• -Comprimés pelliculés (Xarelto)
• -Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, 23 à 28 mg (selon le dosage de rivaroxaban) de lactose monohydraté, hypromellose, dodécylsulfate de sodium (E487), stéarate de magnésium, macrogol 3350, colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer (E172).
• -Granulés pour suspension buvable (Xarelto junior)
• -Adultes
• -·Prévention des thromboses en cas d'interventions orthopédiques majeures des extrémités inférieures telles que prothèse de la hanche ou du genou.
• -·Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
• -·Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire.
• -Les comprimés de Xarelto doivent être pris avec de l'eau.
• -Xarelto 10 mg peut être pris avec ou en dehors des repas.
• -Afin d'améliorer la biodisponibilité, Xarelto 15 mg et Xarelto 20 mg et Xarelto junior doivent être pris avec un repas.
• -Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l'eau ou un mets visqueux (p.ex. compote de pommes). Lors de la prise de comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto sous forme broyée, le patient doit immédiatement manger quelque chose après la prise.
• -Xarelto junior doit être utilisé chez les patients pédiatriques qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers. Xarelto junior est administré sous forme de suspension avec une seringue doseuse. Si Xarelto junior n'est pas immédiatement disponible, les enfants ayant un poids corporel ≥30 kg peuvent prendre en attendant lors de cette phase de transition les comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto sous forme broyée (voir paragraphe précédent pour la procédure à suivre).
• -Sondes gastriques
• -Les comprimés broyés de Xarelto et la suspension buvable Xarelto junior peuvent également être administrés par des sondes gastriques (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Le comprimé broyé de Xarelto devra être pris avec un peu d'eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau. En cas d'administration de la suspension Xarelto junior par des sondes gastriques, il faut également procéder à un rinçage avec de l'eau. Immédiatement après l'administration d'un comprimé broyé de Xarelto 15 mg ou 20 mg ou de la suspension Xarelto junior par sonde gastrique, des aliments devraient être administrés par voie entérale.
• -Prévention des thromboses après des interventions orthopédiques majeures
• -Xarelto 10 mg est pris une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque de thromboembolie individuel.
• -·Chez les patients subissant une chirurgie majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
• -·Chez les patients subissant une chirurgie majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.
• -Prise retardée
• -En cas d'oubli d'une dose de Xarelto 10 mg, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié le même jour et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• -Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• -Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP: Xarelto 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, suivis de Xarelto 20 mg une fois par jour pour le traitement ultérieur et la prévention des récidives de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
• -Le traitement doit être poursuivi tant que le risque de thromboembolie veineuse (TEV) persiste.
• -La durée du traitement doit être adaptée aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, le traitement est habituellement de 6 mois. À ce moment-là, il convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.
• -Si le traitement de la TVP ou de l'EP est poursuivi au-delà de 6 mois, Xarelto 20 mg doit être prescrit une fois par jour chez les patients chez lesquels le risque de TVP ou d'EP récidivante est évalué comme étant élevé. Chez les patients présentant un risque faible de récidive de TVP ou d'EP, l'administration de Xarelto 10 mg une fois par jour ou de Xarelto 20 mg une fois par jour peut être envisagée sur la base d'une évaluation soigneuse du risque individuel de TVP ou d'EP récidivante par rapport au risque hémorragique (voir également rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Prise retardée
• -En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique dans laquelle Xarelto 15 mg est administré deux fois par jour ou 20 mg une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto immédiatement afin d'assurer la dose quotidienne. Le patient doit poursuivre le traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• -Traitement des thromboembolies veineuses (TEV) après anticoagulation initiale par voie parentérale pour la prévention des récidives de TEV (voir rubrique «Efficacité clinique» pour des informations sur la population d'étude et sur l'anticoagulation initiale par voie parentérale)
• -
• +Xarelto junior doivent être pris avec un repas.
• +Xarelto junior est administré sous forme de suspension avec une seringue doseuse. Si Xarelto junior n'est pas immédiatement disponible, les enfants ayant un poids corporel ≥30 kg peuvent prendre en attendant lors de cette phase de transition les comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto sous forme broyée (voir information professionnelle de Xarelto, comprimés pélliculés).
