• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Lurbinectedin
• -Hilfsstoffe
• -Saccharose, Milchsäure und Natriumhydroxid (entsprechend 2.9 mg Natrium).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Lurbinectédine
• +Excipients
• +Saccharose, acide lactique et hydroxyde de sodium, équivalent à 2,9 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -ZEPZELCA ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) indiziert, bei denen nach vorheriger platinhaltiger Therapie und einem anschliessenden chemotherapiefreien Intervall (CTFI) von ≥30 Tagen eine Progression eingetreten ist und bei denen keine Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) vorliegen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Nur zur intravenösen (i.v.) Infusion bestimmt.
• -Die Behandlung mit ZEPZELCA ist durch einen Arzt mit Erfahrung in Onkologie einzuleiten und zu beaufsichtigen.
• -Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Allgemeine Zielpopulation
• -Die empfohlene Dosis beträgt 3.2 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -Die Patienten müssen folgende Kriterien erfüllen, bevor ZEPZELCA erstmals oder wieder verabreicht wird:
• -Behandlungskriterien – vor Beginn des ersten Zyklus
• -a)Hämoglobin ≥9.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x109/l; Thrombozytenzahl ≥100x109/l.
• -b)Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3.0xULN (Upper Limit of Normal, obere Normgrenze).
• -c)Gesamtbilirubin ≤1.5xULN oder direktes Bilirubin ≤ULN (wenn Gesamtbilirubin >1.5xULN).
• -d)Albumin ≥3 g/dl.
• -e)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
• -Kriterien für die Wiederbehandlung:
• -a)Hämoglobin ≥8.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt (um die Behandlung einzuleiten)
• -b)Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x109/l
• -c)Thrombozytenzahl ≥100x109/l.
• -d)Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3.0xULN.
• -e)Gesamtbilirubin ≤1.5xULN oder direktes Bilirubin ≤ULN (wenn Gesamtbilirubin >1.5xULN).
• -f)Albumin ≥3 g/dl.
• -g)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
• -Fortsetzen der Behandlung und Behandlungsverzögerungen
• -Weitere Behandlungszyklen (d. h. Zyklus 2 oder darauf folgende) erfolgen alle 21 Tage, wenn der Patient alle oben angeführten Kriterien für die Behandlung und Wiederbehandlung erfüllt.
• -Wenn ein Patient an Tag 1 eines jeden Zyklus nach Zyklus 1 die Kriterien für die Weiterbehandlung nicht erfüllt, wird die Behandlung bis zur angemessenen Erholung ausgesetzt (bis maximal 21 Tage nach dem ursprünglich vorgesehenen Behandlungstermin). Wenn nach diesen 21 Tagen Verzögerung keine Erholung eingetreten ist, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Medikation vor der Infusion:
• -Folgende Arzneimittel werden vor der Infusion als antiemetische Prophylaxe verabreicht:
• -·Korticosteroide (intravenöses Dexamethason 8 mg oder Äquivalent)
• -·Serotonin-Antagonisten (intravenöses Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
• -Medikation nach der Infusion:
• -Gegebenenfalls kann folgende Postmedikation verabreicht werden:
• -Verlängerte Gabe jeglicher der folgenden Antiemetika über 2 Tage nach der Infusion:
• -·Corticosteroide (orales Dexamethason 4 mg oder Äquivalent)
• -·Serotonin-Antagonisten (orales Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
• -·Metoclopramid (10 mg oder Äquivalent intravenös oder oral alle 8 Stunden)
• -Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
• -Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen
• -In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen bei unerwünschten Wirkungen aufgelistet.
• -Tabelle 1: Dosisverringerung von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
• -Dosis 1. Dosisverringerung 2. Dosisverringerung 3. Dosisverringerung
• -3.2 mg/m2 2.6 mg/m2 2.0 mg/m2 Therapie Abbruch
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +ZEPZELCA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique ayant progressé après un traitement à base de platine avec un intervalle sans chimiothérapie (IPCT) ultérieur ≥ 30 jours et sans métastases du système nerveux central (SNC).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Pour perfusion intraveineuse (IV) uniquement.
• +Le traitement par ZEPZELCA doit être instauré et supervisé par un professionnel de santé ayant l'expérience en oncologie.
• +Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir sous « Instructions d’utilisation ».
• +Population cible générale
• +La dose recommandée est de 3,2 mg/m2 par perfusion intraveineuse pendant 1 heure, répétée tous les 21 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +Les patients doivent répondre aux critères suivants avant de commencer leur traitement ou de reprendre le traitement par ZEPZELCA:
• +Critères de traitement - avant l’administration du premier traitement
• +a)Une hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, des transfusions antérieures de concentrés de globules rouges (CGR) sont autorisées si cliniquement indiquées; une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l; et une numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l.
• +b)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).
• +c)Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).
• +d)Albumine ≥ 3 g/dl.
• +e)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥ 30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).
• +Critères de reprise du traitement:
• +a)Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl, des transfusions de globules rouges (GR) antérieures sont autorisées si cliniquement indiquées (pour commencer le traitement).
• +b)Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l.
• +c)Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l.
• +d)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).
• +e)Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).
• +f)Albumine ≥ 3 g/dl.
• +g)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥ 30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).
• +Poursuite du traitement et retards de traitement
• +D’autres cycles de traitement (c.-à-d. Cycle 2 ou ultérieur) seront administrés tous les 21 jours si le patient remplit tous les critères de traitement et de reprise du traitement énumérés ci-dessus.
• +Si un patient ne satisfait pas aux exigences de reprise du traitement le Jour 1 de tout cycle après le Cycle 1, le traitement sera suspendu jusqu’à la récupération appropriée, pendant un maximum de 21 jours après la date d’échéance du traitement. S’il n’y a pas de rétablissement après un délai de 21 jours, le traitement doit être arrêté.
• +Médicament avant la perfusion:
• +Administrer les médicaments suivants avant la perfusion pour la prophylaxie antiémétique:
• +·Corticoïdes (dexaméthasone 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).
• +·Antagonistes de la sérotonine (ondansétron 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).
• +Médicament après la perfusion:
• +Si nécessaire, la post-médication peut inclure:
• +Administration d’un traitement antiémétique prolongé pendant 2 jours après la perfusion de l’un des traitements suivants:
• +·Corticoïdes (dexaméthasone orale 4 mg ou équivalent).
• +·Antagonistes de la sérotonine (ondansétron oral 8 mg ou équivalent).
• +·Métoclopramide (par voie intraveineuse ou orale 10 mg ou équivalent toutes les 8 heures).
• +Ajustement de la posologie du fait d’interactions/d’effets indésirables du médicament.
• +Modifications posologiques du fait d’effets indésirables du médicament
• +Les réductions de dose recommandées du fait d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: Réduction posologique de ZEPZELCA du fait d’effets indésirables
• +Posologie 1re réduction posologique 2ème Réduction posologique 3e réduction posologique
• +3,2 mg/m2 2,6 mg/m2 2,0 mg/m2 Arrêt du traitement
• -In Tabelle 2 sind die Dosisanpassungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
• -Tabelle 2. Dosisanpassungskriterien für ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrada Dosisanpassung
• -Neutropenieb [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] Neutropenie des Grads 4 oder Febrile Neutropenie jeden Grades ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Thrombozytopenie [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] Grad 3 mit Blutungen oder Grad 4 ·ZEPZELCA aussetzen bis Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Lebertoxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] “ Grad 2 ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
• -Grad ≥3 ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Rhabdomyolyse [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] Grad 2 ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
• -Grad ≥3 ·Behandlung endgültig abbrechen
• -Nichthämatologische Toxizität Grad 2 ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
• -Grad ≥3 ·ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND ·Behandlung mit ZEPZELCA mit verringerter Dosis wiederaufnehmen
• -Neutropenie in Verbindung mit Infektion/Sepsis Alle Grade ·Dosis von ZEPZELCA verringern
• -Alle unerwünschten Wirkungen, die ein häufiges oder verlängertes (>2 Wochen) Aussetzen erfordern - ·Dosis von ZEPZELCA verringern oder Behandlung abbrechen
• +Les modifications posologiques de ZEPZELCA du fait d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 2.
