). Les IRR sont survenues essentiellement le jour du traitement. 1% des patients a présenté une IRR d'apparition retardée.
• -Au cours de l'étude MMY3012, l'incidence de la neutropénie (quel que soit le degré de sévérité) dans les sous-groupes de patients (définis en fonction du poids corporel) traités par le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC était la suivante: ≤52 kg (10,7% versus 21,4%), >52-61 kg (15,6% versus 35,5%) >61-73 kg (12,1% versus 18,7%), >73-85 kg (13,6% versus 14,8%), >85 kg (14,8% versus 16,9%).
• -Les incidences de la neutropénie (grade 3 ou 4) avec le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC étaient les suivantes: ≤52 kg (3,6% versus 21,4%), >52-61 kg (13,3% versus 22,6%) >61-73 kg (5,2% versus 13,3%), >73-85 kg (10,6% versus 9,8%), >85 kg (4,9% versus 7,7%).
• +Au cours de l'étude MMY3012, l'incidence de la neutropénie (quel que soit le degré de sévérité) dans les sous-groupes de patients (définis en fonction du poids corporel) traités par le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC était la suivante: ≤ 52 kg (10,7% versus 21,4%), > 52 – 61 kg (15,6% versus 35,5%) > 61 – 73 kg (12,1% versus 18,7%), > 73 – 85 kg (13,6% versus 14,8%), > 85 kg (14,8% versus 16,9%).
• +Les incidences de la neutropénie (grade 3 ou 4) avec le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC étaient les suivantes: ≤ 52 kg (3,6% versus 21,4%), > 52 – 61 kg (13,3% versus 22,6%) > 61 – 73 kg (5,2% versus 13,3%), > 73 – 85 kg (10,6% versus 9,8%), > 85 kg (4,9% versus 7,7%).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: IRR (i.v.: 39%, s.c.: 11%), neutropénie (39%), infection des voies respiratoires supérieures (37%), thrombopénie (29%), diarrhée (29%), constipation (28%), anémie (27%), neuropathie sensorielle périphérique (26%), fatigue (23%), œdèmes périphériques (22%), nausées (22%), toux (21%) et pyrexie (21%).
• -Les effets indésirables graves ont été: pneumonie (11%), sepsis (3%), pyrexie (3%), bronchite (2%), infection des voies respiratoires supérieures (2%), grippe (1%), déshydratation (1%), diarrhée (1%), fibrillation auriculaire (1%), syncope (1%) et œdème pulmonaire (<1%).
• -Le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse dans le cadre de l'étude de phase III MMY3012) a été similaire au profil de sécurité de la forme pharmaceutique intraveineuse, à l'exception d'un taux plus faible d'IRR. Dans l'étude de phase III MMY3012, la neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥5% plus élevée que celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: IRR (i.v.: 39%, s.c.: 11%), neutropénie (39%), infection des voies respiratoires supérieures (37%), thrombopénie (29%), diarrhée (29%), constipation (28%), anémie (27%), neuropathie sensorielle périphérique (26%), fatigue (23%), œdèmes périphériques (22%), nausées (22%), toux (21%) et pyrexie (21%).
• +Les effets indésirables graves ont été: pneumonie (11%), sepsis (3%), pyrexie (3%), bronchite (2%), infection des voies respiratoires supérieures (2%), grippe (1%), déshydratation (1%), diarrhée (1%), fibrillation auriculaire (1%), syncope (1%) et œdème pulmonaire (< 1%).
• +Le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse dans le cadre de l'étude de phase III MMY3012) a été similaire au profil de sécurité de la forme pharmaceutique intraveineuse, à l'exception d'un taux plus faible d'IRR. Dans l'étude de phase III MMY3012, la neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥ 5% plus élevée que celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).
• -Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été rapportés, au cours des études cliniques ou après la mise sur le marché, chez des patients traités par le daratumumab administré par voie intraveineuse ou par des formes pharmaceutiques sous-cutanées de DARZALEX. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés, le cas échéant, selon un degré de sévérité décroissant.
