• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principe actif
• -Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ)-Antikörper gegen CD38-Antigen, produziert in einer Säugetier-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.
• -Hilfsstoffe
• -Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid Monohydrat, Sorbitol, L-Methionin, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Dieses Arzneimittel enthält 735,1 mg Sorbitol (E 420) pro 15 ml Durchstechflasche.
• +Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ), dirigé contre l'antigène CD38 et produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois [CHO]) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
• +Excipients
• +Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, sorbitol, L-méthionine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. Ce médicament contient 735,1 mg de sorbitol (E 420) par flacon de 15 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -DARZALEX SC ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich >1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und >1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber >1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.
• -DARZALEX SC ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapielinie erhalten haben.
• -DARZALEX SC ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -DARZALEX SC darf nur subkutan verabreicht werden. Für das Arzneimittel gilt eine andere Dosierung und Anleitung zur Anwendung als für intravenöses DARZALEX.
• -Nicht intravenös verabreichen.
• -Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etikette auf der Durchstechflasche zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem zubereiteten und anzuwendenden Arzneimittel um DARZALEX SC (die subkutane Darreichungsform) und nicht um die intravenöse Darreichungsform von DARZALEX handelt.
• -DARZALEX SC ist nicht für die intravenöse Anwendung bestimmt und darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.
• -Zur Umstellung der Therapie von DARZALEX intravenös auf DARZALEX SC und umgekehrt liegen keine klinischen Daten vor. Dementsprechend kann diesbezüglich auch keine Empfehlung ausgesprochen werden.
• -DARZALEX SC soll durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden; insbesondere die erste Dosis soll in einer Umgebung angewendet werden, in der eine angemessene medizinische Infrastruktur verfügbar ist, einschliesslich Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management infusionsbedingter Reaktionen (IRRs), falls solche auftreten. Die Injektion soll von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Erwachsene (18 Jahre und älter)
• -Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen) und für Monotherapie
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3-5 Minuten nach dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 1.
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX SC als Monotherapie und in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen)
• -Wochen Dosierungsschema
• -Wochen 1 bis 8 Wöchentlich (Total 8 Dosen)
• -Wochen 9 bis 24a Alle 2 Wochen (Total 8 Dosen)
• -Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb Alle 4 Wochen
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +DARZALEX SC est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieur, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.
• +DARZALEX SC est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure.
• +DARZALEX SC est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +DARZALEX SC ne doit être administré que par voie sous-cutanée. La posologie et le mode d'emploi de ce médicament sont différents de ceux de DARZALEX intraveineux.
• +Ne pas administrer par voie intraveineuse.
• +Pour éviter toute erreur médicamenteuse, il est important de contrôler l'étiquette apposée sur le flacon pour s'assurer que le médicament préparé et à utiliser est bien DARZALEX SC (la forme pharmaceutique sous-cutanée), et non la forme pharmaceutique intraveineuse de DARZALEX.
• +DARZALEX SC ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse et doit être administré uniquement en injection sous-cutanée.
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant le passage du traitement par DARZALEX intraveineux au traitement par DARZALEX SC et inversement. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être formulée à ce sujet.
• +DARZALEX SC doit être administré par un professionnel de la santé; en particulier la première dose doit être utilisée dans un environnement disposant d'une infrastructure médicale appropriée, y compris d'un accès direct à un équipement médical d'urgence pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (IRRs) qui pourraient survenir. L'injection doit être associée à l'administration d'une médication pré- et post-injection (voir ci-après «Médicaments associés recommandés»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Adultes (18 ans et plus)
• +Une incidence accrue de neutropénie a été observée chez des patients de faible poids corporel traités par DARZALEX SC; mais cela n'a pas été associé à des taux accrus d'infections sévères (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Schéma posologique en association avec le lénalidomide (cycles de traitement de 4 semaines) et en monothérapie
• +La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique figurant dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Schéma posologique pour DARZALEX SC en monothérapie et en association avec le lénalidomide (cycles de traitement de 4 semaines)
• +Semaines Schéma posologique
• +Semaines 1 à 8 Hebdomadaire (8 doses au total)
• +Semaines 9 à 24a Toutes les 2 semaines (8 doses au total)
• +De la semaine 25 jusqu'à la progression de la maladieb Toutes les 4 semaines
• -a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» wird in Woche 9 verabreicht.
• -b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
• -Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel (siehe «Klinische Wirksamkeit») und deren entsprechenden Fachinformationen.
• -Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit 6-wöchigen Dosierzyklen)
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3-5 Minuten nach dem folgenden Dosierungsschema:
• -Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; 6-wöchige Dosierzyklen)
• -Wochen Dosierungsschema
• -Wochen 1 bis 6 wöchentlich (Total 6 Dosen)
• -Wochen 7 bis 54a Alle 3 Wochen (Total 16 Dosen)
• -Woche 55 bis zur Krankheitsprogressionb Alle 4 Wochen
• +a La première dose du schéma posologique «toutes les 2 semaines» est administrée à la semaine 9.
• +b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
• +Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
• +Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (schéma posologique avec cycles de traitement de 6 semaines)
• +La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique suivant:
• +Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX SC en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; cycles de traitement de 6 semaines)
• +Semaines Schéma posologique
• +Semaines 1 à 6 Hebdomadaire (6 doses au total)
• +Semaines 7 à 54a Toutes les 3 semaines (16 doses au total)
• +De la semaine 55 jusqu'à la progression de la maladieb Toutes les 4 semaines
• -a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 7 verabreicht.
• -b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 55 verabreicht.
• -Bortezomib wird in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Dosierzyklus jeweils zweimal wöchentlich und, anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Dosierzyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich verabreicht. Für Anweisungen bezüglich der modifizierten Dosierung und Dosierungsschema von Bortezomib, Melphalan und Prednison bei Anwendung zusammen mit DARZALEX SC siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Kombinationstherapie mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchentlichen Dosierzyklen)
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3-5 Minuten gemäss dem folgenden Dosierungsschema:
• -Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib (3-wöchige Dosierzyklen)
• -Wochen Dosierungsschema
• -Wochen 1 bis 9 Wöchentlich (Total 9 Dosen)
• -Wochen 10 bis 24a Alle 3 Wochen (Total 5 Dosen)
• -Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb Alle 4 Wochen
• +a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 7.
• +b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 55.
• +Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles suivants de traitement de six semaines. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique».
• +Traitement combiné avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de 3 semaines)
• +La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique suivant:
• +Tableau 3: Schéma posologique de DARZALEX SC en association avec le bortézomib (cycles de traitement de 3 semaines)
• +Semaines Schéma posologique
• +Semaines 1 à 9 Hebdomadaire (9 doses au total)
• +Semaines 10 à 24a Toutes les 3 semaines (5 doses au total)
• +De la semaine 25 jusqu'à la progression de la maladieb Toutes les 4 semaines
• -a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 10 verabreicht.
• -b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
• -Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechenden Fachinformationen.
• -Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen
• -Wenn eine geplante Dosis von DARZALEX SC ausgelassen worden ist, soll die Dosis so bald als möglich verabreicht werden und das Dosierungsschema soll unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
• -Dosisanpassungen
• -Eine Dosisreduktion von DARZALEX SC wird nicht empfohlen. Ein Dosisaufschub kann erforderlich sein, um im Falle einer hämatologischen Toxizität die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für Informationen bezüglich der in Kombination mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe deren entsprechenden Fachinformationen.
• -In klinischen Studien war keine Anpassung der Geschwindigkeit oder Dosis von DARZALEX SC infolge infusionsbedingter Reaktionen erforderlich.
• -Empfohlene Begleitmedikationen
• -Prämedikation
• -Um das Risiko von Infusionsbedingter Reaktionen (IRRs) zu vermindern, soll allen Patienten 1-3 Stunden vor jeder Verabreichung von DARZALEX SC folgende Prämedikation (oral oder intravenös) verabreicht werden:
• -·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent.Nach der zweiten Injektion kann die Dosis des Kortikosteroids auf 60 mg Methylprednisolon reduziert werden.Kombinationstherapie:20 mg Dexamethason (oder äquivalent), verabreicht vor jeder DARZALEX SC-Injektion. Wenn Dexamethason das therapiespezifische Kortikosteroid ist, wird die Dexamethason-Behandlungsdosis an den Tagen der DARZALEX SC -Injektion als Prämedikation angewendet (siehe «Klinische Wirksamkeit»).Zusätzliche therapiespezifische Kortikosteroide (z. B. Prednison) sollen an Tagen mit DARZALEX SC-Verabreichungen nicht angewendet werden, wenn der Patient Dexamethason (oder äquivalent) als Prämedikation erhalten hat.
• -·Antipyretika (500 bis 1000 mg Paracetamol).
• -·Antihistaminikum (25 bis 50 mg Diphenhydramin oder äquivalent).
• -Postmedikation
• -Um das Risiko von verzögerten IRRs zu vermindern, soll nach der Injektion folgende Postmedikation verabreicht werden:
• -Monotherapie:
• -Ein orales Kortikosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Dosis eines mittellang oder lang wirkenden Kortikosteroiden gemäss lokalen Standards) am ersten und zweiten Tag nach jeder DARZALEX SC-Injektion (beginnend am Tag nach der Injektion).
• -Kombinationstherapie:
• -Die Verabreichung von niedrig dosiertem oralem Methylprednisolon (≤20 mg) oder äquivalent am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ist in Betracht zu ziehen.
• -Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ein therapiespezifisches Kortikosteroid (z. B. Dexamethason, Prednison) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Injektion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Wenn bei einem Patienten keine gravierenden IRRs nach den ersten drei Injektionen aufgetreten sind, kann die Postmedikation mit Kortikosteroiden beendet werden (etwaige therapiespezifische Kortikosteroide sind beizubehalten).
• -Zusätzlich soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Injektionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese inhalierte Postmedikation nach der Injektion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Einschränkung der Leberfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Es sind keine Dosisanpassungen nötig für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Keine Daten für Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (Dialysepatienten) lagen vor.