• +Tableau 2. Critères de modifications posologiques pour ZEPZELCA du fait d’effets indésirables
• +Réaction indésirable Sévéritéa Modification posologique
• +Neutropénieb [voir Mises en garde et précautions] Neutropénie de grade 4 ou tout grade de neutropénie fébrile ·Suspendre ZEPZELCA jusqu’à un grade ≤ 1 ET ·Reprendre ZEPZELCA à une dose réduite
• +Thrombocytopénie [voir Mises en garde et précautions] Grade 3 avec saignement Ou Grade 4 ·Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce que la numération plaquettaire soit ≥ 100’000/mm3 ET ·Reprendre ZEPZELCA à dose réduite
• +Hépatotoxicité [voir Mises en garde et précautions] Grade 2 ·Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce qu’il soit de grade ≤ 1 ET ·Reprendre ZEPZELCA à la même dose
• +Grade ≥ 3 ·Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce qu’il soit de grade ≤ 1 ET ·Reprendre ZEPZELCA à dose réduite
• +Rhabdomyolyse [voir Mises en garde et précautions] Grade 2 ·Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce qu’il soit de grade ≤ 1 ET ·Reprendre ZEPZELCA à la même dose
• +Grade ≥ 3 ·Arrêter définitivement ZEPZELCA
• +Toxicité non hématologique Grade 2 ·Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce qu’il soit de grade ≤ 1 ET ·Reprendre ZEPZELCA à la même dose
• +Grade ≥ 3 ·Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce qu’il soit de grade ≤ 1 ET ·Reprendre ZEPZELCA à dose réduite
• +Neutropénie associée à une infection/septicémie Tous grades confondus ·Réduire la dose de ZEPZELCA
• +Tout effet indésirable nécessitant des retards d’administration fréquents ou prolongés (> 2 semaines) - ·Réduire la posologie de ZEPZELCA ou interrompre le traitement
• -aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
• -bPatienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3) können anstelle einer Verringerung der Lurbinectedin-Dosis eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten.
• -Nach einer Dosisreduktion ist eine erneute Dosissteigerung nicht erlaubt.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von lurbinectedin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (CrCl 60-89 ml/min) oder mässiger (CrCl 30-59 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für die Anwendung von lurbinectedin bei schwerer (CrCl <30 ml/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungen an einer ausreichenden Patientenzahl vor, um das Risiko abschätzen zu können. Die Anwendung sollte nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Ãœberwachung erfolgen.
• -Bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min darf ZEPZELCA nicht angewendet werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von lurbinectedin bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >1.5×ULN und beliebiger AST-Wert) wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit einem AST- oder ALT-Wert über 3×ULN und/oder Bilirubinwert über 1.5×ULN darf ZEPZELCA nicht angewendet werden.
• -Kontraindikationen
• --Mässige oder schwere Leberinsuffizienz
• --Bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem/den Wirkstoff(en) oder einem der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind, ist die Anwendung von ZEPZELCA kontraindiziert.
• --Schwangerschaft
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Knochenmarksuppression
• -Knochenmarksuppression (vorwiegend Neutropenie) ist die dosislimitierende Toxizität von ZEPZELCA.
• -Zu Therapiebeginn und vor jedem Zyklus von ZEPZELCA ist das Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozytenzahl zu kontrollieren. Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.
• -ZEPZELCA ist nicht an Patienten mit Ausgangswerten von weniger als 1.5x109 Neutrophilen/l und weniger als 100x109 Thrombozyten/l zu verabreichen.
• -Neutropenie
• -In einer klinischen Studie an Patienten mit SCLC trat bei 71% der Patienten Neutropenie (alle Grade bei 47% Neutropenie Grad 3/4 und bei 5% febrile Neutropenie auf).
• -Gepoolte Daten von 554 Patienten, die ZEPZELCA als Einzelsubstanz alle 21 Tage erhalten hatten, darunter Patienten mit SCLC und anderen soliden Tumoren, zeigen das Auftreten einer Neutropenie Grad 3/4 (weniger als 1000 Zellen/mm3) bei 41% der Patienten mit einem medianen Beginn an Tag 15 und einer Dauer von 7 Tagen. Eine febrile Neutropenie/neutropenische Sepsis trat bei 6% der Patienten auf.
• -Im Falle einer febrilen Neutropenie oder eine Neutropenie mit schwerer Infektionskomplikation wird die Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierendem Faktor (G-CSF) empfohlen.
• -Lebertoxizität
• -In einer Kohorte von 105 Patienten mit SCLC wurde eine ALT-Erhöhung bei 72% der Patienten (4% Grad ≥3) und eine AST-Erhöhung bei 45% der Patienten (2% Grad ≥3) gemeldet.
• -Von den 554 mit ZEPZELCA in der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Anwendungsschema behandelten Patienten wiesen 6% bzw. 3% eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 3 und 0.4% bzw. 0.5% der Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 4 auf. Kein Patient erfüllte die Kriterien für ein hohes Risiko einer tödlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung, bestehend aus einer ALT/AST-Erhöhung >3× obere Normgrenze (ULN) und einer Gesamtbilirubin-Erhöhung (Total Bilirubin, TBL) >2× ULN bei fehlendem Ausgangsbefund einer Cholestase (d. h., keine Erhöhung der alkalischen Phosphatase [ALP] auf >2× ULN) oder anderer Ursachen, die die Kombination von ALT- und TBL-Erhöhung erklären.
• -Die Anwendung von ZEPZELCA bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Patienten mit AST >3×ULN und/oder Bilirubin >1.5×ULN durften an den klinischen Studien zu ZEPZELCA nicht teilnehmen.
• -Die Leberfunktionswerte einschliesslich ALT, AST und Bilirubin sind zu überwachen.
• -Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.
• -Zu Gewebenekrose führende Extravasation
• -Es kann zu einer Extravasation von ZEPZELCA kommen, die zu Haut- und Weichteilschädigung einschliesslich Nekrosen, welche ein Debridement erfordern, führen kann. Ziehen Sie insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Zugänglichkeit der Venen die Verwendung eines Zentralvenenkatheters in Betracht, um das Extravasationsrisiko zu verringern. Ãœberwachen Sie die Patienten während der ZEPZELCA-Infusion auf Anzeichen von Extravasation. Falls eine Extravasation eintritt, brechen Sie sofort die Infusion ab, entfernen Sie den Infusionskatheter und überwachen Sie den Patienten auf Anzeichen einer Gewebsnekrose. Die Zeit bis zum Auftreten einer Nekrose nach einer Extravasation kann variieren.
• -Leiten Sie unterstützende Massnahmen ein und ziehen Sie gegebenenfalls einen entsprechenden Facharzt zur Behandlung der Anzeichen einer Extravasation hinzu. Verabreichen Sie nachfolgende Infusionen an einer Körperstelle, die nicht von der Extravasation betroffen war.
• +aCritères communs de terminologie pour les événements indésirables de l’Institut national du cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.0.
• +bLes patients présentant une neutropénie isolée de grade 4 (numération des neutrophiles inférieure à 500 cellules/mm3) peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF plutôt qu’une réduction de la dose de l lurbinectédine.
• +Une fois que la dose est réduite, une nouvelle augmentation de la dose n’est pas autorisée.
• +Instructions posologiques particulières
• +Pédiatrie
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de la lurbinectédine chez les patients pédiatriques n’ont pas encore été établies. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 60-89 ml/min) ou modérée (ClCr de 30-59 ml/min).
• +La lurbinectédine n’a pas été évaluée chez un nombre suffisant de patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d’insuffisance rénale terminale pour estimer le risque. Cependant, il ne doit être utilisé qu’avec prudence et avec une surveillance attentive.
• +Ne pas administrer ZEPZELCA aux patients dont la clairance de la créatinine calculée est inférieure à 30 ml/min.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale de 1,0 à 1,5 × LSN et tout autre ASAT). La lurbinectédine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT).
• +Ne pas administrer ZEPZELCA à des patients présentant un taux d’ASAT ou d’ALAT supérieur à 3 × LSN et/ou un taux de bilirubine supérieur à 1,5 × LSN.
• +Contre-indications
• +-Troubles de la fonction hépatique modérée ou sévère
• +-L’utilisation de ZEPZELCA est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité au ou aux principe(s) actif(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition »
• +-Grossesse
• +Mises en garde et précautions
• +Suppression de la moelle osseuse
• +La suppression de la moelle osseuse (principalement la neutropénie) est la toxicité limitant la posologie de ZEPZELCA.
• +Surveiller la numération sanguine totale, y compris les cellules sanguines différentielles et la numération plaquettaire, au début du traitement et avant chaque cycle de ZEPZELCA. Des modifications posologiques peuvent être nécessaires.
• +ZEPZELCA ne doit pas être administré aux patients dont la valeur de référence de la numération des neutrophiles est inférieure à 1,5 x 109/l et de la numération plaquettaire est inférieure à 100 x 109/l.
• +Neutropénie
• +Dans une étude clinique menée auprès de patients atteints d’un CPPC, 71% des patients ont présenté une neutropénie, 47% une neutropénie de grade 3/4 et 5% une neutropénie fébrile.