• +
• -naissance avant la 37e semaine de grossesse, poids < 2,6 kg ou allaitement pendant moins de 10 jours (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +naissance avant la 37e semaine de grossesse, poids < 2,6 kg ou allaitement/alimentation au biberon pendant moins de 10 jours (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Suspension buvable 2,6 < 3 0,8 mg 2,4 mg 1ml
• - 3 < 4 0,9 mg 2,7 mg 1ml
• - 4 < 5 1,4 mg 4,2 mg 5ml
• - 5 < 7 1,6 mg 4,8 mg 5ml
• - 7 < 8 1,8 mg 5,4 mg 5ml
• - 8 < 9 2,4 mg 7,2 mg 5ml
• - 9 < 10 2,8 mg 8,4 mg 5ml
• - 10 < 12 3,0 mg 9,0 mg 5ml
• +Suspension buvable 2,6 < 3 0,8 mg 2,4 mg 1 ml
• + 3 < 4 0,9 mg 2,7 mg 1 ml
• + 4 < 5 1,4 mg 4,2 mg 5 ml
• + 5 < 7 1,6 mg 4,8 mg 5 ml
• + 7 < 8 1,8 mg 5,4 mg 5 ml
• + 8 < 9 2,4 mg 7,2 mg 5 ml
• + 9 < 10 2,8 mg 8,4 mg 5 ml
• + 10 < 12 3,0 mg 9,0 mg 5 ml
• -Comprimé pelliculé 30 < 50 15 mg 15 mg 10ml
• - ≥50 20 mg 20 mg 10ml
• + 30 < 50 15 mg 15 mg 10 ml
• + ≥50 20 mg 20 mg 10 ml
• -Dans le cadre d'un schéma posologique une fois par jour, Xarelto/Xarelto junior doit être pris à intervalles d'environ 24 heures.
• +Dans le cadre d'un schéma posologique une fois par jour, Xarelto junior doit être pris à intervalles d'environ 24 heures.
• -Excepté chez les enfants de moins de 2 ans présentant une TEV associée à un cathéter, une anticoagulation par Xarelto/Xarelto junior doit être effectuée pendant au moins 3 mois après une thrombose veineuse (TVP) ou une embolie pulmonaire (EP). À cette échéance, les bénéfices et risques de la poursuite du traitement doivent faire l'objet d'une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel de récidive de TVP ou d'EP par rapport au risque hémorragique. En cas de nécessité clinique, le traitement de la TVP ou de l'EP peut être poursuivi pendant une durée maximale de 12 mois.
• +Excepté chez les enfants de moins de 2 ans présentant une TEV associée à un cathéter, une anticoagulation par Xarelto junior doit être effectuée pendant au moins 3 mois après une thrombose veineuse (TVP) ou une embolie pulmonaire (EP). À cette échéance, les bénéfices et risques de la poursuite du traitement doivent faire l'objet d'une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel de récidive de TVP ou d'EP par rapport au risque hémorragique. En cas de nécessité clinique, le traitement de la TVP ou de l'EP peut être poursuivi pendant une durée maximale de 12 mois.
• -Prise retardée/vomissements
• -En cas d'oubli d'une dose dans le cadre du schéma posologique où Xarelto est administré une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto immédiatement, mais uniquement si ceci est possible le même jour. Dans le cas contraire, le patient ne doit pas prendre la dose et doit poursuivre le traitement recommandé normalement dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
• +Sondes gastriques
• +Les comprimés broyés de Xarelto et la suspension buvable Xarelto junior peuvent également être administrés par des sondes gastriques (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Le comprimé broyé de Xarelto devra être pris avec un peu d'eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau. En cas d'administration de la suspension Xarelto junior par des sondes gastriques, il faut également procéder à un rinçage avec de l'eau. Immédiatement après l'administration d'un comprimé broyé de Xarelto 15 mg ou 20 mg ou de la suspension Xarelto junior par sonde gastrique, des aliments devraient être administrés par voie entérale.Prise retardée/vomissements
• +En cas d'oubli d'une dose dans le cadre du schéma posologique où Xarelto junior est administré une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto junior immédiatement, mais uniquement si ceci est possible le même jour. Dans le cas contraire, le patient ne doit pas prendre la dose et doit poursuivre le traitement recommandé normalement dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
• -Si le patient recrache/vomit la dose de Xarelto junior ou vomit le comprimé de Xarelto dans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.