• +Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été rapportés, au cours des études cliniques ou après la mise sur le marché, chez des patients traités par le daratumumab administré par voie intraveineuse ou par des formes pharmaceutiques sous-cutanées de DARZALEX. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés, le cas échéant, selon un degré de sévérité décroissant.
• -Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (37%, grades 3-4: 2%), pneumonie (17%, grades 3-4: 10%), bronchite (14%, grades 3-4: 1%).
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (37%, grades 3 – 4: 2%), pneumonie (17%, grades 3 – 4: 10%), bronchite (14%, grades 3 – 4: 1%).
• -Très fréquents: neutropénie (39%, grades 3-4: 33%), thrombopénie (29%, grades 3-4: 17%), anémie (27%, grades 3-4: 12%), lymphopénie (14%, grades 3-4: 11%), leucopénie (11%, grades 3-4: 6%).
• +Très fréquents: neutropénie (39%, grades 3 – 4: 33%), thrombopénie (29%, grades 3 – 4: 17%), anémie (27%, grades 3 – 4: 12%), lymphopénie (14%, grades 3 – 4: 11%), leucopénie (11%, grades 3 – 4: 6%).
• +Fréquents: hypogammaglobulinémie.
• +
• -Très fréquents: inappétence (10%, grades 3-4: 1%).
• +Très fréquents: inappétence (10%, grades 3 – 4: 1%).
• -Très fréquents: insomnie (15%, grades 3-4: 1%).
• +Très fréquents: insomnie (15%, grades 3 – 4: 1%).
• -Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (26%, grades 3-4: 3%), céphalées (10%, grade 3: <1%).
• +Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (26%, grades 3 – 4: 3%), céphalées (10%, grade 3: < 1%).
• -Très fréquents: toux (21%, grade 3: <1%), dyspnée (18%, grades 3-4: 2%).
• +Très fréquents: toux (21%, grade 3: < 1%), dyspnée (18%, grades 3 – 4: 2%).
• -Très fréquents: diarrhée (29%, grades 3-4: 4%), constipation (28%, grades 3-4: 1%), nausées (22%, grade 3: 1%), vomissements (14%, grades 3: 1%).
• +Très fréquents: diarrhée (29%, grades 3 – 4: 4%), constipation (28%, grades 3 – 4: 1%), nausées (22%, grade 3: 1%), vomissements (14%, grade 3: 1%).
• -Très fréquents: éruption cutanée (10%, grades 3: 1%).
• +Très fréquents: éruption cutanée (10%, grade 3: 1%).
• -Très fréquents: dorsalgie (16%, grades 3-4: 2%), spasmes musculaires (11%, grade 3: <1%), arthralgie (10%, grades 3: <1%).
• +Très fréquents: dorsalgie (16%, grades 3 – 4: 2%), spasmes musculaires (11%, grade 3: < 1%), arthralgie (10%, grade 3: < 1%).
• -Très fréquents: fatigue (23%, grades 3-4: 4%), œdème périphérique (22%, grade 3-4: 1%), pyrexie (21%, grade 3-4: 1%), asthénie (18%, grades 3-4: 2%).
• +Très fréquents: fatigue (23%, grades 3 – 4: 4%), œdème périphérique (22%, grades 3 – 4: 1%), pyrexie (21%, grades 3 – 4: 1%), asthénie (18%, grades 3 – 4: 2%).
• -Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (n = 832), l'incidence des réactions au site d'injection, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 7,7%. Aucune ISR de grade 3 ou 4 n'est survenue. L'ISR la plus fréquente (>1%) a été l'érythème.
• +Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (n = 832), l'incidence des réactions au site d'injection, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 7,7%. Aucune ISR de grade 3 ou 4 n'est survenue. L'ISR la plus fréquente (> 1%) a été l'érythème.