• -Ältere Patienten
• -Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Daratumumab-Monotherapie behandelt worden sind, waren 96 Patienten mindestens 65 Jahre (d. h. 45% ≥65 Jahre) alt.
• -Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Kombinationstherapien behandelt worden sind, waren 328 Patienten mindestens 65 Jahre (d. h. 49% ≥65 Jahre) alt. In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
• -Es werden keine Dosisanpassungen als nötig erachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• -Art der Anwendung
• -DARZALEX SC ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» für spezielle Vorsichtmassnahmen bevor der Anwendung.
• -DARZALEX SC ist gebrauchsfertig und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Anwendung:
• -·15 ml DARZALEX SC ungefähr 7,5 cm rechts oder links vom Nabel entfernt in das subkutane Gewebe der Bauchdecke über einen Zeitraum von ungefähr 3 bis 5 Minuten injizieren. DARZALEX SC nicht an anderen Körperstellen injizieren, da hierzu keine Daten verfügbar sind.
• -·Die Injektionsstellen sollten bei jeder Injektion gewechselt werden.
• -·DARZALEX SC niemals in Bereiche injizieren, an denen die Haut gerötet, gequetscht, druckempfindlich, verhärtet oder vernarbt ist.
• -·Wenn der Patient Schmerzen verspürt, die Injektion unterbrechen oder die Injektionsgeschwindigkeit reduzieren. Wenn die Schmerzen durch Reduzierung der Injektionsgeschwindigkeit nicht nachlassen, kann auf der anderen Seite der Bauchdecke eine zweite Injektionsstelle gewählt werden, um den Rest der Dosis zu geben.
• -·Während der Behandlung mit DARZALEX SC keine anderen Medikamente zur subkutanen Anwendung an derselben Stelle wie DARZALEX SC verabreichen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Daratumumab) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -DARZALEX SC kann schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (IRRs), einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, auslösen.
• -Ãœber IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 11% (52/490) der Patienten berichtet.
• -Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Injektion auf und waren Grad 1-2. Weniger als 1% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Injektion.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten von IRRs nach Gabe von DARZALEX SC betrug 3,7 Stunden (Bereich 0,15–83 Stunden). Die IRRs traten überwiegend am Behandlungstag auf. Bei weniger als 1% der Patienten kam es zu einem verzögerten Auftreten von IRRs.
• -Die Patienten sind während der Injektion und auch im Zeitraum danach ausreichend zu überwachen, dies gilt insbesondere für die erste und zweite Applikation. Im Anschluss an die erste Applikation sollen die Patienten zur Sicherheit über einen Zeitraum von 6 Stunden nachbeobachtet werden.
• -Die Anzeichen und Symptome der IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Halsreizung, allergische Rhinitis, keuchende Husten, sowie auch Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus, Schüttelfrost, Erbrechen, Ãœbelkeit und Hypertonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie und Tachykardie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden prämediziert werden. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer lebensbedrohlichen Reaktion (Grad 4) eine angemessene Notfallversorgung einleiten und DARZALEX SC dauerhaft absetzen.
• -Zur Verringerung des Risikos verzögerter IRRs sollen alle Patienten nach der Injektion von DARZALEX SC orale Kortikosteroide erhalten. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte benötigen zum Management respiratorischer Komplikationen möglicherweise eine zusätzliche Postmedikation nach der Injektion. Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung ist die Verordnung kurz- oder langwirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer Kortikosteroide zu erwägen.
• -Neutropenie bei Patienten mit geringem Körpergewicht
• -Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden.
• -In der Studie MMY3012 war die Inzidenz von Neutropenie (unabhängig vom Schweregrad) für die angegebenen Körpergewichtsuntergruppen von Patienten, die intravenöses Daratumumab gegen DARZALEX SC erhielten, wie folgt: ≤52 kg (10,7% gegenüber 21,4%), >52-61 kg (15,6% gegenüber 35,5%) >61-73 kg (12,1% gegenüber 18,7%), >73-85 kg (13,6% gegenüber 14,8%), >85 kg (14,8% gegenüber 16,9%).
• -Die Inzidenzen von Neutropenie (Grad 3 oder 4) vom intravenösem Daratumumab gegen DARZALEX SC waren: ≤52 kg (3,6% gegenüber 21,4%), >52-61 kg (13,3% gegenüber 22.6%) >61-73 kg (5,2% gegenüber 13,3%), >73-85 kg (10,6% gegenüber 9,8%), >85 kg (4,9% gegenüber 7,7%).
• -Neutropenie/Thrombozytopenie
• -DARZALEX SC kann eine durch die Hintergrundtherapie induzierte Neutropenie und Thrombozytopenie verstärken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das komplette Blutbild ist regelmässig während der Behandlung gemäss den entsprechenden Fachinformationen der Hintergrundtherapien zu überwachen. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überprüfen. Ein Aufschub der DARZALEX SC-Dosis kann erforderlich sein, um die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen. Eine Dosisreduktion von DARZALEX SC wird nicht empfohlen. Eine unterstützende Behandlung mit Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sollte in Betracht gezogen werden.
• -Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests (indirekter Coombs-Test)
• -Daratumumab bindet an CD38, das in geringer Menge auf roten Blutkörperchen (RBCs) vorkommt, und kann zu einem positiven Resultat im indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Daratumumab positiv ausfallen. Es soll beachtet werden, dass an RBCs gebundenes Daratumumab die Erkennung von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Patientenserum maskieren kann. Die Bestimmung der AB0- und Rh-Blutgruppen ist bei den Patienten nicht beeinträchtigt. Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäss den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.
• -Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.
• -Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phäno- oder Genotyps in Betracht gezogen werden.
• -Interferenz bei der Bestimmung eines vollständigen Ansprechens
• -Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Ãœberwachung des endogenen M-Proteins angewendet. Diese Interferenz kann sich bei manchen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein auf die Feststellung eines vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression auswirken (siehe «Interaktionen»).
• -Prophylaxe gegen Reaktivierung von Herpes Zoster Virus
• -Innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit DARZALEX SC ist eine anti-virale Prophylaxe zur Vorbeugung gegen eine Reaktivierung des Herpes Zoster Virus einzuleiten und bis 3 Monate nach Ende der Behandlung beizubehalten.
• -Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus (HBV)
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Daratumumab wurde über eine Reaktivierung von Hepatitis B (HBV), zum Teil mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit DARZALEX SC ein Screening auf HBV durchgeführt werden.
• -Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten während und mindestens sechs Monate lang nach Ende der Behandlung mit DARZALEX SC auf klinische und laborchemische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden. Die Patienten sind den aktuellen klinischen Leitlinien entsprechend zu behandeln. Falls klinisch angezeigt, sollte ein Experte für Hepatitis konsultiert werden.
• -Bei Patienten, die unter Behandlung mit DARZALEX SC eine Reaktivierung von HBV entwickeln, ist die Behandlung mit DARZALEX SC und etwaigen begleitenden Steroiden und/oder einer Chemotherapie zu unterbrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit DARZALEX SC bei Patienten, bei denen die HBV-Reaktivierung unter ausreichender Kontrolle ist, sollte vorher mit einem Experten für Hepatitis besprochen werden.
• +a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 10.
• +b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
• +Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
• +Oubli d'une ou de plusieurs doses
• +Si une dose prévue de DARZALEX SC a été oubliée, celle-ci doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les traitements.
• +Ajustements posologiques
• +Une réduction de la dose de DARZALEX SC n'est pas recommandée. Un report d'administration de la dose peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines en cas de toxicité hématologique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour obtenir davantage d'informations sur les médicaments administrés en association avec DARZALEX SC, consulter leurs informations professionnelles respectives.
• +Au cours des études cliniques, aucun ajustement de la vitesse d'injection ou de la dose de DARZALEX SC n'a été nécessaire en raison de réactions liées à la perfusion.
• +Médicaments associés recommandés
• +Prémédication
• +Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (IRRs), la prémédication suivante (orale ou intraveineuse) doit être administrée à tous les patients entre 1 et 3 heures avant chaque administration de DARZALEX SC:
• +·corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée)Monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent.Après la deuxième injection, la dose de corticostéroïde peut être réduite à 60 mg de méthylprednisolone.Traitement combiné:20 mg de dexaméthasone (ou équivalent), administrés avant chaque injection SC de DARZALEX. Si la dexaméthasone constitue le corticostéroïde spécifique au traitement, la dose thérapeutique de dexaméthasone doit être administrée en prémédication aux jours des injections de DARZALEX SC (voir «Efficacité clinique»).Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours d'administration de DARZALEX SC, lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone (ou un équivalent) en prémédication.
• +·antipyrétique (500 à 1000 mg de paracétamol).
• +·antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent).
• +Médication post-injection
• +Afin de prévenir des IRRs retardées, la médication post-injection suivante devrait être administrée après l'injection:
• +Monothérapie:
• +Un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée, conformément aux normes locales) doit être administré au patient le premier et le deuxième jour après chaque injection de DARZALEX SC (à partir du jour suivant l'injection).
• +Traitement combiné:
• +L'administration de méthylprednisolone orale à faible dose (≤20 mg) ou d'un équivalent doit être envisagée le jour suivant l'injection de DARZALEX SC.
• +Cependant, si le lendemain de l'injection de DARZALEX SC, un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone, prednisone) spécifique au traitement est administré, l'administration supplémentaire de médicaments post-injection n'est pas forcément nécessaire (voir «Efficacité clinique»).
• +Si après les trois premières injections, le patient n'a pas présenté de IRRs majeure, ces corticostéroïdes postinjection peuvent être arrêtés (les éventuels corticostéroïdes spécifiques au traitement doivent être maintenus).
• +En complément, l'administration de médicaments post-injection comprenant des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et des corticostéroïdes inhalés doit également être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques. Si après les quatre premières injections, le patient n'a pas présenté de IRRs majeure, ces médicaments post-injection inhalés peuvent être arrêtés selon l'appréciation du médecin.
