• -> 2 mois: reprise du traitement par une injection unique de 3 ml (600 mg), puis poursuite du schéma d'injection de 2 ml (400 mg) une fois par mois
• +>2 mois: reprise du traitement par une injection unique de 3 ml (600 mg), puis poursuite du schéma d'injection de 2 ml (400 mg) une fois par mois
• -Oubli d'une injection tous les 2 mois:
• +Oubli d'une injection (en cas d'administration tous les 2 mois):
• -S'il s'avère qu'un patient ne pourra pas se rendre à visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de Vocabria 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour remplacer une injection programmée tous les 2 mois. La première dose du traitement par voie orale doit être prise deux mois (+/- 7 jours) après les dernières doses injectées de Vocabria et de rilpivirine, et le traitement par injection est repris le dernier jour du traitement oral (voir tableau 4).
• +S'il s'avère qu'un patient ne pourra pas se rendre à visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de Vocabria 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour remplacer une visite d’injection. La première dose du traitement par voie orale doit être prise deux mois (+/- 7 jours) après les dernières doses injectées de Vocabria et de rilpivirine, et le traitement par injection est repris le dernier jour du traitement oral (voir tableau 4).
• - > 2 mois: réinitiation du traitement par injection de 3 ml (600 mg) suivie d'une deuxième injection d'initiation de 3 ml (600 mg) un mois plus tard, puis poursuite du schéma d'injection tous les 2 mois.
• + >2 mois: réinitiation du traitement par injection de 3 ml (600 mg) suivie d'une deuxième injection d'initiation de 3 ml (600 mg) un mois plus tard, puis poursuite du schéma d'injection tous les 2 mois.
• - > 3 mois: réinitiation du traitement par injection de 3 ml (600 mg) suivie d'une deuxième injection d'initiation de 3 ml (600 mg) un mois plus tard, puis poursuite du schéma d'injection tous les 2 mois.
• + >3 mois: réinitiation du traitement par injection de 3 ml (600 mg) suivie d'une deuxième injection d'initiation de 3 ml (600 mg) un mois plus tard, puis poursuite du schéma d'injection tous les 2 mois.
• -Le cabotégravir est un substrat de la Pgp et de la BCRP, mais du fait de sa haute perméabilité, son absorption ne devrait pas être modifiée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la Pgp ou de la BCRP.
• +Le cabotégravir est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais du fait de sa haute perméabilité, son absorption ne devrait pas être modifiée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la Pgp ou de la BCRP.
• - Éthinylestradiol 0.03 mg 1x par jour 0.92 (0.83, 01:03) 1.02 (0.97, 1.08) 1.00 (0.92, 1.10) Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Vocabria.
• - Lévonorgestrel 0.15 mg 1x par jour 1.05 (0.96, 1.15) 1.12 (1.07, 1.18) 1.07 (1.01, 1.15) Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Vocabria.
• - Midazolam 3 mg 1.09 (0.94, 1.26) 1.10 (0.95, 1.26) Données non disponibles Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques de midazolam. Aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Vocabria.
• +Éthinylestradiol 0.03 mg 1x par jour 0.92 (0.83, 1,03) 1.02 (0.97, 1.08) 1.00 (0.92, 1.10) Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Vocabria.
• +Lévonorgestrel 0.15 mg 1x par jour 1.05 (0.96, 1.15) 1.12 (1.07, 1.18) 1.07 (1.01, 1.15) Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Vocabria.
• +Midazolam 3 mg 1.09 (0.94, 1.26) 1.10 (0.95, 1.26) Données non disponibles Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques de midazolam. Aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Vocabria.
• -
• -La pertinence de ces résultats pour la grossesse chez la femme n'est pas connue. Vocabria ne doit pas être administré à des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus ou l'enfant à naître.
• +La pertinence de ces résultats pour la grossesse chez la femme n'est pas connue. Vocabria ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à celles qui planifient une grossesse ou à celles qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus ou l'enfant à naître.
• -Les trois patients en EVC de l'étude 201585 (ATLAS) étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. Les deux patients en EVC ayant les sous-types A et A1 étaient porteurs d'une substitution L74I dans la séquence de l'intégrase, qui était présente dans l'ADN VIH-1 des cellules PBMC au début de l'étude et dans l'ARN du VIH-1 au moment de la SEV. Un patient sur trois en EVC était en outre porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de la SEV. Tous les trois patients en EVC avaient acquis pendant le traitement des substitutions associées à une résistance à la rilpivirine (E138A, E138E/K ou E138K) et présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine, tandis qu'un patient sur trois présentait aussi une sensibilité phénotypique au cabotégravir. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de la SEV avaient également été décelées dans l'ADN VIH-1 des PBMC à l'inclusion.
• +Les trois patients en EVC de l'étude 201585 (ATLAS) étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. Les deux patients en EVC ayant les sous-types A et A1 étaient porteurs d'une substitution L74I dans la séquence de l'intégrase, qui était présente dans l'ADN VIH-1 des cellules PBMC au début de l'étude et dans l'ARN du VIH-1 au moment de la SEV. Un patient sur trois en EVC était en outre porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de la SEV. Tous les trois patients en EVC avaient acquis pendant le traitement des substitutions associées à une résistance à la rilpivirine (E138A, E138E/K ou E138K) et présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine, tandis qu'un patient sur trois présentait aussi une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de la SEV avaient également été décelées dans l'ADN VIH-1 des PBMC à l'inclusion.