• -Prévention de l'accident vasculaire cérébral et des embolies systémiques
• -Xarelto 20 mg une fois par jour est la dose recommandée et correspond à la dose maximale recommandée.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), la dose recommandée est Xarelto 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»).
• -Xarelto 20 mg et Xarelto 15 mg doivent être pris avec un repas.
• -Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
• -Prise retardée
• -En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Xarelto immédiatement et poursuivre le traitement recommandé normalement avec la dose unique quotidienne dès le lendemain. Une dose oubliée le jour précédent ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le jour suivant.
• -Passage d'anticoagulants administrés par voie parentérale à Xarelto/Xarelto junior
• +Si le patient recrache/vomit la dose de Xarelto junior dans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.
• +Passage d'anticoagulants administrés par voie parentérale à Xarelto junior
• -Passage de Xarelto/Xarelto junior à des anticoagulants administrés par voie parentérale
• -La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Xarelto/Xarelto junior devrait être prise.
• -Passage d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Xarelto/Xarelto junior
• -Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Xarelto/Xarelto junior peut être initié.
• -Après le passage d'AVK à Xarelto/Xarelto junior, les INR seront faussement élevés après la prise de Xarelto/Xarelto junior. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Xarelto/Xarelto junior.
• -Passage de Xarelto/Xarelto junior à des antagonistes de la vitamine K (AVK)
• -Adultes
• -Une anticoagulation inadéquate est possible pendant le passage de Xarelto à AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de chaque transition à un anticoagulant alternatif. Il faut tenir compte du fait que Xarelto peut contribuer à une augmentation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Xarelto est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥2,0. Pendant les deux premiers jours de la transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction des INR. Chez les patients traités simultanément par Xarelto et AVK, la mesure de l'INR ne doit pas être réalisée moins de 24 heures après la prise précédente de Xarelto, toutefois avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Xarelto, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
• -Patients pédiatriques
• -Lors du passage de Xarelto/Xarelto junior à un AVK chez les patients pédiatriques, les deux médicaments doivent être dans un premier temps co-administrés pendant 48 heures. Après ce délai et avant la prise normale suivante de Xarelto/Xarelto junior, l'INR doit être déterminé. Si l'INR ≥2, Xarelto/Xarelto junior peut être arrêté, si l'INR < 2, la co-administration avec l'AVK doit être poursuivie. La valeur correcte de l'INR peut être déterminée pendant le traitement par AVK (c'est-à-dire sans augmentation possible due au rivaroxaban) à partir de ≥24 heures après l'arrêt de Xarelto / Xarelto junior.
• +Passage de Xarelto junior à des anticoagulants administrés par voie parentérale
• +La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Xarelto junior devrait être prise.
• +Passage d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Xarelto junior
• +Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Xarelto junior peut être initié.
• +Après le passage d'AVK à Xarelto/Xarelto junior, les INR seront faussement élevés après la prise de Xarelto junior. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Xarelto/Xarelto junior.
• +Passage de Xarelto junior à des antagonistes de la vitamine K (AVK)
• +Lors du passage de Xarelto junior à un AVK chez les patients pédiatriques, les deux médicaments doivent être dans un premier temps co-administrés pendant 48 heures. Après ce délai et avant la prise normale suivante de Xarelto junior, l'INR doit être déterminé. Si l'INR ≥2, Xarelto junior peut être arrêté, si l'INR < 2, la co-administration avec l'AVK doit être poursuivie. La valeur correcte de l'INR peut être déterminée pendant le traitement par AVK (c'est-à-dire sans augmentation possible due au rivaroxaban) à partir de ≥24 heures après l'arrêt de Xarelto junior.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également la rubrique «Pharmacodynamie»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Xarelto contre-indiqué.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également la rubrique «Pharmacodynamie»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Xarelto junior contre-indiqué.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.
• -Adultes
• -En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Xarelto doit être administré avec prudence.
