• -DARZALEX SC est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieur, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.
• -DARZALEX SC est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure.
• -DARZALEX SC est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.
• +DARZALEX SC est indiqué
• +·en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.
• +·en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement de patients adultes atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, qui ont déjà été traités par un inhibiteur du protéasome (IP) et le lénalidomide et dont la maladie a progressé pendant ou après le dernier traitement (voir «Efficacité clinique»).
• +·en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure.
• +·en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.
• -Schéma posologique en association avec le lénalidomide (cycles de traitement de 4 semaines) et en monothérapie
• +Schéma posologique en association avec le lénalidomide ou le pomalidomide (cycles de traitement de 4 semaines) et en monothérapie
• -Tableau 1: Schéma posologique pour DARZALEX SC en monothérapie et en association avec le lénalidomide (cycles de traitement de 4 semaines)
• +Tableau 1: Schéma posologique pour DARZALEX SC en monothérapie et en association avec le lénalidomide ou le pomalidomide (cycles de traitement de 4 semaines)
• -Si une dose prévue de DARZALEX SC a été oubliée, celle-ci doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les traitements.
• +Si une dose prévue de DARZALEX SC a été oubliée, celleci doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les traitements.
• -Au cours des études cliniques, des IRR ont été rapportées chez environ 10% (66/683) des patients.
• +Au cours des études cliniques, des IRR ont été rapportées chez environ 9% (74/832) des patients.
• +Diminution de l'efficacité chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Dans les études cliniques MMY3008 et MMY3013 portant sur le myélome multiple, une diminution de l'efficacité de DARZALEX en traitement combiné a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, comparativement aux patients dont la fonction hépatique était normale. Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, le médecin en charge du traitement doit procéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque de l'emploi de DARZALEX (voir «Efficacité clinique»).
• +
• -Étant donné qu'il n'existe pas de superposition des voies d'élimination, aucune interaction PC n'est attendue entre le daratumumab et des médicaments de faible poids moléculaire coadministrés, tels que le bortézomib, le lénalidomide, le cyclophosphamide, la dexaméthasone, le melphalan et la prednisone.
• +Étant donné qu'il n'existe pas de superposition des voies d'élimination, aucune interaction PC n'est attendue entre le daratumumab et des médicaments de faible poids moléculaire coadministrés, tels que le bortézomib, le lénalidomide, le pomalidomide, le cyclophosphamide, la dexaméthasone, le melphalan et la prednisone.
• -Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) de 490 patients atteints de myélome multiple (MM), dont 260 patients issus d'une étude de phase 3 contrôlée contre substance active (étude MMY3012) et ayant reçu DARZALEX SC en monothérapie, et de trois études cliniques ouvertes dans lesquelles DARZALEX SC a été utilisé en monothérapie (N=31, MMY1004 et MMY1008) ou en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP, n=67), avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd, n=65) ou avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd, n=67) (MMY2040). Les données reflètent par ailleurs l'exposition de 193 patients porteurs d'un diagnostic récent d'amyloïdose AL ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX SC en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) au cours d'une étude de phase III avec contrôle actif (AMY3001).
• +Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) de 639 patients atteints de myélome multiple (MM), dont 260 patients issus d'une étude de phase III contrôlée contre substance active (étude MMY3012) et ayant reçu DARZALEX SC en monothérapie, et 149 patients issus d'une étude de phase III contrôlée contre substance active (étude MMY3013) et ayant reçu du daratumumab en association avec du pomalidomide et de la dexaméthasone (D-Pd). Par ailleurs, les données reflètent trois études cliniques ouvertes dans lesquelles DARZALEX SC a été utilisé en monothérapie (n = 31, MMY1004 et MMY1008) ou en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP, n = 67), avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd, n = 65) ou avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd, n = 67) (MMY2040). Les données reflètent par ailleurs l'exposition de 193 patients porteurs d'un diagnostic récent d'amyloïdose AL ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX SC en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) au cours d'une étude de phase III avec contrôle actif (AMY3001).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: IRR (i.v.: 39%, s.c.: 11%), neutropénie (38%), infection des voies respiratoires supérieures (37%), thrombopénie (29%), diarrhée (29%), constipation (28%), anémie (27%), neuropathie sensorielle périphérique (27%), nausées (23%), fatigue (23%), œdèmes périphériques (23%), toux (22%) et pyrexie (21%).
