• -Enzymes hépatiques augmentés ASAT ou ALAT grade 2 asymptomatique ou ASAT ou ALAT ≥ grade 3 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que les valeurs soient revenues à ≤ grade 1 ou à la valeur initiale ·Après la récupération, reprendre le traitement avec le prochain palier de réduction de la dose
• -ASAT ou ALAT > 3 × LSN avec bilirubine totale > 2 × LSN en l'absence d'autres causes ·Arrêter le traitement définitivement
• +Enzymes hépatiques augmentés ASAT ou ALAT grade 2 asymptomatique ou ASAT ou ALAT ≥ grade 3 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que les valeurs soient revenues à ≤ grade 1 ou à la valeur initiale. ·Après la récupération, reprendre le traitement avec le prochain palier de réduction de la dose.
• +ASAT ou ALAT > 3 × LSN avec bilirubine totale > 2 × LSN en l'absence d'autres causes ·Arrêter le traitement définitivement.
• -Nausées persistantes, vomissements persistants ou diarrhée persistante malgré un traitement symptomatique (y compris des traitements antiémétiques ou antidiarrhéiques) ≥ grade 3 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que les valeurs soient revenues à ≤ grade 1 ou à la valeur initiale ·Après la récupération, reprendre le traitement avec le prochain palier de réduction de la dose
• -Autre toxicité médicamenteuse ≥ grade 3 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que les valeurs soient revenues à ≤ grade 1 ou à la valeur initiale ·Après la récupération, reprendre le traitement avec le prochain palier de réduction de dose.
• +Nausées persistantes, vomissements persistants ou diarrhée persistante malgré un traitement symptomatique (y compris des traitements antiémétiques ou antidiarrhéiques) ≥ grade 3 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que les valeurs soient revenues à ≤ grade 1 ou à la valeur initiale. ·Après la récupération, reprendre le traitement avec le prochain palier de réduction de la dose.
• +Autre toxicité médicamenteuse ≥ grade 3 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que les valeurs soient revenues à ≤ grade 1 ou à la valeur initiale. ·Après la récupération, reprendre le traitement avec le prochain palier de réduction de dose.
• -Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale (clairance de la créatine (ClCr) ≥30 mL/min). Sachant toutefois que les données existantes pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale sont limitées, la prudence est de mise lors du traitement de ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale (clairance de la créatine (ClCr) ≥30 ml/min). Sachant toutefois que les données existantes pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale sont limitées, la prudence est de mise lors du traitement de ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Si une administration par sonde nasogastrique (NG) ou par sonde de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) est nécessaire, suivre la procédure décrite cidessus pour la dissolution initiale et le rinçage des résidus de comprimés de 120 mg. La mise en suspension et le rinçage doivent être effectués conformément aux instructions du fabricant de la sonde NG ou PEG avec des quantités appropriées d'eau. La solution conservée à température ambiante doit être utilisée dans les 2 heures suivant la préparation.
• +
• -Des cas d'ILD/de pneumopathie inflammatoire ont été observés chez des patients traités par LUMYKRAS et qui avaient été traités précédemment par immunothérapie ou radiothérapie (voir «Effets indésirables»). Il faut surveiller la survenue de nouveaux symptômes pulmonaires ou l'aggravation de symptômes existants indiquant une ILD/pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre) chez les patients. En cas de suspicion d'une ILD/pneumopathie inflammatoire chez un patient, il faut interrompre immédiatement l'administration de LUMYKRAS et, en l'absence d'autres causes potentielles pouvant expliquer l'ILD / la pneumopathie inflammatoire, LUMYKRAS doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'ILD/de pneumopathie inflammatoire ont été observés chez des patients traités par LUMYKRAS et qui avaient été traités précédemment par immunothérapie ou radiothérapie (voir «Effets indésirables»). Il faut surveiller la survenue de nouveaux symptômes pulmonaires ou l'aggravation de symptômes existants indiquant une ILD/pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre) chez les patients. En cas de suspicion d'une ILD/pneumopathie inflammatoire chez un patient, il faut interrompre immédiatement l'administration de LUMYKRAS et, en l'absence d'autres causes potentielles pouvant expliquer l'ILD/la pneumopathie inflammatoire, LUMYKRAS doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'utilisation concomitante de sotorasib avec un IPP (oméprazole) ou un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine) a entraîné une baisse de la concentration du sotorasib.