• +À partir des données groupées de 554 patients recevant ZEPZELCA en monothérapie tous les 21 jours, qui incluaient des patients atteints de CPPC et d’autres tumeurs solides, une neutropénie de grade 3/4 (moins de 1’000 cellules/mm3) est survenue chez 41% des patients, avec une apparition médiane au Jour 15 et une durée de 7 jours. Une neutropénie fébrile/septicémie neutropénique est survenue chez 6% des patients.
• +En cas de neutropénie fébrile ou de neutropénie avec complication infectieuse grave, l’utilisation de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est recommandée.
• +Hépatotoxicité
• +Dans une cohorte de CPPC de 105 patients, une augmentation des ALAT a été rapportée chez 72% des patients (4% de grade ≥ 3), tandis qu’une augmentation des ASAT a été rapportée chez 45% des patients (2% de grade ≥ 3).
• +Parmi les 554 patients traités par ZEPZELCA à la posologie et au schéma recommandés, 6%/3% des patients ont présenté des élévations de grade 3 de l’ALAT/ASAT et 0,4%/0,5% des patients ont présenté des élévations de grade 4 de l’ALAT/ASAT. Aucun patient ne répondait aux critères de risque élevé de lésion hépatique fatale induite par le médicament, consistant en une élévation de l’ALAT/ASAT > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une élévation de la bilirubine totale (BLT) > 2 fois la LSN en l’absence de résultats initiaux de cholestase (c.-à-d., absence d’élévation de la phosphatase alcaline [PAL] à > 2 fois la LSN) ou d’autres raisons expliquant la combinaison d'une élévation de l'ALT et de la BLT.
• +ZEPZELCA n’a pas été étudié chez les patients atteints de troubles hépatiques modérés ou sévères. Les patients présentant une ASAT > 3 × LSN et/ou une bilirubine > 1,5 × LSN n’étaient pas autorisés à participer aux essais cliniques sur ZEPZELCA.
• +Surveiller les tests de la fonction hépatique, y compris les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine.
• +Des modifications posologiques peuvent être nécessaires.
• +Extravasation entraînant une nécrose tissulaire
• +Une extravasation de ZEPZELCA entraînant des lésions de la peau et des tissus mous, y compris une nécrose nécessitant un débridement, peut survenir. Envisager l’utilisation d’un cathéter veineux central pour réduire le risque d’extravasation, en particulier chez les patients ayant un accès veineux limité. Surveiller les patients afin de déceler tout signe et symptôme d’extravasation pendant la perfusion de ZEPZELCA. En cas d’extravasation, arrêter immédiatement la perfusion, retirer le cathéter de perfusion et surveiller les signes et symptômes de nécrose tissulaire. Le délai d’apparition de la nécrose après extravasation peut varier.
• +Administrer des soins de soutien et consulter un spécialiste médical approprié si nécessaire pour la prise en charge des signes et symptômes d’extravasation. Administrer les perfusions suivantes à un site qui n’a pas été affecté par l’extravasation.
• -Bei Patienten, die mit ZEPZELCA behandelt wurden, ist über Rhabdomyolyse berichtet worden. Kontrollieren Sie die Kreatinphosphokinase (CPK) vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit ZEPZELCA je nach klinischer Indikationsstellung. Je nach Schweregrad ist die Gabe auszusetzen oder die Dosis zu verringern [siehe Dosierung/Verabreichung].
• -Falls Rhabdomyolyse auftritt, sind umgehend unterstützende Massnahmen wie parenterale Hydratation, Alkalisierung des Urins und Dialyse einzuleiten. Bei Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen mit Rhabdomyolyse assoziiert sind (z. B. Statine), gleichzeitig mit lurbinectedin ist Vorsicht angezeigt, da das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht sein kann.
• -Natriumgehalt
• -ZEPZELCA enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Starke oder mässige CYP3A-Inhibitoren
• -In einer Phase-I Studie zu lurbinectedin war die Plasma-Clearance von lurbinectedin bei Patienten, die den schwachen bis mässigen CYP3A-Inhibitor Aprepitant als Antiemetikum erhielten, gegenüber Patienten, die kein Aprepitant erhalten hatten, um 33% verringert.
• -Im aktualisierten populationspharmakokinetischen (PK) Modell von lurbinectedin mit Daten von 1174 Patienten fand sich bei 29% der Patienten eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Inhibitoren, was zu einer mässigen Abnahme der Plasma-Clearance von lurbinectedin um 15% bei mässigen und 33% bei starken Inhibitoren führte.
• -Deshalb ist die Verabreichung von mässigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Aprepitant, Ciprofloxacin, Erythromycin, Cyclosporin, Fluconazol, Grapefruitsaft, Diltiazem, Verapamil) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Wenn eine Verabreichung zusammen mit mässigen CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sind die Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen sorgfältig zu überwachen.
• -Bei Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erhalten (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir, Ritonavir, Atazanavir), beträgt die empfohlene Dosis 1.2 mg/m2 Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, war die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition etwa um das 2.7-Fache (AUC0-∞) erhöht und die Gesamt-Plasmaclearance um 63% vermindert, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Itraconazol verabreicht wurde (Gesamttagesdosis von 200 mg über 12 Tage; 4 Tage vor und bis 8 Tage nach der Lurbinectedin-Verabreichung).
• -Starke oder mässige CYP3A-Induktoren
• -Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren die systemische Exposition von lurbinectedin senkt und damit seine Antittumoraktivität reduziert. Deshalb ist die Verabreichung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Die Anwendung alternativer Substanzen mit geringerer CYP3A-Induktion kann erwogen werden.
• -In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Bosentan, einem mässigen CYP3A4-Induktor, war die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition um etwa 20% (AUC0-∞) vermindert und die Gesamt-Plasmaclearance um 25% erhöht, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Bosentan (2-mal täglich 125 mg über 5 Tage) verabreicht wurde. Angesichts des Ausmasses dieser Veränderungen ist keine klinisch bedeutsame Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von mässigen CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Phenobarbital, Primidon, Sotorasib) auf die Lurbinectedin-Exposition zu erwarten, und es war keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Wirkung von ZEPZELCA auf CYP-Enzyme
• -In vitro besitzt lurbinectedin ein begrenztes Inhibitions- oder Induktionspotenzial in Bezug auf wichtige CYP-Enzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4). Deshalb ist das Potenzial für ZEPZELCA, CYP3A4-Substrate zu beeinflussen, eingeschränkt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Empfängnisverhütung
• -Ãœberprüfen Sie bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn mit ZEPZELCA den Schwangerschaftsstatus.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 7 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 4 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Gebärfähige Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ZEPZELCA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an trächtigen Ratten während der Organogenese haben embryofetale Letalität und maternale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Wirkungsweise des Arzneimittels kann die Anwendung von Lurbinectedin während der Schwangerschaft den Fetus schädigen. ZEPZELCA darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Erfahrungen zum Ãœbergang von Lurbinectedin in die Muttermilch, zur Wirkung auf das gestillte Kind oder zur Auswirkung auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von ZEPZELCA bei gestillten Kindern ist das Stillen während der Behandlung mit ZEPZELCA bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Lurbinectedin auf die Fertilität von Menschen vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Lurbinectedin an Tieren durchgeführt, aber in den allgemeinen Toxizitätsstudien traten Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane auf (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Bei Patienten unter Lurbinectedin trat jedoch in einigen Fällen Ermüdung, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Erbrechen, Ãœbelkeit und Muskelspasmen auf. Patienten, bei denen im Verlauf der Behandlung derartige Ereignisse auftreten, sollten nicht am Strassenverkehr teilnehmen und keine Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Wenn nicht anders angegeben, basiert das folgende Sicherheitsprofil von Lurbinectedin auf der Beurteilung von Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die folgenden Daten beruhen auf der Exposition von 554 Patienten, welche ZEPZELCA als Einzelsubstanz erhalten hatten. Die Sicherheit von ZEPZELCA wurde in einer offenen Phase-II-Studie zu ausgewählten soliden Tumoren (Basket [n=335]) und in einer randomisierten Phase-III-Studie zu platinresistenten Ovarialkarzinomen (CORAIL [n=219]) beurteilt. Alle Patienten erhielten ZEPZELCA im empfohlenen Dosierungsschema von 3.2 mg/m2 alle 21 Tage. Von diesen Patienten hatten 105 ein SCLC, 230 verschiedene Tumorerkrankungen (Endometriumkarzinom [n=73], neuroendokrine Tumoren [n=32], Ewing-Tumoren [n=28], Keimzelltumoren [n=23], metastasierte BRCA-1/2-assoziierte Mammakarzinome [n=21], Gallengangskarzinome [n=19], Karzinome mit unbekannter Primärlokalisation [n=19] und Kopf-Hals-Tumoren [n=15]) und 219 ein Ovarialkarzinom.
• -Bei den 554 mit ZEPZELCA als Einzelsubstanz behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer 13.3 Wochen (Spanne: 1.1-162.3) mit einer medianen kumulativen Dosis von 12.6 mg/m2 (Spanne: 3.1-167.1).
