• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Sapropterindihydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Mannitol, Kaliumcitrat, Ascorbinsäure (E 300), Sucralose.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Dichlorhydrate de saproptérine.
• +Excipients
• +Mannitol, citrate de potassium, acide ascorbique (E 300), sucralose.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Sapropterin Dipharma wird traditionell zur Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Phenylketonurie (PKU), die auf diese Behandlung angesprochen haben, und zur Behandlung von Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern mit Tetrahydrobiopterin(BH4)-Mangel angewendet, die auf diese Behandlung angesprochen haben. BH4-Mangel kann mit PTPS-, DHPR-, GCH1- oder PCD-Mangel einhergehen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie mit Sapropterin Dipharma sollte von einem in der Behandlung der PKU und des BH4-Mangels erfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden.
• -Eine wirksame Ãœberwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Sapropterin Dipharma erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicherzustellen.
• -Da die HPA, sowohl verursacht durch eine PKU als auch durch einen BH4-Mangel, einen chronischen Zustand darstellt, ist Sapropterin Dipharma bei positivem Ansprechen zur Langzeittherapie bestimmt.
• -Die Patienten sollten regelmässig überwacht werden, um die Dosierung an die Toleranz gegenüber Phenylalanin anzupassen.
• -Sapropterin Dipharma ist in Beuteln zu 100 mg oder 500 mg erhältlich. Die nach Körpergewicht errechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Beispielsweise sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Beuteln entspricht. Eine berechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Beuteln zu 100 mg oder 1 Beutel zu 500 mg entspricht.
• -Dosisanpassung/Titration
• -Die Behandlung mit Sapropterin Dipharma kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Dosis von Sapropterin Dipharma oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
• -Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Sapropterin Dipharma beobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung von Sapropterin Dipharma in Erwägung gezogen wird.
• -Eine Unterbrechung der Behandlung mit Sapropterin Dipharma sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann eine häufigere Ãœberwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs aufrechtzuerhalten.
• -Beginn der Therapie
• -Ermittlung des Ansprechens
• -Es ist von elementarer Bedeutung, die Behandlung mit Sapropterin Dipharma so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.
• -Das Ansprechen auf dieses Arzneimittel wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut ermittelt.
• -Die Phenylalaninblutspiegel sollten vor Beginn der Anwendung und eine Woche nach der Anwendung von Sapropterin Dipharma in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufriedenstellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Ãœberwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.
• -Als zufriedenstellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30 % oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht in diesem Mass ansprechen, müssen als Non-responder eingestuft werden und sollten nicht mit Sapropterin Dipharma behandelt werden und die Verabreichung sollte eingestellt werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die vorgeschriebene Anzahl von Beuteln sollte in 120-240 ml Wasser aufgelöst und bis zur Auflösung gemischt werden.
• -PKU
• -Die Anfangsdosis von Sapropterin Dipharma beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung wird geändert, normalerweise zwischen 5 und 20 mg pro Tag pro kg Körpergewicht, um einen angemessenen Phenylalaninspiegel im Blut zu erreichen und aufrechtzuerhalten, wie vom Arzt festgelegt.
• -BH4-Mangel
• -Die Anfangsdosis von Sapropterin Dipharma bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit BH4-Mangel liegt zwischen 2 und 5 mg pro kg Körpergewicht als Tagesgesamtdosis. Die Dosierung kann auf bis zu 20 mg pro Tag pro kg Körpergewicht angepasst werden.
• -Bei BH4-Mangel ist insbesondere zu beachten: Da nur ein kleiner Teil des verabreichten Sapropterins die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, kann der BH4-Mangel zu neurologischen Schäden führen, wenn der Patient nur mit Sapropterin behandelt wird.
• -Sobald das Ansprechen auf die Behandlung mit Sapropterin Dipharma festgestellt wurde, kann die Dosis je nach Ansprechen auf die Therapie in einem Bereich von 5 bis 20 mg/kg/Tag angepasst werden.
• -Es wird empfohlen, die Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel ein oder zwei Wochen nach jeder Dosisanpassung zu kontrollieren und und auch danach eine ständige Ãœberwachung dieser Werte durchzuführen.
• -Patienten, die mit Sapropterin Dipharma behandelt werden, müssen weiter eine restriktive Phenylalanindiät einhalten und sich regelmässig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Kontrolle der Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel, der diätetischen Zufuhr und der psychomotorischen Entwicklung).
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Spezielle Dosierungshinweise
• -Besondere Patientengruppen
• -Klinische Studien mit Sapropterin bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) schliessen Kinder jeden Alters und Erwachsene ein. Die in diesen klinischen Studien behandelte maximale Tagesdosis beträgt 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht.
• -Die Dosierung pro Kilogramm Körpergewicht ist für Erwachsene und Kinder gleich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder mit einem Gewicht über 20 kg und Jugendlichen
• -Für Kinder und Jugendliche sollte die vorgeschriebene Anzahl Beutel in maximal 120 ml Wasser aufgelöst und bis zur Auflösung gemischt werden.
• -Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis zu 20 kg
• -Je nach Dosis (in mg/kg/Tag) wird die erforderliche Anzahl Beutel in einem Wasservolumen entsprechend den Angaben in den Tabellen 1-4 aufgelöst, wobei das Volumen der zu gebenden Lösung auf Grundlage der gesamten verordneten Tagesdosis berechnet wird.