• -En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Xarelto une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min), la prudence est de rigueur car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement sur la présence de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
• -Il faut rechercher l'origine de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• -Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Patients pédiatriques
• -L'utilisation de Xarelto/Xarelto junior n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de > 1 an présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).
• +L'utilisation de Xarelto junior n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de > 1 an présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).
• -Patients âgés (>65 ans)
• -Aucun ajustement posologique nécessaire.
• -Excepté pour le traitement des thromboembolies veineuses (TEV) et la prévention des récidives de TEV, Xarelto ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit dans cette population.
• +Excepté pour le traitement des thromboembolies veineuses (TEV) et la prévention des récidives de TEV, Xarelto junior ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit dans cette population.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adultes.
• -Patients qui doivent subir une cardioversion
• -Chez les patients chez lesquels une cardioversion pourrait être nécessaire, le traitement par Xarelto peut être instauré ou poursuivi.
• -Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Xarelto doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamie» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12
• -Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Xarelto à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas d'altération modérée de la fonction rénale [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• -Xarelto/Xarelto junior est contre-indiqué en cas de:
• +Xarelto junior est contre-indiqué en cas de:
• -Comme d'autres anticoagulants, Xarelto/Xarelto junior devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas de:
• +Risque hémorragique
• +Comme d'autres anticoagulants, Xarelto junior devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas de:
• +Des hémorragies au cours du traitement antithrombotique peuvent être un indice de cancer non diagnostiqué, en particulier, de cancer gastro-intestinal ou urogénital. Les patients atteints d'un cancer actif peuvent présenter simultanément un risque majoré de thrombose et d'hémorragie. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique par le rivaroxaban doit être évalué par rapport au risque d'hémorragie chez ces patients, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.
• +
• -L'utilisation de Xarelto/Xarelto junior n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents présentant une altération moyennement sévère à sévère de la fonction rénale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et Tableau 2).
• +L'utilisation de Xarelto junior n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents présentant une altération moyennement sévère à sévère de la fonction rénale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et Tableau 2).
• +Patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois
• +L'utilisation de Xarelto junior chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois n'est pas recommandée dans les cas suivants:
• +naissance avant la 37e semaine de grossesse, poids < 2,6 kg ou allaitement/alimentation au biberon pendant moins de 10 jours; ces patients étaient exclus de l'étude Einstein junior conformément au protocole de l'étude.
• +Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)
• +Patients présentant un syndrome des antiphospholipides
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'utilisation de Xarelto junior n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents présentant une altération modérée ou sévère de la fonction rénale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et Tableau 2).
• +Agranulocytose
• +Réactions dermatologiques
• +
• -Il n'existe pas de résultats d'études cliniques interventionnelles portant sur l'utilisation de Xarelto en cas de fractures de la hanche.
• -Patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois
• -L'utilisation de Xarelto junior chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois n'est pas recommandée dans les cas suivants:
• -naissance avant la 37e semaine de grossesse, poids < 2,6 kg ou allaitement pendant moins de 10 jours; ces patients étaient exclus de l'étude Einstein junior conformément au protocole de l'étude.
• -En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Xarelto doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir la rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.
• -Le traitement par Xarelto devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Xarelto junior doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir la rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.
• +Le traitement par Xarelto junior devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Sur base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• -En cas de ponction traumatisante, la prise de Xarelto doit être retardée de 24 heures.
• -Il n'existe pas de données sur les anesthésies neuraxiales (anesthésies rachidiennes/péridurales) ou les ponctions lombaires/péridurales chez les enfants traités par le rivaroxaban. Dans ces situations, le traitement par Xarelto/Xarelto junior doit être arrêté à temps et l'administration d'un anticoagulant à action rapide par voie parentérale doit être envisagée.
• -Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12
• -Les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément de Xarelto avec un antagoniste de P2Y12 présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Xarelto peut être envisagée (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une posologie réduite de Xarelto 15 mg administré une fois par jour (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques d'hémorragie et de thromboembolie doivent être évalués individuellement.
• -
• +Sur base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +En cas de ponction traumatisante, la prise de Xarelto junior doit être retardée de 24 heures.