• -Les effets indésirables graves ont été: pneumonie (9%), sepsis (3%), pyrexie (3%), bronchite (2%), infection des voies respiratoires supérieures (2%), grippe (1%), déshydratation (1%), diarrhée (1%), fibrillation auriculaire (1%) et œdème pulmonaire (<1%).
• -À l'exception des IRR (voir liste ci-dessous), le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse) observé dans l'étude de phase 3 MMY3012 a été similaire au profil de sécurité connu pour la forme pharmaceutique intraveineuse. La neutropénie est le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥5% à celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: IRR (i.v.: 39%, s.c.: 11%), neutropénie (39%), infection des voies respiratoires supérieures (37%), thrombopénie (29%), diarrhée (29%), constipation (28%), anémie (27%), neuropathie sensorielle périphérique (26%), fatigue (23%), œdèmes périphériques (22%), nausées (22%), toux (21%) et pyrexie (21%).
• +Les effets indésirables graves ont été: pneumonie (11%), sepsis (3%), pyrexie (3%), bronchite (2%), infection des voies respiratoires supérieures (2%), grippe (1%), déshydratation (1%), diarrhée (1%), fibrillation auriculaire (1%), syncope (1%) et œdème pulmonaire (<1%).
• +Le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse dans le cadre de l'étude de phase III MMY3012) a été similaire au profil de sécurité de la forme pharmaceutique intraveineuse, à l'exception d'un taux plus faible d'IRR. Dans l'étude de phase III MMY3012, la neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥5% plus élevée que celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).
• -Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (37%, grades 3-4: 2%), bronchite (14%, grades 3-4: 1%), pneumonie (16%, grades 3-4: 10%).
• -Fréquents: infection des voies urinaires, grippe, sepsis, infection à cytomégalovirus.
• -Occasionnels: réactivation du virus de l'hépatite B*.
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (37%, grades 3-4: 2%), pneumonie (17%, grades 3-4: 10%), bronchite (14%, grades 3-4: 1%).
• +Fréquents: infection des voies urinaires, grippe, sepsis.
• +Occasionnels: infection à cytomégalovirus, réactivation du virus de l'hépatite B*.
• -Très fréquents: neutropénie (38%, grades 3-4: 32%), thrombopénie (29%, grades 3-4: 17%), anémie (27%, grades 3-4: 11%), lymphopénie (13%, grades 3-4: 11%), leucopénie (10%, grades 3-4: 5%).
• +Très fréquents: neutropénie (39%, grades 3-4: 33%), thrombopénie (29%, grades 3-4: 17%), anémie (27%, grades 3-4: 12%), lymphopénie (14%, grades 3-4: 11%), leucopénie (11%, grades 3-4: 6%).
• -Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (27%, grades 3-4: 3%), céphalées (11%, grade 3: <1%).
• -Fréquents: vertiges, paresthésie.
• +Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (26%, grades 3-4: 3%), céphalées (10%, grade 3: <1%).
• +Fréquents: vertiges, paresthésie, syncope.
• -Très fréquents: toux (22%, grade 3: <1%), dyspnée (19%, grades 3-4: 2%).
• +Très fréquents: toux (21%, grade 3: <1%), dyspnée (18%, grades 3-4: 2%).
• -Très fréquents: diarrhée (29%, grades 3-4: 3%), constipation (28%, grades 3-4: 1%), nausées (23%, grade 3: 1%), vomissements (14%, grades 3: 1%).
• +Très fréquents: diarrhée (29%, grades 3-4: 4%), constipation (28%, grades 3-4: 1%), nausées (22%, grade 3: 1%), vomissements (14%, grades 3: 1%).
• -Très fréquents: éruption cutanée (11%, grades 3: 1%).
• +Très fréquents: éruption cutanée (10%, grades 3: 1%).
• -Très fréquents: dorsalgie (17%, grades 3-4: 2%), spasmes musculaires (12%, grade 3: <1%), arthralgie (10%, grades 3: <1%).
• +Très fréquents: dorsalgie (16%, grades 3-4: 2%), spasmes musculaires (11%, grade 3: <1%), arthralgie (10%, grades 3: <1%).