• -Zum Abmessen der richtigen Wassermenge, die zum Auflösen der Beutel benötigt wird, sollten geeignete Dosierhilfen (z.B. ein Messbecher oder eine Dosierspritze) mit der entsprechenden Markierungen angewendet werden. Die vorgeschriebene Anzahl Beutel sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder eine Tasse gegeben werden und sie sollte solange gerührt werden, bis sich die Beutel aufgelöst haben.
• -Falls nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösung mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen entnommen werden. Die Lösung kann dann in ein anderes Gefäss zur Einnahme des Arzneimittels überführt werden. Bei Säuglingen, die noch nicht aus dem Glas oder der Tasse trinken können, kann eine Dosierspritze verwendet werden, um die vorgeschriebene Tagesdosis oral zu verabreichen.
• -Entsorgen Sie nach der Verabreichung die restliche Lösung, da sie 30 Minuten nach Zubereitung nicht mehr verwendet werden kann.
• -Tabelle 1 enthält Dosierungshinweise für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 20 kg für eine Tagesdosis von 2 mg/kg; Tabelle 2 enthält Dosierungshinweise für eine Tagesdosis von 5 mg/kg; Tabelle 3 enthält die Dosierungshinweise für eine Tagesdosis von 10 mg/kg und Tabelle 4 enthält die Dosierungshinweise für eine Tagesdosis von 20 mg/kg.
• -Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Beutel (nur Stärke 100 mg) Auflösungsvolumen (ml) Anzuwendendes Lösungsvolumen (ml)*
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Sapropterin Dipharma est traditionnellement utilisé en cas de traitement de l'hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants, atteints de phénylcétonurie (PCU) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement et traitement de l'hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants atteints de déficit en tétrahydrobioptérine (BH4) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement. Le déficit en BH4 peut s'accompagner d'un déficit en PTPS, DHPR, GCH1 ou PCD.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Sapropterin Dipharma doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4.
• +Un contrôle efficace des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Sapropterin Dipharma est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel.
• +L'hyperphénylalaninémie, qu'elle soit due à une phénylcétonurie ou à un déficit en BH4, étant une maladie chronique, Sapropterin Dipharma est prévu en cas de réponse positive pour un traitement à long terme.
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière, afin d'ajuster la posologie à la tolérance à la phénylalanine.
• +Sapropterin Dipharma est disponible en sachets de 100 mg ou de 500 mg. La dose quotidienne calculée à partir du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Par exemple, une dose calculée de 401 à 450 mg doit être arrondie à 400 mg, ce qui correspond à 4 sachets. Une dose calculée de 451 à 499 mg doit être arrondie à 500 mg, ce qui correspond à 5 sachets de 100 mg ou à 1 sachet de 500 mg.
• +Ajustement de la posologie / titration
• +Le traitement par Sapropterin Dipharma peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine au-dessous du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de Sapropterin Dipharma ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
• +Si un contrôle inadéquat des taux sanguins de phénylalanine est observé pendant le traitement par Sapropterin Dipharma, il convient de vérifier l'observance du patient au traitement et au régime avant d'envisager un ajustement de la dose de Sapropterin Dipharma.
• +Une interruption du traitement par Sapropterin Dipharma ne doit s'effectuer que sous contrôle médical. Une surveillance plus étroite est parfois requise car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.
• +Instauration du traitement
• +Détermination de la réponse
• +Il est d'importance élémentaire de débuter le traitement à base par Sapropterin Dipharma dès que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques de troubles neurologiques irréversibles chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
• +La réponse au saproptérine est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine.
• +Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant de débuter le traitement à base de Sapropterin Dipharma et après une semaine de traitement à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Sapropterin Dipharma peut alors être augmentée jusqu'à 20 mg/kg/jour au maximum sous surveillance hebdomadaire continue des taux sanguins de phénylalanine sur une durée d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
• +Une réponse satisfaisante est définie par une réduction de ≥30% des taux sanguins de phénylalanine ou par l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non répondeurs. Ces patients ne doivent pas être traités par Sapropterin Dipharma et l'administration de Sapropterin Dipharma doit être interrompue.
• +Posologie usuelle
• +Le nombre de sachets prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 à 240 ml d'eau pour les adultes.
• +PCU
• +La dose initiale de Sapropterin Dipharma chez des patients adultes et pédiatriques atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel une fois par jour. La dose est habituellement ajustée entre 5 et 20 mg/kg/jour pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin.
• +Déficit en BH4
• +La dose initiale de Sapropterin Dipharma chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 comme la dose totale quotidienne est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel. Les doses peuvent être ajustées au maximum jusqu'à 20 mg/kg/jour.
• +En cas de déficit en BH4, les aspects suivants doivent notamment être pris en compte:
• +étant donné que seule une faible part de la saproptérine administrée traverse la barrière hémato-encéphalique, une lésion neurologique peut progresser en cas de déficit en BH4 si le patient est traité par la saproptérine seule.
• +Lorsque la réponse à Sapropterin Dipharma a été établie, la posologie peut être définie entre 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.