• -In Tabelle 3 und Tabelle 4 sind ausgewählte unerwünschte Wirkungen bzw. Laborwertabweichungen aus der SCLC-Kohorte der Basket-Studie und kombiniert für 554 Patienten der Basket- und CORAIL-Studie aufgeführt.
• -In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) hämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade ungeachtet des Zusammenhangs) Anämie (94%), Lymphopenie (86%), Leukopenie (79%), Neutropenie (71%) und Thrombozytopenie (44%). Hämatologische unerwünschte Wirkungen des Grads 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (47%), Lymphopenie (44%), Leukopenie (29%), Anämie (10%), Thrombozytopenie (7%) und febrile Neutropenie (5%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade) Ermüdung (59%); Ãœbelkeit (33%); verminderter Appetit (22%); anomale Leberfunktionstests mit erhöhter ALT (72%), AST (45%) und alkalischer Phosphatase (33%) sowie anomale Nierenfunktionstests einschliesslich erhöhtem Kreatinin (83%) entsprechend dem Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und 25% entsprechend der oberen Normgrenze (ULN). Die meisten nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen des Grads 3/4 waren von der Häufigkeit gelegentlich; das häufigste Ereignis (bei ≥5% der Patienten) war Ermüdung (8%).
• -Bei 27% der Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA erhielten, wurde die Dosis wegen unerwünschter Wirkungen verringert.
• -Zu den unerwünschten Wirkungen, die eine Dosisverringerung bei >2% der Patienten mit SCLC unter ZEPZELCA erforderten, zählten Neutropenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie und Ermüdung.
• -Bei 1.9% der Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA erhielten, musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt werden.
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und Laborwertabweichungen aus klinischen Studien
• -Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1000); sehr selten (<1/10‘000).
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten auftraten
• - Prozentualer Anteil und Häufigkeitskategorie
• - Alle Patienten (n=554)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Pneumonie a Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Febrile Neutropenie/Neutropenische Sepsis Leukopeniek Anämiek Thrombozytopeniek Neutropeniek Lymphopeniek Häufig Sehr häufig (29.6%) Sehr häufig (17.3%) Häufig Sehr häufig (40.6%) Sehr häufig (33.6%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Verminderter Appetit Sehr häufig (24.9%)
• -Dehydratation Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Schlaflosigkeit Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Periphere Neuropathie b Häufig
• -Kopfschmerzen Häufig
• -Geschmacksstörung Häufig
• -Schwindelgefühl Häufig
• -Gefässerkrankungen
• -Hypotonie Gelegentlich
• -Phlebitis Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Dyspnoe Häufig
• -Epistaxis Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Ãœbelkeit Sehr häufig (57.0%)
• -Erbrechen Sehr häufig (30.3%)
• -Obstipation Sehr häufig (32.1%)
• -Diarrhoe Sehr häufig (19.0%)
• -Abdominalschmerz c Häufig
• -Stomatitis d Häufig
• -Dyspepsie Häufig
• -Gastroösophageale Refluxerkrankung Häufig
• -Mundtrockenheit Gelegentlich
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Bilirubinwert im Blut erhöhtk Häufig
• -Alaninaminotransferase (ALT) erhöhtk Häufig
• -Aspartataminotransferase (AST) erhöhtk Häufig
• -Alkalische Phosphatase (AP) erhöhtk Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Ausschlag e Häufig
• -Alopezie Häufig
• -Trockene Haut Häufig
• -Pruritus f Häufig
• -Hauthyperpigmentierung Gelegentlich
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Kreatininwert im Blut erhöhtk Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems g Häufig
• -Arthralgie Häufig
• -Muskelspasmen Gelegentlich
• -Muskelschwäche Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ermüdung h Sehr häufig (63.2%)
• -Schleimhautentzündung Häufig
• -Fieber Häufig
• -Ödem i Häufig
• -Unwohlsein Häufig
• -Reaktion an der Injektionsstelle j Häufig
• -Untersuchungen
• -Gewicht erniedrigt Häufig
• -Gewicht erhöht Gelegentlich
• +Une rhabdomyolyse a été signalée chez des patients traités par ZEPZELCA. Surveiller la créatine phosphokinase (CPK) avant d’instaurer ZEPZELCA et périodiquement pendant le traitement, selon les indications cliniques. Suspendre ou réduire la dose en fonction de la sévérité [voir « Posologie/Mode d’emploi »].
• +En cas de rhabdomyolyse, des mesures de soutien telles qu’une hydratation parentérale, une alcalinisation urinaire et une dialyse doivent être rapidement instaurées, comme indiqué. Des précautions doivent être prises si des médicaments ayant une association connue avec la rhabdomyolyse (c.-à-d., statines) sont administrés en concomitance avec la lurbinectédine, car le risque de rhabdomyolyse peut être accru.
• +Teneur en sodium
• +ZEPZELCA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans exempt de sodium ».
• +Interactions
• +Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
• +Dans une étude de phase I portant sur la lurbinectédine, les patients ayant reçu de l’aprépitant, un inhibiteur faible à modéré du CYP3A utilisé comme antiémétique, ont présenté une réduction de 33% de la clairance plasmatique de la lurbinectédine par rapport aux patients n’ayant pas reçu d’aprépitant.
• +Dans le modèle de pharmacocinétique (PK) de population mis à jour de la lurbinectédine avec des données provenant de 1’174 patients, l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A a été observée chez 29% des patients et a entraîné une diminution modérée de la clairance plasmatique de la lurbinectédine de 15% et 33% pour les inhibiteurs modérés et puissants, respectivement.
• +Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (c.-à-d. aprépitant, ciprofloxacine, érythromycine, cyclosporine, fluconazole, jus de pamplemousse, diltiazem, vérapamil) et de ZEPZELCA. Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut pas être évitée, la numération des neutrophiles et des plaquettes doit être étroitement surveillée.
• +Chez les patients recevant ZEPZELCA en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (c.-à-d. kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, lopinavir, ritonavir, atazanavir), la dose recommandée est de 1,2 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 1 heure tous les 21 jours. Dans une étude sur les interactions médicamenteuses (n = 8) avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a été augmentée d’environ 2,7 fois (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a été réduite de 63%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec l’itraconazole (dose quotidienne totale de 200 mg, pendant 12 jours, 4 jours avant et jusqu’à 8 jours après l’administration).
• +Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
• +L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 devrait réduire l’exposition systémique à la lurbinectédine, réduisant ainsi son activité antitumorale. Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (c.-à-d. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, millepertuis (Hypericum perforatum) avec ZEPZELCA. Envisager des agents alternatifs avec moins d’induction du CYP3A.
• +Dans une étude d’interaction médicamenteuse (n = 8) avec le bosentan, un inducteur modéré du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a diminué d’environ 20% (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a augmenté de 25%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec le bosentan (125 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Par conséquent, l’ampleur de ces changements exclut un effet cliniquement pertinent de l’administration concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 (c.-à-d., bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone, sotorasib) sur l’exposition à la lurbinectédine et aucun ajustement n’a été nécessaire.
• +Effet de ZEPZELCA sur les enzymes CYP
• +In vitro, la lurbinectédine a un potentiel d’inhibition ou d’induction limité sur les principales enzymes CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Par conséquent, le potentiel de ZEPZELCA à affecter les substrats du CYP3A4 est limité.
• +Grossesse, Allaitement
• +Contraception
• +Examiner le statut de grossesse des femmes en âge de procréer avant de commencer le traitement par ZEPZELCA.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ZEPZELCA et pendant les 7 mois qui suivent. Les patients de sexe masculin dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent être informés qu’ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ZEPZELCA et pendant 4 mois par la suite. Les femmes en âge de procréer doivent être sensibilisées au risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Grossesse
• +À ce jour, il n’existe aucune expérience concernant l’utilisation de ZEPZELCA chez la femme enceinte. Les expérimentations animales sur des rates gravides pendant l’organogenèse ont montré une létalité embryo-fÅ“tale et une toxicité maternelle (voir « Données précliniques »). L’administration de lurbinectédine pendant la grossesse peut nuire au fÅ“tus en raison du mode d’action du médicament. ZEPZELCA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir sous « Contre-indications »).
• +Allaitement
• +Il n’existe aucune expérience concernant le transfert de la lurbinectédine dans le lait maternel humain, les effets sur l’enfant allaité ou l’effet sur la production de lait. En raison du potentiel d’effets indésirables graves de ZEPZELCA sur l’enfant allaité, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ZEPZELCA et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Il n’existe aucune donnée sur l’effet de la lurbinectédine sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’espèce animale mais il y a eu des effets sur les organes reproducteurs mâles dans les études générales de toxicité (voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines n’a été effectuée. Cependant, certains événements de fatigue, de maux de tête, d’étourdissements, de vomissements, de nausées et de spasmes musculaires ont été signalés chez des patients recevant de la lurbinectédine. Les patients qui présentent de tels événements pendant le traitement ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.