• -Très fréquents: fatigue (23%, grades 3-4: 3%), œdème périphérique (23%, grade 3-4: 1%), pyrexie (21%, grade 3-4: 1%), asthénie (18%, grades 3-4: 2%).
• -Fréquents: frissons, réactions au site d'injection (sur la base des études menées avec le daratumumab s. c., N=683), y compris les termes définis par les investigateurs comme liés à l'injection.
• +Très fréquents: fatigue (23%, grades 3-4: 4%), œdème périphérique (22%, grade 3-4: 1%), pyrexie (21%, grade 3-4: 1%), asthénie (18%, grades 3-4: 2%).
• +Fréquents: frissons, réactions au site d'injection (sur la base des études menées avec le daratumumab s. c., n = 832), y compris les termes définis par les investigateurs comme liés à l'injection.
• -Très fréquents: réactions liées à la perfusion avec le daratumumab i. v. (N=2324) (39%, grade 3: 5%) et avec le daratumumab s. c. (N=683) (10%, grade 3: 1%), y compris les termes définis par les investigateurs comme liés à la perfusion/l'injection (voir ci-dessous).
• +Réactions liées à la perfusion, y compris les termes définis par les investigateurs comme liés à la perfusion/l'injection: très fréquents avec le daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, grade 3: 5%) et fréquents avec le daratumumab s. c. (n = 832).
• -Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (N=683), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 9,1% pour la première injection de DARZALEX SC (1800 mg, semaine 1), à 0,4% pour l'injection de la semaine 2 et à 1,0% pour les injections suivantes. Des IRR de grade 3 sont survenues chez 1,4% des patients. Aucun patient n'a présenté de IRR de grade 4.
• +Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (n = 832), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 8,2% pour la première injection de DARZALEX SC (1800 mg, semaine 1), à 0,4% pour l'injection de la semaine 2 et à 1,1% pour les injections suivantes. Des IRR de grade 3 sont survenues chez 0,8% des patients. Aucun patient n'a présenté de IRR de grade 4.
• -Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (N=683), l'incidence des réactions au site d'injection, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 8,9%. Aucune ISR de grade 3 ou 4 n'est survenue. Les ISR les plus fréquentes (≥1%) ont été: érythème, douleurs, contusion, exanthème, hémorragie et prurit.
• +Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (n = 832), l'incidence des réactions au site d'injection, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 7,7%. Aucune ISR de grade 3 ou 4 n'est survenue. L'ISR la plus fréquente (>1%) a été l'érythème.
• -Chez les patients présentant un myélome multiple ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie, l'incidence des infections a été similaire à celle observée dans le groupe ayant reçu le daratumumab dans la forme pharmaceutique intraveineuse (respectivement 52,9% et 50,0%). Les infections de grade 3 ou 4 sont également survenues avec une fréquence similaire lors de l'utilisation de la forme sous-cutanée et de la forme intraveineuse de DARZALEX (respectivement 11,7% et 14,3%). La plupart des infections ont pu être maîtrisées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement. L'infection sévère (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans toutes les études a été la pneumonie.
• -Chez les patients présentant un myélome multiple ayant reçu le daratumumab en traitement combiné, des infections fatales principalement causées par des pneumonies et des sepsis ont été rapportées chez 2,3% des patients en rechute/réfractaires et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités.
• -Lors du traitement combiné par le daratumumab par voie intraveineuse, des infections de grade 3-4 ont été observées chez 21-36% des patients en rechute/réfractaires et chez 23-32% des patients n'ayant pas encore été traités, la pneumonie ayant été l'infection de grade 3-4 la plus fréquemment rapportée. Les arrêts du traitement en raison d'infections ont été observés chez 1-4% des patients; les infections fatales ont été observées chez 1-5% des patients en rechute/réfractaires et chez 1-2% des patients n'ayant pas encore été traités.