• +Instructions posologiques particulières
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune recommandation posologique ne peut être émise.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après des analyses pharmacocinétiques (PC) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (patients dialysés).
• +Patients âgés
• +Parmi les patients traités en monothérapie par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 96 patients étaient âgés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 45% ≥65 ans).
• +Parmi les patients traités en traitement combiné par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 328 patients étaient âgés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 49% ≥65 ans). Dans l'étude de phase 3 MMY3007, qui a comparé le traitement par D-VMP au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches, le taux d'événements indésirables importants, graves ou d'issue fatale a augmenté avec l'âge des patients. Cette observation a été faite dans des proportions identiques dans les deux bras de traitement, de sorte qu'aucune différence cliniquement significative concernant les événements indésirables liés à l'âge n'a été observée entre les patients sous D-VMP et les patients sous VMP.
• +Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité pour les patients de moins de 18 ans ne sont pas établies.
• +Mode d'administration
• +DARZALEX SC est administré en injection sous-cutanée. Pour les précautions spéciales avant l'administration, voir «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination»
• +DARZALEX SC est prêt à l'emploi et à usage unique.
• +Administration:
• +·Injecter 15 ml de DARZALEX SC dans le tissu sous-cutané de la paroi abdominale à environ 7,5 cm à droite ou à gauche du nombril pendant environ 3 à 5 minutes. Ne pas injecter DARZALEX SC à d'autres endroits du corps, car aucune donnée n'est disponible à ce sujet.
• +·Il convient de changer de site d'injection à chaque injection.
• +·Ne jamais injecter DARZALEX SC dans des zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible à la pression ou indurée, ou dans des cicatrices.
• +·Si le patient ressent une douleur, interrompre l'injection ou réduire la vitesse d'injection. Si les douleurs ne s'atténuent pas en réduisant la vitesse d'injection, il est possible de choisir un deuxième site d'injection de l'autre côté de la paroi abdominale pour administrer le reste de la dose.
• +·Au cours du traitement par DARZALEX SC, n'injecter aucun autre médicament administré par voie sous-cutanée du même côté que DARZALEX SC.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif (daratumumab) ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions liées à la perfusion
• +DARZALEX SC peut provoquer des réactions liées à la perfusion (IRRs) graves, y compris des réactions anaphylactiques.
• +Au cours des études cliniques, des IRRs ont été rapportées chez environ 11% (52/490) des patients.
• +La majorité des IRRs sont survenues lors de la première injection et étaient de grade 1 à 2. Moins de 1% des patients ont eu une IRRs au cours de plus d'une injection.
• +Le temps médian d'apparition des IRRs après l'administration de DARZALEX SC a été de 3,7 heures (intervalle: 0,15–83 heures). Les IRRs sont survenues essentiellement le jour du traitement. Moins de 1% des patients ont présenté une IRRs d'apparition retardée.
• +Les patients doivent être surveillés attentivement pendant et après l'injection, notamment lors de la première et de la deuxième administration. Après la première administration, les patients doivent par sécurité être surveillés pendant une période de 6 heures.
• +Les signes et symptômes des IRRs peuvent comprendre des troubles des voies respiratoires tels que congestion nasale, toux, irritation de la gorge, rhinite allergique, toux rauque ainsi qu'une pyrexie, des troubles thoraciques, un prurit, des frissons, des vomissements, des nausées et une hypertension. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension et tachycardie sont survenues (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une réaction engageant le pronostic vital (grade 4), un traitement d'urgence approprié doit être instauré et l'administration de DARZALEX SC doit être définitivement arrêtée.
• +Pour réduire le risque de IRRs retardées, tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes oraux après l'injection de DARZALEX SC. Les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques peuvent nécessiter une médication supplémentaire après l'injection pour prendre en charge les complications respiratoires. La prescription de bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et de corticostéroïdes inhalés doit être envisagée chez les patients présentant des troubles pulmonaires obstructifs chroniques.
• +Neutropénie chez les patients de faible poids corporel
• +Une incidence accrue de neutropénie a été observée chez les patients de faible poids corporel traités par DARZALEX SC; mais cela n'a pas été associé à des taux accrus d'infections sévères.
• +Au cours de l'étude MMY3012, l'incidence de la neutropénie (quel que soit le degré de sévérité) dans les sous-groupes de patients (définis en fonction du poids corporel) traités par le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC était la suivante: ≤52 kg (10,7% versus 21,4%), >52-61 kg (15,6% versus 35,5%) >61-73 kg (12,1% versus 18,7%), >73-85 kg (13,6% versus 14,8%), >85 kg (14,8% versus 16,9%).
• +Les incidences de la neutropénie (grade 3 ou 4) avec le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC étaient les suivantes: ≤52 kg (3,6% versus 21,4%), >52-61 kg (13,3% versus 22,6%) >61-73 kg (5,2% versus 13,3%), >73-85 kg (10,6% versus 9,8%), >85 kg (4,9% versus 7,7%).
• +Neutropénie/thrombopénie
• +DARZALEX SC peut renforcer la neutropénie et la thrombopénie induite par le traitement de fond (voir «Effets indésirables»).
• +La formule sanguine complète doit être surveillée régulièrement durant le traitement, conformément aux informations professionnelles correspondantes des traitements de fond. Des signes d'infection doivent être recherchés chez les patients présentant une neutropénie. Un report d'administration de la dose de DARZALEX SC peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines. Une réduction de la dose de DARZALEX SC n'est pas recommandée. Un traitement de soutien avec des transfusions ou des facteurs de croissance devrait être pris en considération.
• +Influence du test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
• +Le daratumumab se lie au CD38 présent en faible quantité sur les globules rouges (RBC) et peut provoquer un résultat positif au test de Coombs indirect. Cette positivité du test de Coombs indirect induite par le daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière administration de daratumumab. Il convient de noter que le daratumumab lié aux RBC peut masquer la détection d'anticorps irréguliers (dirigés contre des antigènes mineurs) dans le sérum du patient. La détermination des groupes sanguins ABO et Rhésus des patients n'en est pas affectée. Les patients doivent faire l'objet d'un typage et d'un dépistage avant l'instauration du traitement par le daratumumab. Un phénotypage peut être envisagé avant l'instauration du traitement conformément aux normes locales. Le génotypage des érythrocytes n'est pas influencé par le daratumumab et peut être réalisé à tout moment.
• +En cas de transfusion sanguine planifiée, les centres de transfusion sanguine doivent être informés de cette influence du test indirect à l'antiglobuline (voir «Interactions»). Si une transfusion d'urgence est nécessaire, des érythrocytes de groupe AB0/RhD compatibles peuvent être administrés sans vérification croisée, conformément aux normes locales des banques de sang.
• +Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des érythrocytes réactifs par du dithiothréitol (DTT) afin de rompre la liaison du daratumumab, ou toute autre méthode validée localement. Puisque le système de groupe sanguin Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu ou détecté des allo-anticorps au moyen d'érythrocytes traités par le DTT. Le phénotypage ou le génotypage peut également être envisagé.
• +Interférence avec l'évaluation de la réponse complète
• +Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui peut être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par immunofixation (IFE); ces méthodes sont utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut influer sur l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients atteints de myélome à IgGκ (voir «Interactions»).
• +Prophylaxie de la réactivation du virus varicelle-zona (herpès zoster)
• +Afin de prévenir une réactivation du virus varicelle-zona, une prophylaxie antivirale doit être instaurée dans la semaine suivant l'instauration du traitement par DARZALEX SC et maintenue jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.
• +Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)
• +Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le daratumumab. Il convient d'effectuer un dépistage du VHB chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par DARZALEX SC.
• +Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés pendant le traitement par DARZALEX SC et pendant au moins six mois après la fin de celui-ci, afin de détecter la survenue de tout signe clinique et résultat de laboratoire témoignant d'une réactivation du VHB. Les patients doivent être traités conformément aux lignes directrices cliniques actuelles. Un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite doit être consulté si cela s'avère cliniquement nécessaire.
• +Chez les patients qui développent une réactivation du virus de l'hépatite B au cours du traitement par DARZALEX SC, il convient d'interrompre le traitement par DARZALEX SC ainsi que tout traitement concomitant éventuel par des stéroïdes et/ou une chimiothérapie, et d'instaurer un traitement approprié. Chez les patients dont la réactivation du VHB est contrôlée adéquatement, la reprise du traitement par DARZALEX SC doit être discutée au préalable avec un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite.
• -Dieses Arzneimittel enthält 735 mg Sorbitol (E 420) pro 15 ml. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.
• -Interaktionen
• -Da es sich bei Daratumumab um einen monoklonalen IgG1Κ-Antikörper handelt, ist es unwahrscheinlich, dass die renale Ausscheidung oder eine über Leberenzyme gesteuerte Metabolisierung des intakten Daratumumab primäre Eliminationswege darstellen. Daher wird nicht erwartet, dass sich Inhibitoren oder Induktoren wirkstoffmetabolisierender Enzyme auf die Elimination von Daratumumab auswirken.
• -Aufgrund seiner hohen Affinität zu einem bestimmten Epitop auf dem CD38 wird nicht davon ausgegangen, dass Daratumumab wirkstoffmetabolisierende Enzyme inhibiert oder induziert.
• -Da es keine Ãœberlagerung von Eliminationswegen gibt, werden keine PK-Interaktionen zwischen Daratumumab und gleichzeitig angewendeten niedermolekularen Arzneimitteln wie Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason, Melphalan und Prednison erwartet. Die Konzentrationen von Daratumumab und den Kombinationstherapeutika Bortezomib, Pomalidomid und Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) wurden bei gleichzeitiger Anwendung nicht verändert.