• +Il est recommandé de doser les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaines après chaque ajustement posologique et de les surveiller ensuite régulièrement. Les patients traités par Sapropterin Dipharma doivent poursuivre un régime strict pauvre en phénylalanine et subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Instructions posologiques particulières
• +Groupes particuliers de patients
• +Les essais cliniques de saproptérine chez les patients atteints de phénylcétonurie incluent des enfants enfants de tous âges et des adultes. La dose journalière maximale étudiée dans le cadre de ces essais cliniques était de 20 mg/kg de poids corporel.
• +La posologie par kg de poids corporelle chez les adultes et les enfants est la même.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels hépatiques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels rénaux.
• +Enfants et adolescents
• +Enfants supérieurs à 20 kg et adolescents
• +Le nombre de sachets prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans un maximum de 120 ml d'eau pour les patients pédiatriques et adolescents.
• +Nouveau-nés, nourrissons et enfants jusqu'à 20 kg
• +Selon la dose (en mg/kg/jour), le nombre approprié de sachets doit être dissous dans le volume d'eau indiqué dans les tableaux 1 à 4, le volume de solution à administrer étant calculé en fonction de la dose quotidienne prescrite.
• +Un dispositif de mesure précise (comme p. e. un gobelet-doseur ou une seringue pour administration orale) gradué de façon adéquate devra être utilisé pour mesurer la quantité correcte de l'eau, qui est nécessaire pour dissoudre les sachets. Les sachets prescrits doivent être placés dans un verre ou un gobelet-doseur avec la quantité d'eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu'à dissolution.
• +Si seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever dans le gobelet-doseur le volume de solution à administrer et le transférer dans un verre ou une tasse en vue de l'administration du médicament. Chez les nourrissons qui ne sont pas capables de boire dans un verre ou une tasse, la solution correspondant à la dose quotidienne prescrite pourra être administrée directement dans la bouche à l'aide de la seringue pour administration orale.
• +Après administration, toute solution restante doit être éliminée, celle-ci ne devant plus être utilisée après 30 minutes.
• +Le tableau 1 présente les informations posologiques à utiliser chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesants jusqu'à 20 kg pour une dose de 2 mg/kg/jour. Le tableau 2 présente les informations pour une dose de 5 mg/kg/jour, le tableau 3 pour une dose de 10 mg/kg/jour et le tableau 4 pour une dose de 20 mg/kg/jour.
• +Tableau 1: Informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de sachets à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
• -Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 30 Minuten ein.
• -Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Beutel (nur Stärke 100 mg) Auflösungsvolumen (ml) Anzuwendendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de poudre dissoute ne doit pas être utilisée au-delà de 30 minutes et doit être jetée.
• +Tableau 2: Informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de sachets à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
• -Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 30 Minuten ein.
• -Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Beutel (nur Stärke 100 mg) Auflösungsvolumen (ml) Anzuwendendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de poudre dissoute ne doit pas être utilisée au-delà de 30 minutes et doit être jetée.
• +Tableau 3: Informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de sachets à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
• -Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 30 Minuten ein.
• -Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Beutel (nur Stärke 100 mg) Auflösungsvolumen (ml) Anzuwendendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de poudre dissoute ne doit pas être utilisée au-delà de 30 minutes et doit être jetée.
• +Tableau 4: Informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de sachets à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
• -Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 30 Minuten ein.
• -Art der Anwendung
• -Sapropterin Dipharma sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um seine Resorption zu erhöhen.
• -Patienten mit PKU sollten die Beutel als einmal tägliche Dosis erhalten, und zwar immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens).
• -Bei Patienten mit BH4-Mangel ist die Gesamttagesdosis in 2 oder 3 Gaben über den Tag verteilt zu geben.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Sapropterin oder einem der Hilfsstoffe
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten, die mit Sapropterin Dipharma behandelt werden, müssen eine phenylalaninreduzierte Diät einhalten und sich regelmässigen klinischen Kontrollen unterziehen.
• -Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxy- phenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.
• -Solche Störungen können auch auftreten, wenn die Phenylalaninspiegel im Blut trotz Sapropterin Dipharma-Therapie nicht angemessen überwacht werden. Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die neurokognitiven Folgen bei Patienten zu bestimmen, die eine Therapie mit Sapropterin erhalten. Zu hohe Phenylalaninspiegel im Blut über längere Zeiträume können Katabolismus und Proteolyse verursachen.
• -Während der Einnahme von Sapropterin Dipharma ist es notwendig, die Einführung von Phenylalanin und der mit der Nahrung aufgenommenen Proteine aktiv zu überwachen, um eine angemessene Kontrolle der Plasmaspiegel von Phenylalanin und Tyrosin sowie des Ernährungsgleichgewichts sicherzustellen.
• -Im Krankheitsfall wird ein Arztbesuch empfohlen, da die Phenylalaninblutspiegel dann ansteigen können.