• +DARZALEX en monothérapie
• +Chez les patients présentant un myélome multiple traités par le daratumumab en monothérapie, l'incidence des infections a été similaire chez les patients ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX et les patients ayant reçu le daratumumab dans la forme pharmaceutique intraveineuse (respectivement 52,9% et 50,0%). Les infections de grade 3 ou 4 sont survenues avec une fréquence similaire lors de l'utilisation de la forme sous-cutanée et de la forme intraveineuse de DARZALEX (respectivement 11,7% et 14,3%). La plupart des infections ont pu être maîtrisées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement. L'infection (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans toutes les études a été la pneumonie. Dans les études contrôlées contre substance active, les arrêts du traitement en raison d'infections ont été de 1 à 4%; les infections fatales ont été principalement causées par la pneumonie et le sepsis et ont été rapportées chez 2,3% des patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités du bras de contrôle actif d'études cliniques portant sur DARZALEX.
• +DARZALEX en traitement combiné
• +Chez les patients présentant un myélome multiple ayant reçu le daratumumab par voie intraveineuse en traitement combiné, des infections fatales principalement causées par des pneumonies et des sepsis ont été rapportées chez 2,3% des patients en rechute/réfractaires et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités.
• +Lors du traitement combiné par le daratumumab par voie intraveineuse, des infections de grade 3 ou 4 ont été observées chez 21 à 36% des patients en rechute/réfractaires et chez 23 à 32% des patients n'ayant pas encore été traités, la pneumonie ayant été l'infection de grade 3 ou 4 la plus fréquemment rapportée. Les arrêts du traitement en raison d'infections ont été observés chez 1 à 4% des patients; les infections fatales ont été observées chez 1 à 5% des patients en rechute/réfractaires et chez 1 à 2% des patients n'ayant pas encore été traités.
• +Chez les patients présentant un myélome multiple ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en traitement combiné, les observations suivantes ont été rapportées:
• +·infections de grade 3 ou de grade 4: D-Pd: 28%, Pd: 23%;
• +·infections (fatales) de grade 5: D-Pd: 5%, Pd: 3%.
• +Remarque: D-Pd = daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone, Pd = pomalidomide-dexaméthasone.
• +
• -Remarque: D-VCd = daratumumab-bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone; VCd= bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone.
• +Remarque: D-VCd = daratumumab-bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone; VCd = bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone.
• -Dans l'étude de phase 3 MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grades 1-2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
• +Dans l'étude de phase III MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grades 1-2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
• -Parmi les 3400 patients ayant reçu du daratumumab à la dose recommandée (s.c., n=683, i.v., n=2717), 38% avaient entre 65 et 75 ans et 16% avaient 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables grave était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les plus jeunes (voir «Études cliniques»).
• -Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n=1827), la pneumonie (11%) et le sepsis (4%) constituaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenus plus fréquemment chez les patients âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n=777), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes plus âgées (≥75 ans).
• -Chez les patients présentant une amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée (n=193), la pneumonie était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes âgées (≥65 ans).
• +Parmi les 3549 patients ayant reçu du daratumumab à la dose recommandée (s.c., n = 832, i.v., n = 2717), 38% avaient entre 65 et 75 ans et 16% avaient 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les plus jeunes (voir «Efficacité cliniques»).
• +Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1976), la pneumonie (11%) et le sepsis (4%) constituaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenus plus fréquemment chez les patients âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n = 777), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes plus âgées (≥75 ans).
• +Chez les patients présentant une amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée (n = 193), la pneumonie était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes âgées (≥65 ans).
• -Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX, 2 patients sur 259 (0,8%) sous monothérapie et 0 patient sur 374 (0,0%) sous traitement combiné ont développé des anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab.
• -Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par DARZALEX SC en monothérapie ou sous traitement combiné, l'incidence de l'apparition d'anticorps anti-rHuPH20 non neutralisants liés au traitement était respectivement de 7,5% (chez 19 patients sur 255) et de 7,2% (chez 27 patients sur 373). Les anticorps anti-rHuPH20 n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-daratumumab ou anti-rHuPH20 après le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX est inconnue. Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
• +Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou en traitement combiné, <1% des patients a développé des anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab. L'incidence de l'apparition d'anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab a été de 0,8% (2 patients sur 259) chez les patients sous monothérapie et de 0,4% (2 patients sur 497) chez les patients sous traitement combiné.