• -Interferenz mit dem indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)
• -Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätsprüfungen, beispielsweise das Antikörper-Screening und Kreuzproben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Interferenz mit Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays
• -Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Ãœberwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), bei denen eine Daratumumab-Interferenz vermutet wird, ist zu erwägen, einen validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assay zu verwenden, um Daratumumab von eventuell verbliebenem endogenem M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und somit die Bestimmung einer CR zu erleichtern (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Zur Beurteilung des Risikos der DARZALEX SC-Anwendung während der Schwangerschaft sind keine Daten aus Human- oder Tierstudien verfügbar. Tierexperimentelle Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase zeigten keine Effekte auf die prä- und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Von monoklonalen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sie nach dem ersten Trimenon der Schwangerschaft die Plazenta passieren. Deshalb sollte DARZALEX SC während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn der Vorteil der Behandlung für die Mutter als bedeutender erachtet wird als die potenziellen Risiken für den Fötus. Falls die Patientin während der Anwendung dieses Präparats schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• -Um eine Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während sowie für 3 Monate nach Ende der DARZALEX SC-Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• -Stillzeit
• -Ob Daratumumab in die Milch von Menschen oder Tieren ausgeschieden wird und ob es die Milchproduktion beeinflusst, ist nicht bekannt. Zur Beurteilung der Wirkung von Daratumumab auf gestillte Säuglinge liegen keine Studien vor.
• -Maternales IgG wird in die menschliche Milch ausgeschieden, gelangt aber nicht in wesentlicher Menge in den Kreislauf des Säuglings, da es im Gastrointestinaltrakt abgebaut und nicht resorbiert wird. Weil die Risiken von DARZALEX SC bei oraler Aufnahme für den Säugling nicht bekannt sind, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit DARZALEX SC zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Für die Beurteilung potenzieller Wirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männern oder Frauen sind keine Daten verfügbar. Tierexperimentelle Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase zeigten keine Effekte auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -DARZALEX SC hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Müdigkeit (Fatigue) wurde jedoch bei Patienten, die Daratumumab anwendeten, berichtet. Dies sollte beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 490 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, und aus drei unverblindeten klinischen Studien, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (N=31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n=67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n=65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n=67) angewendet wurde (MMY2040).
• -Die Sicherheitsdaten geben auch die Exposition gegenüber intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) von 2324 Patienten mit multiplem Myelom wieder, einschliesslich 1910 Patienten, die intravenöses Daratumumab in Kombination mit Hintergrundtherapien erhielten, und 414 Patienten, die intravenöses Daratumumab als Monotherapie erhielten. Es sind auch unerwünschte Wirkungen nach der Marktzulassung berücksichtigt.
• -Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren IRRs, Fatigue, Ãœbelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Pyrexie, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, periphere sensorische Neuropathie und Infektion der oberen Atemwege. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Influenza, Pyrexie, Dehydrierung, Diarrhö und Vorhofflimmern.
• -Mit Ausnahme der IRRs (siehe nachstehende Auflistung) war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (bewertet bei 260 und 258 Patienten unter Behandlung mit der subkutanen bzw. intravenösen Darreichungsform) in der Phase-III-Studie MMY3012 ähnlich dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform. Neutropenie ist die einzige unerwünschte Wirkung, die im Zusammenhang mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit berichtet wurde als bei Anwendung von intravenösem Daratumumab (Grad 3 oder 4: 13% vs. 8%).
• -Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (38%, Grade 3-4: 2%), Bronchitis (14%, Grade 3-4: 2%), Pneumonie (16%, Grade 3-4: 11%).
• -Häufig: Infektion der Harnwege, Influenza.
• -Gelegentlich: Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus*.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (40%, Grade 3-4: 33%), Thrombozytopenie (30%, Grade 3-4: 18%), Anämie (27%, Grade 3-4: 12%), Lymphopenie (10%, Grade 3-4: 8%), Leukopenie (11%, Grade 3-4: 6%).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Anaphylaktische Reaktion*.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Appetitmangel (10%, Grade 3-4: 1%).
• -Häufig: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Dehydrierung.
• -Psychatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Insomnie (14%, Grade 3-4: 1%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (26%, Grade 3-4: 3%), Kopfschmerzen (11%, Grade 3: <1%).
• -Häufig: Schwindel, Parästhesie.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (10%, Grade 3-4: 5%).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (21%, Grad 3: <1%), Dyspnoe (18%, Grade 3-4: 2%).
• -Häufig: Lungenödem.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (28%, Grade 3-4: 3%), Verstopfung (28%, Grade 3-4: 1%), Ãœbelkeit (22%, Grad 3: 1%), Erbrechen (14%, Grade 3-4: 1%).
• -Häufig: Pankreatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerz (17%, Grade 3-4: 2%), Muskelspasmen (12%, Grad 3: <1%), Arthralgie (10%, Grade 3-4: 1%).
• -Häufig: Muskelskelettale Schmerzen im Brustkorb.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (23%, Grade 3-4: 3%), periphere Ödem (22%, Grad 3: 1%), Pyrexie (21%, Grad 3: 1%), Asthenie (18%, Grade 3-4: 2%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Erythem an der Injektionsstelle (nur basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., N=490), Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., N=490 und auf Studien mit Daratumumab i. v. N=2324), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen bei Daratumumab i. v. (N=2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie bei Daratumumab s. c. (N=490) (11%, Grad 3: 1%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• -* nach der Marktzulassung berichtete unerwünschte Wirkung. Die Häufigkeit wird anhand der Spontanmeldungsrate angegeben.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschten Wirkungen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=490) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 10,2% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,2% bei der Woche 2 Injektion und 0,8% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 1,4% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 auf. Kein Patient entwickelte IRRs vom Grad 4.
• -Anzeichen und Symptome von IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Rachenreizungen, allergische Rhinitis, Giemen sowie Pyrexie, Schmerzen im Brustkorb, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen Ãœbelkeit und Hypertonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie und Tachykardie.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection site reactions, ISRs)
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=490) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 8,2%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (≥1%) ISRs waren Erythem, Verhärtung der Injektionsstelle und Juckreiz.
• -Infektion
• -Bei Patienten unter Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war die Inzidenz von Infektionen ähnlich wie in der Gruppe, die Daratumumab in der intravenösen Darreichungsform erhielt (52,9% bzw. 50,0%). Auch Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei Anwendung subkutaner sowie intravenöser Darreichungsform von DARZALEX mit ähnlicher Häufigkeit (11,7% bzw. 14,3%) auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Abbruch der Behandlung. Die am häufigsten gemeldete schwere Infektion (Grad 3 oder 4) in allen Studien war Pneumonie.
• -Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen wie folgt berichtet:
• -Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.
• -Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.
• -Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. In den aktiv kontrollierten Studien betrug die Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen 1-4%; Tödliche Infektionen traten generell selten und im gleichen Verhältnis zwischen DARZALEX enthaltenen und aktiven Kontrollarmen auf. Tödliche Infektionen waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis.
• -Hämolyse
• -In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2/346 Patienten der D-VMP-Gruppe und bei 1/345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1–2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Ãœberwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Es liegt keine Erfahrung mit Ãœberdosierung in klinischen Studien mit DARZALEX SC vor.
• -Behandlung
• -Es ist kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer DARZALEX SC-Ãœberdosierung bekannt. Im Falle einer Ãœberdosierung soll der Patient bezüglich Anzeichen oder Symptomen von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Ce médicament contient 735 mg du sorbitol (E 420) par 15 ml. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament.
• +Interactions
• +Le daratumumab étant un anticorps monoclonal de type IgG1Κ, il est peu probable que l'élimination rénale ou un métabolisme du daratumumab intact faisant intervenir les enzymes hépatiques soient des voies d'élimination principales. Par conséquent, les inhibiteurs ou inducteurs d'enzymes métabolisant des médicaments ne devraient pas avoir d'effet sur l'élimination du daratumumab.
• +En raison de sa forte affinité pour un épitope particulier sur le CD38, le daratumumab ne devrait pas inhiber ou induire d'enzymes métabolisant des médicaments.
• +Étant donné qu'il n'existe pas de superposition des voies d'élimination, aucune interaction PC n'est attendue entre le daratumumab et des médicaments de faible poids moléculaire coadministrés, tels que le bortézomib, le lénalidomide, la dexaméthasone, le melphalan et la prednisone. Les concentrations de daratumumab et des médicaments combinés bortézomib, pomalidomide et thalidomide (non autorisés en Suisse) n'ont pas été modifiées lors d'une administration concomitante.
• +Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
• +Le daratumumab se lie au CD38 présent sur les érythrocytes et interfère avec les tests de compatibilité, par exemple le dépistage d'anticorps et l'épreuve directe de compatibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE)
• +Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) chez lesquels on suspecte une interférence du daratumumab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique du daratumumab afin de différencier le daratumumab d'une protéine M endogène restant éventuellement dans le sérum du patient et faciliter ainsi la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Efficacité clinique»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données issues d'études menées chez l'être humain ou chez l'animal pour évaluer le risque de l'utilisation de DARZALEX SC pendant la grossesse. Les expérimentations animales avec la hyaluronidase recombinante humaine n'ont montré aucun effet sur le développement pré et postnatal (voir «Données précliniques»).
• +Les anticorps monoclonaux de type IgG1 sont connus pour traverser le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Par conséquent, DARZALEX SC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère est jugé supérieur aux risques potentiels pour le fÅ“tus. Si la patiente tombe enceinte lors du traitement par ce produit, elle devra être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Afin de prévenir une exposition fÅ“tale, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par DARZALEX SC ainsi que durant les 3 mois qui suivent l'arrêt de celui-ci.
• +Allaitement
• +On ignore si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain ou animal et s'il influence la production de lait. Il n'existe aucune étude évaluant l'effet du daratumumab sur les nourrissons allaités.