• +Il n'existe pas de données sur les anesthésies neuraxiales (anesthésies rachidiennes/péridurales) ou les ponctions lombaires/péridurales chez les enfants traités par le rivaroxaban. Dans ces situations, le traitement par Xarelto junior doit être arrêté à temps et l'administration d'un anticoagulant à action rapide par voie parentérale doit être envisagée.
• -Les comprimés pelliculés de Xarelto contiennent, selon le dosage, 23 à 28 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Xarelto.
• -Xarelto junior contient 1,8 mg de benzoate de sodium par ml de suspension. Le benzoate de sodium peut aggraver un ictère chez les nouveau-nés (jusqu'à l'âge de 4 semaines). Une augmentation de la bilirubine dans le sang après le déplacement de l'albumine peut aggraver l'ictère néonatal et conduire à un ictère noyau (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
• -Xarelto junior contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml de suspension préparée, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Xarelto junior, granulés, contient 1,8 mg de benzoate de sodium par ml de suspension. Le benzoate de sodium peut aggraver un ictère chez les nouveau-nés (jusqu'à l'âge de 4 semaines). Une augmentation de la bilirubine dans le sang après le déplacement de l'albumine peut aggraver l'ictère néonatal et conduire à un ictère noyau (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
• +Xarelto junior, granulés, contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml de suspension préparée, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Des études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes. L'ampleur des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les données décrites issues des études d'interaction effectuées chez les adultes doivent être prises en considération chez les patients pédiatriques.
• +
• -Des études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes. L'ampleur des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les données décrites issues des études d'interaction effectuées chez les adultes doivent être prises en considération chez les patients pédiatriques.
• -Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de Xarelto n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de Xarelto junior n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques. L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par Xarelto requiert une prudence particulière.
• +L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques. L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par Xarelto junior requiert une prudence particulière.
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Xarelto/Xarelto junior n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Xarelto junior n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• -La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 13 études de phase III menées chez environ 53 000 patients adultes et dans deux études de phase II et une étude de phase III, chez au total 412 enfants.
• +La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 13 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes et dans deux études de phase II et une étude de phase III, chez au total 412 enfants.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec Xarelto/Xarelto junior:
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec Rivaroxaban:
• -Troubles hépatobiliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Affections de la peau et du tissu souscutané: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson.
• -En raison de son mode d'action pharmacologique, Xarelto/Xarelto junior peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• -Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment ou une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous Xarelto.
• -La sécurité du rivaroxaban chez les patients pédiatriques âgés de 0 à < 18 ans se base sur les données de deux études de phase II et une étude de phase III, en ouvert, contrôlée contre traitement actif. La sécurité d'emploi de Xarelto/Xarelto junior était similaire à celle du comparateur dans les différentes catégories d'âge. Le profil de sécurité d'emploi chez les 412 enfants ayant reçu le rivaroxaban était également comparable au profil de sécurité d'emploi du rivaroxaban chez les adultes et cohérent dans les différentes catégories d'âge. Il faut toutefois tenir compte des données limitées en raison du faible nombre de patients.
• +En raison de son mode d'action pharmacologique, Rivaroxaban peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• +Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment ou une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous Rivaroxaban.
• +La sécurité du rivaroxaban chez les patients pédiatriques âgés de 0 à < 18 ans se base sur les données de deux études de phase II et une étude de phase III, en ouvert, contrôlée contre traitement actif. La sécurité d'emploi de Rivaroxaban était similaire à celle du comparateur dans les différentes catégories d'âge. Le profil de sécurité d'emploi chez les 412 enfants ayant reçu le rivaroxaban était également comparable au profil de sécurité d'emploi du rivaroxaban chez les adultes et cohérent dans les différentes catégories d'âge. Il faut toutefois tenir compte des données limitées en raison du faible nombre de patients.
• -Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 600 mg ont été rapportés chez les adultes, mais aucune complication hémorragique ou autres effets secondaires n'ont alors été observés.
• -Il n'existe pas de données sur des cas de surdosage chez les enfants.
• +Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés chez les adultes. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du produit, à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
• +Il existe des données limitées sur des cas de surdosage chez les enfants. Il n'y a pas de données concernant les doses suprathérapeutiques chez les enfants.