• +Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par DARZALEX SC en monothérapie ou sous traitement combiné, l'incidence de l'apparition d'anticorps anti-rHuPH20 non neutralisants liés au traitement était respectivement de 7,5% (chez 19 patients sur 255) et de 7,3% (chez 36 patients sur 495). Les anticorps anti-rHuPH20 n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps antidaratumumab ou anti-rHuPH20 après le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX est inconnue. Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
• -L'étude de phase 3 MMY3012 – étude de non-infériorité, ouverte et randomisée – a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) à celles du daratumumab intraveineux (16 mg/kg) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome (IP) et un immunomodulateur (IMiD), et qui étaient réfractaires aussi bien à un inhibiteur du protéasome qu'à un immunomodulateur. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression de la maladie.
• +L'étude de phase III MMY3012 – étude de non-infériorité, ouverte et randomisée – a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) à celles du daratumumab intraveineux (16 mg/kg) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome (IP) et un immunomodulateur (IMiD), et qui étaient réfractaires aussi bien à un inhibiteur du protéasome qu'à un immunomodulateur. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression de la maladie.
• +Traitement combiné avec le pomalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple
• +L'étude MMY3013 était une étude de phase III ouverte, randomisée et contrôlée contre substance active, ayant comparé le traitement par DARZALEX SC (1800 mg) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (D-Pd) au traitement par le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Pd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur par le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome (IP). Un traitement antérieur par un anticorps anti-CD38 n'était pas admis. Le pomalidomide (4 mg une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [de 4 semaines]) était administré avec la dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse à la dose de 40 mg/semaine (ou à la dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients âgés de plus de 75 ans). Aux jours de l'administration de DARZALEX SC, 20 mg de dexaméthasone étaient administrés en prémédication avant l'injection, le reste étant donné le lendemain de l'administration. Chez les patients ayant reçu une dose réduite de dexaméthasone, la totalité de la dose de 20 mg était administrée en prémédication avant l'administration de DARZALEX SC. Des ajustements posologiques du pomalidomide et de la dexaméthasone ont été effectués conformément aux informations professionnelles correspondantes. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Au total, 304 patients ont été randomisés: 151 dans le bras sous D-Pd et 153 dans le bras sous Pd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie au début de l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle: 35 à 90 ans), 18% étaient âgés de 75 ans et plus, 53% étaient des hommes et 89% étaient caucasiens. En moyenne (médiane), les patients avaient reçu 2 lignes de traitement antérieures. 11% des patients avaient reçu une ligne de traitement antérieure, 16 d'entre eux ayant été randomisés dans le bras sous D-Pd. Les patients n'ayant reçu qu'une seule ligne de traitement devaient être réfractaires au lénalidomide, statut défini comme une progression sous traitement par le lénalidomide ou dans les 60 jours suivant celui-ci. Tous les autres patients devaient avoir présenté au moins une rémission partielle à une ligne de traitement antérieure. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur du protéasome (IP) et par le lénalidomide et 56% des patients avaient reçu antérieurement une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients était réfractaire au lénalidomide (80%), à un IP (48%) ou à la fois à un agent immunomodulateur et à un IP (42%). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS selon les critères de l'IMWG.
• +Avec un suivi médian de 16,9 mois, l'analyse principale de la PFS dans l'étude MMY3013 a démontré une amélioration statistiquement significative dans le bras sous D-Pd, par rapport au bras sous Pd; la PFS médiane a été de 12,4 mois dans le bras sous D-Pd et de 6,9 mois dans le bras sous Pd (HR: 0,63; IC à 95%:0,47-0,85; valeur de p = 0,0018). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. Au total, 98 cas de décès ont été recensés (n = 47 (31,5%) dans le bras sous D-Pd contre n = 51 (34%) dans le bras sous Pd).
• +La réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR), sur la base de la population en intention de traiter, a été obtenue chez 68,9% des patients du bras sous D-Pd et chez 46,4% des patients du bras sous Pd. Dans le bras sous D-Pd, 9,3% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR), contre 1,3% des patients du bras sous Pd. Dans le bras D-Pd. 15,2% des patients du bras sous D-Pd ont obtenu une réponse complète (CR), contre 2,6% des patients du bras sous Pd. Dans le bras sous D-Pd, 26,5% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR), contre 15,7% des patients du bras sous Pd. Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 8,7% dans le bras sous D-Pd et de 2,0% dans le bras sous Pd. L'évaluation de la MRD a été effectuée au moyen du test clonoSEQ® basé sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) et a reposé sur une valeur seuil de 10-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.