• +Les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel chez l'être humain, mais ne sont pas retrouvées en quantités significatives dans la circulation du nourrisson, car elles sont dégradées dans le tractus gastro-intestinal et ne sont pas absorbées. Comme le risque associé à la prise orale de DARZALEX SC chez le nourrisson n'est pas connu, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX SC doit être arrêté, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité de l'homme ou de la femme. Les expérimentations animales avec la hyaluronidase recombinante humaine n'ont montré aucun effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +DARZALEX SC n'a aucune influence ou présente une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez les patients qui ont utilisé le daratumumab. Cela doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) de 490 patients atteints de myélome multiple (MM), dont 260 patients issus d'une étude de phase 3 contrôlée contre substance active (étude MMY3012) et ayant reçu DARZALEX SC en monothérapie, et de trois études cliniques ouvertes dans lesquelles DARZALEX SC a été utilisé en monothérapie (N=31, MMY1004 et MMY1008) ou en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP, n=67), avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd, n=65) ou avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd, n=67) (MMY2040).
• +Les données de sécurité reflètent également l'exposition au daratumumab intraveineux (16 mg/kg) de 2324 patients atteints de myélome multiple, dont 1910 patients ayant reçu le daratumumab intraveineux en association avec des traitements de fond et 414 patients ayant reçu le daratumumab intraveineux en monothérapie. Les effets indésirables signalés après la commercialisation sont aussi pris en considération.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: IRRs, fatigue, nausées, diarrhée, constipation, pyrexie, toux, neutropénie, thrombopénie, anémie, Å“dèmes périphériques, neuropathie sensorielle périphérique et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves ont été: pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, Å“dème pulmonaire, grippe, pyrexie, déshydratation, diarrhée et fibrillation auriculaire.
• +À l'exception des IRRs (voir liste ci-dessous), le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse) observé dans l'étude de phase 3 MMY3012 a été similaire au profil de sécurité connu pour la forme pharmaceutique intraveineuse. La neutropénie est le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥5% à celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés, le cas échéant, selon un degré de sévérité décroissant.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (38%, grades 3-4: 2%), bronchite (14%, grades 3-4: 2%), pneumonie (16%, grades 3-4: 11%).
• +Fréquents: infection des voies urinaires, grippe.
• +Occasionnels: réactivation du virus de l'hépatite B*.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (40%, grades 3-4: 33%), thrombopénie (30%, grades 3-4: 18%), anémie (27%, grades 3-4: 12%), lymphopénie (10%, grades 3-4: 8%), leucopénie (11%, grades 3-4: 6%).
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réaction anaphylactique*.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: inappétence (10%, grades 3-4: 1%).
• +Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, déshydratation.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (14%, grades 3-4: 1%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (26%, grades 3-4: 3%), céphalées (11%, grade 3: <1%).
• +Fréquents: vertiges, paresthésie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: fibrillation auriculaire.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (10%, grades 3-4: 5%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (21%, grade 3: <1%), dyspnée (18%, grades 3-4: 2%).
• +Fréquents: Å“dème pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (28%, grades 3-4: 3%), constipation (28%, grades 3-4: 1%), nausées (22%, grade 3: 1%), vomissements (14%, grades 3-4: 1%).
• +Fréquents: pancréatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée, prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: dorsalgie (17%, grades 3-4: 2%), spasmes musculaires (12%, grade 3: <1%), arthralgie (10%, grades 3-4: 1%).
• +Fréquents: douleurs musculosquelettiques dans la cage thoracique.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (23%, grades 3-4: 3%), Å“dème périphérique (22%, grade 3: 1%), pyrexie (21%, grade 3: 1%), asthénie (18%, grades 3-4: 2%).
• +Fréquents: frissons, érythème au site d'injection (sur la base seulement des études menées avec le daratumumab s. c., N=490), réactions au site d'injection (sur la base des études menées avec le daratumumab s. c., N=490 et des études menées avec le daratumumab i.v. N=2324), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à l'injection.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion avec le daratumumab i. v. (N=2324) (39%, grade 3: 5%) et avec le daratumumab s. c. (N=490) (11%, grade 3: 1%), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion/l'injection (voir ci-dessous).
• +* effet indésirable rapporté après la commercialisation. La fréquence est indiquée sur la base du taux de déclarations spontanées.
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions liées à la perfusion
• +Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (N=490), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 10,2% pour la première injection de DARZALEX SC (1800 mg, semaine 1), à 0,2% pour l'injection de la semaine 2 et à 0,8% pour les injections suivantes. Des IRRs de grade 3 sont survenues chez 1,4% des patients. Aucun patient n'a présenté de IRRs de grade 4.
• +Les signes et symptômes des IRRs peuvent comprendre des troubles des voies respiratoires, tels que congestion nasale, toux, irritations de la gorge, rhinite allergique, respiration sifflante ainsi que pyrexie, douleurs thoraciques, prurit, frissons, vomissements, nausées et hypertension. Des réactions sévères sont survenues, dont bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension et tachycardie.
• +Réactions au site d'injection (Injection site reactions, ISRs)
• +Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (N=490), l'incidence des réactions au site d'injection, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 8,2%. Aucune ISR de grade 3 ou 4 n'est survenue. Les ISRs les plus fréquentes (≥1%) ont été: érythème, induration au site d'injection et prurit.
• +Infection
• +Chez les patients ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie, l'incidence des infections a été similaire à celle observée dans le groupe ayant reçu le daratumumab dans la forme pharmaceutique intraveineuse (respectivement 52,9% et 50,0%). Les infections de grade 3 ou 4 sont également survenues avec une fréquence similaire lors de l'utilisation de la forme sous-cutanée et de la forme intraveineuse de DARZALEX (respectivement 11,7% et 14,3%). La plupart des infections ont pu être maîtrisées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement. L'infection sévère (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans toutes les études a été la pneumonie.
• +Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées comme suit:
• +Études menées avec des patients en rechute/réfractaires: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.
• +Études menées chez des patients n'ayant pas encore été traités: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.
• +L'infection grave (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les études a été la pneumonie. Dans les études contrôlées contre substance active, l'incidence des interruptions du traitement en raison d'infections a été de 1 à 4%; les infections fatales étaient généralement rares et réparties dans des proportions identiques dans les bras contenant DARZALEX et dans les bras témoins avec substance active. Les infections fatales ont été principalement causées par des pneumonies et des septicémies.
• +Hémolyse
• +Dans l'étude de phase 3 MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grades 1-2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Aucun cas de surdosage n'est survenu dans les études cliniques menées avec DARZALEX SC.
• +Traitement
• +Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage de DARZALEX SC. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). rHuPH20 hat die lokale und transiente Wirkung, dass es Hyaluronan (HA, ein überall im Körper natürlich vorkommendes Glycoaminoglycan) in der extrazellulären Matrix des subkutanen Raums abbaut, indem es die Bindung zwischen den beiden Zuckern (N-Actetylglucosamin und Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet.
• -Wirkungsmechanismus
• -Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
• -Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten darauf hin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
• -Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking Apoptose.
• -Zusätzlich modulierte Daratumumab die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.
• -Pharmakodynamik
• -Natürliche Killer (NK)-Zellzahl und T-Zellzahl
• -Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter Daratumumab-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahlen der NK-Zellen zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.
• -Von T-Zellen (CD3+, CD4+, und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter Daratumumab-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter Daratumumab-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.
• -Immunogenität
• -Die Inzidenz therapiebedingter Anti-Daratumumab-Antikörper bei einer Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war gering, d.h. nur 1 von 451 Patienten (0,2%) war positiv auf Anti-Wirkstoff-Antikörper. Der eine Patient unter Monotherapie, der positiv auf Anti-Daratumumab-Antikörper war, wies auch transiente neutralisierende Antikörper auf. In einer Studie mit Kombinationstherapien gab es keine Patienten, die positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab waren. Die Anti-Daratumumab-Antikörper und neutralisierenden Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen.
• -Die Inzidenz therapiebedingter nicht-neutralisierender Anti-rHuPH20-Antikörper betrug 7,8% (35/447), 7,5% (19/255) in den Gruppen unter Monotherapie mit DARZALEX SC und 8,3% (16/192) in den Gruppen unter Kombinationstherapie mit DARZALEX SC (kombinierte Daten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• -Immunogenitätsdaten sind sehr stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Testmethoden. Zusätzlich kann das Auftreten eines positiven Testresultats bei einer Testmethode durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Handhabung der Probe, Zeitpunkt der Probenentnahme, Beeinflussung durch Arzneimittel, gleichzeitige Medikation sowie zugrundeliegende Krankheit. Demzufolge kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daratumumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Erfahrung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX
• -Monotherapie – rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom
• -In der MMY3012, einer unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) mit denen von intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom verglichen, die mindestens 3 vorgängige Therapielinien, einschliesslich eines Proteasom-Inhibitors (PI) und eines Immunmodulators (IMiD), erhalten hatten oder sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch gegenüber einem Immunmodulator refraktär waren. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.
• -Es wurden insgesamt 522 Patienten randomisiert, 263 in den Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 259 in den Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zur Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 33–92 Jahre), 55% waren männlich und 78% waren Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg (Bereich: 29–138 kg). Die Patienten hatten im Median 4 vorgängige Therapielinien erhalten. Insgesamt hatten 51% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten, 100% der Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden, und die meisten Patienten waren gegenüber einer vorgängigen systemischen Therapie mit PI und IMiD refraktär (49%).
• -Die Studie war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX gegenüber intravenösem Daratumumab auf der Basis der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) nach International Myeloma Working Group (IMWG)-Ansprechkriterien und der maximalen CTal vor Dosisgabe an Tag 1 in Zyklus 3 als co-primäre Endpunkte aufzuzeigen (siehe Pharmakokinetik).
• -Die ORR, definiert als Anteil der Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) oder besser, betrug in der DARZALEX SC Gruppe 41,1% (95%-KI: 35,1%, 47,3%) und in der intravenösen Daratumumab Gruppe 37,1% (95%-KI: 31,2%, 43,3%), womit die Studie die primäre Zielsetzung erreichte.