• -Aucun antidote spécifique n'est disponible.
• -L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les adultes et les enfants qui prennent Xarelto/Xarelto junior n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir la rubrique «Pharmacodynamie»).
• +L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les adultes et les enfants qui prennent Xarelto junior n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir la rubrique «Pharmacodynamique»).
• -Prévention des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures des membres inférieurs
• -Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV majeures (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes traités (tableau 1).
• -Tableau 3: Résultats concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi issus des études RECORD de phase III
• - RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
• -Population de l'étude 4541 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2509 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2531 patients subissant une arthroplastie totale du genou
• -Posologie et durée du traitement après l'intervention Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Énoxaparine 40 mg/jour 35 ± 4 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Énoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 12 ± 2 jours Énoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p
• -Toutes les TEV 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) <0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) <0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) <0,001
• -TEV majeures 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01
• -TEV symptomatiques 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
• -Hémorra-gies majeures 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)
• -
• -L'analyse poolée des résultats des essais de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV majeures et des TEV symptomatiques avec rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
• -En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure sur le genou ou la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la prophylaxie des thromboses dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0 %) sous traitement standard (n=8635; RR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies de grande ampleur se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3 %) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
• -Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prévention d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• -Plus de 12'800 patients ont été analysés dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées d'Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, un total de 3'449 patients présentant une TVP aiguë ont été analysés au cours du traitement de la TVP et de la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• -Dans le cadre du premier traitement de la TVP aiguë de 3 semaines, une dose de 15 mg de rivaroxaban a été administrée deux fois par jour, suivie d'un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prévention de TVP et d'EP récidivants ont été examinés. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin examinateur, pouvait atteindre 12 mois.
• -Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été mené.
• -Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en combinaison avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1'197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Xarelto 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• -Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères d'efficacité primaires et secondaires prédéfinis. Le critère d'efficacité primaire était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère d'efficacité secondaire était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
• -L'étude Einstein-DVT (voir tableau 2) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère d'efficacité primaire. Le bénéfice clinique prédéfini (critère d'efficacité primaire plus hémorragies majeures) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• -Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies graves) ont été comparables dans les deux groupes.
• -L'étude Einstein PE (voir le tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le principal critère d'efficacité (p=0,0026 (test de la non-infériorité); hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)).
• -Le bénéfice thérapeutique prédéfini (principal critère d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ((95 % IC = 0,63–1,14), valeur p nominale p=0,275). Une analyse poolée définie préalablement des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir le tableau 4).
• -Dans l'étude Einstein-Extension (voir tableau 5), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères d'efficacité primaires et secondaires. Pour le critère de sécurité primaire (hémorragies majeures), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3'396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prévention de l'EP mortelle ou de récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP, étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d'efficacité.
• -Le critère primaire de sécurité (hémorragies majeures) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TVP provoquée ou non provoquée (voir tableau 6)
• -Tableau 4: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III
• -Population d'étude 3449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
• -Dose et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois n=1731 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois n=1718
• -Récidive de TEV symptomatique* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
• -Récidive d'EP symptomatique 20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
• -Récidive de TVP symptomatique 14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
• -EP et TVP symptomatiques 1 (0,1 %) 0
• -EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 4 (0,2 %) 6 (0,3 %)
• -Hémorragies majeures 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
• -
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
• -b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p <0,0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (supériorité).
• -Tableau 5: Résultats sur l'efficacité et la sécurité de l'étude de phase III Einstein-PE
• -Population d'étude 4832 patients atteints d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique
• -Posologie et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois N=2419 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=2413
• -TEV symptomatique récidivante* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
• -EP symptomatique récidivante* 23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
• -TVP symptomatique récidivante 18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
• -EP et TVP symptomatiques 0 2 (<0,1 %)
• -EP mortelle/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
• -Hémorragies sévères 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
• -
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• -b Énoxaparine durant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p <0,0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68).