• -En cas d'administration au cours de repas (repas avec des valeurs énergétiques standardisées et une teneur en lipides moyenne), l'administration concomitante de plusieurs doses d'oméprazole avec une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 65% (rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio, GMR): 0,35 [IC à 90%: 0,30, 0,41]) et de l'ASC de 57% (GMR: 0,43 [IC à 90%: 0,37, 0,50]). L'administration concomitante d'une dose unique de famotidine dans un intervalle de 10 heures avant et 2 heures après une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 35% (GMR: 0,65 [IC à 90%: 0,56, 0,76]) et de l'ASC de 38% (GMR: 0,62 [IC à 90%: 0,54, 0,72]).
• -Chez les patients à jeun, l'administration concomitante de plusieurs doses d'oméprazole avec une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 57% (GMR: 0,43 [IC à 90%: 0,33, 0,56]) et de l'ASC de 42% (GMR: 0,58 [IC à 90%: 0,48, 0,71]).
• -L'administration concomitante de LUMYKRAS avec un IPP et des antagonistes des récepteurs H2 est déconseillée, car aucune donnée n'existe sur leur impact sur l'efficacité du sotorasib. Si un traitement par un médicament réduisant l'acidité est nécessaire, LUMYKRAS doit être pris 4 heures avant ou 10 heures après la prise d'un antiacide local (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients à jeun, l'administration concomitante de plusieurs doses d'oméprazole avec une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 57% (rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio, GMR): 0,43 [IC à 90%: 0,33; 0,56]) et de l'ASC de 42% (GMR: 0,58 [IC à 90%: 0,48; 0,71]).
• +Chez les patients à jeun, l'administration concomitante de doses répétées d'oméprazole (IPP) avec une dose unique de 960 mg de LUMYKRAS et de 240 mL d'une boisson acide (cola, pas de version sans sucre) a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 32% (GMR: 0,68 [IC à 90%: 0,55; 0,84]) et de l'ASC de 23% (GMR: 0,77 [IC à 90%: 0,63; 0,95]).
• +En cas d'administration au cours de repas (repas avec des valeurs énergétiques standardisées et une teneur en lipides moyenne), l'administration concomitante de doses répétées d'oméprazole avec une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 65% (GMR: 0,35 [IC à 90%: 0,30; 0,41]) et de l'ASC de 57% (GMR: 0,43 [IC à 90%: 0,37; 0,50]).
• +L'administration concomitante d'une dose unique de famotidine dans un intervalle de 10 heures avant et 2 heures après une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 35% (GMR: 0,65 [IC à 90%: 0,56; 0,76]) et de l'ASC de 38% (GMR: 0,62 [IC à 90%: 0,54; 0,72]).
• +L'utilisation concomitante de sotorasib avec un IPP ou un antagoniste des récepteurs H2 est déconseillée, car aucune donnée n'existe sur leur impact sur l'efficacité du sotorasib. Si une administration concomitante d'un médicament réduisant l'acidité est nécessaire, LUMYKRAS doit être pris 4 heures avant ou 10 heures après la prise d'un antiacide d'action locale.
• -L'utilisation concomitante du sotorasib avec plusieurs doses d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 35% (GMR: 0,65 [IC à 90%: 0,59, 0,71]) et de l'ASC de 51% (GMR: 0,49 [IC à 90%: 0,42, 0,56]). L'administration concomitante de LUMYKRAS avec un inducteur puissant du CYP3A4 est déconseillée, car aucune donnée n'existe sur son impact sur l'efficacité du sotorasib.
• +L'utilisation concomitante du sotorasib avec plusieurs doses d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 35% (GMR: 0,65 [IC à 90%: 0,59; 0,71]) et de l'ASC de 51% (GMR: 0,49 [IC à 90%: 0,42; 0,56]). L'administration concomitante de LUMYKRAS avec un inducteur puissant du CYP3A4 est déconseillée, car aucune donnée n'existe sur son impact sur l'efficacité du sotorasib.
• -L'utilisation concomitante du sotorasib avec du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) a entraîné une diminution de la Cmax du midazolam de 48% (GMR: 0,52 [IC à 90%: 0,29, 0,93]) et de l'ASC de 53% (GMR: 0,47 [IC à 90%: 0,28, 0,79]).
• +L'utilisation concomitante du sotorasib avec du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) a entraîné une diminution de la Cmax du midazolam de 48% (GMR: 0,52 [IC à 90%: 0,29; 0,93]) et de l'ASC de 53% (GMR: 0,47 [IC à 90%: 0,28; 0,79]).