• -Zusätzlich wurden folgende relevante Ergebnisse gezeigt: 1,9% der Patienten in der subkutanen Gruppe bzw. 2,7% der Patienten in der intravenösen Gruppe erreichten ein komplettes Ansprechen (CR). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) wurde bei 17,1% der Patienten der subkutanen Gruppe im Vergleich zu 14,3% der Patienten in der intravenösen Gruppe erreicht. 22,1% der Patienten in der subkutanen Gruppe gegenüber 20,1% der Patienten in der intravenösen Gruppe hatten ein partielles Ansprechen.
• -Infusionsbedingte Reaktionen wurden bei 33 Patienten (12,7%) der subkutanen Gruppe gegenüber 89 Patienten (34,5%) der intravenösen Gruppe berichtet.
• -Kombinationstherapien bei multiplem Myelom
• -MMY2040 war eine unverblindete Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX in der Dosis 1800 mg:
• -D-VMP-Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (MM), die für eine Transplantation nicht geeignet sind. Bortezomib wurde während des ersten 6-wöchigen Zyklus in den Wochen 1, 2, 4 und 5 zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen) durch subkutane (s. c.) Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht, danach für acht weitere 6-wöchige Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2-9; 4 Dosen pro Zyklus). An den Tagen 1 bis 4 der neun 6-wöchigen Zyklen (Zyklus 1 bis 9) wurden Melphalan in einer Dosis von 9 mg/m2 und Prednison in einer Dosis von 60 mg/m2 oral verabreicht. Die Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• -Das mediane Alter betrug 75 Jahre, und ungefähr 51% waren ≥75 Jahre alt. Die Geschlechterverteilung bei den Patienten war gleichmässig. Die meisten Patienten waren weiss (69%). Bei der Voruntersuchung (Screening) hatten 33% ein MM im ISS Stadium I, 45% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 22% hatten ein MM im ISS Stadium III.
• -D-Rd-Arm (65 Patienten): In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen) wurde mit einer niedrigen Dosis von Dexamethason 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten >75 Jahre oder solchen mit einem BMI <18,5) gegeben. Die Gabe der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• -Das mediane Alter betrug 69 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (69%) und weiss (69%). Beim Screening hatten 42% ein MM im ISS-Stadium I, 30% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 28% hatten ein MM im ISS-Stadium III. Die Patienten hatten im Median 1 vorgängige Therapielinie erhalten, 52% der Patienten hatten eine vorgängige autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Die Mehrzahl der Patienten (95%) war vorgängig mit einem PI behandelt worden, 59% hatten vorgängig einen Immunmodulator erhalten, darunter 22%, die vorgängig mit Lenalidomid behandelt worden waren. 54% der Patienten hatten vorgängig sowohl einen PI als auch Immunmodulatoren erhalten.
• -D-VRd Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM, bei denen eine Transplantation in Frage kommt. Bortezomib wurde in den Wochen 1 und 2 zweimal wöchentlich durch Injektion s. c. in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche gegeben. Lenalidomid wurde an den Tagen 1 bis 14 einmal täglich in einer Menge von 25 mg oral gegeben. Dexamethason wurde in 3-wöchigen Zyklen niedrig dosiert mit 40 mg/Woche verabreicht. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 4 Zyklen.
• -Das mediane Alter betrug 59 Jahre. Die meisten Patienten (81%) gehörten der Altersgruppe 18 bis <65 Jahre an und waren männlich (72%). Die meisten Patienten waren weiss (57%); 45% hatten beim Screening ein MM im ISS-Stadium I, 34% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 21% hatten ein MM im ISS-Stadium III.
• -Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 88,1% (90% KI: 79,5; 93,9) der Patienten im D-VMP Arm sowie bei 90,8% (90% KI: 82,6; 95,9) der Patienten im D-Rd Arm erreicht.
• -Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser (sCR + CR + VGPR) hatten 64,2% (90% KI: 53,5; 73,9) der Patienten im D-VMP Arm und 64,6% (90% KI: 53,7; 74,5) der Patienten im D-Rd Arm.
• -Die primären Endpunkte ORR für D-VMP und D-Rd wurden somit erreicht.
• -Klinische Erfahrung mit der intravenösen Darreichungsform von Daratumumab
• -Für detaillierte Angaben ist die Fachinformation von Daratumumab intravenös zu konsultieren.
• -Pharmakokinetik
• -Hinsichtlich der Daratumumab-Exposition wurde in einer Monotherapie-Studie (MMY3012) nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zur Gabe von 16 mg/kg Daratumumab i. v. bei gleichem Dosierungsschema Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den co-primären Endpunkt der maximalen Talkonzentration Ctal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) festgestellt (Mittelwert ± Std.-Abw. Von 593 ± 306 µg/ml gegenüber 522 ± 226 µg/ml für i. v. Daratumumab mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 107,93% (90%-KI: 95,74-121,67)).
• -Die höchsten Talspiegel für DARZALEX SC werden sowohl bei Anwendung als Monotherapie als auch bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie typischerweise am Ende des wöchentlichen Dosierungsschemas gemessen.
• -Die simulierten Talspiegel nach 6 wöchentlichen Dosen von 1800 mg DARZALEX SC im Rahmen einer Kombinationstherapie waren vergleichbar mit denen bei Anwendung einer Monotherapie mit 1800 mg DARZALEX SC.
• -Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapie wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Daratumumab-Exposition nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)
• -PK-Parameter Zyklen Daratumumab s. c. Median (5. Perzentil; 95. Perzentil) Daratumumab i. v. Median (5. Perzentil; 95. Perzentil)
• -CTal (µg/ml) Zyklus 1, 1. Wöchentliche Dosis 123 (36; 220) 112 (43; 168)
• -Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis (Zyklus 3 Tag 1, CTal) 563 (177; 1063) 472 (144; 809)
• -Cmax (µg/ml) Zyklus 1, 1. Wöchentliche Dosis 132 (54; 228) 256 (173; 327)
• -Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 592 (234; 1114) 688 (369; 1061)
• -AUC0-7 Tage (µg/ml•Tag) Zyklus 1, 1. Wöchentliche Dosis 720 (293; 1274) 1187 (773; 1619)
• -Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 4017 (1515; 7564) 4019 (1740; 6370)
• +La forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). La rHuPH20 a comme effet local et passager de dégrader l'acide hyaluronique (HA, un glycosaminoglycane naturellement présent partout dans l'organisme) dans la matrice extracellulaire de l'espace sous-cutané, en rompant la liaison entre les deux sucres (N-acétylglucosamine et acide glucuronique) qui composent l'HA.
• +Mécanisme d'action
• +Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à un taux élevé à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et à des taux divers sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
• +Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).
• +Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc.
• +En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
• +Pharmacodynamique
• +Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T
• +Les cellules NK, connues pour exprimer des taux élevés de CD38, sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par le daratumumab. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
• +Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par le daratumumab. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par le daratumumab. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
• +Immunogénicité
• +L'incidence des anticorps anti-daratumumab liés au traitement apparus lors d'un traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été faible, c.-à-d. que seulement 1 patient sur 451 (0,2%) a présenté des anticorps anti-médicament. Le patient ayant développé des anticorps anti-daratumumab sous monothérapie a présenté aussi des anticorps neutralisants passagers. Dans une étude menée avec des traitements combinés, aucun patient n'a présenté d'anticorps anti-daratumumab liés au traitement. Les anticorps anti-daratumumab et les anticorps neutralisants n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab.
• +L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 non neutralisants liés au traitement s'est élevée à 7,8% (35/447), 7,5% (19/255) dans les groupes sous monothérapie par DARZALEX SC et à 8,3% (16/192) dans les groupes sous traitement combiné par DARZALEX SC (données combinées). Les anticorps anti-rHuPH20 n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-daratumumab ou anti-rHuPH20 après le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX est inconnue. Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
• +Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.
• +Efficacité clinique
• +Expérience clinique avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX
• +Monothérapie – myélome multiple en rechute/réfractaire
• +L'étude de phase 3 MMY3012 – étude de non-infériorité, ouverte et randomisée – a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) à celles du daratumumab intraveineux (16 mg/kg) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome (IP) et un immunomodulateur (IMiD), et qui étaient réfractaires aussi bien à un inhibiteur du protéasome qu'à un immunomodulateur. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression de la maladie.
• +Au total, 522 patients ont été randomisés, 263 dans le bras traité par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX et 259 dans le bras traité par le daratumumab intraveineux. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires dans les deux bras. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle: 33 – 92 ans), 55% étaient des hommes et 78% étaient caucasiens. Le poids médian des patients était de 73 kg (intervalle: 29 – 138 kg). Les patients avaient reçu en valeur médiane 4 lignes de traitement antérieures. Au total, 51% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT), 100% des patients avaient été traités au préalable par un ou des IP et par un ou des IMiD, et la majorité des patients étaient réfractaires à un traitement systémique antérieur par un IP ou un IMiD (49%).
• +L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX par rapport au daratumumab intraveineux sur la base de deux critères coprimaires d'évaluation, le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et la concentration résiduelle maximale Cmin avant l'administration de la dose le jour 1 du cycle 3 (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'ORR, définie comme la proportion de patients présentant une réponse partielle (PR) ou mieux, a été de 41,1% (IC à 95%: 35,1%, 47,3%) dans le groupe DARZALEX SC et de 37,1% (IC à 95%: 31,2%, 43,3%) dans le groupe daratumumab intraveineux, l'étude ayant ainsi atteint son objectif principal.
• +Les autres résultats importants ont été les suivants: 1,9% des patients du groupe sous-cutané et 2,7% des patients du groupe intraveineux ont obtenu une réponse complète (CR). Une très bonne réponse partielle (VGPR) a été obtenue chez 17,1% des patients du groupe sous-cutané contre 14,3% des patients du groupe intraveineux. 22,1% des patients du groupe sous-cutané et 20,1% des patients du groupe intraveineux ont obtenu une réponse partielle.
• +Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 33 patients (12,7%) du groupe sous-cutané versus 89 patients (34,5%) du groupe intraveineux.