• -Grade 3 ou 4: D-VCd: 17%, VCd:10%;
• +Grade 3 ou 4: D-VCd: 17%, VCd: 10%;
• -Parmi les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu DARZALEX en association avec VCd, 72% présentaient, au début du traitement, une atteinte cardiaque selon la classification de Mayo, respectivement de stade I (3%), de stade II (46%) et de stade III (51%). Des affections cardiaques graves sont survenues chez 16% des patients (chez 8% des patients au stade Mayo I et II et chez 28% des patients au stade III). Les affections cardiaques graves survenues chez >2% des patients comportaient l'insuffisance cardiaque (8%), l'arrêt cardiaque (4%) et l'arythmie (4%). L'administration de DARZALEX SC associé à VCd a entraîné des affections cardiaques d'issue fatale chez 10% des patients (chez 5% des patients au stade Mayo I et II et chez 19% des patients au stade III). Les affections cardiaques d'issue fatale survenues chez plus d'un patient dans le bras traité par D-VCd étaient l'arrêt cardiaque (4%), la mort subite (3%) et l'insuffisance cardiaque (3%).
• +Parmi les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu DARZALEX en association avec VCd, 72% présentaient, au début du traitement, une atteinte cardiaque selon la classification de Mayo, respectivement de stade I (3%), de stade II (46%) et de stade III (51%). Des affections cardiaques graves sont survenues chez 16% des patients (chez 8% des patients au stade Mayo I et II et chez 28% des patients au stade III). Les affections cardiaques graves survenues chez > 2% des patients comportaient l'insuffisance cardiaque (8%), l'arrêt cardiaque (4%) et l'arythmie (4%). L'administration de DARZALEX SC associé à VCd a entraîné des affections cardiaques d'issue fatale chez 10% des patients (chez 5% des patients au stade Mayo I et II et chez 19% des patients au stade III). Les affections cardiaques d'issue fatale survenues chez plus d'un patient dans le bras traité par D-VCd étaient l'arrêt cardiaque (4%), la mort subite (3%) et l'insuffisance cardiaque (3%).
• -Dans l'étude de phase III MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grades 1-2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
• +Dans l'étude de phase III MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grades 1 à 2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
• -Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1976), la pneumonie (11%) et le sepsis (4%) constituaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenus plus fréquemment chez les patients âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n = 777), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes plus âgées (≥75 ans).
• -Chez les patients présentant une amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée (n = 193), la pneumonie était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes âgées (≥65 ans).
• +Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1976), la pneumonie (11%) et le sepsis (4%) constituaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenus plus fréquemment chez les patients âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n = 777), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes plus âgées (≥ 75 ans).
• +Chez les patients présentant une amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée (n = 193), la pneumonie était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes âgées (≥ 65 ans).
• -Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou en traitement combiné, <1% des patients a développé des anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab. L'incidence de l'apparition d'anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab a été de 0,8% (2 patients sur 259) chez les patients sous monothérapie et de 0,4% (2 patients sur 497) chez les patients sous traitement combiné.
• -Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par DARZALEX SC en monothérapie ou sous traitement combiné, l'incidence de l'apparition d'anticorps anti-rHuPH20 non neutralisants liés au traitement était respectivement de 7,5% (chez 19 patients sur 255) et de 7,3% (chez 36 patients sur 495). Les anticorps anti-rHuPH20 n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps antidaratumumab ou anti-rHuPH20 après le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX est inconnue. Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
• +Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou en traitement combiné, < 1% des patients a développé des anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab. L'incidence de l'apparition d'anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab a été de 0,8% (2 patients sur 259) chez les patients sous monothérapie et de 0,4% (2 patients sur 497) chez les patients sous traitement combiné.
• +Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par DARZALEX SC en monothérapie ou sous traitement combiné, l'incidence de l'apparition d'anticorps anti-rHuPH20 non neutralisants liés au traitement était respectivement de 7,5% (chez 19 patients sur 255) et de 7,3% (chez 36 patients sur 495). Les anticorps anti-rHuPH20 n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-daratumumab ou anti-rHuPH20 après le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX est inconnue. Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
• -L'ORR, définie comme la proportion de patients présentant une réponse partielle (PR) ou mieux, a été de 41,1% (IC à 95%: 35,1%, 47,3%) dans le groupe DARZALEX SC et de 37,1% (IC à 95%: 31,2%, 43,3%) dans le groupe daratumumab intraveineux, l'étude ayant ainsi atteint son objectif principal.