• -L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec un substrat de la Pgp (digoxine) a entraîné des concentrations plasmatiques augmentées de la digoxine de 91% pour la Cmax (GMR: 1,91 [IC à 90%: 1,57, 2,33]) et de 21% pour l'ASC (GMR: 1,21 [IC à 90%: 1,11, 1,33]), pouvant augmenter la fréquence des effets indésirables de la digoxine. L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec des substrats de la Pgp, dont des variations de concentration minimales peuvent entraîner des toxicités graves, est déconseillée. Lorsqu'une utilisation concomitante ne peut pas être évitée, il faut adapter la posologie du substrat de la Pgp en fonction de son information sur le médicament actuelle.
• +L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec un substrat de la Pgp (digoxine) a entraîné des concentrations plasmatiques augmentées de la digoxine de 91% pour la Cmax (GMR: 1,91 [IC à 90%: 1,57; 2,33]) et de 21% pour l'ASC (GMR: 1,21 [IC à 90%: 1,11; 1,33]), pouvant augmenter la fréquence des effets indésirables de la digoxine. L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec des substrats de la Pgp, dont des variations de concentration minimales peuvent entraîner des toxicités graves, est déconseillée. Lorsqu'une utilisation concomitante ne peut pas être évitée, il faut adapter la posologie du substrat de la Pgp en fonction de son information sur le médicament actuelle.
• -Le sotorasib n'est pas éliminé, entre autres, par une conjugaison nonenzymatique avec le glutathion. Les interactions avec l'élimination d'autres médicaments dégradés par cette voie n'ont pas été étudiées. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante avec des médicaments dont l'élimination dépend de manière critique de la quantité disponible de glutathion (paracétamol p.ex.).
• +Le sotorasib n'est pas éliminé, entre autres, par une conjugaison nonenzymatique avec le glutathion. Les interactions avec l'élimination d'autres médicaments dégradés par cette voie n'ont pas été étudiées. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante avec des médicaments dont l'élimination dépend de manière critique de la quantité disponible de glutathion (paracétamol p. ex.).
• -L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec la rosuvastatine (un substrat de la BCRP) a entraîné une augmentation de la Cmax de la rosuvastatine de 70% (GMR: 1,70 [IC à 90%: 1,19, 2,44]) et de l'ASC de 34% (GMR: 1,34 [IC à 90%: 0,99, 1,82]).
• +L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec la rosuvastatine (un substrat de la BCRP) a entraîné une augmentation de la Cmax de la rosuvastatine de 70% (GMR: 1,70 [IC à 90%: 1,19; 2,44]) et de l'ASC de 34% (GMR: 1,34 [IC à 90%: 0,99; 1,82]).
• -L'utilisation concomitante du sotorasib avec de la metformine (un substrat sensible de MATE1/2K) n'a pas entraîné de réduction de l'exposition à la metformine (GMR pour la Cmax: 1,00 [IC à 90%: 0,91, 1,09]; GMR pour l'ASC: 0,99 [IC à 90%: 0,91, 1,07]). Il semble exclu que l'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec des substrats de MATE1/2K ait des effets sur la PC de substrats de MATE1/2K.
• +L'utilisation concomitante du sotorasib avec de la metformine (un substrat sensible de MATE1/2K) n'a pas entraîné de réduction de l'exposition à la metformine (GMR pour la Cmax: 1,00 [IC à 90%: 0,91; 1,09]; GMR pour l'ASC: 0,99 [IC à 90%: 0,91; 1,07]). Il semble exclu que l'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec des substrats de MATE1/2K ait des effets sur la PC de substrats de MATE1/2K.
• +Femmes en âge de procréer/contraception
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'une grossesse doit être évitée pendant le traitement par LUMYKRAS. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent LUMYKRAS doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement par LUMYKRAS et pendant au moins 7 jours après la dernière dose de LUMYKRAS. LUMYKRAS peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent en outre utiliser une méthode barrière.
• +
• -Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du sotorasib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). LUMYKRAS ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme exige un traitement par sotorasib. Les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus si LUMYKRAS est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte durant la prise de LUMYKRAS.
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du sotorasib chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'utilisation de LUMYKRAS pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui ne sont pas sous contraceptifs n'est pas recommandée. Les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus si LUMYKRAS est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte durant la prise de LUMYKRAS.