• -Nicht alle Patienten mit Hyperphenylalaninämie, PKU oder BH4-Mangel sprechen positiv auf die Therapie mit Sapropterin an. In klinischen Studien sprechen etwa 20 bis 56 % der Patienten auf die Behandlung mit Sapropterin an. Das Ansprechen auf die Therapie kann nur durch einen Behandlungsversuch mit Sapropterin festgestellt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit einer Prädisposition für Krampfanfälle wurden Krampfanfälle und eine Verschlechterung der Krampfanfälle beobachtet. Daher ist bei der Anwendung von Sapropterin bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
• -Krampfanfälle und eine Verschlechterung der Krampfanfälle wurden in klinischen Studien bei Patienten mit BH4-Mangel beobachtet, die mit Sapropterin behandelt wurden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Vorsicht ist bei der Verordnung von Sapropterin für Patienten angezeigt, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Bei Patienten mit Gastritis und Ösophagitis bei chronisch-rezidivierendervom Erbrechen wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet. Anzeichen und Symptome sollten bei solchen Patienten überwacht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht erwiesen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Die Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40–85 % höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• -Einfluss von Sapropterin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterin mit allen Arzneimitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stoffwechsels und der Stickstoffmonoxid (NO)-Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glyceroltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Nitroprussidnatrium (SNP), Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
• -Vorsicht ist bei der Verordnung von Sapropterin für Patienten angezeigt, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden. Fälle von Krampfanfällen, einer Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhter Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa und Sapropterin bei Patienten mit BH4-Mangel beobachtet.
• -Wirkung anderer Medikamente auf Sapropterin
• -Obwohl die gleichzeitige Verabreichung von Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern (z.B. Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht wurde, können diese Arzneimittel möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Bei der Anwendung solcher Arzneimittel während der Einnahme von Sapropterin ist Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Sapropterin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Die verfügbaren Daten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Kollaborative Studie zur mütterlichen Phenylketonurie) zum erkrankungsassoziierten maternalen und/oder embryofetalen Risiko für eine angemessene Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300–1.000) bei Frauen mit PKU haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel oberhalb 600 μmol/l mit einer sehr hohen Inzidenz an neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie fazialem Dysmorphismus assoziiert sind.
• -Die mütterlichen Phenylalaninblutspiegel müssen daher vor und während der Schwangerschaft streng kontrolliert werden. Falls die mütterlichen Phenylalaninspiegel vor und während der Schwangerschaft nicht streng kontrolliert werden, kann dies für Mutter und Fötus schädlich sein. Eine ärztlich überwachte, diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme vor und während der gesamten Schwangerschaft ist bei dieser Patientengruppe die Therapie der ersten Wahl.
• -Die Anwendung von Sapropterin Dipharma sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge diätetische Behandlung die Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat absenkt.
• -Bei der Verschreibung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.
• -Stillzeit
• -Endogene Tetrahydrobiopterin wurde in der Muttermilch gesunder Frauen nachgewiesen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Sapropterin oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.
• -Sapropterin Dipharma sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Bei angezeigter Behandlung soll abgestillt werden.
• -Fertilität
• -In präklinischen Studien wurden keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Sapropterin auf die männliche und weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Hierzu wurden keine Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Bei etwa 35 % der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und darüber, die in klinischen Studien zu Sapropterin mit Sapropterindihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt worden sind, traten Nebenwirkungen auf. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Rhinorrhö.
• -In einer weiteren klinischen Studie kam es bei ungefähr 30 % der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit Sapropterindihydrochlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, zu Nebenwirkungen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren «erniedrigter Aminosäurespiegel» (Hypophenylalaninämie), Erbrechen und Rhinitis.
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung mit Sapropterin identifiziert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Ãœbelkeit.
• -Nicht bekannt: Gastritis, Oesophagitis.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich schwerwiegender allergischer Reaktionen) und Ausschlag.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypophenylalaninämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Rhinorrhoe.
• -Häufig: Schmerzen im Laryngopharynx, verstopfte Nase, Husten, Schmerzen im Oropharynx.
• -Gelegentlich: Ösophagusschmerzen.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pharyngitis.
• -Zusätzliche Angaben
• -Ein Rückfall, definiert als Anstieg der Phenylalaninblutspiegel über die Therapieausgangswerte hinaus, kann bei Therapieabbruch entstehen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Nach Einnahme von Sapropterin oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag, wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet. Ãœberdosierungserscheinungen sollten symptombezogen therapiert werden. Eine Verkürzung des QT-Intervalls (-8,32 ms) wurde in einer Studie mit einer supratherapeutischen Einzeldosis von 100 mg/kg (dem 5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis) beobachtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code:
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de poudre dissoute ne doit pas être utilisée au-delà de 30 minutes et doit être jetée.
• +Mode d'administration
• +Sapropterin Dipharma doit être pris au cours d'un repas afin d'augmenter l'absorption.
• +Chez les patients PCU, les sachets dissous doivent être pris en une seule dose par jour lors d'un repas et toujours à la même heure (de préférence le matin).
• +Chez les patients BH4, la dose journalière totale doit être administrée en 2 à 3 prises réparties sur la journée.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la saproptérine ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Les patients traités par Sapropterin Dipharma doivent continuer à suivre un régime pauvre en phénylalanine et à subir des examens cliniques réguliers.
• +Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phénylalanine (DOPA) peut entraîner une insuffisance de la synthèse de protéines et neurotransmetteurs endogènes. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant l'enfance a été associée à des troubles du développement intellectuel.
• +Ces troubles peuvent également apparaître si, malgré le traitement par Sapropterin Dipharma, les taux sanguins de phénylalanine sont insuffisamment contrôlés. Aucune étude à long terme sur les conséquences neurocognitives sous traitement par saproptérine n'a été réalisée. Des taux sanguins de phénylalanine durablement bas ont été associés au catabolisme et à la dégradation des protéines.