• +Effets indésirables
• +Sauf indication contraire, le profil de sécurité d’emploi suivant de la lurbinectédine est basé sur l’évaluation des patients traités dans les études cliniques.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ZEPZELCA chez 554 patients traités par agent unique. La sécurité d’emploi de ZEPZELCA a été évaluée dans un essai de phase 2 en ouvert dans des tumeurs solides sélectionnées [Basket (n = 335)] et dans un essai de phase 3 randomisé dans le cancer de l’ovaire résistant au platine [CORAIL (n = 219)]. Tous les patients ont reçu ZEPZELCA selon le schéma posologique recommandé de 3,2 mg/m2 tous les 21 jours. Ces patients comprennent 105 patients atteints d’un CPPC, 230 patients atteintes de divers cancers (carcinome de l’endomètre [n = 73], tumeurs neuroendocrines [n = 32], tumeurs de la famille des tumeurs d’Ewing [n = 28], tumeurs des cellules germinales [n = 23], carcinome du sein métastatique associé à BRCA 1/2 [n = 21], carcinome des voies biliaires [n = 19], carcinome du site primaire inconnu [n = 19], carcinome de la tête et du cou [n=15]) et 219 cancers des ovaires.
• +Pour les 554 patients traités par ZEPZELCA en monothérapie, la durée médiane du traitement était de 13,3 semaines (intervalle : 1,1−162,3), avec une dose cumulée médiane de 12,6 mg/m2 (intervalle : 3,1−167,1).
• +Le Tableau 3 et le Tableau 4 présentent les effets indésirables et les anomalies biologiques sélectionnés, respectivement, observés dans la cohorte CPPC de l’essai Basket et de l’expérience combinée de 554 patients des essais Basket et CORAIL.
• +Dans les cohortes de patients atteints d’un CPPC, les événements indésirables hématologiques les plus fréquents (≥ 20%) (tous grades confondus) étaient l’anémie (94%), la lymphopénie (86%), la leucopénie (79%), la neutropénie (71%) et la thrombocytopénie (44%). Les événements indésirables hématologiques de grade 3/4 survenus chez ≥ 5% des patients étaient la neutropénie (47%), la lymphopénie (44%), la leucopénie (29%), l’anémie (10%), la thrombocytopénie (7%) et la neutropénie fébrile (5%) (voir sous « Mises en garde et précautions »).
• +Dans les cohortes de patients atteints d’un CPPC, les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (≥ 20%) (tous grades confondus) étaient la fatigue (59%), les nausées (33%), la diminution de l’appétit (22%); les anomalies des tests de la fonction hépatique, dont l’augmentation de l’ALAT (72%), de l’ASAT (45%) et de la phosphatase alcaline (33%); et les anomalies des tests de la fonction rénale, dont l’augmentation de la créatinine (83%), selon l’augmentation de la valeur initiale et de 25% selon la limite supérieure de la normale. La majorité des effets indésirables non hématologiques de grade 3/4 étaient occasionnels; les événements les plus fréquents (survenant chez ≥ 5% des patients) étaient la fatigue (8%).
• +Des réductions posologiques du fait d’un effet indésirable ont été observées chez 27% des patients atteints de CPPC ayant reçu ZEPZELCA.
• +Les effets indésirables nécessitant une réduction posologique chez > 2% des patients atteints de CPPC ayant reçu ZEPZELCA comprenaient la neutropénie, la neutropénie fébrile, la thrombocytopénie, la pneumonie et la fatigue.
• +Un arrêt du traitement du fait des effets indésirables est survenu chez 1,9% des patients atteints de CPPC ayant reçu ZEPZELCA.
• +Tableau récapitulatif des réactions indésirables au médicament et des anomalies biologiques issues des essais cliniques
• +Très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1’000 à < 1/100); rares (≥ 1/10’000 à < 1/1’000); très rares (< 1/10’000).
• +Tableau 3: Effets indésirables présentés par ≥ 1% des patients
• + Pourcentage et catégorie de fréquence
• + Tous les patients (n = 554)
• +Infections et infestations
• +Pneumoniea Fréquents
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Neutropénie fébrile/Septicémie neutropénique Leucopéniek Anémiek Thrombocytopéniek Neutropéniek Lymphopéniek Fréquents Très fréquents (29,6%) Très fréquents (17,3%) Fréquents Très fréquents (40,6%) Très fréquents (33,6%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Diminution de l’appétit Très fréquent (24,9%)
• +Déshydratation Fréquents
• +Troubles psychiatriques
• +Insomnie Fréquents
• +Affections du système nerveux
• +Neuropathie périphériqueb Fréquents
• +Maux de tête Fréquents
• +Dysgueusie Fréquents
• +Étourdissements Fréquents
• +Affections vasculaires
• +Hypotension Occasionnels
• +Phlébite Occasionnels
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Dyspnée Fréquents
• +Épistaxis Fréquents
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausées Très fréquents (57,0%)
• +Vomissements Très fréquents (30,3%)
• +Constipation Très fréquents (32,1%)
• +Diarrhée Très fréquents (19,0%)
• +Douleurs abdominalesc Fréquents
• +Stomatited Fréquents
• +Dyspepsie Fréquents
• +Reflux gastro-Å“sophagien Fréquents
• +Bouche sèche Occasionnels
• +Affections hépatobiliaires
• +Augmentation de la bilirubine dans le sangk Fréquents
• +Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT)k Fréquents
• +Augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT)k Fréquents
• +Augmentation de la phosphatase alcaline (PA)k Fréquents
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Éruption cutanéee Fréquents
• +Alopécie Fréquents
• +Peau sèche Fréquents
• +Pruritf Fréquents
• +Hyperpigmentation cutanée Occasionnels
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Augmentation de la créatinine sanguinek Fréquents
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Douleurs musculosquelettiquesg Fréquents
• +Arthralgie Fréquents
• +Spasmes musculaires Occasionnels
• +Faiblesse musculaire Occasionnels
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fatigueh Très fréquents (63,2%)
• +Inflammation des muqueuses Fréquents
• +Pyrexie Fréquents
• +Å’dèmei Fréquents
• +Malaise Fréquents
• +Réaction au site d’injectionj Fréquents
• +Enquêtes
• +Perte de poids Fréquents
• +Prise de poids Occasionnels
• -Hinweise:
• -a Zusammengefasst: Lungeninfektion, atypische Pneumonie und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
• -b Zusammengefasst: Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Hypästhesie, Dysästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie und Polyneuropathie
• -c Zusammengefasst: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen Unterbauch, gastrointestinale Schmerzen und epigastrische Beschwerden
• -d Zusammengefasst: Glossitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus und Gingivitis
• -e Zusammengefasst: makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, erythematöser Hautausschlag, papulöser Ausschlag und Erythem
• -f Zusammengefasst: generalisierter Pruritus
• -g Zusammengefasst: Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und Nackenschmerzen
• -h Zusammengefasst: Asthenie
• -i Zusammengefasst: Ödem und Ödem peripher
• -j Zusammengefasst: Schmerzen an der Katheterstelle, Entzündung an der Katheterstelle, katheterstellenbedingte Reaktion, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Infektion an der Katheterstelle, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Phlebitis an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle
• -k Labordaten für Grad ≥ 3 ungeachtet des Zusammenhangs
• -Ein tödlicher Fall von Pneumonitis wurde bei einem Patienten aus der Basket studie gemeldet.