• -Il n'est pas établi si le sotorasib ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut pas être exclu. Il faut décider si la femme doit arrêter l'allaitement ou si elle doit renoncer au traitement par LUMYKRAS ou encore l'interrompre. Il convient de considérer alors autant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant que le bénéfice du traitement pour la mère.
• +Il n'est pas établi si le sotorasib ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut pas être exclu. LUMYKRAS ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• -L'ORR était de 37,1% (IC à 95%: 28,6, 46,2), avec 2,4% des patients arrivant à une CR et 34,7% des patients à une PR. Les patients avec une réponse objective avaient une DOR médiane de 10,0 mois (plage: 1,2 à 11,1 mois). Chez les patients présentant des métastases cérébrales, l'ORR était de 15,4% (CI à 95%: 4,4, 34,9).
• -La PFS médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 5,1, 8,2). Chez 56,5% des patients une progression de la maladie a été constatée et chez 10,5% le décès. La durée médiane de la phase de suivi pour la PFS était de 11,0 mois.
• -La OS médiane était de 12,5 mois (IC à 95%: 10, non évaluable). 46,8% des patients étaient décédés. La durée médiane de la phase de suivi pour la OS était de 12,2 mois.
• +L'ORR était de 37,1% (IC à 95%: 28,6; 46,2), avec 2,4% des patients arrivant à une CR et 34,7% des patients à une PR. Les patients avec une réponse objective avaient une DOR médiane de 10,0 mois (plage: 1,2 à 11,1 mois). Chez les patients présentant des métastases cérébrales, l'ORR était de 15,4% (IC à 95%: 4,4; 34,9).
• +La PFS médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 5,1; 8,2). Chez 56,5% des patients une progression de la maladie a été constatée et chez 10,5% le décès. La durée médiane de la phase de suivi pour la PFS était de 11,0 mois.
• +La OS médiane était de 12,5 mois (IC à 95%: 10; non évaluable). 46,8% des patients étaient décédés. La durée médiane de la phase de suivi pour la OS était de 12,2 mois.
• -Linéarité/nonlinéarité
• +Linéarité/Nonlinéarité
• -En s'appuyant sur une analyse pharmacocinétique de population (n = 199 avec une fonction rénale normale; n = 255 avec des troubles de la fonction rénale légers; n = 37 avec des troubles de la fonction rénale modérés), chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers et modérés (ClCr: ≥30 mL/min) aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib. L'incidence de troubles de la fonction rénale graves sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudiée.
• +En s'appuyant sur une analyse pharmacocinétique de population (n = 199 avec une fonction rénale normale; n = 255 avec des troubles de la fonction rénale légers; n = 37 avec des troubles de la fonction rénale modérés), chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers et modérés (ClCr ≥30 ml/min) aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib. L'incidence de troubles de la fonction rénale graves sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudiée.
• -Chez le rat, des doses entraînant une exposition environ ≥0,5 fois de l'ASC humaine à la dose clinique de 960 mg, une toxicité rénale avec une dégénération histologique / nécrose tubulaire minimale à significative ainsi qu'une augmentation du poids des reins, de l'azote uréique, de la créatinine et des biomarqueurs dans l'urine, indiquant une lésion tubulaire rénale, ont été observées. Un métabolisme plus important via la voie métabolique de la bêtalyase Sconjuguée à la cystéine dans les reins chez le rat par rapport à l'humain peut rendre le rat éventuellement plus sujet à une toxicité rénale en raison de la formation locale d'un métabolite pouvant contenir du soufre.
• +Chez le rat, des doses entraînant une exposition environ ≥0,5 fois de l'ASC humaine à la dose clinique de 960 mg, une toxicité rénale avec une dégénération histologique/nécrose tubulaire minimale à significative ainsi qu'une augmentation du poids des reins, de l'azote uréique, de la créatinine et des biomarqueurs dans l'urine, indiquant une lésion tubulaire rénale, ont été observées. Un métabolisme plus important via la voie métabolique de la bêtalyase Sconjuguée à la cystéine dans les reins chez le rat par rapport à l'humain peut rendre le rat éventuellement plus sujet à une toxicité rénale en raison de la formation locale d'un métabolite pouvant contenir du soufre.
• -Septembre 2022
• -Version #110522
• +Septembre 2023
• +Version #181023