• +Un suivi efficace des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Sapropterin Dipharma est nécessaire afin d'assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de l'équilibre nutritionnel.
• +En cas de maladie, la consultation d'un médecin est recommandée, car les taux sanguins de phénylalanine peuvent alors augmenter.
• +Les patients atteints d'hyperphénylalaninémie avec PCU ou déficit en BH4 ne répondent pas tous au traitement par saproptérine. Au cours d'essais cliniques, environ 20 à 56% des patients ont répondu au traitement par saproptérine. La réponse au traitement ne peut être établie qu'au moyen d'un essai thérapeutique avec saproptérine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées chez des patients présentant une tendance aux convulsions. C'est pourquoi la saproptérine doit être utilisée avec prudence chez de tels patients.
• +La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées au cours d'essais cliniques menés chez des patients présentant un déficit en BH4 et traités par saproptérine (voir «Interactions»).
• +La saproptérine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant un traitement simultané par lévodopa (voir «Interactions»).
• +Des cas de gastrite et d'oesophagite accompagnés en partie de vomissements persistants ou récurrents ont été signalés comme effets indésirables sévères. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de ces conditions.
• +La sécurité et l'efficacité de saproptérine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité de saproptérine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'ont pas été établies.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L'absorption de la saproptérine après un repas riche en matières grasses et en calories est supérieure à celle après une prise à jeun, ce qui entraîne des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées en moyenne, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
• +Effet de saproptérine sur d'autres médicaments
• +La BH4 est un cofacteur de la NO-synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de saproptérine et de tous les agents, y compris ceux d'application topique, qui induisent une vasodilatation en influençant la dégradation ou l'action du monoxyde d'azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (p.ex. trinitrate de glycéryle, dinitrate d'isosorbide, nitroprussiate de sodium et molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.
• +La prudence est de mise en cas de prescription de saproptérine à des patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions d'exacerbation de convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients présentant un déficit en BH4.
• +Effet d'autres médicaments sur saproptérine
• +Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent possiblement influencer le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée lorsque ces médicaments sont pris en même temps que saproptérine.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il existe des données très limitées sur l'utilisation de saproptérine chez la femme enceinte. L'expérimentation animale n'indique pas de toxicité directe ou indirecte avec effet sur la grossesse, le développement embryonnaire/fÅ“tal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
• +Les données sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l'étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1'000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 µmol/l, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.
• +Les taux sanguins maternels de phénylalanine doivent donc être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, à défaut de quoi, les conséquences peuvent être néfastes pour la mère et le fÅ“tus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse constitue le traitement de premier choix pour ce groupe de patients.
• +L'utilisation de Sapropterin Dipharma ne devrait être envisagée que si le régime diététique strict n'obtient pas une diminution adéquate des taux sanguins de phénylalanine.
• +La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +De la tétrahydrobioptérine endogène a pu être mise en évidence dans le lait maternel de femmes saines.
• +On ignore si le saproptérine et ses métabolites passent dans le lait maternel. Sapropterin Dipharma ne devrait pas être utilisé au durant l'allaitement.
• +Si un traitement est indiqué, l'allaitement devra être arrêté.
• +Fertilité
• +Lors des études précliniques sur les animaux, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Des effets secondaires ont été constatés chez environ 35% des 579 patients dès l'âge de 4 ans et plus ayant suivi un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de saproptérine. Des maux de tête et de la rhinorrhée ont été les plus fréquemment rapportés.
• +Dans le cadre d'un autre essai clinique, environ 30% des 27 enfants âgés de moins de 4 ans qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (10 ou 20 mg/kg/jour) ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une diminution du taux d'acides aminés (hypophénylalaninémie), des vomissements et une rhinite.
• +Lors des essais cliniques et d'expérience post-marketing de saproptérine, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Les fréquences sont définies de la façon suivante:
• +très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1000 à <1/100; rares ≥1/10 000 à <1000; très rares <1/10 000; fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquent: diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées.
• +Occasionnel: gastrite, oesophagite.
• +Troubles du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité y compris des réactions allergiques graves et des éruptions cutanées.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: hypophénylalaninémie.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquent: maux de tête.
• +Troubles du système respiratoire, thoracique et médiastinal
• +Très fréquent: rhinorrhée.
• +Fréquent: douleurs pharyngées et laryngées, congestion nasale, toux, douleurs oropharyngées.
• +Occasionnel: douleurs oesophagiennes.
• +Infections et maladies parasitaires
• +Fréquent: pharyngite.
• +Autres informations
• +Un effet rebond, défini par une élévation des taux sanguins de phénylalanine supérieure aux niveaux avant traitement, peut survenir à l'arrêt de ce dernier.