• -Tabelle 4: Laborwertabweichungen, die bei ≥10% der Patienten auftraten, ungeachtet des Zusammenhangs
• - Prozentualer Anteil und Häufigkeitskategorie
• - Alle Patienten (n=554)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämatologische Abweichungen (Grad 3/4)
• -Neutropenie *
• -<1000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 40.6
• -<500 Zellen/mm3 (Grad 4) 22.0
• -Lymphopenie
• -<500 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 33.6
• -Leukopenie
• -<2000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 29.6
• -<1000 Zellen/mm3 (Grad 4) 11.0
• -Anämie
• -<8 g/dl (Grad 3/4) oder Transfusionsindikation 17.3
• -Thrombozytopenie
• -<50’000/mm3 (Grad 3/4) 9.7
• -Hepatobiliäre Erkrankungen (Grad 3/4)
• -ALT erhöht 6.4
• -AST erhöht 3.3
• -AP erhöht 4.5
• -Bilirubin erhöht 2.4
• +Remarques:
• +a Regroupement: infection pulmonaire, pneumonie atypique et pneumonie à Pneumocystis jirovecii
• +b Regroupement: paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, hypoesthésie, dysesthésie, hyperesthésie, neuropathie motrice périphérique et polyneuropathie
• +c Regroupement: douleur abdominale supérieure, gêne abdominale, douleurs abdominales inférieures, douleurs gastro-intestinales et gêne épigastrique
• +d Regroupement: glossite, ulcération buccale, ulcère aphteux et gingivite
• +e Regroupement: éruption maculopapuleuse, urticaire, éruption érythémateuse, éruption populaire et érythème
• +f Regroupement: prurit généralisé
• +g Regroupement: douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités, myalgie, douleurs thoraciques musculosquelettiques et douleurs cervicales
• +h Regroupement: asthénie
• +i Regroupement: Å“dème et Å“dème périphérique
• +j Regroupement: douleur au site du cathéter, inflammation au site du cathéter, réaction au site du cathéter, infection liée au dispositif, infection au site du cathéter, réaction liée à la perfusion, phlébite au site de perfusion, érythème au site d’injection et rash cutané au site d’injection
• +k Données de laboratoire de grade ≥ 3 indépendamment de la relation
• +Un cas fatal de pneumopathie a été rapporté chez un patient de l’étude Basket.
• +Tableau 4: Anomalies biologiques présentées par ≥ 10% des patients, indépendamment de la relation
• + Pourcentage et catégorie de fréquence
• + Tous les patients (n = 554)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anomalies hématologiques (grade 3/4)
• +Neutropénie *
• +< 1’000 cellules/mm3 (grade 3/4) 40,6
• +< 500 cellules/mm3 (grade 4) 22,0
• +Lymphopénie
• +< 500 cellules/mm3 (grade 3/4) 33,6
• +Leucopénie
• +< 2’000 cellules/mm3 (grade 3/4) 29,6
• +< 1’000 cellules/mm3 (grade 4) 11.0
• +Anémie
• +< 8 g/dl (grade 3/4) ou transfusion indiquée 17,3
• +Thrombocytopénie
• +< 50’000/mm3 (grade 3/4) 9,7
• +Affections hépatobiliaires (grade 3/4)
• +Augmentation des ALAT 6,4
• +Augmentation de l’ASAT 3,3
• +Augmentation de la PA 4,5
• +Augmentation de la bilirubine 2,4
• -* Siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen im Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -** NCI- CTCAE v 4.0 / NCI- CTCAE v 3.0
• -Auflistung unerwünschter Wirkungen aus Meldungen nach Markteinführung
• -Gelegentlich ist über Fälle von Extravasation im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden. In wenigen Fällen wurde über Gewebsnekrosen berichtet, die ein Debridement erforderlich machten.
• -Selten ist über Fälle von Rhabdomyolyse im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Knochenmarksuppression und Lebertoxizität (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Weitere Spezialpopulationen
• -Ältere Patienten (Alter ≥65 Jahre)
• -Basierend auf der pivotalen Basket-Studie traten während der Behandlung mit Lurbinectedin, die folgenden unerwünschten Wirkungen des Grads ≥3 mit einer Häufigkeit von >5% auf: Ermüdung (18.9%), febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (8.1%), periphere Neuropathie (5.4%); Dyspnoe (8.1%); Hyperglykämie (5.4%); Pneumonie (5.4%). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (5.4%), periphere Neuropathie (5.4%) und Pneumonie (5.4%).
• -Während der Behandlung aufgetretene Laborwert-Anomalien des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: Neutropenie (59.5%), Lymphopenie (54.1%), Leukopenie (37.8%), Anämie (13.5%) und Thrombozytopenie (10.8%).
• -Ãœberdosierung
• -Bei Verdacht auf Ãœberdosierung ist der Patient engmaschig auf Myelosuppression zu überwachen und die Leberenzyme sind zu beobachten. Gegebenenfalls müssen unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
• -Eine Hämodialyse führt voraussichtlich nicht zu einer vermehrten Elimination von ZEPZELCA, da lurbinectedin in hohem Mass (99%) an Plasmaproteine gebunden und die renale Exkretion vernachlässigbar ist.
• -Ein Antidot für eine Ãœberdosis ZEPZELCA ist nicht bekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code : L01XX69 - Andere antineoplastische Mittel
• -Wirkungsmechanismus
• -Lurbinectedin (ZEPZELCA) ist ein Alkylans, das an Guaninreste in der kleinen Furche der DNA bindet. Die Adduktbildung führt zu einer Biegung der DNA-Helix in Richtung der grossen Furche und kann die Bindung/Aktvität von Transkriptionsfaktoren hemmen. Diese Prozesse führen zur Unterbrechung des Zellzyklus und zur Apoptose der Zelle.
• -Lurbinectedin hemmte die Makrophagen-Infiltration bei in Mäusen implantierten menschlichen Tumoren.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung unter lurbinectedin wurde bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung beurteilt. Bei einer lurbinectedin-Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage wurde keine starke Wirkung (>10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 105 SCLC-Patienten ohne ZNS-Beteiligung mit 3.2 mg/m2 ZEPZELCA behandelt, welches als 60-minütige i.v.-Infusion verabreicht wurde, die alle 21 Tage wiederholt wurde. Von den 105 behandelten Patienten waren 60% männlich, 75% kaukasischer Abstammung und 92% wiesen einen ECOG-PS von 0 oder 1 auf. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 40-83 Jahre; 35% waren ≥65 Jahre alt). Zwei der 105 behandelten Patienten (2%) hatten sich zuvor einem chirurgischen Eingriff unterzogen (kurative Resektion bei einem Patienten). 76 Patienten (72%) hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten hatten vorher im Median eine Chemotherapielinie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten.
• -Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse fortgeführt: Tumorprogression; inakzeptable Toxizität; Behandlungsaufschub von >21 Tagen ab dem vorgesehenen Behandlungstermin (ausgenommen im Fall eines klaren klinischen Nutzens, mit Genehmigung des Sponsors); Notwendigkeit von >2 Dosisverringerungen; interkurrente Erkrankung, deren Tragweite eine sichere Fortsetzung der Studienteilnahme ausschliesst; erheblicher Prüfplanverstoss, welcher das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den teilnehmenden Patienten beeinträchtigen könnte; Entscheidung des Prüfarztes; Nichteinhalten der Studienbestimmungen; Widerspruch des Patienten.
• -Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), welche von einer unabhängigen Prüfkommission verifiziert wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5- Wirksamkeit von ZEPZELCA bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom laut Beurteilung durch den Prüfarzt (PA) und durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC; Independent Review Committee)
• -Parameter Gesamt (n=83)
• -Gesamtansprechrate, % (CR+PR) (95%-KI) (PA) 41.0 (30.3-52.3)
• -Gesamtansprechrate, % (CR+PR) (95%-KI) (IRC) 33.7 (23.7-44.9)b
• -Ansprechdauer, Median, Monate (95%-KI) (PA) 5.3 (3.5-5.9)
• -Ansprechdauer, Median, Monate (95%-KI) (IRC) 5.1 (4.8-5.9)
• -Krankheitskontrollrate, % (95% KI) (n=83) (PA) 69.9 (58.8-79.5)
• -Krankheitskontrollrate, % (95% KI) (n=83) (IRC) 67.5 (56.3-77.4)
• -Median PFS, Monate (95% KI) (n=83) (PA) 4.0 (2.6-4.7)
• -PFS nach 6 Monaten, % (95% KI) (PA) 36.7 (26.0-47.2)
• -Median PFS, Monate (95% KI) (n=83) (IRC) 3.7 (2.6-4.6)
• -PFS nach 6 Monaten, % (95% KI) (IRC) 32.8 (22.2-43.5)
• -Median OS, Monate (95% KI) (n=83) 10.2 (7.6-12.0)
• -OS nach 12 Monaten, % (95% KI) 39.4 (28.6-50.1)
• +* Voir la description de certains effets indésirables médicamenteux (EIM) à la rubrique Mises en garde et précautions
• +** NCI-CTCAE v 4.0 / NCI-CTCAE v 3.0
• +Liste des réactions indésirables du médicament à partir des rapports spontanés post-commercialisation
• +Des cas d’extravasation ont été peu fréquemment rapportés après la mise sur le marché de ZEPZELCA. Une nécrose tissulaire nécessitant un débridement a été rapportée dans quelques cas.
• +De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés après la mise sur le marché de ZEPZELCA.
• +Description de certains effets indésirables du médicament
• +Suppression de la moelle osseuse et hépatotoxicité (voir sous « Mises en garde et précautions »).