• +L'ORR, définie comme la proportion de patients présentant une réponse partielle (PR) ou mieux, a été de 41,1% (IC à 95%: 35,1% – 47,3%) dans le groupe DARZALEX SC et de 37,1% (IC à 95%: 31,2% – 43,3%) dans le groupe daratumumab intraveineux, l'étude ayant ainsi atteint son objectif principal.
• +Après une période médiane de suivi de 29,3 mois, la survie globale (OS) médiane était de 28,2 mois (IC à 95%: 22,8, NE) dans le bras du traitement avec la forme d'administration sous-cutanée de DARZALEX et de 25,6 mois (IC à 95%: 22,1, NE) dans le bras du traitement par le daratumumab par voie intraveineuse.
• +
• -Bras D-VMP (67 patients): en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection sous-cutanée (s. c.) à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de 6 semaines (cycle 1; 8 doses), puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de huit autres cycles de 6 semaines (cycles 2-9; 4 doses par cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m2 et la prednisone à la dose de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de 6 semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• -L'âge médian était de 75 ans, et environ 51% des patients avaient ≥75 ans. La répartition entre les sexes était équilibrée chez les patients. La plupart des patients étaient des Blancs (69%). Lors de l'examen initial (screening), 33% des patients avaient un MM de stade ISS I, 45% un MM de stade ISS II et 22% un MM de stade ISS III.
• -Bras D-Rd (65 patients): en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd) chez des patients atteints de MM en rechute ou réfractaire. Le lénalidomide (25 mg une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 21 de cycles de 28 jours [4 semaines] répétés) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone, de 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients >75 ans ou ayant un BMI <18,5). L'administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Bras D-VMP (67 patients): en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection sous-cutanée (s. c.) à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de 6 semaines (cycle 1; 8 doses), puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de huit autres cycles de 6 semaines (cycles 2 à 9; 4 doses par cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m2 et la prednisone à la dose de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de 6 semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +L'âge médian était de 75 ans, et environ 51% des patients avaient ≥ 75 ans. La répartition entre les sexes était équilibrée chez les patients. La plupart des patients étaient des Blancs (69%). Lors de l'examen initial (screening), 33% des patients avaient un MM de stade ISS I, 45% un MM de stade ISS II et 22% un MM de stade ISS III.
• +Bras D-Rd (65 patients): en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd) chez des patients atteints de MM en rechute ou réfractaire. Le lénalidomide (25 mg une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 21 de cycles de 28 jours [4 semaines] répétés) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone, de 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients > 75 ans ou ayant un BMI < 18,5). L'administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• -L'âge médian était de 59 ans. La plupart des patients (81%) appartenaient au groupe d'âge des 18 à <65 ans et étaient des hommes (72%). La plupart des patients étaient des Blancs (57%); lors du screening, 45% des patients avaient un MM de stade ISS I, 34% un MM de stade ISS II et 21% un MM de stade ISS III.
• -La réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été obtenue chez 88,1% (IC à 90%: 79,5; 93,9) des patients du bras D-VMP et chez 90,8% (IC à 90%: 82,6; 95,9) des patients du bras D-Rd.
• -Une très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux (sCR + CR + VGPR) a été obtenue chez 64,2% (IC à 90%: 53,5; 73,9) des patients du bras D-VMP et chez 64,6% (IC à 90%: 53,7; 74,5) des patients du bras D-Rd.
• +L'âge médian était de 59 ans. La plupart des patients (81%) appartenaient au groupe d'âge des 18 à < 65 ans et étaient des hommes (72%). La plupart des patients étaient des Blancs (57%); lors du screening, 45% des patients avaient un MM de stade ISS I, 34% un MM de stade ISS II et 21% un MM de stade ISS III.
• +La réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été obtenue chez 88,1% (IC à 90%: 79,5 – 93,9) des patients du bras D-VMP et chez 90,8% (IC à 90%: 82,6 – 95,9) des patients du bras D-Rd.
• +Une très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux (sCR + CR + VGPR) a été obtenue chez 64,2% (IC à 90%: 53,5 – 73,9) des patients du bras D-VMP et chez 64,6% (IC à 90%: 53,7 – 74,5) des patients du bras D-Rd.