• -Tableau 6: Résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études de phase II Einstein-DVT et Einstein-PE
• -Population d'étude 8281 patients atteints de TVP symptomatique aiguë ou d'EP
• -Posologie et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois N=4150 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=4131
• -TEV symptomatique récidivante* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
• -EP symptomatique récidivante 43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
• -TVP symptomatique récidivante 32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
• -EP et TVP symptomatiques 1 (<0,1 %) 2 (<0,1 %)
• -EP mortelle/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 15 (0,4 %) 13 (0,3 %)
• -Hémorragies sévères 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
• -
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• -b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p <0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• -Tableau 7: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III
• -Population d'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement prolongé dans la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse récidivante
• -Dose et durée du traitement Xareltoa 6 ou 12 mois n=602 Placebo 6 ou 12 mois n=595
• -Récidive de TEV symptomatique* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %)
• -Récidive d'EP symptomatique 2 (0,3 %) 13 (2,2 %)
• -Récidive de TVP symptomatique 5 (0,8 %) 31 (5,2 %)
• -EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 1 (0,2 %) 1 (0,2 %)
• -Hémorragies majeures 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
• -
• -a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• -* p <0,0001 (supériorité), hazard ratio: 0,19 (0,09–0,39).
• -Tableau 8: Résultats concernant l'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et concernant l'innocuité du médicament issus de l'étude de phase III Einstein Choice
• -Population d'étude 3396 patients bénéficiant d'une prévention prolongée de thromboembolie récidivante
• -Dose du traitement Xarelto 20 mg a n= 1107 Xarelto 10 mg b n= 1127 Acide acétylsalicylique 100mgc n= 1131
• -Durée du traitement [intervalle interquartile] 349 [189-362] jours 353 [190-362] jours 350 [186-362]
• -TEV symptomatique récidivante* 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
• -EP symptomatique récidivante 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
• -TVP symptomatique récidivante 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
• -EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 2 (0,2 %) 0 2 (0,2 %)
• -Hémorragies majeures 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
• -
• -a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• -b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.
• -c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour
• -* p <0,001 (supériorité) Xarelto 20 mg a versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• -** p <0,001 (supériorité) Xarelto 10 mg b versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,26 (0,14–0,47)
• -Traitement des thromboembolies veineuses (TEV) après anticoagulation initiale par voie parentérale pour la prévention des récidives de TEV (voir rubrique «Efficacité clinique» pour des informations sur la population d'étude et sur l'anticoagulation initiale par voie parentérale).
• -Dans le cadre de 6 études multicentriques en ouvert, 727 enfants au total présentant une TEV aiguë confirmée ont été évalués. 528 d'entre eux ont été traités par le rivaroxaban. Une posologie de rivaroxaban adaptée au poids corporel chez les patients de 0 à < 18 ans a résulté en des expositions de rivaroxaban comparables à celles qui ont été obtenues dans le cadre de l'étude de phase III chez des adultes présentant une TVP (étude Einstein DVT) qui ont été traités par le rivaroxaban 20 mg 1x par jour.
• +Traitement des thromboembolies veineuses (TEV) après anticoagulation initiale par voie parentérale pour la prévention des récidives de TEV Dans le cadre de 6 études multicentriques en ouvert, 727 enfants au total présentant une TEV aiguë confirmée ont été évalués. 528 d'entre eux ont été traités par le rivaroxaban. Une posologie de rivaroxaban adaptée au poids corporel chez les patients de 0 à < 18 ans a résulté en des expositions de rivaroxaban comparables à celles qui ont été obtenues dans le cadre de l'étude de phase III chez des adultes présentant une TVP (étude Einstein DVT) qui ont été traités par le rivaroxaban 20 mg 1x par jour.
• -Tableau 9: Résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité issus de l'étude de phase III Einstein junior
• +Tableau 3: Résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité issus de l'étude de phase III Einstein junior
• -Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
• -Le programme de développement clinique de Xarelto a été prévu pour démontrer l'efficacité de Xarelto dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (Atrial fibrillation: AF).
• -Dans l'étude pivot ROCKET-AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par Xarelto 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients avec une ClCr 30 -49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
• -Par rapport à la warfarine, Xarelto a réduit significativement le critère primaire composite associant l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir tableau 7).
• -Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes traités (voir tableau 8).