• +Autres populations particulières
• +Population âgée (≥ 65 ans)
• +D’après l’étude pivot Basket, dans l’ensemble, les effets indésirables de grade ≥ 3 sont survenus pendant le traitement par lurbinectédine, avec une fréquence > 5%, étaient les suivants: fatigue (18,9%), neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (8,1%), neuropathie périphérique (5,4%); dyspnée (8,1%); hyperglycémie (5,4%); pneumonie (5,4%). Les événements indésirables graves de grade ≥ 3 survenant à une fréquence > 5% étaient les suivants: neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (5,4%); neuropathie périphérique (5,4%) et pneumonie (5,4%).
• +Les anomalies biologiques de grade ≥ 3 émergeant du traitement, survenant à une fréquence > 5%, comprenaient: neutropénie (59,5%), lymphopénie (54,1%), leucopénie (37,8%), anémie (13,5%) et thrombocytopénie (10,8%).
• +Surdosage
• +En cas de suspicion de surdosage, surveiller étroitement le patient pour détecter une myélosuppression et des enzymes hépatiques, et instaurer des mesures de soins palliatifs, le cas échéant.
• +On ne s’attend pas à ce que l’hémodialyse améliore l’élimination de ZEPZELCA car la lurbinectédine est largement liée aux protéines plasmatiques (99%) et l’excrétion rénale est négligeable.
• +Il n’existe pas d’antidote connu au surdosage de ZEPZELCA.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC L01XX69 - Autres agents antinéoplasiques
• +Mécanisme d’action
• +La lurbinectédine (ZEPZELCA) est un agent alkylant qui se lie aux résidus guaninaux dans la rainure mineure de l’ADN. Le développement d’un adduit entraîne la flexion de l’hélice d’ADN vers la rainure principale et peut inhiber la liaison/l’activité des facteurs de transcription.
• +Ce processus interrompt le cycle cellulaire et entraîne l’apoptose cellulaire. La lurbinectédine a inhibé l’infiltration des macrophages dans les tumeurs humaines implantées chez la souris.
• +Pharmacodynamique
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Le potentiel d’allongement de l’intervalle QTc avec la lurbinectédine a été évalué chez 39 patients atteints d’un cancer avancé. Aucun effet important (> 10 ms) sur l’intervalle QTc n’a été détecté avec la lurbinectédine administrée à raison de 3,2 mg/m2 tous les 21 jours.
• +Efficacité clinique
• +Dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert, à bras unique, 105 patients atteints de CPPC sans atteinte du SNC ont été traités avec 3,2 mg/m2 de ZEPZELCA, administré par perfusion IV de 60 minutes tous les 21 jours. Sur les 105 patients traités, 60% étaient des hommes, 75% étaient blancs, 92% présentaient un IP ECOG de 0 ou 1, et l’âge médian était de 60 ans (tranche d’âge: 40-83 ans; 35% étaient âgés de ≥ 65 ans). Deux des 105 patients traités (2%) avaient déjà subi une intervention chirurgicale (résection curative chez un patient). Une radiothérapie antérieure avait été administrée à 76 patients (72%). Les patients avaient reçu une ligne de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée.
• +Traitement poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retard de traitement > 21 jours par rapport à la date d’échéance du traitement (sauf en cas de bénéfice clinique évident, sur approbation du promoteur), nécessité de > 2 réductions posologiques, maladie intercurrente d’ampleur suffisante pour empêcher la poursuite en toute sécurité de l’étude, déviation majeure au protocole pouvant affecter le rapport bénéfice/risque pour le patient, décision du médecin-investigateur, non-respect des exigences de l’étude ou refus du patient.
• +Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par le médecin-investigateur selon les critères RECIST v1.1 et vérifié par un comité d’examen indépendant. Un autre critère d’évaluation de l’efficacité était la durée de la réponse. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 5.
• +Tableau 5- Efficacité de ZEPZELCA selon l’évaluation du médecin-investigateur (IA) et un comité d’examen indépendant (Independent Review Committee, CEI) chez les patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules
• +Paramètre Globalement (n = 83)
• +Taux de réponse globale (RC + RP) (IC à 95%) (IA) 41,0 (30,3-52,3)
• +Taux de réponse globale (RC + RP) (IC À 95%) (IRC) 33,7 (23,7-44,9)b
• +Durée de réponse, médiane, mois (IC à 95%) (IA) 5,3 (3,5-5,9)
• +Durée de réponse, médiane, mois (IC à 95%) (IRC) 5,1 (4,8-5,9)
• +Taux de contrôle de la maladie, % (IC à 95%) (n = 83) (IA) 69,9 (58,8-79,5)
• +Taux de contrôle de la maladie, % (IC à 95%) (n = 83) (IRC) 67,5 (56,3-77,4)
• +SSP médiane (mois) (IC à 95%) (n = 83) (IA) 4,0 (2,6-4,7)
• +SSP à 6 mois, % (IC à 95%) (IA) 36,7 (26,0-47,2)
• +SSP médiane (mois) (IC à 95%) (n = 83) (IRC) 3,7 (2,6-4,6)
• +SSP à 6 mois, % (IC à 95%) (IRC) 32,8 (22,2-43,5)
• +SG médiane (mois) (IC à 95%) (n = 83) 10.2 (7,6-12,0)
• +SG à 12 mois, % (IC à 95%) 39,4 (28,6-50,1)
• -KI: Konfidenzintervall, CR: Komplette Remission, PR: Partielle Remission, PA: Beurteilung durch den Prüfarzt, IRC: Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommision (Independent Review Committee), CTFI: Chemotherapiefreies Intervall, n. e.: nicht erreicht; PFS: progressionsfreies Ãœberleben; OS: Gesamtüberleben
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel ZEPZELCA befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von lurbinectedin ist im Dosisbereich von 0.02 bis 6.9 mg/m2 linear. Nach Verabreichung einer lurbinectedin-Dosis von 3.2 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion betrugen die geometrischen Mittel der Gesamtplasma-Cmax und -AUC∞ 107 μg/l bzw. 551 μg*h/l. Nach wiederholter Verabreichung alle 21 Tage wurde keine Akkumulation von lurbinectedin beobachtet.
• +IC: intervalle de confiance, RC: réponse complète, RP: réponse partielle, IA: Évaluation de l’investigateur (Investigator Assessment), IRC: Comité d’examen indépendant (Independent Review Committee), IPCT: intervalle sans chimiothérapie (chemotherapy free interval), n.a.: non atteinte, SG: survie globale, SSP: survie sans progression
• +Autorisation à durée limitée
• +Le médicament ZEPZELCA a reçu une autorisation à durée limitée, car les données cliniques étaient incomplètes au moment de l’évaluation de la demande d’autorisation (art. 9a TPA). L’autorisation à durée limitée dépend de la satisfaction en temps opportun des conditions. Après leur satisfaction, l’autorisation à durée limitée peut être transformée en une autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de la lurbinectédine est linéaire à la plage de dose de 0,02 à 6,9 mg/m2. Après administration d’une dose de 3,2 mg/m2 de lurbinectédine en perfusion IV de 1 heure, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC∞ plasmatiques totales étaient de 107 μg/l et 551 μg*h/l, respectivement. Aucune accumulation de lurbinectédine dans le plasma n’est observée lors d’administrations répétées tous les 21 jours.
• -Das typische Distributionsvolumen von lurbinectedin im Steady State beträgt 504 l. Die Bindung an die Plasmaproteine Albumin und saures α-1-Glycoprotein beträgt 99%.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und Supersomen deuten darauf hin, dass CYP3A4 als wichtigstes CYP-Enzym für die hepatische Metabolisierung von lurbinectedin verantwortlich ist.
• -Elimination
• -Die terminale Halbwertszeit von Lurbinectedin beträgt 51 Stunden. Die Gesamtclearance von lurbinectedin aus dem Plasma liegt bei 11 l/h.
• -Exkretion
• -Radioaktiv markiertes lurbinectedin wurde vorwiegend (89% der Dosis) über die Fäzes ausgeschieden. Der Anteil des am häufigsten in den Fäzes gefundenen Metaboliten betrug 1% der Dosis und es wurden nur Spuren von unverändertem lurbinectedin (<0.2% der Dosis) in den Fäzes festgestellt. Die Ausscheidung über den Urin, hauptsächlich in Form der unveränderten Substanz (1% der Dosis) und eines Metaboliten (bis zu 1% der Dosis), spielte eine untergeordnete Rolle (6% der Dosis).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Gewicht (Spanne: 39-154 kg), Alter (Spanne: 18-85 Jahre) und Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von lurbinectedin haben.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich bei 125 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 625 Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von lurbinectedin bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >1.5×ULN) sind nicht bekannt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigten sich bei 165 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-89 ml/min), 73 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCl 30-59 ml/min), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 166 Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von lurbinectedin bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min oder Dialysepatienten sind nicht bekannt.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Die Hauptzielorgane für Toxizität in den präklinischen Spezies (Ratte, Hund und Affe) waren das hämatopoietische System, Gastrointestinaltrakt und Leber. Weitere Befunde betrafen Nieren, Herz (myokardiale Degeneration), Injektionsstellen und männliche Reproduktionsorgane (siehe Reproduktionstoxizität). Die Befunde traten bei Dosierungen unterhalb der klinischen Dosierung auf.