• +Traitements combinés dans le myélome multiple
• +L'étude ouverte MMY2040 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX à la dose de 1800 mg:
• +Bras D-VMP (67 patients): en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection sous-cutanée (s. c.) à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de 6 semaines (cycle 1; 8 doses), puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de huit autres cycles de 6 semaines (cycles 2-9; 4 doses par cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m2 et la prednisone à la dose de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de 6 semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +L'âge médian était de 75 ans, et environ 51% des patients avaient ≥75 ans. La répartition entre les sexes était équilibrée chez les patients. La plupart des patients étaient des Blancs (69%). Lors de l'examen initial (screening), 33% des patients avaient un MM de stade ISS I, 45% un MM de stade ISS II et 22% un MM de stade ISS III.
• +Bras D-Rd (65 patients): en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd) chez des patients atteints de MM en rechute ou réfractaire. Le lénalidomide (25 mg une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 21 de cycles de 28 jours [4 semaines] répétés) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone, de 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients >75 ans ou ayant un BMI <18,5). L'administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +L'âge médian était de 69 ans. La plupart des patients étaient des hommes (69%) et des Blancs (69%). Lors du screening, 42% des patients avaient un MM de stade ISS I, 30% un MM de stade ISS II et 28% un MM de stade ISS III. Les patients avaient reçu en valeur médiane 1 ligne de traitement antérieure et 52% des patients avaient reçu une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients (95%) avaient été traités au préalable par un IP, 59% avaient reçu au préalable un immunomodulateur, dont 22% avaient été traités au préalable par le lénalidomide. 54% des patients avaient reçu au préalable à la fois un IP et des immunomodulateurs.
• +Bras D-VRd (67 patients): en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection s. c. à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine aux semaines 1 et 2. Le lénalidomide a été administré par voie orale à la dose de 25 mg une fois par jour aux jours 1 à 14. La dexaméthasone a été administrée à faible dose, 40 mg/semaine, au cours de cycles de 3 semaines. La durée totale du traitement a été de 4 cycles.
• +L'âge médian était de 59 ans. La plupart des patients (81%) appartenaient au groupe d'âge des 18 à <65 ans et étaient des hommes (72%). La plupart des patients étaient des Blancs (57%); lors du screening, 45% des patients avaient un MM de stade ISS I, 34% un MM de stade ISS II et 21% un MM de stade ISS III.
• +La réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été obtenue chez 88,1% (IC à 90%: 79,5; 93,9) des patients du bras D-VMP et chez 90,8% (IC à 90%: 82,6; 95,9) des patients du bras D-Rd.
• +Une très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux (sCR + CR + VGPR) a été obtenue chez 64,2% (IC à 90%: 53,5; 73,9) des patients du bras D-VMP et chez 64,6% (IC à 90%: 53,7; 74,5) des patients du bras D-Rd.
• +Les principaux critères ORR pour D-VMP et D-Rd ont ainsi été atteints.
• +Expérience clinique avec la forme pharmaceutique intraveineuse du daratumumab
• +Pour des informations détaillées, consulter l'information professionnelle du daratumumab intraveineux.
• +Pharmacocinétique
• +Concernant l'exposition au daratumumab, la non-infériorité pour le critère coprimaire d'évaluation, la concentration résiduelle maximale Cmin (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose) a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml versus 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74-121,67)).
• +Les concentrations résiduelles maximales de DARZALEX SC sont généralement mesurées à la fin du schéma thérapeutique hebdomadaire, lors de l'administration en monothérapie et lors de l'administration dans le cadre d'un traitement combiné.
• +Les concentrations résiduelles simulées après des doses de 1800 mg de DARZALEX SC administrées toutes les 6 semaines dans le cadre d'un traitement combiné étaient comparables à celles obtenues lors de l'administration de 1800 mg de DARZALEX SC en monothérapie.
• +Une analyse pharmacocinétique de population (PC de population) en rapport avec l'utilisation de DARZALEX SC en monothérapie et en traitement combiné a été réalisée avec les données de 487 patients traités par DARZALEX SC et de 255 patients traités par le daratumumab i.v.. Les expositions PC prédites sont résumées dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Exposition au daratumumab après administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) ou du daratumumab i.v. (16 mg/kg) en monothérapie
• +Paramètres PC Cycles Daratumumab s. c. Médiane (5e percentile; 95e percentile) Daratumumab i. v. Médiane (5e percentile; 95e percentile)
• +Cmin (µg/ml) Cycle 1, 1re dose hebdomadaire 123 (36; 220) 112 (43; 168)
• +Cycle 2, dernière dose hebdomadaire (cycle 3 jour 1, Cmin) 563 (177; 1063) 472 (144; 809)
• +Cmax (µg/ml) Cycle 1, 1re dose hebdomadaire 132 (54; 228) 256 (173; 327)
• +Cycle 2, dernière dose hebdomadaire 592 (234; 1114) 688 (369; 1061)
• +AUC0-7 jours (µg/ml•jour) Cycle 1, 1re dose hebdomadaire 720 (293; 1274) 1187 (773; 1619)
• +Cycle 2, dernière dose hebdomadaire 4017 (1515; 7564) 4019 (1740; 6370)
• -In der empfohlenen Dosis von 1800 mg beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von DARZALEX SC 69% bei einer Absorptionsrate von 0,012 h-1, wobei Spitzenkonzentrationen nach 120 h auftreten (Tmax).
• +À la dose recommandée de 1800 mg, la biodisponibilité absolue de DARZALEX SC est de 69% pour un taux d'absorption de 0,012 h-1, les concentrations maximales étant apparues après 120 h (Tmax).
• -Der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im zentralen Kompartiment (V1) beträgt 5,25 l (VK 36,9%) und im peripheren Kompartiment 3,78 l, was darauf hindeutet, dass Daratumumab hauptsächlich im Gefässsystem lokalisiert und die Distribution im extravaskulären Gewebe begrenzt ist.
• -Metabolismus
• -Da Daratumumab ein mAk ist, sind die üblichen In-vitro- oder Ex-vivo-Tests zur Beurteilung des Metabolismus oder der PK-Eigenschaften von Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht nicht anwendbar.
• -Elimination
• -Daratumumab wird parallel durch lineare und nichtlineare sättigbare zielvermittelte Clearance eliminiert. Der anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Clearance-Wert von Daratumumab beträgt 4,96 ml/h (VK 58,7%).
• -Der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit beträgt 20,4 Tage (VK 22,4%). Bei einer Monotherapie wird der Steady-State nach ungefähr 5 Monaten unter Dosierung alle 4 Wochen in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen Zeitplan (1800 mg einmal wöchentlich für 8 Wochen, dann alle 2 Wochen für 16 Wochen und danach alle 4 Wochen) erreicht.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Daratumumab weist sowohl eine konzentrations- als auch eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit paralleler linearer und nichtlinearer (sättigbarer) Elimination auf, die für eine zielvermittelte Clearance charakteristisch ist.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt.
• -Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 655 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 82 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion [(TB < ULN und AST > ULN) oder ULN < TB <1,5x ULN)] und 5 Patienten mit mittelgradig (1,5x ULN < TB <3x ULN), eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit mittelgradig und stark eingeschränkter Leberfunktion war zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Personengruppen treffen zu können.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die DARZALEX subkutane Darreichungsform für Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 220 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 273 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 215 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.) und 33 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <30 und >15 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• -Ältere Patienten und Geschlecht
• -Basierend auf Populations-PK-Analysen bei Patienten (33-92 Jahre), die eine Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, hatte das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters bei den Patienten erforderlich.
• -In der kombinierten PK-Analyse von 421 Männern und 321 Frauen hatte das Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bei den Patienten erforderlich.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -In die Populations-PK-Analysen wurden 526 Weisse, 24 Schwarze, 27 Weisse hispanischer Abstammung oder Latinos, 79 Asiaten, 1 Hawaiianer oder Inselbewohner aus dem Pazifik und 85 andere Ethnien eingeschlossen. Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie DARZALEX SC oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Daratumumab-Exposition bei den untersuchten Ethnien ähnlich.
• -Körpergewicht
• -Die Gabe einer Fixdosis von 1800 mg DARZALEX SC als Monotherapie führte in allen Körpergewichtsteilgruppen zu einer ausreichenden Exposition.
• -Die mittlere Talkonzentration (CTal) an Tag 1 Zyklus 3 in der Teilgruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤65 kg) war 67% höher und in der Teilgruppe mit höherem Körpergewicht (>85 kg) 14% niedriger als in der Teilgruppe, die mit i. v. Daratumumab behandelt wurde. Es sind jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund des Körpergewichts erforderlich, da die Veränderungen der Exposition nicht als klinisch relevant betrachtet werden.
• -Präklinische Daten
• -Karzinogenität und Mutagenität
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Bestimmung des karzinogenen und mutagenen Potentials von Daratumumab durchgeführt. Routinestudien zur Gentoxizität und Karzinogenität sind im Allgemeinen auf biologische Arzneimittel nicht anwendbar, da grosse Proteine nicht in Zellen diffundieren und nicht mit DNA oder Chromosomenmaterial interagieren können.
• -Fortpflanzungstoxikologie
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Beurteilung der potentiellen Wirkungen von Daratumumab auf Fortpflanzung, Entwicklung und die männliche und weibliche Fertilität durchgeführt.
• -In Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) wurde bei Affen nach subkutaner Gabe von 22'000 IE/kg (12 Mal höher als die Dosis für den Menschen) keine systemische Exposition gegenüber Hyaluronidase festgestellt. In einer 39-Wochen-Toxizitätsstudie mit wöchentlichen Dosen bis zu 220'000 IE/kg (118 Mal höher als die beim Menschen angewendete Dosis) wurden bei der regelmässigen Kontrolle von Parametern bei den lebenden Tieren, z. B. Analysen der Samenflüssigkeit, der Hormonspiegel bei männlichen Tieren, der Menstruationszyklen, und auch ausgehend von den Daten zur allgemeinen Pathologie, zur Histopathologie und zum Organgewicht keine toxischen Auswirkungen auf das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt. Die Bildung von anti-rHuPH20-Antikörpern, welche auch endogene (Affen-)Hyaluronidase neutralisierten, hatte keinen Einfluss auf untersuchten Reproduktionsparameter.