• -Avec un suivi médian de 16,9 mois, l'analyse principale de la PFS dans l'étude MMY3013 a démontré une amélioration statistiquement significative dans le bras sous D-Pd, par rapport au bras sous Pd; la PFS médiane a été de 12,4 mois dans le bras sous D-Pd et de 6,9 mois dans le bras sous Pd (HR: 0,63; IC à 95%:0,47-0,85; valeur de p = 0,0018). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. Au total, 98 cas de décès ont été recensés (n = 47 (31,5%) dans le bras sous D-Pd contre n = 51 (34%) dans le bras sous Pd).
• +Avec un suivi médian de 16,9 mois, l'analyse principale de la PFS dans l'étude MMY3013 a démontré une amélioration statistiquement significative dans le bras sous D-Pd, par rapport au bras sous Pd; la PFS médiane a été de 12,4 mois dans le bras sous D-Pd et de 6,9 mois dans le bras sous Pd (HR: 0,63; IC à 95%:0,47 – 0,85; valeur de p = 0,0018). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. Au total, 98 cas de décès ont été recensés (n = 47 (31,5%) dans le bras sous D-Pd contre n = 51 (34%) dans le bras sous Pd).
• -Dans des analyses de sous-groupes, aucun avantage en termes de PFS n'a été constaté dans le bras sous DP-d (n = 5), par rapport au bras sous Pd (n = 26) (HR: 1,72, IC à 95%: 0,84-3,5) chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (dont le statut a été défini selon les critères de dysfonctionnement d'organe du NCI). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la faible taille de l'échantillon.
• +Dans des analyses de sous-groupes, aucun avantage en termes de PFS n'a été constaté dans le bras sous DP-d (n = 5), par rapport au bras sous Pd (n = 26) (HR: 1,72, IC à 95%: 0,84 – 3,5) chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (dont le statut a été défini selon les critères de dysfonctionnement d'organe du NCI). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la faible taille de l'échantillon.
• -À un rythme hebdomadaire aux jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours (4 semaines), on a administré du bortézomib (s.c.; 1,3 mg/m2 de surface corporelle), du cyclophosphamide (per os ou i.v.; 300 mg/m2 de surface corporelle; dose maximale de 500 mg) et de la dexaméthasone (per os ou i.v.; 40 mg ou une dose réduite de 20 mg chez les patients de plus de 70 ans, chez les patients dont l'indice de masse corporelle [IMC] était <18,5 ou chez les patients présentant une hypervolémie, un diabète sucré mal équilibré ou des antécédents d'intolérance à un traitement par des stéroïdes). Les jours de l'administration de DARZALEX SC, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés en prémédication avant l'injection et les 20 mg de dexaméthasone restants ont été administrés le jour suivant l'administration de DARZALEX SC. Le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement pendant 6 cycles de 28 jours (4 semaines), alors que le traitement par DARZALEX SC a été administré jusqu'à la progression de la maladie, au début d'un traitement consécutif ou jusqu'à un maximum de 24 cycles à partir de la première dose du traitement de l'étude (~2 ans). Les adaptations posologiques du bortézomib, du cyclophosphamide et de la dexaméthasone ont été effectuées conformément aux informations professionnelles correspondantes.
• -Au total, 388 patients ont été randomisés, 195 dans le bras sous D-VCd et 193 dans le bras sous VCd. Au début de l'étude, les deux bras de traitement étaient comparables en termes de démographie et de caractéristiques de la maladie. La majorité (79%) des patients présentaient une amyloïdose à chaînes légères lambda (λ). L'âge médian était de 64 ans (intervalle: 34 - 87), alors que 47% des patients avaient ≥65 ans. 58% étaient des hommes. 76% étaient caucasiens, 17% asiatiques et 3% afroaméricains. Sur la base du système d'évaluation clinique des stades cardiaques en cas d'amyloïdose AL, 23% étaient au stade I, 40% au stade II, 35% au stade IIIA et 2% au stade IIIB. Les patients présentant un diagnostic récent ou antérieur de myélome multiple ainsi que ceux atteints d'affections cardiovasculaires significatives étaient exclus (insuffisance cardiaque de stade IIIB à IV selon la NYHA, NT-ProBNP >8500 ng/l, cardiomyopathie significative non associée à une amyloïdose, angor instable non contrôlé, infarctus du myocarde, troubles du rythme cardiaque significatifs, allongement de l'intervalle QTcF au-delà de 500 ms, tension artérielle systolique <90 mm Hg, hypotension orthostatique symptomatique). En valeur médiane, 2 organes étaient concernés (intervalle: 1 - 6), alors que 2 organes ou plus étaient concernés chez 66% des patients. Lorsque des organes vitaux étaient concernés, il s'agissait du cœur dans 71% des cas, des reins dans 59% des cas et du foie dans 8% des cas. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux confirmé de réponse hématologique complète (hematologic complete response, HemCR) établi par un comité d'examen indépendant sur la base de critères d'évaluation consensuels internationaux (immunofixation sérique et urinaire négative, concentration de chaînes légères libres inférieure à la limite supérieure de la norme et comportement normal des chaînes légères libres).