• +Dans des analyses de sous-groupes, aucun avantage en termes de PFS n'a été constaté dans le bras sous DP-d (n = 5), par rapport au bras sous Pd (n = 26) (HR: 1,72, IC à 95%: 0,84-3,5) chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (dont le statut a été défini selon les critères de dysfonctionnement d'organe du NCI). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la faible taille de l'échantillon.
• +
• -La période médiane d'observation était de 11,4 mois. La MOD-PFS (survie jusqu'à la détérioration sévère d'un organe ou la progression de la maladie) a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire, défini par une progression hématologique, la détérioration sévère d'un organe (cœur ou rein) ou le décès. Le Hazard Ratio (HR) pour la MOD-PFS était de 0,58; IC à 95%: 0,363, 0,926 pour le groupe sous D-VCd par rapport au groupe sous VCd. Les données concernant la survie globale (OS) n'étaient pas encore disponibles. Au total, 56 cas de décès ont été observés (N=27 (13,8%) dans le groupe sous D-VCd contre N=29 (15%) dans le groupe sous VCd).
• +La période médiane d'observation était de 11,4 mois. La MOD-PFS (survie jusqu'à la détérioration sévère d'un organe ou la progression de la maladie) a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire, défini par une progression hématologique, la détérioration sévère d'un organe (cœur ou rein) ou le décès. Le Hazard Ratio (HR) pour la MOD-PFS était de 0,58; IC à 95%: 0,363, 0,926 pour le groupe sous D-VCd par rapport au groupe sous VCd. Les données concernant la survie globale (OS) n'étaient pas encore disponibles. Au total, 56 cas de décès ont été observés (n = 27 (13,8%) dans le groupe sous D-VCd contre n = 29 (15%) dans le groupe sous VCd).
• -Concernant l'exposition au daratumumab chez les patients présentant un myélome multiple, la non-infériorité pour le critère co-primaire d'évaluation, la concentration résiduelle maximale Cmin (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose), a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml contre 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74-121,67)).
• +Concernant l'exposition au daratumumab, la non-infériorité pour le critère co-primaire d'évaluation, à savoir la concentration résiduelle maximale Cmin (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose), a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) réalisée chez des patients présentant un myélome multiple, après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml contre 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74-121,67)).
• +Chez les patients présentant un myélome multiple, l'exposition au daratumumab dans une étude portant sur le traitement combiné avec le pomalidomide et la dexaméthasone (MMY3013) a été similaire à celle observée en monothérapie, la concentration résiduelle maximale Cmin (cycle 3, jour 1 avant l'administration – moyenne ± écart-type) étant de 537 ± 277 µg/ml après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis une fois par mois).
• +
• -Une analyse pharmacocinétique de population (PC de population) en rapport avec l'utilisation de DARZALEX SC en monothérapie et en traitement combiné chez des patients présentant un myélome multiple a été réalisée avec les données de 487 patients traités par DARZALEX SC et de 255 patients traités par le daratumumab i.v. Les expositions PC prévues sont résumées dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Exposition au daratumumab chez les patients présentant un myélome multiple après administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) ou de daratumumab i.v. (16 mg/kg) en monothérapie
• +Une analyse pharmacocinétique de population (PC de population) en rapport avec l'utilisation de DARZALEX SC en monothérapie et en traitements combinés chez des patients présentant un myélome multiple a été réalisée avec les données de 487 patients traités par DARZALEX SC et de 255 patients traités par le daratumumab i.v. Les expositions PC prévues sont résumées dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Exposition au daratumumab chez les patients présentant un myélome multiple après administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) ou de daratumumab i.v. (16 mg/kg) en monothérapie
• -Tableau 7: Exposition au daratumumab chez les patients présentant une amyloïdose AL après administration de DARZALEX SC
• +Tableau 6: Exposition au daratumumab chez les patients présentant une amyloïdose AL après administration de DARZALEX SC
• -Chez les patients présentant un myélome multiple, la valeur estimée moyenne du volume de distribution, déterminée dans le modèle, s'est élevée à 5,25 l (CV: 36,9%) dans le compartiment central (V1) et à 3,78 l dans le compartiment périphérique. Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la valeur estimée du volume de distribution déterminée dans le modèle après administration sous-cutanée s'est élevée à 10,8 l (CV: 3,1%).
• +Chez les patients présentant un myélome multiple sous daratumumab en monothérapie, la valeur estimée moyenne du volume de distribution, déterminée dans le modèle, s'est élevée à 5,25 l (CV: 36,9%) dans le compartiment central (V1) et à 3,78 l dans le compartiment périphérique (V2). En cas d'administration du daratumumab en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, la valeur estimée moyenne du volume de distribution, déterminée dans le modèle, s'est élevée à 4,36 l (CV: 28,0%) dans le V1 et à 2,80 l dans le V2.
• +Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la valeur estimée du volume de distribution déterminée dans le modèle après administration sous-cutanée s'est élevée à 10,8 l (CV: 3,1%).
• -Le daratumumab est éliminé par deux voies parallèles, une clairance linéaire et une clairance non linéaire saturable, médiée par la cible. La clairance moyenne du daratumumab estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population chez les patients présentant un myélome multiple est de119 ml/jour (CV: 58,7%). Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la clairance après administration sous-cutanée est de 210 ml/jour (CV: 4,1%).
• -La moyenne géométrique de la valeur estimée (post-hoc) basée sur le modèle de la demi-vie associée à une élimination linéaire est de 20,4 jours (CV: 22,4%) chez les patients présentant un myélome multiple et de 27,5 jours (CV: 74,0%) chez les patients présentant une amyloïdose AL. Lors d'une monothérapie et lors des traitements combinés, l'état d'équilibre est atteint après environ 5 mois lors de l'administration toutes les 4 semaines à la dose recommandée et selon le schéma recommandé (1800 mg une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines et ensuite toutes les 4 semaines).
• +Le daratumumab est éliminé par deux voies parallèles, une clairance linéaire et une clairance non linéaire saturable, médiée par la cible. Chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le daratumumab en monothérapie, la clairance moyenne du daratumumab estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population est de 119 ml/jour (CV: 58,7%); elle est de 104 ml/jour (CV: 43,5%) lorsque le daratumumab a été administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone. Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la clairance après administration sous-cutanée est de 210 ml/jour (CV: 4,1%).
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le daratumumab en monothérapie, la moyenne géométrique de la valeur estimée (post-hoc) basée sur le modèle de la demi-vie associée à une élimination linéaire est de 20,4 jours (CV: 22,4%); elle est de 19,7 jours (CV: 15,3%) lorsque le daratumumab a été administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone. Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la moyenne géométrique de la valeur estimée (post-hoc) basée sur le modèle de la demi-vie associée à une élimination linéaire est de 27,5 jours (CV: 74,0%). Lors d'une monothérapie et lors des traitements combinés, l'état d'équilibre est atteint après environ 5 mois lors de l'administration toutes les 4 semaines à la dose recommandée et selon le schéma recommandé (1800 mg une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines et ensuite toutes les 4 semaines).
• -Des analyses PC de population menées chez des patients présentant un myélome multiple traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou chez des patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL traités par différents traitements combinés ont inclus 821 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 124 patients ayant une insuffisance hépatique légère [(BT < LSN et ASAT > LSN) ou LSN < BT <1,5x LSN)] et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (1,5x LSN < BT <3x LSN). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux ayant une insuffisance hépatique légère. Le nombre de patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère était trop faible pour tirer des conclusions pertinentes pour ces groupes de personnes.
• +Des analyses PC de population ont été menées chez des patients présentant un myélome multiple traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou chez des patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL traités par différents traitements combinés. Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux ayant une insuffisance hépatique légère. Le nombre de patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère était trop faible pour tirer des conclusions pertinentes pour ces groupes de personnes.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients présentant un myélome multiple traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou chez des patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL traités par différents traitements combinés: ces analyses ont inclus 295 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 340 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 274 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 43 patients avec une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 et >15 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients présentant un myélome multiple traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou de patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL traités par différents traitements combinés, et aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
• -Carcinogénicité et mutagénicité
• +Carcinogénicité et génotoxicité
• -Toxicologie de la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Mai 2021.
• +Septembre 2021.