• +Enfants et adolescents
• +La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants ont été essentiellement similaires à ce qui a été observé chez les adultes.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des maux de tête et des vertiges ont été rapportés après une prise de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour. Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Dans une étude avec une dose supra-thérapeutique de 100 mg/kg (soit 5 fois la dose maximale recommandée) un raccourcissement de l'intervalle QTc (-8.32 msec) a été observé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Bei der Hyperphenylalaninämie (HPA) handelt es sich um eine abnorme Erhöhung der Phenylalaninblutspiegel. Diese Erhöhung basiert im Allgemeinen auf autosomal rezessiven Mutationen der Gene, die das Enzym Phenylalaninhydroxylase (im Falle der Phenylketonurie, PKU) kodieren oder der Gene, die Enzyme kodieren, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)- Biosynthese oder -Regeneration (im Falle des BH4-Mangels) beteiligt sind. Unter BH4-Mangel versteht man verschiedene Funktionsstörungen, die durch Genmutationen oder -deletionen entstehen, die eines der fünf Enzyme codieren, die an der Biosynthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind. In beiden Fällen kann Phenylalanin nicht erfolgreich in die Aminosäure Tyrosin überführt werden, was zu erhöhten Phenylalaninblutspiegeln führt.
• -Sapropterin ist eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-BH4, eines Co-Faktors der Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen.
• -Pharmakodynamik
• -Die Rationale der Anwendung von Sapropterin bei Patienten mit PKU, die sich durch BH4 beeinflussen lässt, ist es, die Aktivität der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase zu erhöhen und dadurch den oxidativen Phenylalaninmetabolismus in ausreichendem Masse zu steigern oder wiederherzustellen, um dadurch die Phenylalaninblutspiegel zu senken bzw. aufrechtzuerhalten, einer weiteren Akkumulation von Phenylalanin vorzubeugen bzw. diese zu vermindern und die Toleranz gegenüber einer diätetischen Phenylalaninzufuhr zu steigern. Die Rationale der Anwendung von Sapropterin bei Patienten, die einen BH4-Mangel aufweisen, ist es, die unzureichenden BH4-Spiegel zu ersetzen und dadurch die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Das klinische Entwicklungsprogramm in Phase III für Sapropterin umfasste 2 randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien bei Patienten mit PKU. Die Ergebnisse dieser Studien belegen die Wirksamkeit von Sapropterin, die Phenylalaninblutspiegel zu reduzieren und die Phenylalanintoleranz bei diätetischer Zufuhr zu erhöhen.
• -Klinische Studie 1
• -Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten. Alle Patienten wurden zunächst während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.
• -Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) gegenüber dem Ausgangswert am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
• -Klinische Studie 2
• -An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Aufnahme in die Studie) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die mittlere Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die mittlere Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Kinder unter 4 Jahren:
• -Die Sicherheit, Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Sapropterin wurden in einer multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie bei Kindern unter 4 Jahren mit bestätigter PKU-Diagnose untersucht.
• -56 Kinder mit PKU im Alter von <4 Jahren wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 10 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät (n = 27) oder einer alleinigen phenylalaninrestriktiven Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen zugeteilt.
• -Es war beabsichtigt, durch die kontrollierte diätetische Zufuhr während der 26-wöchigen Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in einem Bereich von 120–360 µmol/l aufrechtzuerhalten. War bei einem Patienten nach ungefähr 4 Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um >20% gegenüber dem Studienbeginn gestiegen, wurde die Kuvandosis in einem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.
• -Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Behandlung mit Kuvan in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +L'hyperphénylalaninémie correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine. Elle est généralement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codant pour la phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) (dans le cas du déficit en BH4). On entend par déficit en BH4 divers troubles fonctionnels dus à des mutations ou délétions de gènes codant pour l'une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en l'acide aminé tyrosine, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.
• +La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, cofacteur des phénylalanine, tyrosine et tryptophane hydroxylases.
• +Pharmacodynamique
• +La raison d'une administration de saproptérine chez les patients atteints de PCU pouvant être influencée par la BH4 est de renforcer l'activité de la phénylalanine hydroxylase défectueuse et ainsi d'augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de diminuer l'accumulation de phénylalanine et d'accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l'administration de saproptérine chez les patients déficitaires en BH4 est de remplacer les taux insuffisants en BH4 et ainsi de restaurer l'activité de la phénylalanine hydroxylase.
• +Efficacité clinique
• +Le programme de développement clinique de phase III pour saproptérine comportait 2 essais randomisés, contrôlés contre placebo, chez des patients atteints de phénylcétonurie. Leurs résultats démontrent l'efficacité de saproptérine saproptérine dans la diminution des taux sanguins de phénylalanine et dans l'accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.
• +Essai 1
• +L'essai 1 était ouvert, multicentrique, non contrôlé, et incluait 489 patients atteints de phénylcétonurie, âgés de 8 à 48 ans (moyenne 22 ans), dont les taux sanguins initiaux de phénylalanine étaient >450 µmol/l et qui ne suivaient pas un régime pauvre en phénylalanine. Tous les patients ont été traités par saproptérine d'abord pendant 8 jours à raison de 10 mg/kg/jour. La réponse au traitement par saproptérine a été définie comme suit: réduction ≥30% du taux sanguin de phénylalanine par comparaison à la valeur initiale. Le 8e jour, 96 patients (20%) ont été identifiés comme répondeurs.
• +Chez 88 répondeurs de l'essai 1 qui présentaient à l'inclusion une phénylcétonurie mal contrôlée et des taux sanguins élevés de phénylalanine, la saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement diminué les taux sanguins de phénylalanine par comparaison au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par saproptérine et pour le groupe placebo étaient similaires: la moyenne ± écart-type des taux sanguins de phénylalanine était de 843 ± 300 µmol/l dans le groupe traité par saproptérine et de 888 ± 323 µmol/l dans le groupe placebo. A la fin de la période d'étude de 6 semaines, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué par rapport aux valeurs initiales de 236 ± 257 µmol/l (moyenne ± écart-type) dans le groupe traité par saproptérine (n=41), alors qu'ils avaient augmenté de 2,9 ± 240 µmol/l dans le groupe placebo (n=47) (p<0,001). Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine ≥600 µmol/l, 41,9% (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2% (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine <600 µmol/l à la fin de la période d'étude de 6 semaines (p=0,012).