• +À un rythme hebdomadaire aux jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours (4 semaines), on a administré du bortézomib (s.c.; 1,3 mg/m2 de surface corporelle), du cyclophosphamide (per os ou i.v.; 300 mg/m2 de surface corporelle; dose maximale de 500 mg) et de la dexaméthasone (per os ou i.v.; 40 mg ou une dose réduite de 20 mg chez les patients de plus de 70 ans, chez les patients dont l'indice de masse corporelle [IMC] était < 18,5 ou chez les patients présentant une hypervolémie, un diabète sucré mal équilibré ou des antécédents d'intolérance à un traitement par des stéroïdes). Les jours de l'administration de DARZALEX SC, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés en prémédication avant l'injection et les 20 mg de dexaméthasone restants ont été administrés le jour suivant l'administration de DARZALEX SC. Le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement pendant 6 cycles de 28 jours (4 semaines), alors que le traitement par DARZALEX SC a été administré jusqu'à la progression de la maladie, au début d'un traitement consécutif ou jusqu'à un maximum de 24 cycles à partir de la première dose du traitement de l'étude (~2 ans). Les adaptations posologiques du bortézomib, du cyclophosphamide et de la dexaméthasone ont été effectuées conformément aux informations professionnelles correspondantes.
• +Au total, 388 patients ont été randomisés, 195 dans le bras sous D-VCd et 193 dans le bras sous VCd. Au début de l'étude, les deux bras de traitement étaient comparables en termes de démographie et de caractéristiques de la maladie. La majorité (79%) des patients présentaient une amyloïdose à chaînes légères lambda (λ). L'âge médian était de 64 ans (intervalle: 34 à 87), alors que 47% des patients avaient ≥ 65 ans. 58% étaient des hommes. 76% étaient caucasiens, 17% asiatiques et 3% afroaméricains. Sur la base du système d'évaluation clinique des stades cardiaques en cas d'amyloïdose AL, 23% étaient au stade I, 40% au stade II, 35% au stade IIIA et 2% au stade IIIB. Les patients présentant un diagnostic récent ou antérieur de myélome multiple ainsi que ceux atteints d'affections cardiovasculaires significatives étaient exclus (insuffisance cardiaque de stade IIIB à IV selon la NYHA, NT-ProBNP > 8500 ng/l, cardiomyopathie significative non associée à une amyloïdose, angor instable non contrôlé, infarctus du myocarde, troubles du rythme cardiaque significatifs, allongement de l'intervalle QTcF au-delà de 500 ms, tension artérielle systolique < 90 mm Hg, hypotension orthostatique symptomatique). En valeur médiane, 2 organes étaient concernés (intervalle: de 1 à 6), alors que 2 organes ou plus étaient concernés chez 66% des patients. Lorsque des organes vitaux étaient concernés, il s'agissait du cœur dans 71% des cas, des reins dans 59% des cas et du foie dans 8% des cas.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux confirmé de réponse hématologique complète (hematologic complete response, HemCR) établi par un comité d'examen indépendant sur la base de critères d'évaluation consensuels internationaux (immunofixation sérique et urinaire négative, concentration de chaînes légères libres inférieure à la limite supérieure de la norme et comportement normal des chaînes légères libres).