• -Auch in Kaninchen führte die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 und endogene Hyaluronidase nicht zu unerwünschten Wirkungen auf Fertilität und embryo-fetale Entwicklung.
• -Bei trächtigen Mäusen ergaben sich nach subkutaner Gabe von rHuPH20 330'000 IE/kg (45 Mal höher als die Dosis für den Menschen) täglich während der Organogenese keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung.
• -Bei Nachkommen von Mäusen, die von der Implantation bis zur Laktation täglich 990'000 IE/kg rHuPH20 (134 Mal höher als die Dosis für den Menschen) subkutan erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bis zur Geschlechtsreife festgestellt.
• -Bei Mäusen hatten anti-rHuPH20-Antikörper keinen Einfluss auf die prä- und postnatale Entwicklung.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung erwähnten.
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen:
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -DARZALEX SC enthält kein Konservierungsmittel, das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden.
• -Unpunktiert kann die Durchstechflasche maximal 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und -licht gelagert werden. Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 4 Stunden bei Umgebungstemperatur und – licht aufbewahrt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Für die Lagerung des geöffneten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit» und «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung».
• -Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung
• -DARZALEXSC ist gebrauchsfertig und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -·DARZALEX SC ist mit Spritzenmaterial aus Polypropylen oder Polyethylen, subkutanen Infusionssets aus Polypropylen, Polyethylen oder Polyvinylchlorid (PVC) und Transfer- und Injektionsnadeln aus Edelstahl kompatibel.
• -·DARZALEX SC sollte vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbungen unterzogen werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Nicht anwenden, wenn opake Schwebstoffe, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.
• -·DARZALEX SC Durchflasche aus dem Kühlschrank (2 °C – 8 °C) nehmen und Umgebungstemperatur (15 °C – 30 °C) annehmen lassen. Unpunktiert kann die Durchstechflasche maximal 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und -licht gelagert werden. Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 4 Stunden bei Umgebungstemperatur und – licht aufbewahrt werden. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Nicht schütteln.
• -·Die Dosierungsspritze unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorbereiten.
• -·Zur Vermeidung eines Verstopfens der Nadel die Injektionsnadel oder das subkutane Infusionsset erst unmittelbar vor der Injektion auf die Spritze aufsetzen.
• -·Etwaiges Abfallmaterial ist im Einklang mit den vor Ort geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +La valeur estimée moyenne du volume de distribution, déterminée dans le modèle, s'est élevée à 5,25 l (VK 36,9%) dans le compartiment central (V1) et à 3,78 l dans le compartiment périphérique, ce qui signifie que le daratumumab est localisé essentiellement dans le système vasculaire et que sa distribution est limitée dans les tissus extravasculaires.
• +Métabolisme
• +Le daratumumab étant un AcM, les tests in vitro ou ex vivo usuels visant à évaluer le métabolisme ou les propriétés PC de composés de faible poids moléculaire ne sont pas applicables.
• +Élimination
• +Le daratumumab est éliminé par deux voies parallèles, une clairance linéaire et une clairance non linéaire saturable, médiée par la cible. La clairance moyenne du daratumumab, estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population, est de 4,96 ml/h (VK 58,7%).
• +La moyenne géométrique de la valeur estimée (post-hoc) basée sur le modèle de la demi-vie associée à une élimination linéaire est de 20,4 jours (VK 22,4%). Lors d'une monothérapie, l'état d'équilibre est atteint après environ 5 mois lors de l'administration toutes les 4 semaines à la dose recommandée et selon le schéma recommandé (1800 mg une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines et ensuite toutes les 4 semaines).
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le daratumumab présente une pharmacocinétique aussi bien concentration-dépendante que temps-dépendante avec deux voies d'élimination parallèles, une élimination linéaire et une élimination non linéaire (saturable) caractéristique d'une clairance médiée par la cible.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Des analyses PC de population menées chez des patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou par différents traitements combinés ont inclus 655 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 82 patients ayant une insuffisance hépatique légère [(BT < LSN et ASAT > LSN) ou LSN < BT <1,5x LSN)] et 5 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (1,5x LSN < BT <3x LSN). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux ayant une insuffisance hépatique légère. Le nombre de patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère était trop faible pour tirer des conclusions pertinentes pour ces groupes de personnes.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou par différents traitements combinés: ces analyses ont inclus 220 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 273 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 215 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 33 patients avec une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 et >15 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
• +Patients âgés et sexe
• +D'après les analyses PC de population chez des patients (33-92 ans) ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab. Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire chez les patients.
• +Dans l'analyse PC combinée de 421 hommes et 321 femmes, le sexe n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab. Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est nécessaire chez les patients.
• +Origine ethnique
• +Les analyses PC de population ont inclus 526 Blancs, 24 Noirs, 27 Blancs d'origine hispanique ou latino-américaine, 79 Asiatiques, 1 Hawaiien ou insulaire du Pacifique et 85 autres ethnies. Sur la base des analyses PC de population chez des patients traités par DARZALEX SC en monothérapie ou par divers traitement combinés, l'exposition au daratumumab était similaire dans les différentes ethnies étudiées.
• +Poids corporel
• +L'administration d'une dose fixe de 1800 mg de DARZALEX SC en monothérapie a entraîné une exposition suffisante dans tous les groupes de poids corporel.
• +La concentration résiduelle moyenne (Cmin) au jour 1 du cycle 3 était supérieure de 67% dans le groupe avec un poids corporel faible (≤65 kg), et inférieure de 14% dans le groupe avec un poids corporel élevé (>85 kg), à celle dans le groupe traité par le daratumumab i. v. Aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire en fonction du poids corporel, car les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Données précliniques
• +Carcinogénicité et mutagénicité
• +Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer le potentiel carcinogène et mutagène du daratumumab. Des études de routine sur la génotoxicité et la carcinogénicité ne sont, de manière générale, pas applicables aux médicaments biologiques, car les protéines de grande taille ne peuvent pas diffuser dans les cellules ou interagir avec l'ADN ou le matériel chromosomique.
• +Toxicologie de la reproduction
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la reproduction, le développement et la fertilité masculine ou féminine.
• +Des études chez le singe avec la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) n'ont montré aucune exposition systémique à la hyaluronidase après administration sous-cutanée de 22 000 UI/kg (12 fois supérieure à la dose chez l'être humain). Dans une étude de toxicité de 39 semaines avec des doses hebdomadaires atteignant 220 000 UI/kg (118 fois supérieures à la dose utilisée chez l'être humain), aucun effet toxique sur le système de reproduction mâle ou femelle n'a été constaté lors du contrôle régulier de paramètres chez les animaux vivants, p.ex. analyses du liquide séminal, des taux hormonaux chez les animaux mâles, des cycles menstruels, ainsi qu'à partir de données sur la pathologie générale, l'histopathologie ou le poids des organes. La formation d'anticorps anti-rHuPH20, lesquels ont aussi neutralisé la hyaluronidase endogène (de singe), n'a pas eu d'influence sur les paramètres de reproduction étudiés.
• +Chez le lapin, la formation d'anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène n'a pas entraîné non plus d'effets indésirables sur la fertilité et le développement embryonnaire et fÅ“tal.
• +Chez les souris gestantes, aucun effet sur le développement embryonnaire et fÅ“tal n'a été observé après administration sous-cutanée de 330 000 UI/kg de rHuPH20 (45 fois supérieure à la dose utilisée chez l'être humain) par jour pendant l'organogenèse.
• +Aucun effet sur le développement pré et postnatal jusqu'à la maturation sexuelle n'a été constaté chez la progéniture de souris ayant reçu 990 000 UI/kg de rHuPH20 (134 fois supérieure à la dose utilisée chez l'être humain) par jour par voie sous-cutanée depuis l'implantation jusqu'à la lactation.
• +Chez la souris, les anticorps anti-rHuPH20 n'ont eu aucune influence sur le développement pré et postnatal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».
• +Stabilité
• +Flacons non ouverts:
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +DARZALEX SC ne contenant pas de conservateurs, ce médicament doit être utilisé immédiatement.
• +Non perforé, le flacon peut être conservé 24 heures au maximum, à température et lumière ambiantes. Si la seringue de DARZALEX SC n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée 4 heures au maximum, à température et lumière ambiantes.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Pour le stockage du médicament ouvert, voir «Stabilité» et «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».
• +Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination
• +DARZALEX SC est prêt à l'emploi et à usage unique.
• +·DARZALEX SC est compatible avec le matériel des seringues en polypropylène ou polyéthylène, des sets d'injection sous-cutanée en polypropylène, polyéthylène ou polychlorure de vinyle (PVC) et des aiguilles de transfert et d'injection en acier inoxydable.
• +·Avant administration, DARZALEX SC doit faire l'objet d'un contrôle visuel, chaque fois que la solution et le récipient le permettent, afin de détecter d'éventuelles particules en suspension ou un changement de couleur. Ne pas utiliser en présence de particules en suspension opaques, d'un changement de couleur ou d'autres particules étrangères.
• +·Retirer le flacon de DARZALEX SC du réfrigérateur (2 °C – 8 °C) et le laisser revenir à température ambiante (15 °C – 30 °C). Non perforé, le flacon peut être conservé 24 heures au maximum, à température et lumière ambiantes. Si la seringue de DARZALEX SC n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée 4 heures au maximum, à température et lumière ambiantes. Protéger du rayonnement solaire direct. Ne pas agiter.
• +·Préparer la seringue dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +·Fixer l'aiguille d'injection ou le set d'injection sous-cutané sur la seringue immédiatement avant l'injection pour éviter l'obturation de l'aiguille.
• +·Tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche zu 1800 mg/15 ml [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• -Stand der Information
• -August 2020
• +Présentation
• +1 flacon de 1800 mg/15 ml [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2020