• +Essai 2
• +Un autre essai sur 10 semaines, contrôlé contre placebo, incluait 45 patients de 4 à 12 ans atteints de phénylcétonurie avec réponse pharmacodynamique à BH4, dont les taux sanguins de phénylalanine (≤480 µmol/l au recrutement dans l'étude) étaient contrôlés par un régime stable pauvre en phénylalanine. Les participants ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour (n=33) et un groupe placebo (n=12). Après 3 semaines de traitement par saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine avaient significativement diminué. La baisse moyenne ± écart-type du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de compléments alimentaires standardisés à base de phénylalanine dans le but de maintenir des taux sanguins de phénylalanine à <360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne ± écart-type de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par saproptérine, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour, la tolérance totale moyenne ± écart-type à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Enfants de moins de 4 ans
• +La sécurité, l'efficacité el la pharmacocinétique de population de saproptérine ont été étudiées dans le cadre d'une étude multicentrique en ouvert, randomisée, controlée, chez des enfants âgés de moins de 4 ans ayant un diagnostic confirmé de PCU.
• +56 patients pédiatriques atteints de PCU âgés de moins de 4 ans ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 10 mg/kg/jour de saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine (n = 27), soit uniquement un régime pauvre en phénylalanine (n = 29) sur une période de 26 semaines.
• +L'objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 µmol/l (c'est-à-dire ≥120 et <360 µmol/l) par le biais d'un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d'étude. Si, au bout d'environ 4 semaines, la tolérance d'un patient à la phénylalanine n'avait pas augmenté de >20% par rapport aux valeurs initiales, la dose de saproptérine était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.
• +Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥120 et <360 µmol/l). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p <0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour). Durant la période d'extension de l'essai clinique, les patients ont conservé cette tolérance à la phénylalanine alimentaire sous traitement par saproptérine associé à un régime pauvre en phénylalanine, montrant un effet prolongé pendant plus de 3,5 ans.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung des aufgelösten Beutels erfolgt eine rasche Absorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Absorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• -Therapeutische Sapropterin Dosen führen beim Gesunden zu einem dosisabhängigen Anstieg des BH4-Spiegels auf ein Vielfaches (ca. 20×) des Ausgangswertes. Die mediane Halbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Menschen sind nicht bekannt.
• +La saproptérine est rapidement absorbée après administration orale du sachet dissous, la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en matières grasses et en calories par rapport à la prise à jeun, ce qui se traduit par des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
• +Les doses thérapeutiques de saproptérine entraînent chez les sujets sains une élévation dose-dépendante du taux de BH4 à un multiple (environ 20×) de la valeur initiale. La demi-vie médiane est de 7 heures environ.
• +La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l'homme après administration orale ne sont pas connues.
• -In präklinischen Studien wurde Sapropterin vornehmlich in die Nieren, die Nebennieren und in die Leber verteilt, was anhand von Gesamt- und reduzierten Biopterinkonzentrationen nachgewiesen wurde. In Ratten wurde nach der intravenösen Gabe von radioaktiv markiertem Sapropterin ein Ãœbergang von Radioaktivität auf die Feten gefunden. Eine vollständige Ausscheidung des Biopterins in die Milch wurde bei Ratten nach intravenöser Applikation nachgewiesen. Keine Zunahme der Gesamtbiopterin-Konzentrationen, weder in den Feten noch in der Milch, zeigte sich bei Ratten nach oraler Gabe von 10 mg/kg Sapropterindihydrochlorid.
• -Metabolismus
• -Sapropterindihydrochlorid wird primär in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterin verstoffwechselt. Da Sapropterindihydrochlorid eine synthetisch hergestellte Variante des natürlich vorkommenden 6R-BH4 ist, kann man begründet davon ausgehen, dass es demselben Metabolismus unterliegt, inklusive der zu 6R-BH4-Regeneration.
• -Elimination
• -Bei Ratten wird Sapropterindihydrochlorid nach intravenöser Applikation hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Nach oraler Applikation wird es hauptsächlich über den Faeces und nur eine kleine Menge mit dem Urin ausgeschieden.
• -Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientengruppen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin bei Patienten in einem Altersbereich von Geburt bis 49 Jahren zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, die wesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.
• -Arzneimittelinteraktionen
• -In-vitro Studien
• -In vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
• -Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P- Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Sapropterin Dipharma erforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).
• -In-vivo Studien
• -Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Sapropterin Dipharma mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig mit Sapropterin Dipharma verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo- Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sapropterin Dipharma die systemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Wiederholungsdosen bei Affen sowie zur Reproduktionstoxizität weisen auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
• -Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die Sapropterin enthielt, zurückgeführt.
• -Chronische Toxizität (oder Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Eine erhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Morphologie der Niere (Sammelröhrchenbasophilie) wurde bei Ratten nach chronischer, oraler Verabreichung von Sapropterin 400 mg/kg/Tag festgestellt. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 40 mg/kg/Tag sowie nach chronischer oraler Verabreichung von 320 mg/kg/Tag bei Krallenaffen wurde kein solcher Effekt beobachtet.
• -Genotoxizität
• -Sapropterin erwies sich als schwach mutagen in Bakterienzellen und ein Anstieg von Chromosomenaberrationen wurde in Lungen- und Ovarialzellen des chinesischen Hamsters festgestellt. Sapropterin zeigte jedoch keine genotoxischen Effekte im In-vitro Test mit humanen Lymphozyten sowie auch in In-vivo-Maus-Mikronukleustests.
• -Kanzerogenität
• -In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Kanzerogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Studien zur Teratogenität mit bis zu 400 mg/kg/Tag an Ratten und mit bis zu 600 mg/kg/Tag an Kaninchen ergaben keinen klaren Anhaltspunkt für Teratogenität.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Den Behälter fest verschlossen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht zutreffend.
• -Zulassungsnummer
• +Lors des études pré-cliniques, la saproptérine s'est distribuée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, ce qui a été démontré sur la base des concentrations de bioptérine totale et réduite. Après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée chez le rat, un passage de la radioactivité au niveau du fÅ“tus a été observé. Après administration intraveineuse chez le rat, une excrétion totale de la bioptérine dans le lait a été mise en évidence. Toutefois, aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine dans le fÅ“tus ou le lait maternel n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg/jour de saproptérine.
• +Métabolisme
• +La saproptérine est principalement métabolisée dans le foie en dihydrobioptérine et bioptérine. Comme la saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle emprunte les mêmes voies métaboliques, y compris la régénération de la 6R-BH4.
• +Élimination
• +Après administration intraveineuse chez le rat, la saproptérine est principalement excrétée dans les urines. Après administration orale, elle est principalement éliminée par voie fécale, avec seulement une faible excrétion urinaire.
• +Pharmacocinétique de population
• +L'analyse de la pharmacocinétique de population de la saproptérine incluant des patients de la naissance à 49 ans, a montré que le poids corporel est la seule co-variable influençant de façon notable la clairance ou le volume de distribution.
• +Interactions médicamenteuses
• +Études in-vitro
• +In-vitro, la saproptérine n'a ni inhibé CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni induit CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5.
• +Une étude réalisée in-vitro a montré qu'il est possible que le dichlorhydrate de saproptérine inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin à la dose thérapeutique. L'inhibition de la BCRP requiert une concentration intestinale de Sapropterin Dipharma Kuvan plus élevée que celle de la P-gp car, dans l'intestin, la puissance nécessaire à l'inhibition de la BCRP (CI50 = 267 μM) est inférieure à celle nécessaire à l'inhibition de la P-gp (CI50 = 158 μM).
• +Études in vivo
• +Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de Sapropterin DipharmaKuvan à la dose thérapeutique maximale, 20 mg/kg, n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de digoxine (substrat de la P-gp), administrée de façon concomitante. D'après les résultats in-vitro et in-vivo, il est peu probable que l'administration concomitante de Sapropterin DipharmaKuvan augmente l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la BCRP.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité lors de doses répétées chez le singe et de toxicité sur la reproduction ne montrent aucun risque particulier pour l'homme.
• +Pharmacologie de sécuritéDes vomissements ont été observés lors des études pharmacologiques de sécurité et des études de toxicité à doses répétées. Les vomissements sont considérés comme liés au pH de la solution contenant la saproptérine.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Une augmentation de l'incidence d'une altération morphologique microscopique rénale (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de saproptérine 400 mg/kg/jour. A la dose immédiatement inférieure de 40 mg/kg/jour, et après administration orale chronique de 320 mg/kg/jour chez le ouistiti, aucun effet de ce type n'a été observé.
• +Mutagénicité
• +La saproptérine s'est révélée faiblement mutagène dans les cellules bactériennes. Une augmentation des aberrations chromosomiques a été détectée dans les cellules pulmonaires et ovariennes du hamster chinois. La saproptérine ne s'est cependant pas révélée génotoxique lors du test in vitro sur les lymphocytes humains, ni lors des tests du micronoyau in vivo chez la souris.
• +Carcinogénicité
• +Lors d'une étude de carcinogénicité orale chez le rat et la souris, aucune activité tumorigène n'a été observée à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines). Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité orale de 2 ans avec des doses de 250 mg/kg/jour, l'incidence des phéochromocytomes surrénaliens bénins chez les rats mâles de la souche Fischer 344 avait augmenté de manière statistiquement significative par comparaison aux animaux traités par le vecteur. Cependant, aucun effet de ce type n'a été observé à la dose immédiatement inférieure de 80 mg/kg/jour (soit 4 à 16 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études sur la tératogénicité avec des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour administrées à des rats et des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour administrées à des lapins n'ont pas révélé d'indice évoquant une tératogénicité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Non pertinent.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Beutel aus Polyethylenterephthalat, Aluminium und laminiertem Polyethylen, an vier Seiten heissversiegelt.
• -Jede Packung enthält 30 Beutel. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Sachet multilaminé polyéthylène téréphthalate, aluminum, polyéthylène, thermoscellé des quatre côtés.
• +Chaque boîte contient 30 sachets. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2021