• -Genotoxizität
• -Lurbinectedin ist genotoxisch in Säugetierzellen.
• -Kanzerogenität
• -Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien mit lurbinectedin durchgeführt. In den allgemeinen Toxizitätsstudien traten bei Ratten und Hunden bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosierung Hodenatrophie und Hypospermie auf.
• -In Studien an trächtigen Ratten, die ZEPZELCA als Einzeldosis von 0.6 mg/m2 (entspricht etwa 20% der geschätzten Dosis von 3.2 mg/m2 beim Menschen) während der Organogenese erhalten hatten, wurden eine embryofötale Letalität von 100% sowie klinische Anzeichen von maternaler Toxizität wie Gewichtsabnahme/-zunahme und verminderte Nahrungsaufnahme festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Verdünnungsmitteln gemischt werden.
• -Die verdünnte ZEPZELCA -Lösung ist kompatibel mit:
• -- Behältern aus Polyolefin (Polyethylen, Polypropylen und Mischungen).
• -- Infusionssets aus PVC (nicht-DEHP-haltig), Polyurethan und Polyolefin (Polyethylen, Polypropylen und Polybutadien).
• -- Leitungsfiltern aus Polyethersulfon mit Porengrössen von 0.22 Micron.
• -- Implantierbaren Venenzugangssystemen mit Anschlüssen aus Titan und Kunststoffharz und mit Venenkathetern aus Polyurethan oder Silikon.
• -Infusionsleitungen mit Nylon-Membranfiltern sind nicht zu verwenden, wenn die rekonstituierte ZEPZELCA-Lösung mit 9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden nach erfolgter Rekonstitution und Verdünnung (einschliesslich der Infusionsdauer) bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution und Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde und die Lösung nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C gelagert wird. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Jede Restmenge soll verworfen werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -ZEPZELCA ist ein Zytostatikum. Befolgen Sie die entsprechenden Verfahren für die Handhabung und Beseitigung.
• -Bereiten Sie die Infusionslösung mittels aseptischer Technik folgendermassen vor:
• -·Injizieren Sie 8 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche, um eine Lösung mit 0.5 mg/ml lurbinectedin herzustellen. Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis eine vollständige Auflösung vorliegt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung und praktisch frei von sichtbaren Partikeln.
• -·Kontrollieren Sie die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung mit 9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung.
• -·Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wie folgt:
• -Volumen (ml) = Körperoberfläche (m2) x individuelle Dosis (mg/m2)
• -0.5 mg/ml
• -·Zur Verabreichung über einen Zentralvenenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 100 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%)-Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).
• -·Zur Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 250 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution typique de la lurbinectédine à l’état d’équilibre est de 504 l. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99%, à la fois à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide.
• +Métabolisme
• +Des études in vitro avec des microsomes et des supersomes hépatiques humains indiquent que le CYP3A4 est la principale enzyme du CYP responsable du métabolisme hépatique de la lurbinectédine.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale de la lurbinectédine est de 51 heures. La clairance plasmatique totale de la lurbinectédine est de 11 l/h.
• +Excrétion
• +La principale voie d’excrétion radiomarquée de la lurbinectédine était les selles (89% de la dose). Le métabolite le plus abondant retrouvé dans les fèces représentait 1% de la dose et seules des traces de lurbinectédine inchangée ont été détectées dans les fèces (< 0,2% de la dose). L’excrétion dans les urines a été la voie la moins importante (6% de la dose), principalement sous forme de composé inchangé (1% de la dose) et d’un métabolite (jusqu’à 1% de la dose).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le poids (plage: 39-154 kg), l’âge (plage: 18-85 ans) et le sexe n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition systémique à la lurbinectédine.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +D’après l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence pharmacocinétique évidente n’a été observée chez 125 patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale entre 1,0 et 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT) ayant reçu ZEPZELCA 3,2 mg/m2 tous les 21 jours, par rapport à 625 patients ayant une fonction hépatique normale.
• +Les caractéristiques pharmacocinétiques de la lurbinectédine chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères (bilirubine totale > 1,5 × LSN) sont inconnues.
• +Troubles de la fonction rénale
• +D’après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence pharmacocinétique évidente n’a été observée chez 165 patients atteints de troubles de la fonction rénale légers [clairance de la créatinine (ClCr) de 60 à 89 ml/min], 73 patients atteints d’insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) ayant reçu ZEPZELCA 3,2 mg/m2 tous les 21 jours, contre 166 patients ayant une fonction rénale normale. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la lurbinectédine chez les patients ayant une ClCr < 30 ml/min ou chez les patients sous dialyse sont inconnues.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Les principaux organes cibles pour la toxicité chez les espèces précliniques (rat, chien et singe) étaient le système hématopoïétique, le tractus gastro-intestinal et le foie. D’autres observations concernaient les reins, le cÅ“ur (dégénérescence myocardique), les sites d’injection et les organes reproducteurs masculins (voir « Toxicité sur la reproduction »). Les résultats ont été observés à des doses inférieures à la posologie clinique.
• +Génotoxicité
• +La lurbinectédine est génotoxique dans les cellules de mammifères.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été menée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de fertilité n’a été menée avec la lurbinectédine. Dans les études de toxicité générales, une atrophie testiculaire et une hypospermie ont été observées chez le rat et le chien à des doses inférieures à la dose clinique recommandée.
• +Dans les études menées chez des rates gravides ayant reçu ZEPZELCA en dose unique de 0,6 mg/m2 (correspondant à environ 20% de la dose estimée de 3,2 mg/m2 chez l’homme) pendant l’organogenèse, une létalité embryo-fÅ“tale de 100% et des signes cliniques de toxicité maternelle ont été observés, ainsi qu’une diminution du poids corporel/prise de poids corporel et une diminution de la consommation de nourriture.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Étant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Le médicament ne peut être mélangé qu’avec les diluants mentionnés dans le mode d’emploi.
• +La solution diluée de ZEPZELCA est compatible avec:
• +- Les récipients en polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et mélanges).
• +- Les sets de perfusion en PVC (sans DEHP), sets de perfusion en polyuréthane et en polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et polybutadiène).
• +- Les filtres en ligne en polyétherulphone avec des pores de 0,22 micron.
• +- Les systèmes d’accès veineux implantables avec des ports en titane et en résine plastique et des cathéters intraveineux en polyuréthane ou en silicone.
• +Les lignes de perfusion contenant des filtres à membrane en nylon ne doivent pas être utilisées lorsque la solution reconstituée de ZEPZELCA est diluée avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (9%)
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d’expiration (« EXP ») sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La solution pour perfusion reconstituée et diluée ne peut être conservée. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 24 heures après reconstitution et dilution (y compris la durée de la perfusion) à température ambiante (entre 15 et 25°C) ou au réfrigérateur (entre 2 et 8°C). Pour des raisons microbiologiques, le produit prêt à l’emploi doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées et que la solution n’a pas été conservée à une température comprise entre 2 et 8°C pendant plus de 24 heures. Si cela n’est pas possible, les périodes de péremption et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Toute quantité restante doit être jetée.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Conserver dans l’emballage d’origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +ZEPZELCA est un médicament cytotoxique. Suivre les procédures de manipulation et d’élimination spéciales applicables.
• +Préparer la solution pour perfusion en utilisant une technique aseptique comme suit:
• +·Injecter 8 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon, en produisant une solution contenante 0,5 mg/ml de lurbinectédine. Agiter le flacon jusqu’à dissolution complète. La solution reconstituée est une solution limpide, incolore ou légèrement jaunâtre, essentiellement exempte de particules visibles.
• +·Inspecter visuellement la solution pour détecter la présence éventuelle de particules et d’une décoloration. Diluer la solution reconstituée avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%).
• +·Calculer le volume nécessaire de solution reconstituée comme suit:
• +Volume (ml) = surface corporelle (m2) x dose individuelle (mg/m2)
• +0,5 mg/ml
• +·Pour une administration par voie veineuse centrale, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée dans le flacon et l’ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 100 ml de solution de chlorure de sodium diluant à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou de solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion.
• +·Pour une administration par voie veineuse périphérique, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée du flacon et l’ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou de solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -ZEPZELCA 1 x 4 mg Durchstechflasche (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +ZEPZELCA 1 flacon de 4 mg (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2023