• -Dans le bras traité toutes les 4 semaines, aucun des deux patients en EVC ne présentait de substitution associée à une résistance à la RPV ou aux INI à l'inclusion. Un patient présentait la substitution G190Q conférant une résistance aux INNTI, combinée avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un patient avait développé en cours de traitement les mutations K101E + M230L, associées à une résistance à la rilpivirine, et l'autre avait conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux patients présentaient une sensibilité réduite au CAB. Aucun des deux n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Tous les patients étaient restés sensibles au dolutégravir et au bictégravir.
• +Dans le bras traité toutes les 4 semaines, aucun des deux patients en EVC ne présentait de substitution associée à une résistance à la RPV ou aux INI à l'inclusion. Un patient présentait la substitution G190Q conférant une résistance aux INNTI, combinée avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un patient avait développé en cours de traitement les mutations K101E + M230L, associées à une résistance à la rilpivirine, et l'autre avait conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux patients présentaient une sensibilité réduite à la rilpivirine. Les deux sujets étaient également porteurs lors de la SEV de mutations associées à une résistance aux INI: Q148R + E138E/K ou N155N/H et 1 sujet présentait une réduction de la sensibilité au cabotégravir. Aucun des deux n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Tous les patients étaient restés sensibles au dolutégravir et au bictégravir.
• -Dans l'étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virosupprimés depuis au moins 6 mois (taux d'ARN du VIH-1<50 copies par ml) ont également été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antiviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 73 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l'étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des patients avaient reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d'intégrase (INI) comme troisième agent à l'inclusion avant la randomisation. Cette répartition est restée similaire après randomisation dans le bras de contrôle (TAC).
• +Dans l'étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virosupprimés depuis au moins 6 mois (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies par ml) ont également été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antiviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 73 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l'étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des patients avaient reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d'intégrase (INI) comme troisième agent à l'inclusion avant la randomisation. Cette répartition est restée similaire après randomisation dans le bras de contrôle (TAC).
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
• +ARN du VIH-1 <50 copies/ml 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
• -Traitement antiviral initial lors de la randomisation (3e agent) IP 1/51 (2,0) 0/54
• +Traitement antiviral initial lors de la randomisation (3ème agent) IP 1/51 (2,0) 0/54
• -Dans l'étude FLAIR comme dans l'étude ATLAS, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives, quelles que soient les caractéristiques initiales des patients (taux de CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, et classe du 3e agent à l'inclusion).
• +Dans l'étude FLAIR comme dans l'étude ATLAS, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives, quelles que soient les caractéristiques initiales des patients (taux de CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, et classe du 3ème agent à l'inclusion).
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml, n (%) 492 (94.3) 489 (93.5)
• +ARN du VIH-1 <50 copies/ml, n (%) 492 (94.3) 489 (93.5)
• -Administration tous les 2 mois (toutes les 8 semaines) n/N (%) Administration mensuelle (toutes les 4 semaines) n/N (%)
• +Administration tous les 2 mois (1 fois / 8 semaines) n/N (%) Administration mensuelle (1 fois / 4 semaines) n/N (%)
• -La demi-vie terminale apparente moyenne du cabotégravir, limitée par sa vitesse d'absorption, varie selon les estimations entre 5,6 et 11,5 semaines après administration d'une injection IM unique. La demi-vie apparente, significativement plus longue qu'après administration orale, reflète l'absorption dans la circulation sanguine à partir du site d'injection. La clairance apparente (Cl/F), calculée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, était de 0,151 l/h.
• +La demi-vie terminale apparente moyenne du cabotégravir, limitée par sa vitesse d'absorption, varie selon les estimations entre 5,6 et 11,5 semaines après administration d'une injection IM unique. La demi-vie apparente, significativement plus longue qu'après administration orale, reflète l'absorption dans la circulation sanguine à partir du site d'injection. La clairance apparente (CL/F), calculée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, était de 0,151 l/h.
• -Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min et non dialysés) et les personnes appariées ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Le cabotégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
• +Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min et non dialysés) et les personnes appariées ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers à sévères de la fonction rénale. Le cabotégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
• -Une diminution du poids fœtal a été constatée après césarienne chez les rates à des doses de 1000 mg/kg/jour; toutefois, comme aucun effet reproductible sur le poids de naissance ou la croissance postnatale et le développement des petits nés par voie naturelle n'a été constaté à cette dose, cet effet observé sur les fœtus n'a pas été considéré comme préjudiciable. On a pu montrer que le cabotégravir traverse la barrière placentaire de rates gravides et peut être décelé dans les tissus fœtaux. Dans des études prénatales et postnatales (PPN) chez le rat, le cabotégravir à la dose de 1000 mg/kg/jour a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortinatalité et de la mortalité néonatale. Aucun effet n'a été observé sur la survie des fœtus nés par césarienne. À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (env. 14 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale), le cabotégravir n'a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale.
• +Une diminution du poids fœtal a été constatée après césarienne chez les rates à des doses de 1000 mg/kg/jour; toutefois, comme aucun effet reproductible sur le poids de naissance ou la croissance postnatale et le développement des petits nés par voie naturelle n'a été constaté à cette dose, cet effet observé sur les fœtus n'a pas été considéré comme préjudiciable. On a pu montrer que le cabotégravir traverse la barrière placentaire de rates gravides et peut être décelé dans les tissus fœtaux. Dans des études prénatales et postnatales (PPN) chez le rat, le cabotégravir à la dose de 1000 mg/kg/jour a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortalité à la naissance et de la mortalité néonatale. Aucun effet n'a été observé sur la survie des fœtus nés par césarienne. À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (env. 14 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale), le cabotégravir n'a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale.