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Home - Fachinformation zu LUMYKRAS 120 mg - Änderungen - 21.12.2021
20 Änderungen an Fachinfo LUMYKRAS 120 mg
  • -Zusammensetzung
  • -Wirkstoffe
  • +Composition
  • +Principes actifs
  • -Hilfsstoffe
  • -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Laktose-Monohydrat (114 mg pro Tablette), Croscarmellose-Natrium (entspricht max. 1.6 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
  • -Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 4000, Talkum, Eisenoxid gelb.
  • +Excipients
  • +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, monohydrate de lactose (114 mg par comprimé), croscarmellose sodique (correspond à 1,6 mg de sodium max. par comprimé), stéarate de magnésium.
  • +Pelliculage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, Macrogol 4000, talc, oxyde de fer jaune.
  • -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
  • -LUMYKRAS ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem, nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit KRAS G12C-Mutation indiziert, bei denen es nach einer vorherigen Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie und/oder einer Anti-PD-1/-PD-L1-Immuntherapie zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
  • -Die Wirksamkeit und Sicherheit von LUMYKRAS wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Dosierung/Anwendung
  • -Die Behandlung mit LUMYKRAS muss von einem in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
  • -Das Vorliegen einer KRAS G12C-Mutation muss vor Beginn der LUMYKRAS-Therapie mittels eines validierten Tests bestätigt werden.
  • -Übliche Dosierung
  • -Die empfohlene Dosis LUMYKRAS beträgt 960 mg (acht Tabletten à 120 mg) oral, einmal täglich, jeden Tag zur selben Zeit, mit oder ohne Nahrung.
  • -Therapiedauer
  • -Es wird empfohlen, die Therapie mit LUMYKRAS bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortzusetzen.
  • -Versäumte Dosen
  • -Wenn seit dem geplanten Anwendungszeitpunkt weniger als 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die Dosis wie gewohnt einnehmen. Wenn seit dem geplanten Anwendungszeitpunkt mehr als 6 Stunden vergangen sind, darf der Patient die Dosis nicht einnehmen. Am nächsten Tag sollte die Behandlung wie verordnet fortgesetzt werden.
  • -Wenn nach der Einnahme von LUMYKRAS Erbrechen auftritt, darf der Patient an demselben Tag keine weitere Dosis einnehmen, stattdessen muss die Behandlung am nächsten Tag wie verordnet fortgesetzt werden.
  • -Dosisanpassungen
  • -Die Dosierung sollte anhand der Toxizität von LUMYKRAS angepasst werden. Die Dosisreduzierungsstufen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Dosisanpassungen bei unerwünschten Reaktionen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
  • -Wenn Toxizitätsereignisse auftreten, sind maximal zwei Dosisreduktionen zulässig. LUMYKRAS muss abgesetzt werden, wenn der Patient die Mindestdosis von 240 mg einmal täglich nicht verträgt.
  • -Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktionsstufen für Sotorasib
  • -Dosisreduktionstufe Dosis
  • -Anfangsdosis 960 mg (acht Tabletten à 120 mg) einmal täglich
  • -Erste Dosisreduktion 480 mg (vier Tabletten à 120 mg) einmal täglich
  • -Zweite Dosisreduktion 240 mg (zwei Tabletten à 120 mg) einmal täglich
  • +Indications/Possibilités d’emploi
  • +LUMYKRAS est indiqué en monothérapie pour traiter les patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde localement avancé ou métastatique, présentant la mutation KRAS G12C, dont la maladie a progressé après un traitement précédent de chimiothérapie à base de platine et/ou immunothérapie anti-PD-1/-PD-L1 (voir «Efficacité clinique»).
  • +L'efficacité et la sécurité de LUMYKRAS n'ont pas été étudiées chez des patients avec d'autres mutations activatrices oncogènes (voir «Mises en garde et précautions»).
  • +Posologie/Mode d’emploi
  • +Le traitement par LUMYKRAS doit être instauré par un médecin expérimenté dans les médicaments anticancéreux.
  • +La présence d'une mutation KRAS G12C doit être confirmée avant le traitement par LUMYKRAS au moyen d'un test homologué.
  • +Posologie usuelle
  • +La posologie recommandée pour LUMYKRAS est de 960 mg (huit comprimés de 120 mg) par voie orale, une fois par jour, chaque jour à la même heure, avec ou sans nourriture.
  • +Durée du traitement
  • +Il est conseillé de poursuivre le traitement par LUMYKRAS jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité non acceptable.
  • +Doses oubliées
  • +Si moins de 6 heures se sont écoulées depuis le moment d'utilisation prévu, le patient doit prendre la dose comme d'habitude. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis le moment d'utilisation prévu, le patient ne doit pas prendre la dose. Il devra prendre la prochaine dose le lendemain au moment prévu.
  • +En cas de vomissements après la prise de LUMYKRAS, le patient ne doit pas prendre d'autre dose le même jour, mais reprendre le traitement le lendemain comme prescrit.
  • +Ajustements de la posologie
  • +La posologie doit être ajustée en fonction de la toxicité de LUMYKRAS. Les paliers de réduction de la dose sont résumés dans le tableau 1. Les ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables sont indiqués dans le tableau 2.
  • +En cas de survenue d'incidents de toxicité, les réductions de la dose sont limitées à deux au maximum. LUMYKRAS doit être arrêté si le patient ne supporte pas la dose minimale de 240 mg une fois par jour.
  • +Tableau 1. Paliers de réduction de la dose recommandés pour le sotorasib
  • +Palier de réduction de la dose Dose
  • +Dose initiale 960 mg (huit comprimés de 120 mg) une fois par jour
  • +Première réduction de la dose 480 mg (quatre comprimés de 120 mg) une fois par jour
  • +Deuxième réduction de la dose 240 mg (deux comprimés de 120 mg) une fois par jour
  • -Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassungen für Sotorasib
  • -Unerwünschte Reaktion Schweregrada Dosisanpassung
  • -Erhöhte Leberenzyme AST oder ALT Grad 2 mit Symptomen oder AST oder ALT ≥ Grad 3 ·Behandlung abbrechen, bis sich die Werte wieder aufGrad 1 oder den Ausgangswert erholt haben ·Nach Erholung die Behandlung mit der nächsten Dosisreduktionsstufe wiederaufnehmen
  • -AST oder ALT > 3 × ULN mit Gesamtbilirubin > 2 × ULN bei Fehlen anderer Ursachen ·Behandlung dauerhaft absetzen
  • -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis Alle Grade ·Behandlung abbrechen, falls eine ILD/Pneumonitis vermutet wird. ·Behandlung dauerhaft absetzen, falls eine ILD/Pneumonitis bestätigt wird.
  • -Anhaltende Übelkeit, anhaltendes Erbrechen oder anhaltende Diarrh�� trotz unterstützender Behandlung (einschliesslich antiemetischer oder antidiarrh��ischer Therapie) ≥ Grad 3 ·Behandlung abbrechen, bis sich die Werte wieder aufGrad 1 oder den Ausgangswert erholt haben ·Nach Erholung die Behandlung mit der nächsten Dosisreduktionsstufe wiederaufnehmen
  • -Sonstige arzneimittelbezogene ToxizitätGrad 3 ·Behandlung abbrechen, bis sich die Werte wieder aufGrad 1 oder den Ausgangswert erholt haben ·Nach Erholung die Behandlung mit der nächsten Dosisreduktionsstufe wiederaufnehmen.
  • +Tableau 2. Ajustements de la posologie recommandés pour le sotorasib
  • +Effet indésirable Degré de gravitéa Ajustement de la posologie
  • +Enzymes hépatiques augmentés ASAT ou ALAT grade 2 asymptomatique ou ASAT ou ALAT ≥ grade 3 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que les valeurs soient revenues àgrade 1 ou à la valeur initiale ·Après la récupération, reprendre le traitement avec le prochain palier de réduction de la dose
  • +ASAT ou ALAT > 3 × LSN avec bilirubine totale > 2 × LSN en l'absence d'autres causes ·Arrêter le traitement définitivement
  • +Pneumopathie interstitielle (ILD)/Pneumopathie inflammatoire Tous les grades ·Interrompre le traitement en cas de suspicion d'une ILD/pneumopathie inflammatoire. ·Arrêter le traitement définitivement en cas de confirmation d'une ILD/pneumopathie inflammatoire.
  • +Nausées persistantes, vomissements persistants ou diarrh��e persistante malgré un traitement symptomatique (y compris des traitements antiémétiques ou antidiarrh��iques) ≥ grade 3 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que les valeurs soient revenues àgrade 1 ou à la valeur initiale ·Après la récupération, reprendre le traitement avec le prochain palier de réduction de la dose
  • +Autre toxicité médicamenteusegrade 3 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que les valeurs soient revenues àgrade 1 ou à la valeur initiale ·Après la récupération, reprendre le traitement avec le prochain palier de réduction de dose.
  • -ALT = Alanin-Aminotransferase, AST = Aspartat-Aminotransferase, ULN = oberer Normwert (Upper Limit of Normal)
  • -a Einstufung gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0
  • -Gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit anderen Arzneimitteln
  • -Es bestehen Einschränkungen und spezielle Dosierungsanweisungen für die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit anderen Arzneimitteln, welche in der Rubrik «Interaktionen» beschrieben sind.
  • -Spezielle Dosierungsanweisungen
  • -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
  • -Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (AST oder ALT < 2.5 × ULN oder Gesamtbilirubin < 1.5 × ULN) wird keine Dosisanpassung empfohlen. LUMYKRAS wurde bei Patienten mit einer mässigen oder schweren Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik») und sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
  • -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • -Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (Kreatin-Clearance (CrCL) ≥30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Da jedoch nur begrenzte Daten bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung vorliegen, ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
  • -LUMYKRAS wurde bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCL < 30 ml/min) nicht untersucht. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von Patienten mit einer schweren oder terminalen Nierenfunktionsstörung (siehe «Pharmakokinetik»).
  • -Ältere Patienten
  • -Von den 359 Patienten in klinischen Studien, die die empfohlene LUMYKRAS-Dosis von 960 mg einmal täglich erhielten, waren 40% ≥65 Jahre alt und 8% ≥75 Jahre alt. Insgesamt wurden keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet. Es ist keine auf dem Alter basierende Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
  • -Kinder und Jugendliche
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.
  • -Art der Anwendung
  • -LUMYKRAS ist zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten müssen ganz geschluckt und sollten nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden.
  • -Anwendung bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Feststoffen haben
  • -Die Patienten sollten die Tabletten in 120 ml kohlensäurefreiem Wasser mit Raumtemperatur auflösen, ohne sie zu zerkleinern. Es dürfen keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden. Die Patienten sollten solange umrühren, bis sich die Tabletten in kleine Stücke aufgelöst haben (die Tablette löst sich nicht vollständig auf) und die Flüssigkeit dann sofort trinken. Die Mischung kann ein blass- bis hellgelbes Aussehen haben. Der Behälter muss mit weiteren 120 ml Wasser ausgespült und die Flüssigkeit sofort getrunken werden. Wenn die Flüssigkeit nicht sofort getrunken wird, müssen die Patienten erneut umrühren, um sicherzustellen, dass die Tablettenstückchen gut verteilt sind. Die Dispersion muss verworfen werden, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden getrunken wird.
  • -Kontraindikationen
  • -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
  • -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
  • -Hepatotoxizität
  • -LUMYKRAS kann eine Hepatotoxizität verursachen, die zu einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung und zu einer Hepatitis führen kann. In klinischen Studien traten Erhöhungen der ALT und AST auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Anpassung der Dosis oder dauerhaftem Behandlungsabbruch kam es zu einer Verbesserung oder zum Abklingen dieser Erhöhungen, die in klinischen Studien nicht zu Leberversagen oder Todesfällen führten. Der Anstieg der Leberenzyme kann asymptomatisch verlaufen. Eine Überwachung mittels Leberfunktionstests (ALT, AST und Gesamtbilirubin) muss vor Beginn der Behandlung mit LUMYKRAS, in den ersten 3 Behandlungsmonaten alle 3 Wochen und anschliessend einmal monatlich oder gemäss klinischer Indikation erfolgen, mit erhöhter Testfrequenz bei Patienten, bei denen es zu einer Erhöhung der Transaminasen und/oder des Bilirubins kommt. Je nach Schwere der Nebenwirkung muss die Behandlung unterbrochen, die Dosis reduziert oder LUMYKRAS dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2).
  • -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
  • -ILD/Pneumonitis trat bei Patienten auf, die mit LUMYKRAS behandelt wurden und zuvor einer Immuntherapie oder Strahlentherapie ausgesetzt waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf neue oder sich verschlimmernde pulmonale Symptome zu überwachen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten, Fieber). Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis muss LUMYKRAS sofort ausgesetzt werden und wenn keine anderen möglichen Ursachen für ILD/Pneumonitis festgestellt werden, muss LUMYKRAS dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • -Begleitende onkogene Treibermutationen (driver mutations)
  • -Die Wirksamkeit und Sicherheit von LUMYKRAS wurde nicht untersucht bei Patienten mit anderen onkogenen Treibermutationen.
  • -Lactose-Intoleranz
  • -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
  • -Natrium
  • -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
  • -Interaktionen
  • -Einfluss anderer Substanzen auf Sotorasib
  • -Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
  • -Säurereduzierende Arzneimittel
  • -Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit einem PPI (Omeprazol) oder einem H2-Rezeptorantagonisten (Famotidin) führte zu einer Senkung der Sotorasib-Konzentration.
  • -Bei Anwendung zu den Mahlzeiten (Mahlzeiten mit standardisierten Kalorien und mittlerem Fettgehalt) führte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Omeprazol mit einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 65% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio, GMR): 0.35 [90% KI: 0.30, 0.41]) und der AUC um 57% (GMR: 0.43 [90% KI: 0.37, 0.50]). Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Famotidin in einem Zeitraum von 10 Stunden vor und 2 Stunden nach einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib führte zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 35% (GMR: 0.65 [90% KI: 0.56, 0.76]) und der AUC um 38% (GMR: 0.62 [90% KI: 0.54, 0.72]).
  • -Im Nüchternzustand führte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen Omeprazol mit einer Einzeldosis von 960 mg Sotorasib zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 57% (GMR: 0.43 [90% KI: 0.33, 0.56]) und der AUC um 42% (GMR: 0.58 [90% KI: 0.48, 0.71]).
  • -Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit PPI und H2-Rezeptorantagonisten wird nicht empfohlen, da keine Erkenntnisse über die Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Sotorasib existieren. Wenn eine Behandlung mit einem säurereduzierenden Arzneimittel erforderlich ist, sollte LUMYKRAS 4 Stunden vor oder 10 Stunden nach Anwendung eines lokalen Antazidums eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • -Starke CYP3A4-Induktoren
  • -Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit mehreren Dosen eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) führte zu einer Senkung des Sotorasib-Cmax um 35% (GMR: 0.65 [90% KI: 0.59, 0.71]) und der AUC um 51% (GMR: 0.49 [90% KI: 0.42, 0.56]). Von der gleichzeitigen Anwendung von LUMYKRAS mit starken CYP3A4-Induktoren wird abgeraten, da keine Erkenntnisse über die Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Sotorasib existieren.
  • -Weitere Interaktionen
  • -CYP3A4-Inhibitoren
  • -Nach der gleichzeitigen Anwendung einer Einzeldosis von LUMYKRAS mit Itraconazol (einem kombinierten starken CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor) wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Sotorasib-Exposition beobachtet. Der Einfluss einer starken CYP3A4-Inhibition auf Sotorasib im Steady-State wurde nicht untersucht. Aufgrund der zeitabhängigen Kinetik von Sotorasib ist eine Interaktion nicht ausgeschlossen.
  • -Transportersysteme
  • -Nach der gleichzeitigen Anwendung von LUMYKRAS mit einer Einzeldosis Rifampicin (einem OATP1B1/1B3-Inhibitor) oder Metformin (einem MATE1/MATE2-K-Substrat) wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Sotorasib-Exposition beobachtet.
  • -Einfluss von Sotorasib auf andere Substanzen
  • -Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
  • -CYP3A4-Substrate
  • -Sotorasib ist ein moderater CYP3A4-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit CYP3A4-Substraten führte zu einer Senkung ihrer Plasmakonzentration, was die Wirksamkeit dieser Substrate verringern kann.
  • -Die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit Midazolam (einem sensitiven CYP3A4-Substrat) führte zu einer Senkung des Midazolam-Cmax um 48% (GMR: 0.52 [90% KI: 0.29, 0.93]) und der AUC um 53% (GMR: 0.47 [90% KI: 0.28, 0.79]).
  • -Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, ist die Dosis des CYP3A4-Substrats entsprechend seiner jeweiligen aktuellen Arzneimittelinformation anzupassen.
  • -P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate
  • -Die gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit einem P-gp-Substrat (Digoxin) führte zu erhöhten Digoxin-Plasmakonzentrationen um 91% für Cmax (GMR: 1.91 [90% KI: 1.57, 2.33]) und um 21% für AUC (GMR: 1.21 [90% KI: 1.11, 1.33]), was zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen von Digoxin führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit P-gp-Substraten, bei denen minimale Veränderungen der Konzentration zu schwerwiegenden Toxizitäten führen können, wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, ist die Dosierung des P-gp-Substrats entsprechend seiner Arzneimittelinformation zu reduzieren.
  • -Glutathion-abhängige Elimination
  • -Sotorasib wird u.a. durch nicht-enzymatische Konjugation mit Glutathion eliminiert. Interaktionen mit der Elimination anderer Arzneimittel, die über diesen Weg abgebaut werden, wurden nicht untersucht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Arzneimitteln, deren Elimination kritisch von der verfügbaren Menge an Glutathion abhängt (z.B. Paracetamol) ist Vorsicht geboten.
  • -Weitere Interaktionen
  • -Transportersysteme
  • -Daten aus Invitro-Studien haben gezeigt, dass Sotorasib das Potenzial haben könnte, das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) zu hemmen, wobei die klinische Relevanz dieser Befunde unbekannt ist. Wenn LUMYKRAS gleichzeitig mit BCRP-Substraten (z.B. Methotrexat, Mitoxantron, Topotecan und Lapatinib) angewendet wird, wird eine entsprechende Überwachung empfohlen.
  • -Durch eine gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit Metformin (einem empfindlichen MATE1/2K-Substrat) wurde die Exposition gegenüber Metformin nicht reduziert (GMR für Cmax: 1.00 [90% KI: 0.91, 1.09]; GMR für AUC: 0.99 [90% KI: 0.91, 1.07]). Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine gleichzeitige Anwendung von LUMYKRAS mit MATE1/2K-Substraten Auswirkungen auf die PK von MATE1/2K-Substraten hat.
  • -In-vitro-Studien legen die Vermutung nahe, dass Sotorasib ein Inhibitor des humanen Organo-Anion-Transporters (OAT)3 und von OATP1B1 ist. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.
  • -Substrate von PXR-regulierten Enzymen
  • -In-vitro-Studien legen die Vermutung nahe, dass Sotorasib Pregnan-X-Rezeptor (PXR)regulierte Enzyme (z.B. CYP2C-Familie und UGT) induzieren kann. Durch die gleichzeitige Anwendung von Sotorasib mit CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten kann die Exposition gegenüber diesen verringert werden.
  • -CYP Enzyme
  • -In-vitro-Studien zeigten, dass Sotorasib CYP2B6 induzieren kann. Sotorasib hatte in vitro keine inhibierende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.
  • -Schwangerschaft, Stillzeit
  • -Schwangerschaft
  • -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sotorasib bei Schwangeren vor. In Tierstudien wurde eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). LUMYKRAS sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Sotorasib. Die Patientinnen müssen über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden, wenn LUMYKRAS während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von LUMYKRAS schwanger wird.
  • -Stillzeit
  • -Es ist unbekannt, ob Sotorasib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit LUMYKRAS verzichtet oder sie unterbrochen werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
  • -Fertilit��t
  • -Es ist nicht bekannt, ob Sotorasib die Fortpflanzungsfähigkeit beim Menschen beeinträchtigt.
  • -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
  • -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Während der Behandlung mit LUMYKRAS können Müdigkeit sowie Übelkeit auftreten. Der Patient muss entsprechend informiert und darauf hingewiesen werden in diesen Fällen kein Fahrzeug zu führen.
  • -Unerwünschte Wirkungen
  • -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  • -Die Sicherheit von LUMYKRAS wurde an 359 Patienten mit KRAS G12Cmutierten soliden Tumoren untersucht, die einmal täglich 960 mg oral als Monotherapie erhielten. Die mediane Dauer der LUMYKRAS-Exposition betrug 4.1 Monate (Bereich: 0.02 bis 21).
  • -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Diarrh� (34%), muskuloskelettale Schmerzen (28%), Übelkeit (25%) und Müdigkeit (21%). Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen (≥ Grad 3) waren erhöhte ALT (5%), erhöhte AST (4%) und Diarrh� (4%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten, waren erhöhte ALT (1%) und erhöhte AST (1%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Dosisanpassungen führten, waren erhöhte ALT (6%), erhöhte AST (6%) und Diarrh� (6%).
  • -Liste der unerwünschten Reaktionen
  • -Unerwünschte Wirkungen, über die in klinischen Studien mit LUMYKRAS berichtet wurde, sind unten in Tabelle 3 aufgeführt. Die Häufigkeit wird nach MedDRA-Kategorie angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
  • -Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen
  • -MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 bis <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100)
  • -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pneumonie
  • -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems An�mie (13%) Verminderte Lymphozytenzahl Erhöhte aktivierte partielle Thromboplastinzeit
  • -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit
  • -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (10%)
  • -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum Husten (11%) Dyspnoe (11%) ILD/Pneumonitis
  • -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrh� (34%) Übelkeit (25%) Erbrechen (18%) Verstopfung (13%) Bauchschmerzen (13%)a
  • -Leber- und Gallenerkrankungen Aspartat-Aminotransferase erhöht (16%) Alanin-Aminotransferase erhöht (14%) Arzneimittel-induzierte Leberschädigung Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Bilirubin im Blut erhöht Gamma-Glutamyltransferase erhöht
  • -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Rash
  • -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie (14%) Muskuloskelettale Schmerzen (28%)b
  • -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (21%) Ödeme (12%)c Pyrexie (10%)
  • +ALAT = alanine aminotransférase, ASAT = aspartate aminotransférase, LSN = limite supérieure de la normale (Upper Limit of Normal)
  • +a Classification selon les National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 5.0
  • +Utilisation concomitante de LUMYKRAS avec d'autres médicaments
  • +Des restrictions et instructions posologiques particulières existent pour l'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec d'autres médicaments, décrites dans la rubrique «Interactions».
  • +Instructions posologiques particulières
  • +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
  • +Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints de troubles légers de la fonction hépatique (ASAT ou ALAT < 2,5 × LSN ou bilirubine totale < 1,5 × LSN). LUMYKRAS n'a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles modérés à graves de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique») et ne doit pas être utilisé chez ces patients.
  • +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
  • +Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale (clairance de la créatine (ClCr) ≥30 mL/min). Sachant toutefois que les données existantes pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale sont limitées, la prudence est de mise lors du traitement de ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
  • +LUMYKRAS n'a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction rénale (ClCr < 30 mL/min). Par conséquent, la prudence est de mise lors du traitement de patients atteints d'insuffisance rénale grave ou terminale (voir «Pharmacocinétique»).
  • +Patients âgés
  • +Sur les 359 patients dans les essais cliniques qui ont reçu la dose recommandée de LUMYKRAS de 960 mg une fois par jour, 40% avaient ≥65 ans et 8% ≥75 ans. Globalement, aucune différence par rapport à la sécurité et à l'efficacité n'a été observée comparée à des patients plus jeunes. Aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
  • +Enfants et adolescents
  • +La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
  • +Mode d'administration
  • +LUMYKRAS doit être pris par voie orale. Les comprimés doivent être pris en entier et ne doivent pas être mâchés, écrasés ou fractionnés.
  • +Administration chez les patients ayant des difficultés à avaler des substances solides
  • +Les patients doivent dissoudre les comprimés dans 120 mL d'eau non gazeuse à température ambiante sans les écraser. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Les patients doivent remuer jusqu'à ce que les comprimés soient dissous en petits fragments (le comprimé ne se dissout pas complètement) puis boire le mélange immédiatement. Le mélange peut avoir un aspect jaune pâle à jaune clair. Le verre ou récipient doit être rincé avec 120 mL de plus et ce liquide doit être bu immédiatement. Si le liquide n'est pas bu immédiatement, les patients doivent le remuer à nouveau pour s'assurer d'une bonne répartition des fragments des comprimés. Si la dispersion n'est pas bue dans les 2 heures, il faut la jeter.
  • +Contre-indications
  • +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».
  • +Mises en garde et précautions
  • +patotoxicité
  • +LUMYKRAS peut causer une hépatotoxicité qui peut provoquer une lésion hépatique d'origine médicamenteuse et une hépatite. Dans les essais cliniques, des augmentations des ALAT et ASAT ont été observées (voir «Effets indésirables»). L'ajustement de la posologie ou un arrêt définitif du traitement a entraîné une amélioration ou une atténuation de ces augmentations, qui n'ont pas entraîné d'insuffisance hépatique ni de décès dans les essais cliniques. L'augmentation des enzymes hépatiques peut être asymptomatique. Une surveillance par des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine totale) doit avoir lieu avant le début du traitement par LUMYKRAS, puis toutes les 3 semaines au cours des 3 premiers mois du traitement, et ensuite une fois par mois ou en fonction de l'indication clinique, et plus fréquemment chez les patients présentant une augmentation des transaminases et/ou de la bilirubine. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, il faut interrompre le traitement, réduire la posologie ou arrêter LUMYKRAS définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 2).
  • +Pneumopathie interstitielle (ILD)/Pneumopathie inflammatoire
  • +Des cas d'ILD/de pneumopathie inflammatoire ont été observés chez des patients traités par LUMYKRAS et qui avaient été traités précédemment par immunothérapie ou radiothérapie (voir «Effets indésirables»). Il faut surveiller la survenue de nouveaux symptômes pulmonaires ou l'aggravation de symptômes existants indiquant une ILD/pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre) chez les patients. En cas de suspicion d'une ILD/pneumopathie inflammatoire chez un patient, il faut interrompre immédiatement l'administration de LUMYKRAS et, en l'absence d'autres causes potentielles pouvant expliquer l'ILD / la pneumopathie inflammatoire, LUMYKRAS doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Mutations activatrices oncogènes accompagnatrices (driver mutations)
  • +La sécurité et l'efficacité de LUMYKRAS n'ont pas été étudiées chez les patients avec d'autres mutations activatrices oncogènes.
  • +Intolérance au lactose
  • +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
  • +Sodium
  • +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.àd. qu'il est essentiellement «sans sodium».
  • +Interactions
  • +Influence d'autres substances sur le sotorasib
  • +Utilisation concomitante déconseillée
  • +Médicaments réduisant l'acidité
  • +L'utilisation concomitante de sotorasib avec un IPP (oméprazole) ou un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine) a entraîné une baisse de la concentration du sotorasib.
  • +En cas d'administration au cours de repas (repas avec des valeurs énergétiques standardisées et une teneur en lipides moyenne), l'administration concomitante de plusieurs doses d'oméprazole avec une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 65% (rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio, GMR): 0,35 [IC à 90%: 0,30, 0,41]) et de l'ASC de 57% (GMR: 0,43 [IC à 90%: 0,37, 0,50]). L'administration concomitante d'une dose unique de famotidine dans un intervalle de 10 heures avant et 2 heures après une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 35% (GMR: 0,65 [IC à 90%: 0,56, 0,76]) et de l'ASC de 38% (GMR: 0,62 [IC à 90%: 0,54, 0,72]).
  • +Chez les patients à jeun, l'administration concomitante de plusieurs doses d'oméprazole avec une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 57% (GMR: 0,43 [IC à 90%: 0,33, 0,56]) et de l'ASC de 42% (GMR: 0,58 [IC à 90%: 0,48, 0,71]).
  • +L'administration concomitante de LUMYKRAS avec un IPP et des antagonistes des récepteurs H2 est déconseillée, car aucune donnée n'existe sur leur impact sur l'efficacité du sotorasib. Si un traitement par un médicament réduisant l'acidité est nécessaire, LUMYKRAS doit être pris 4 heures avant ou 10 heures après la prise d'un antiacide local (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Inducteurs puissants du CYP3A4
  • +L'utilisation concomitante du sotorasib avec plusieurs doses d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 35% (GMR: 0,65 [IC à 90%: 0,59, 0,71]) et de l'ASC de 51% (GMR: 0,49 [IC à 90%: 0,42, 0,56]). L'administration concomitante de LUMYKRAS avec un inducteur puissant du CYP3A4 est déconseillée, car aucune donnée n'existe sur son impact sur l'efficacité du sotorasib.
  • +Autres interactions
  • +Inhibiteurs du CYP3A4
  • +Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au sotorasib n'a été observé après l'utilisation concomitante d'une dose unique de LUMYKRAS avec de l'itraconazole (un inhibiteur puissant combiné du CYP3A4 et inhibiteur de la Pgp). L'influence d'une inhibition puissante du CYP3A4 sur le sotorasib à l'état d'équilibre n'a pas été étudiée. En raison de la cinétique en fonction du temps du sotorasib, une interaction ne peut pas être exclue.
  • +Systèmes transporteurs
  • +Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au sotorasib n'a été observé après l'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec une dose unique de rifampicine (un inhibiteur de l'OATP1B1/1B3) ou de metformine (un substrat de MATE1/MATE2-K).
  • +Influence du sotorasib sur d'autres substances
  • +Utilisation concomitante déconseillée
  • +Substrats du CYP3A4
  • +Le sotorasib est un inducteur modéré du CYP3A4. L'utilisation concomitante du sotorasib avec des substrats du CYP3A4 a entraîné une diminution de leur concentration plasmatique, ce qui peut réduire l'efficacité de ces substrats.
  • +L'utilisation concomitante du sotorasib avec du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) a entraîné une diminution de la Cmax du midazolam de 48% (GMR: 0,52 [IC à 90%: 0,29, 0,93]) et de l'ASC de 53% (GMR: 0,47 [IC à 90%: 0,28, 0,79]).
  • +L'administration concomitante de LUMYKRAS avec des substrats du CYP3A4 à faible marge thérapeutique est à éviter. Lorsqu'une utilisation concomitante ne peut pas être évitée, il faut adapter la dose du substrat du CYP3A4 en fonction de son information sur le médicament actuelle.
  • +Substrats de la glycoprotéine P (Pgp)
  • +L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec un substrat de la Pgp (digoxine) a entraîné des concentrations plasmatiques augmentées de la digoxine de 91% pour la Cmax (GMR: 1,91 [IC à 90%: 1,57, 2,33]) et de 21% pour l'ASC (GMR: 1,21 [IC à 90%: 1,11, 1,33]), pouvant augmenter la fréquence des effets indésirables de la digoxine. L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec des substrats de la Pgp, dont des variations de concentration minimales peuvent entraîner des toxicités graves, est déconseillée. Lorsqu'une utilisation concomitante ne peut pas être évitée, il faut adapter la posologie du substrat de la Pgp en fonction de son information sur le médicament actuelle.
  • +Élimination dépendante du glutathion
  • +Le sotorasib n'est pas éliminé, entre autres, par une conjugaison nonenzymatique avec le glutathion. Les interactions avec l'élimination d'autres médicaments dégradés par cette voie n'ont pas été étudiées. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante avec des médicaments dont l'élimination dépend de manière critique de la quantité disponible de glutathion (paracétamol p. ex.).
  • +Autres interactions
  • +Systèmes transporteurs
  • +Les données d'études in vitro ont démontré que le sotorasib pourrait avoir le potentiel d'inhiber la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) sans que l'on connaisse la signification clinique de ces résultats. En cas d'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec des substrats de la BCRP (p.ex. méthotrexate, mitoxantrone, topotécan et lapatinib), une surveillance adaptée est recommandée.
  • +L'utilisation concomitante du sotorasib avec de la metformine (un substrat sensible de MATE1/2K) n'a pas entraîné de réduction de l'exposition à la metformine (GMR pour la Cmax: 1,00 [IC à 90%: 0,91, 1,09]; GMR pour l'ASC: 0,99 [IC à 90%: 0,91, 1,07]). Il semble exclu que l'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec des substrats de MATE1/2K ait des effets sur la PC de substrats de MATE1/2K.
  • +Des études in vitro font supposer que le sotorasib est un inhibiteur du transporteur d'organoanions (OAT)3 humain et de l'OATP1B1. La signification clinique de ces observations n'est pas établie.
  • +Substrats d'enzymes régulés par le PXR
  • +Des études in vitro font supposer la capacité du sotorasib d'induire des enzymes régulés par le pregnane X receptor (PXR) (p.ex. la famille des CYP2C et les UGT). L'utilisation concomitante du sotorasib avec des substrats du CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19 est susceptible de diminuer l'exposition envers ceuxci.
  • +Enzymes CYP
  • +Des études in vitro ont démontré la capacité du sotorasib d'induire le CYP2B6. In vitro, le sotorasib n'avait aucun effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.
  • +Grossesse, allaitement
  • +Grossesse
  • +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du sotorasib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). LUMYKRAS ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme exige un traitement par sotorasib. Les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus si LUMYKRAS est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte durant la prise de LUMYKRAS.
  • +Allaitement
  • +Il n'est pas établi si le sotorasib ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut pas être exclu. Il faut décider si la femme doit arrêter l'allaitement ou si elle doit renoncer au traitement par LUMYKRAS ou encore l'interrompre. Il convient de considérer alors autant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant que le bénéfice du traitement pour la mère.
  • +Fertilit�
  • +Il n'est pas établi si le sotorasib a une incidence sur la capacité de reproduction chez l'humain.
  • +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
  • +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Le traitement par LUMYKRAS peut provoquer de la fatigue et des nausées. Il faut en informer le patient et lui recommander de ne pas conduire de véhicule dans ces cas.
  • +Effets indésirables
  • +Résumé du profil de sécurité
  • +La sécurité de LUMYKRAS a été étudiée sur 359 patients atteints de tumeurs solides à mutation KRAS G12C qui l'ont reçu à raison de 960 mg une fois par jour par voie orale en monothérapie. La durée médiane de l'exposition à LUMYKRAS était de 4,1 mois (plage: 0,02 à 21).
  • +Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrh��e (34%), les douleurs musculosquelettiques (28%), les nausées (25%) et la fatigue (21%). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ grade 3) étaient une augmentation des ALAT (5%), des ASAT (4%) et la diarrh��e (4%). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné un arrêt définitif du traitement étaient l'augmentation des ALAT (1%) et des ASAT (1%). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné un ajustement de la posologie étaient une augmentation des ALAT (6%), des ASAT (6%) et la diarrh��e (6%).
  • +Liste des effets indésirables
  • +Les effets indésirables du médicament rapportés lors des essais cliniques avec LUMYKRAS sont listés dans le tableau 3 cidessous. La fréquence est indiquée par catégorie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000). Les effets indésirables sont présentés dans chaque classe de système d'organes par fréquence décroissante.
  • +Tableau 3. Effets indésirables
  • +Classe de système d'organes MedDRA Très fréquents (≥1/10) Fréquents (≥1/100 à < 1/10) Occasionnels (≥1/1000 à < 1/100)
  • +Infections et infestations Pneumonie
  • +Affections hématologiques et du système lymphatique An�mie (13%) Numération de lymphocytes diminuée Temps partiel de thromboplastine activée augmenté
  • +Troubles du métabolisme et de la nutrition Appétit diminué
  • +Affections du système nerveux Céphalées (10%)
  • +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux (11%) Dyspnée (11%) ILD/pneumopathie inflammatoire
  • +Affections gastrointestinales Diarrh��e (34%) Nausée (25%) Vomissement (18%) Constipation (13%) Douleurs abdominales (13%)a
  • +Affections hépatobiliaires Aspartate aminotransférase augmentée (16%) Alanine aminotransférase augmentée (14%) Lésion hépatique d'origine médicamenteuse Phosphatase alcaline sanguine augmentée Bilirubine sanguine augmentée Gammaglutamyltransférase augmentée
  • +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash
  • +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie (14%) Douleurs musculosquelettiques (28%)b
  • +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (21%) Œdème (12%)c Pyrexie (10%)
  • -a Bauchschmerzen umfassen Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen
  • -b Muskuloskelettale Schmerzen umfassen Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Beschwerden, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen in den Extremit��ten
  • -c Ödeme umfassen generalisierte Ödeme, lokale Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, periorbitale Ödeme, testikuläre Ödeme
  • -Beschreibung spezifischer unerwünschter Reaktionen und Zusatzinformationen
  • -Erhöhte Leberenzyme
  • -In klinischen Studien wurden vorübergehende Erhöhungen der Serumtransaminasen beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Erhöhungen der ALT traten bei 14% der Patienten auf und Erhöhungen der AST bei 16% der Patienten, mit einer mittleren Zeit bis zum Auftreten von 8 Wochen (Bereich: 1 bis 42) bzw. 8 Wochen (Bereich: 0 bis 42). In klinischen Studien wurden keine Fälle von Leberversagen oder Todesfälle beobachtet.
  • -ILD/Pneumonitis
  • -In klinischen Studien trat unter den 359 Patienten, die mit LUMYKRAS behandelt wurden, bei 0.8% der Patienten eine ILD/Pneumonitis auf, wobei alle Fälle zu Beginn einen Grad 3 oder 4 aufwiesen. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von ILD/Pneumonitis betrug 2 Wochen (Bereich: 2 bis 18 Wochen). Bei 0.6% der Patienten wurde LUMYKRAS aufgrund von ILD/Pneumonitis abgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Sicherheit in Abhängigkeit vom Geschlecht
  • -Weibliche Patienten mit NSCLC, welche mit LUMYKRAS 960 mg QD fasted (n = 108) behandelt wurden, hatten eine höhere Rate an Grad 3-4 unerwünschten Wirkungen (59.3% vs. 54.3%), schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (57.4% vs. 46.7%), Grad 5 unerwünschte Wirkungen (20.4% vs. 14.1%) im Vergleich zu männlichen Patienten (n = 92).
  • -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
  • -Überdosierung
  • -Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit einer Überdosierung mit Sotorasib. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden; bei Bedarf sollen unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
  • -Eigenschaften/Wirkungen
  • -ATC-Code
  • +a Les douleurs abdominales comprennent les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes et les douleurs basses
  • +b Les douleurs musculo-squelettiques comprennent les dorsalgies, les douleurs osseuses, les douleurs thoraciques musculo-squelettiques, les troubles musculo-squelettiques, les douleurs musculo-squelettiques, les myalgies, les douleurs à la nuque, les douleurs thoraciques non cardiaques, les douleurs dans les extrémit��s
  • +c Les œdèmes comprennent l'œdème généralisé, l'œdème localisé, l'œdème, l'œdème périphérique, l'œdème périorbitaire, l'œdème testiculaire
  • +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
  • +Enzymes hépatiques augmentés
  • +Lors des essais cliniques, des augmentations temporaires des transaminases sériques ont été observées (voir «Mises en garde et précautions»). Les augmentations des ALAT ont concerné 14% des patients et celles des ASAT 16% des patients, avec une durée moyenne avant la survenue de 8 semaines (plage: 1 à 42) soit 8 semaines (plage: 0 à 42). Aucun cas d'insuffisance hépatique ou de décès n'a été observé lors des essais cliniques.
  • +ILD/pneumopathie inflammatoire
  • +Lors des essais cliniques, 0,8% des 359 patients traités par LUMYKRAS ont souffert d'une ILD/pneumopathie inflammatoire, de grade 3 ou 4 au début dans tous les cas. La durée médiane avant la première survenue d'une ILD/pneumopathie inflammatoire était de 2 semaines (plage: 2 à 18 semaines). Chez 0,6% des patients, le traitement par LUMYKRAS a été interrompu en raison d'une ILD/pneumopathie inflammatoire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
  • +Sécurité en fonction du sexe
  • +Les patientes atteintes d'un CPNPC qui ont été traitées par LUMYKRAS 960 mg une fois par jour à jeun (n = 108) ont présenté, par rapport aux patients masculins (n = 92), un taux plus élevé d'effets indésirables de grade 3-4 (59,3% contre 54,3%), d'effets indésirables graves (57,4% contre 46,7%) et d'effets indésirables de grade 5 (20,4% contre 14,1%).
  • +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • +Surdosage
  • +Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage avec le sotorasib. En cas de surdosage, mettre en œuvre un traitement symptomatique du patient; si besoin, instaurer des mesures de soutien.
  • +Propriétés/Effets
  • +Code ATC
  • -Wirkungsmechanismus
  • -Sotorasib ist ein potenter und hochselektiver KRASG12C-Inhibitor (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), der kovalent und irreversibel an das einzige Cystein von KRASG12C bindet. Die Inaktivierung von KRASG12C durch Sotorasib blockiert die Signalübertragung und das Überleben der Tumorzellen, hemmt das Zellwachstum und fördert selektiv die Apoptose in Tumoren, die KRASG12C, einen onkogenen Treiber der Tumorgenese bei verschiedenen Krebsarten, aufweisen. Die Potenz und Selektivit��t von Sotorasib wird durch die einzigartige Bindung sowohl an die P2-Tasche als auch an die His95-Oberflächenfurche verstärkt, wodurch das Protein in einem inaktiven Zustand gehalten wird, der die Downstream-Signalübertragung verhindert, ohne eine Wirkung auf KRAS-Wildtypen auszuüben.
  • -Pharmakodynamik
  • -Für Sotorasib wurde eine Invitro- und Invivo-Hemmung von KRASG12C mit minimaler nachweisbarer Off-Target-Aktivität gegen andere zelluläre Proteine und Prozesse nachgewiesen. Bei klinisch relevanten Expositionen in zahlreichen pr��klinischen KRASG12Cexprimierenden Modellen ergab sich unter Sotorasib eine Beeinträchtigung der onkogenen Signalübertragung und des Überlebens von Tumorzellen. Darüber hinaus erhöhte Sotorasib ausschliesslich in Tumorzellen mit KRASG12C die Antigenpräsentation sowie die Produktion inflammatorischer Zytokine. Sotorasib induzierte antitumorale Entzündungsreaktionen und eine Immunit��t, die bei immunkompetenten Mäusen, denen KRASG12Cexprimierende Tumore implantiert worden waren, zu dauerhaften und vollständigen Tumorrückbildungen führten.
  • -Klinische Wirksamkeit
  • -LUMYKRAS zur Behandlung des vorbehandelten KRAS G12Cmutierten NSCLC (CodeBreaK 100)
  • -Die Wirksamkeit von LUMYKRAS wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (CodeBreaK 100) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem KRAS G12Cmutiertem NSCLC und anderen soliden Tumoren untersucht, bei denen es nach vorheriger Therapie zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Für Patienten mit NSCLC umfassten die Haupteinschlusskriterien die Progression unter einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und/oder einer platinbasierten Chemotherapie, einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale (ECOG PS), nicht mehr als 3 vorangegangene Therapielinien, sowie mindestens eine messbare Läsion gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). Bei allen Patienten musste in einem Zentrallabor prospektiv ein KRAS G12Cmutiertes NSCLC mittels eines validierten Tests (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) der Tumorproben identifiziert worden sein. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und aktiven Hirnmetastasen waren ausgeschlossen.
  • -Insgesamt 126 Patienten mit NSCLC wurden eingeschlossen und bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität einmal täglich mit LUMYKRAS 960 mg als Monotherapie behandelt. 124 Patienten hatten zu Beginn der Studie mindestens eine messbare Läsion (bewertet im Rahmen einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfung (Blinded Independent Central Review, BICR) gemäss RECIST v1.1) und wurden in die Analyse der auf das Ansprechen bezogenen Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5.5 Monate (Bereich: 0 bis 15), wobei 48% der Patienten über einen Zeitraum von ≥6 Monaten und 33% der Patienten über einen Zeitraum von ≥9 Monaten behandelt wurden.
  • -Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), definiert als der Anteil der Patienten, die ein komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) oder ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR) erreichten, bewertet durch ein BICR gemäss RECIST v1.1. Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), das progressionsfreie Überleben (Progressionfree Survival, PFS) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
  • -Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale der Studienpopulation zu Studienbeginn waren: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 37 bis 80); 50% weiblich; 82% weiss, 15% asiatisch, 2% schwarz; 70% ECOG PS 1; 96% mit Krankheitsstadium IV; 99% mit nicht-squamöser Histologie; 81% ehemalige Raucher, 12% aktuelle Raucher, 5% Nie-Raucher.
  • -Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Therapielinie aufgrund des metastasierenden NSCLC erhalten. 43% hatten nur eine vorherige Therapielinie, 35% hatten zwei vorherige Therapielinien und 22% hatten drei vorherige Therapielinien erhalten. 91% hatten eine vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie erhalten, 90% hatten eine vorherige platinbasierte Chemotherapie erhalten, 81% hatten sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie erhalten. Die Regionen mit bekannten extrathorakalen Metastasen waren Knochen mit 48%, Gehirn mit 21% und Leber mit 21%.
  • -Die ORR betrug 37.1% (95% KI: 28.6, 46.2), wobei 2.4% der Patienten eine CR und 34.7% der Patienten eine PR erreichten. Die Patienten mit objektivem Ansprechen hatten eine mediane DOR von 10.0 Monaten (Bereich: 1.2 bis 11.1 Monate). Bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug die ORR 15.4% (95% KI: 4.4, 34.9).
  • -Das mediane PFS betrug 6.8 Monate (95% KI: 5.1, 8.2). Bei 56.5% bzw. 10.5% der Patienten kam es zu einer Krankheitsprogression bzw. zum Tod. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das PFS betrug 11.0 Monate.
  • -Das mediane OS betrug 12.5 Monate (95% KI: 10, nicht bewertbar). 46.8% der Patienten waren verstorben. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das OS betrug 12.2 Monate.
  • -Kardiale Elektrophysiologie
  • -Die Wirkung von Sotorasib auf das QT-Intervall wurde an 156 Patienten untersucht, denen in klinischen Studien 960 mg Sotorasib einmal täglich verabreicht wurde. Sotorasib führt zu keiner grossen mittleren Verlängerung des QTc-Intervalls (> 20 ms). Mögliche Effekte bei supratherapeutischer Exposition wurden nicht untersucht.
  • -Befristete Zulassung
  • -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel LUMYKRAS befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
  • -Pharmakokinetik
  • +Mécanisme d'action
  • +Le sotorasib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif du KRASG12C (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), qui se lie de manière covalente et irréversible à la seule cystéine du KRASG12C. L'inactivation du KRASG12C par le sotorasib bloque la transmission du signal et la survie des cellules tumorales, inhibe la croissance cellulaire et favorise de manière sélective l'apoptose dans les tumeurs qui présentent une mutation activatrice oncogène de la tumorigénèse KRASG12C dans différents types de cancer. La puissance et la sélectivit�� du sotorasib sont renforcées par sa liaison unique autant à la poche P2 qu'à la rainure de surface His95, qui maintient la protéine dans un état inactif, empêchant la transmission du signal en aval sans avoir d'effet sur les types sauvages de KRAS.
  • +Pharmacodynamique
  • +Pour le sotorasib, une inhibition du KRASG12C a été établie in vitro et in vivo avec une activité minimale décelable hors cible contre d'autres protéines et processus cellulaires. Lors d'expositions significatives cliniquement dans de nombreux modèles pr��cliniques exprimant le KRASG12C, une dégradation de la transmission du signal oncogène et de la survie de cellules tumorales a été démontrée sous sotorasib. De surcroît, le sotorasib augmente exclusivement la présentation antigénique ainsi que la production de cytokines inflammatoires dans des cellules tumorales porteuses du KRASG12C. Le sotorasib a induit des réactions inflammatoires antitumorales et une immunit�� chez des souris immunocompétentes auxquelles des tumeurs exprimant le KRASG12C avaient été implantées, qui ont entraîné des régressions durables et complètes des tumeurs.
  • +Efficacité clinique
  • +LUMYKRAS pour le traitement du CPNPC à mutation KRAS G12C antérieurement traité (CodeBreaK 100)
  • +L'efficacité de LUMYKRAS a été étudiée dans une étude multicentrique, menée en ouvert, à un bras (CodeBreaK 100) auprès de patients ayant un CPNPC localement avancé ou métastatique à mutation KRAS G12C ou d'autres tumeurs solides, chez qui la maladie avait progressé après un traitement antérieur. Les principaux critères d'inclusion pour les patients atteints d'un CPNPC étaient la progression sous traitement par un inhibiteur d'un point de contrôle immunitaire et/ou par chimiothérapie à base de platine, un statut de performance de 0 ou 1 d'après la Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale (ECOG PS), pas plus que 3 lignes de traitement précédentes ainsi qu'au moins une lésion mesurable selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). Chez tous les patients, un laboratoire central a dû identifier prospectivement un CPNPC à mutation KRAS G12C au moyen d'un test homologué (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) dans les prélèvements tumoraux. Les patients atteints de troubles de la fonction rénale, de troubles de la fonction hépatique et de métastases cérébrales actives étaient exclus.
  • +La cohorte comprenait un total de 126 patients atteints d'un CPNPC qui ont été traités avec LUMYKRAS 960 mg une fois par jour en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Au début de l'essai, 124 patients présentaient au moins une lésion mesurable (évaluée dans le cadre d'une revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) selon les critères RECIST v1.1) et ont été inclus dans l'analyse des critères d'évaluation de l'efficacité relatifs à la réponse. La durée médiane du traitement était de 5,5 mois (plage: 0 à 15), avec 48% des patients traités pendant une période ≥6 mois et 33% des patients traités pendant une période ≥9 mois.
  • +Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient le taux de réponse objectif (Objective Response Rate, ORR), défini comme la proportion des patients ayant obtenu une réponse complète (Complete Response, CR) ou réponse partielle (Partial Response, PR), évalué par un BICR selon les critères RECIST v1.1. D'autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR), la survie sans progression (Progressionfree Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
  • +Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie de la population de l'essai au début de celuici étaient: âge médian 64 ans (plage: 37 à 80); 50% féminins; 82% blancs, 15% asiatiques, 2% noirs; 70% ECOG PS 1; 96% au stade IV de la maladie; 99% avec une histologie non squameuse; 81% anciens fumeurs, 12% fumeurs, 5% n'ayant jamais fumé.
  • +Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure en raison du CPNPC métastatique. 43% n'ont eu qu'une seule ligne de traitement antérieure, 35% ont eu deux lignes de traitement antérieures et 22% ont eu trois lignes de traitement antérieures. 91% avaient étaient traités précédemment par immunothérapie anti-PD-1/PD-L1, 90% par chimiothérapie à base de platine, 81% par chimiothérapie à base de platine et par immunothérapie anti-PD-1/PD-L1. Les régions atteintes de métastases extrathoraciques connues étaient les os avec 48%, le cerveau avec 21% et le foie avec 21%.
  • +L'ORR était de 37,1% (IC à 95%: 28,6, 46,2), avec 2,4% des patients arrivant à une CR et 34,7% des patients à une PR. Les patients avec une réponse objective avaient une DOR médiane de 10,0 mois (plage: 1,2 à 11,1 mois). Chez les patients présentant des métastases cérébrales, l'ORR était de 15,4% (CI à 95%: 4,4, 34,9).
  • +La PFS médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 5,1, 8,2). Chez 56,5% des patients une progression de la maladie a été constatée et chez 10,5% le décès. La durée médiane de la phase de suivi pour la PFS était de 11,0 mois.
  • +La OS médiane était de 12,5 mois (IC à 95%: 10, non évaluable). 46,8% des patients étaient décédés. La durée médiane de la phase de suivi pour la OS était de 12,2 mois.
  • +Électrophysiologie cardiaque
  • +L'effet du sotorasib sur l'intervalle QT a été étudié chez 156 patients qui ont reçu 960 mg de sotorasib une fois par jour lors des essais cliniques. Le sotorasib n'a pas entraîné d'allongement moyen important de l'intervalle Qtc (> 20 ms). Des effets potentiels en cas d'exposition suprathérapeutique n'ont pas été étudiés.
  • +Autorisation à durée limitée
  • +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation, le médicament LUMYKRAS bénéficie d'une autorisation à durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est obligatoirement liée à la satisfaction dans le délai imparti des conditions applicables. Après leur satisfaction, l'autorisation à durée limitée peut être transformée en autorisation ordinaire.
  • +Pharmacocinétique
  • -Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Sotorasib betrug die mittlere Zeit bis zum Erzielen der Spitzenkonzentration 1 Stunde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sotorasib wurde nicht bestimmt. Die systemische Exposition gegenüber Sotorasib war zwischen Filmtabletten und in vorab in Wasser dispergierten Filmtabletten, die im Nüchternzustand verabreicht wurden, vergleichbar.
  • -Wirkung von Nahrungsmitteln
  • -Nach Verabreichung von Sotorasib mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ergab sich keine Wirkung auf den Cmax, und die AUC stieg um 38% im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand.
  • +Après l'utilisation par voie orale d'une dose unique de sotorasib, la concentration maximale était atteinte en moyenne après 1 heure. La biodisponibilité absolue de sotorasib n'a pas été déterminée. L'exposition systémique au sotorasib était comparable entre les comprimés pelliculés et les comprimés pelliculés dispersés préalablement dans de l'eau administrés à jeun.
  • +Effet d'aliments
  • +Après l'administration de sotorasib avec un repas calorique et riche en lipides, aucun effet sur la Cmax n'a été constaté et l'ASC a augmenté de 38% par rapport à l'administration à jeun.
  • -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State von Sotorasib betrug 211 l. In vitro betrug die Plasmaproteinbindung von Sotorasib 89%.
  • -Metabolismus
  • -Die wichtigsten Stoffwechselwege von Sotorasib waren nicht-enzymatische Konjugation und oxidativer Metabolismus.
  • -In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Sotorasib durch CYP2C8, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird und ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Nach einmaliger oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Sotorasib-Dosis von 720 mg waren die hauptsächlich zirkulierenden Metaboliten ein Cysteinaddukt (gebildet durch die Hydrolyse eines Glutathionaddukts) und ein oxidativer Metabolit, der aus der durch CYP3A vermittelten Spaltung des Piperazin-Acrylamid-Anteils entsteht.
  • -Elimination
  • -Bei einer Dosis von 960 mg einmal täglich beträgt die scheinbare Clearance im Steady-State 26.2 l/h. Die mittlere Halbwertszeit beträgt 5 Stunden. Sotorasib wird in erster Linie über den Stuhl ausgeschieden, wobei sich etwa 74% der Dosis im Stuhl (53% unverändert) und 6% (1% unverändert) im Urin wiederfinden.
  • -Linearit��t/ Nicht-Linearit��t
  • -Sotorasib wies im Dosisbereich von 180 mg bis 960 mg einmal täglich eine nicht lineare, zeitabhängige Pharmakokinetik auf, wobei die systemische Exposition (d.h. AUC0-24h und Cmax) über die Dosierungen hinweg im Steady-State, wahrscheinlich aufgrund der geringen Löslichkeit, vergleichbar war. Der Steady-State wurde innerhalb von 22 Tagen erreicht. Nach wiederholten Sotorasib-Dosen wurde keine Akkumulation beobachtet mit einem mittleren Akkumulationsverhältnis von 0.56 (Variationskoeffizient [VK]: 59%).
  • -Kinetik spezieller Patientengruppen
  • -Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotorasib bezogen auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, Therapielinie oder ECOG PS beobachtet
  • -Leberfunktionsstörung
  • -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (n = 413 mit normaler Leberfunktion; n = 83 mit leichter Leberfunktionsstörung) wurden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (AST oder ALT < 2.5 × ULN oder Gesamtbilirubin < 1.5 × ULN) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotorasib beobachtet. Die Auswirkungen einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sotorasib wurden nicht untersucht.
  • -Nierenfunktionsstörung
  • -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (n = 199 mit normaler Nierenfunktion; n = 255 mit leichter Nierenfunktionsstörung; n = 37 mit mässiger Nierenfunktionsstörung) wurden bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCL: ≥30 ml/min) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotorasib beobachtet. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sotorasib wurden nicht untersucht.
  • -Präklinische Daten
  • -Toxizität bei wiederholter Gabe
  • -Bei Ratten wurden bei Dosen, die zu Expositionen von ca. dem ≥0.5-Fachen der humanen AUC bei der klinischen Dosis von 960 mg führten, eine renale Toxizität einschliesslich minimaler bis erheblicher histologischer Degeneration/Nekrose der Tubuli sowie erhöhtes Nierengewicht, erhöhter Harnstoff-Stickstoff, erhöhtes Kreatinin und erhöhte Harn-Biomarker für eine Schädigung der Nierentubuli festgestellt. Ein stärkerer Metabolismus über den Stoffwechselweg der Cystein-Skonjugierten Beta-Lyase in Nieren von Ratten im Vergleich zu denen von Menschen macht Ratten möglicherweise anfälliger als Menschen für eine renale Toxizität aufgrund der lokalen Bildung eines möglicherweise schwefelhaltigen Metaboliten.
  • -In der 3-monatigen toxikologischen Studie an Hunden induzierte Sotorasib bei Expositionen, die etwa dem 0.4-Fachen der humanen Exposition basierend auf der AUC bei der klinischen Dosis von 960 mg entsprachen, Befunde in der Leber (zentrilobuläre hepatozelluläre Hypertrophie), der Hypophyse (Hypertrophie von Basophilen) und der Schilddrüse (erhebliche Atrophie von Follikelzellen, mässiger bis starker Kolloidschwund und Hypertrophie von Follikelzellen). Diese Befunde können auf eine adaptive Reaktion auf die Induktion hepatozellulärer Enzyme und die somit reduzierten Konzentrationen von Schilddrüsenhormonen (d.h. sekundäre Hypothyreose) zurückzuführen sein. Obwohl die Konzentrationen der Schilddrüsenhormone bei Hunden nicht gemessen wurden, wurde eine Induktion von Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase, die bekanntermassen am Metabolismus von Schilddrüsenhormonen beteiligt ist, im In-vitro-Test an Leberzellen von Hunden bestätigt.
  • -Mutagenität
  • -Für Sotorasib wurde in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) keine Mutagenität nachgewiesen. Für Sotorasib wurde in dem Invivo-Mikrokern- und dem Invivo-Comet-Test an Ratten keine Genotoxizität nachgewiesen.
  • -Karzinogenität
  • -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Sotorasib durchgeführt.
  • -Reproduktionstoxizität
  • -Es wurden keine Studien zur Fertilit��t/frühen Embryonalentwicklung mit Sotorasib durchgeführt. In allgemeinen toxikologischen Studien an Hunden und Ratten wurden keine schädlichen Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
  • -Bei Ratten wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis (3.9mal höher als die Exposition unter der für den Menschen empfohlenen maximalen Dosis [MRHD] von 960 mg basierend auf der Fläche unter der Kurve [AUC]) keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung nachgewiesen.
  • -Bei Kaninchen wurden ein niedrigeres fetales Körpergewicht und eine Verringerung der Zahl ossifizierter Mittelhandknochen des Fötus bei der höchsten getesteten Dosisstufe (bei einer Exposition 2.2mal höher als die Exposition unter der MRHD von 960 mg basierend auf der AUC) beobachtet, was mit mütterlichen Effekten wie verminderter Zunahme von Körpergewicht und weniger Nahrungsmittelaufnahme während der Anwendungsphase assoziiert war. Eine verringerte Ossifikation als Hinweis auf eine Wachstumsretardierung in Verbindung mit einem reduzierten fetalen Körpergewicht wurde als unspezifischer Effekt bei Vorliegen einer signifikanten maternalen Toxizität interpretiert.
  • -Sonstige Hinweise
  • -Inkompatibilit��ten
  • -Keine.
  • -Haltbarkeit
  • -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
  • -Besondere Lagerungshinweise
  • -Nicht über 30°C lagern.
  • -Besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Entsorgung
  • -Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
  • -Zulassungsnummer
  • +Le volume de distribution moyen calculé à l'état d'équilibre du sotorasib était de 211 L. La liaison aux protéines plasmatiques du sotorasib in vitro était de 89%.
  • +Métabolisme
  • +Les principales voies métaboliques du sotorasib étaient la conjugaison nonenzymatique et un métabolisme oxydatif.
  • +Les données in vitro indiquent que le sotorasib est métabolisé par CYP2C8, CYP3A4 et CYP3A5 et constitue un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). Après administration orale unique d'une dose marquée radioactivement de 720 mg de sotorasib, les métabolites circulant principalement étaient un adduit de cystéine (formé par l'hydrolyse d'un adduit de glutathion) et un métabolite oxydatif généré par la division de la proportion de la pipérazine acrylamide par l'intermédiaire de la CYP3A.
  • +Élimination
  • +Avec une dose de 960 mg une fois par jour, la clairance apparente à l'état d'équilibre est de 26,2 L/h. La demivie moyenne est de 5 heures. Le sotorasib est principalement éliminé par les selles, avec 74% de la dose retrouvés dans les selles (53% inchangé) et 6% (1% inchangé) dans l'urine.
  • +Linéarit��/nonlinéarit�
  • +Dans une plage posologique de 180 mg à 960 mg une fois par jour, le sotorasib a démontré une pharmacocinétique en fonction du temps non linéaire, avec une exposition systémique (c'estàdire ASC0-24h et Cmax) comparable à l'état d'équilibre indépendamment des posologies, probablement en raison de la faible solubilité. L'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 22 jours. Après administration de doses répétées de sotorasib, aucune accumulation n'a été observée, avec un ratio d'accumulation moyen de 0,56 (coefficient de variation [CV]: 59%).
  • +Cinétique pour certains groupes de patients
  • +Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative en termes d'âge, de sexe, d'appartenance ethnique, de poids corporel, de ligne de traitement ou d'ECOG PS n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib.
  • +Troubles de la fonction hépatique
  • +En s'appuyant sur une analyse pharmacocinétique de population (n = 413 avec une fonction hépatique normale; n = 83 avec des troubles de la fonction hépatique légers), aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (ASAT ou ALAT < 2,5 × LSN ou bilirubine totale < 1,5 × LSN). L'incidence de troubles de la fonction hépatique moyennement graves à graves sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudiée.
  • +Troubles de la fonction rénale
  • +En s'appuyant sur une analyse pharmacocinétique de population (n = 199 avec une fonction rénale normale; n = 255 avec des troubles de la fonction rénale légers; n = 37 avec des troubles de la fonction rénale modérés), chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers et modérés (ClCr: ≥30 mL/min) aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib. L'incidence de troubles de la fonction rénale graves sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudiée.
  • +Données précliniques
  • +Toxicité en administration répétée
  • +Chez le rat, des doses entraînant une exposition environ ≥0,5 fois de l'ASC humaine à la dose clinique de 960 mg, une toxicité rénale avec une dégénération histologique / nécrose tubulaire minimale à significative ainsi qu'une augmentation du poids des reins, de l'azote uréique, de la créatinine et des biomarqueurs dans l'urine, indiquant une lésion tubulaire rénale, ont été observées. Un métabolisme plus important via la voie métabolique de la bêtalyase Sconjuguée à la cystéine dans les reins chez le rat par rapport à l'humain peut rendre le rat éventuellement plus sujet à une toxicité rénale en raison de la formation locale d'un métabolite pouvant contenir du soufre.
  • +Dans l'étude toxicologique de 3 mois chez le chien, le sotorasib a induit, avec une exposition équivalente à environ 0,4 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC, avec la dose clinique de 960 mg, des réactions du foie (hypertrophie hépatocellulaire centrilobulaire), de l'hypophyse (hypertrophie de basophiles) et de la thyroïde (importante atrophie de cellules folliculaires, diminution de la colloïde modérée à forte et hypertrophie de cellules folliculaires). Ces observations peuvent résulter d'une réaction adaptative à l'induction d'enzymes hépatocellulaires et les concentrations des hormones thyroïdiennes ainsi réduites (c.àd. hyperthyroïdie secondaire). Bien que les concentrations des hormones thyroïdiennes n'aient pas été mesurées chez le chien, une induction de l'uridine diphosphateglucuronosyltransférase, dont on connaît la participation au métabolisme des hormones thyroïdiennes, a été confirmée dans le test in vitro sur des cellules hépatiques du chien.
  • +Mutagénicité
  • +Un test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames) n'a montré aucune mutagénicité pour le sotorasib. Le test du micronoyau in vivo et le test des comètes in vivo chez le rat n'ont montré aucune génotoxicité du sotorasib.
  • +Carcinogénicité
  • +Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le sotorasib.
  • +Toxicité sur la reproduction
  • +Aucune étude de fertilit��/développement embryonnaire précoce n'a été effectuée avec le sotorasib. Les études toxicologiques générales chez le chien et le rat n'ont révélé aucun effet nocif sur les organes de reproduction masculins ou féminins.
  • +Chez des rates, jusqu'à la dose maximale étudiée (3,9 fois supérieure à l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] de 960 mg, basée sur l'aire sous la courbe [ASC]), aucun effet sur le développement embryofœtal n'a été révélé.
  • +Chez la lapine, un moindre poids fœtal et une diminution des métacarpiens ossifiés du fœtus ont été observés au palier posologique maximal testé (avec une exposition 2,2 fois supérieure à l'exposition à la DMRH de 960 mg basée sur l'ASC), associés à des effets chez la mère tels qu'une moindre prise de poids corporel et moins d'absorption alimentaire durant la phase d'administration. Une diminution de l'ossification comme indice d'un retard de croissance, associée à un poids fœtal réduit, a été interprétée comme effet non spécifique en présence d'une toxicité maternelle significative.
  • +Remarques particulières
  • +Incompatibilit��s
  • +Non pertinent.
  • +Stabilité
  • +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
  • +Remarques particulières concernant le stockage
  • +Ne pas conserver audessus de 30 °C.
  • +Précautions particulières concernant l'élimination
  • +Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement. Tout médicament ou déchet non utilisé est à éliminer conformément aux réglementations nationales.
  • +Numéro d’autorisation
  • -Packungen
  • -Packungen mit 240 Filmtabletten. [A]
  • -Zulassungsinhaberin
  • -Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
  • -Stand der Information
  • -Dezember 2021
  • +Présentation
  • +Boîtes de 240 comprimés pelliculés. [A]
  • +Titulaire de l’autorisation
  • +Amgen Switzerland AG, Risch; siège: 6343 Rotkreuz.
  • +Mise à jour de l’information
  • +Décembre 2021
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