• -Une HemCR a été obtenue chez 53,3% des patients du bras traité par D-VCd et chez 18,1% des patients du bras traité par VCd (valeur de p <0,0001). Une très bonne réponse partielle (very good partial response, VGPR) a été obtenue chez 25,1% des patients du bras traité par D-VCd et chez 31,1% des patients du bras traité par VCd. Une réponse partielle (partial response, PR) a été obtenue chez 13,3% des patients du bras traité par D-VCd et chez 27,5% des patients du bras traité par VCd. Une réponse hématologique partielle au moins très bonne (HemCR + VGPR) a été obtenue chez 78,5% des patients du bras traité par D-VCd et chez 49,2% des patients du bras traité par VCd.
• +Une HemCR a été obtenue chez 53,3% des patients du bras traité par D-VCd et chez 18,1% des patients du bras traité par VCd (valeur de p < 0,0001). Une très bonne réponse partielle (very good partial response, VGPR) a été obtenue chez 25,1% des patients du bras traité par D-VCd et chez 31,1% des patients du bras traité par VCd. Une réponse partielle (partial response, PR) a été obtenue chez 13,3% des patients du bras traité par D-VCd et chez 27,5% des patients du bras traité par VCd. Une réponse hématologique partielle au moins très bonne (HemCR + VGPR) a été obtenue chez 78,5% des patients du bras traité par D-VCd et chez 49,2% des patients du bras traité par VCd.
• -Concernant l'exposition au daratumumab, la non-infériorité pour le critère co-primaire d'évaluation, à savoir la concentration résiduelle maximale Cmin (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose), a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) réalisée chez des patients présentant un myélome multiple, après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml contre 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74-121,67)).
• +Concernant l'exposition au daratumumab, la non-infériorité pour le critère co-primaire d'évaluation, à savoir la concentration résiduelle maximale Cmin (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose), a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) réalisée chez des patients présentant un myélome multiple, après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml contre 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74 – 121,67)).
• -D'après les analyses PC de population chez des patients (33-92 ans) ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab. Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire chez les patients.
• +D'après les analyses PC de population chez des patients (33 à 92 ans) ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab. Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire chez les patients.
• -Chez les patients présentant un myélome multiple, la concentration résiduelle moyenne (Cmin) au jour 1 du cycle 3 était supérieure de 60% dans le groupe avec un poids corporel faible (≤65 kg), et inférieure de 12% dans le groupe avec un poids corporel élevé (>85 kg), à celle observée dans le groupe traité par le daratumumab i. v. Aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire en fonction du poids corporel, car les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Chez les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu 1800 mg/15 ml de DARZALEX SC en tant que composante d'un traitement combiné et chez lesquels la concentration résiduelle maximale a été atteinte après la huitième dose, la concentration résiduelle maximale moyenne après la huitième dose était inférieure de 22% dans le groupe dont le poids corporel était le plus élevé (>85 kg) alors qu'elle était supérieure de 37% dans le groupe dont le poids corporel était le plus bas (≤50 kg), respectivement par rapport à celle observe dans le groupe de patients dont le poids corporel se situait entre 51 et 85 kg.
• +Chez les patients présentant un myélome multiple, la concentration résiduelle moyenne (Cmin) au jour 1 du cycle 3 était supérieure de 60% dans le groupe avec un poids corporel faible (≤ 65 kg), et inférieure de 12% dans le groupe avec un poids corporel élevé (> 85 kg), à celle observée dans le groupe traité par le daratumumab i. v. Aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire en fonction du poids corporel, car les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Chez les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu 1800 mg/15 ml de DARZALEX SC en tant que composante d'un traitement combiné et chez lesquels la concentration résiduelle maximale a été atteinte après la huitième dose, la concentration résiduelle maximale moyenne après la huitième dose était inférieure de 22% dans le groupe dont le poids corporel était le plus élevé (> 85 kg) alors qu'elle était supérieure de 37% dans le groupe dont le poids corporel était le plus bas (≤ 50 kg), respectivement par rapport à celle observe dans le groupe de patients dont le poids corporel se situait entre 51 et 85 kg.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver au réfrigérateur (2 – 8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.