• -Tableau 10: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• -Population d'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• -Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur p
• -Accident vasculaire cérébral et embolie systémique* 189 (1,70 %) 243 (2,15 %) 0,79 (0,65-0,95) 0,015
• -Accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire* 346 (3,11 %) 410 (3,63 %) 0,86 (0,74-0,99) 0,034
• -Accident vasculaire cérébral, embolie systémique, décès vasculaire et infarctus du myocarde* 433 (3,91 %) 519 (4,62 %) 0,85 (0,74-0,96) 0,010
• -Accident vasculaire cérébral 184 (1,65 %) 221 (1,96 %) 0,85 (0,70-1,03) 0,092
• -Embolie systémique** 5 (0,04 %) 22 (0,19 %) 0,23 (0,09-0,61) 0,003
• -
• -a Population sécurité dans le traitement.
• -* Statistiquement supérieur.
• -** Nominalement significatif.
• -Tableau 11: Résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• -Population d'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• -Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur p
• -Hémorragies graves et légères cliniquement significatives 1475 (14,91 %) 1449 (14,52 %) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• -Hémorragies graves 395 (3,60 %) 386 (3,45 %) 1,04 (0,90-1,20) 0,576
• -Décès* 27 (0,24 %) 55 (0,48 %) 0,50 (0,31-0,79) 0,003
• -Hémorragie dans un organe critique* 91 (0,82 %) 133 (1,18 %) 0,69 (0,53-0,91) 0,007
• -Hémorragie intracrânienne* 55 (0,49 %) 84 (0,74 %) 0,67 (0,47 -0,93) 0,019
• -Chute de l'hémoglobine* 305 (2,77 %) 254 (2,26 %) 1,22 (1,03-1,44) 0,019
• -Transfusion de 2 unités ou plus de concentré érythrocytaire ou de sang complet* 183 (1,65 %) 149 (1,32 %) 1,25 (1,01-1,55) 0,044
• -Hémorragies légères cliniquement significatives 1185 (11,80 %) 1151 (11,37 %) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• -
• -a Population sécurité dans le traitement.
• -* Nominalement significatif.
• -Patients devant subir une cardioversion
• -Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1'504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prévention d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1–5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité (tout AVC, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal d'évaluation de la tolérance (hémorragie majeure selon critères ISTH) est survenu chez 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + légères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• -Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12
• -L'étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'AVC/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
• -Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 167 patients (24,0 %) dans le groupe AVK (RR 0,59; IC à 95 % 0,47-0,76; p<0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, est survenu chez 41 (5,9 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2 %) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et chez 4 patients traités par l'AVK.
• -L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluation définitive du rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.
• -Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2-4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• +Il n'existe pas de données concernant les enfants présentant des troubles de la fonction hépatique.
• -Il n'existe pas de données concernant les enfants présentant des troubles de la fonction hépatique.
• -Chez les adultes, il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5; 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3; 2,2 et 2,4).
• -Patients âgés (>65 ans)
• -Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -
• +Chez les adultes, il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5; 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3; 2,2 et 2,4).
• -Chez les adultes, les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -Conserver Xarelto/Xarelto junior dans son emballage d'origine et en-dessous de 30 ° C.
• +Conserver Xarelto junior dans son emballage d'origine et en-dessous de 30 ° C.
• -Avant l'administration, de l'eau doit être ajoutée aux granulés et une suspension homogène doit être reconstituée en agitant le flacon pendant 60 secondes. Le flacon doit être secoué pendant 10 secondes avant chaque administration.
• +Avant l'administration, de l'eau doit être ajoutée aux granulés et une suspension homogène doit être reconstituée en agitant le flacon pendant 60 secondes. Le flacon doit être secoué pendant 10 secondes avant chaque administration. La suspension prête à l'emploi contient 1 mg de rivaroxaban pour 1 ml.
• -58728 (Swissmedic) – Comprimés pelliculés
• -Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10, 30 et 98 comprimés pelliculés et emballage hospitalier de 10× 1, 30x1 et 1× 100 comprimés pelliculés (B)
• -Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage hospitalier de 10× 1, 30x1 ou 1x100 comprimés pelliculés (B)
• -Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage hospitalier de 10× 1, 30x1 ou 1x100 comprimés pelliculés (B)
• -Octobre 2020.
• +Juin 2022.