• -Tacrolimus.
• +Tacrolimus (sous forme de tacrolimus monohydraté).
• -Vaseline blanche, paraffine liquide, cabonate de propylène, cire blanche, paraffine solide, all-rac-α-tocophérol (E 307).
• +Vaseline blanche, paraffine liquide, carbonate de propylène, cire blanche, paraffine solide, all-rac-α-tocopherol (E 307).
• -Tacrocutan est indiqué pour le traitement d'exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, pour le traitement de seconde intention au cas ou le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s'il survenait des effets secondaires.
• +Tacrocutan est indiqué pour le traitement d'exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, pour le traitement de seconde intention au cas ou le traitement conventionnel ne serait pas suffisamment efficace ou s'il survenait des effets indésirables.
• -Dosage
• -Adultes: Appliquer une fine couche de pommade sur les lésions cutanées deux fois par jour. L'efficacité du tacrolimus lorsqu'il est appliqué sur la peau a également été démontrée à une concentration de 0,03 % de tacrolimus pour une autre formulation de pommade approuvée en Suisse. Certaines études ont montré une plus grande efficacité à la concentration de 0,1 %, tandis que les effets secondaires locaux sont moindres à la concentration la plus faible. Le médecin traitant décide de la concentration/formulation appropriée en fonction de la gravité de la maladie.
• -Enfants et adolescents: Tacrocutan 0,1 % ne doit pas être utilisé dans cette tranche d'âge. Cependant, les enfants à partir de 2 ans peuvent être traités par voie topique avec du tacrolimus à 0,03%, avec la formulation de pommade homologuée à cet effet en Suisse.
• -Durée de traitement
• -Le traitement ne sera poursuivi que jusqu'à régression des symptômes. Limité aux seules lésions cutanées, il sera poursuivi jusqu'à une semaine après l'amélioration des lésions ou remplacé par une crème ou pommade grasse. Une utilisation continue à long terme de Tacrocutan devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Si l'on n'observe aucune amélioration au bout de deux semaines de traitement, il faut envisager d'autres mesures thérapeutiques. Une application sous pansement occlusif est à proscrire (voir «Mises en garde et précautions»), l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
• -Tacrocutan peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, a l'exception des muqueuses.
• -Le médecin traitant recommandera des mesures appropriées de protection contre le soleil, comme par exemple, éviter de s'exposer au soleil, appliquer des produits de protection contre la lumière ou recouvrir la peau de vêtements appropriés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Utilisation chez le sujet âgé
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, l'expérience clinique dans cette population n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
• +Posologie usuelle
• +Adultes: Appliquer une fine couche de pommade sur les lésions cutanées deux fois par jour. Le médecin traitant décide de la concentration appropriée/formulation en fonction du degré de sévérité de l'affection. L'efficacité du tacrolimus lorsqu'il est appliqué sur la peau est démontrée à une concentration de 0,1% de tacrolimus et également à une concentration de 0,03% de tacrolimus pour une autre formulation de pommade approuvée en Suisse. Certaines études ont montré une plus grande efficacité à la concentration de 0,1%, tandis que les effets indésirables locaux sont moindres à la concentration la plus faible.
• +Durée du traitement
• +Le traitement ne sera poursuivi que jusqu'à régression des symptômes. Limité aux seules lésions cutanées, il sera poursuivi jusqu'à une semaine après l'amélioration des lésions ou remplacé par une crème ou pommade grasse. Une utilisation continue à long terme de Tacrocutan devrait être évitée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Il faudra envisager d'autres mesures thérapeutiques si aucune amélioration n'est observée au bout de deux semaines de traitement. Une application sous pansement occlusif est à proscrire (cf. «Mises en garde et précautions»), l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
• +Tacrocutan peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, à l'exception des muqueuses.
• +Le médecin traitant recommandera des mesures appropriées de protection contre le soleil, comme par exemple, éviter de s'exposer au soleil, appliquer des produits de protection contre la lumière ou recouvrir la peau de vêtements appropriés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. L'expérience clinique dans cette population n'a toutefois pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
• +Enfants et adolescents
• +Tacrocutan 0,1% ne doit pas être utilisé dans cette tranche d'âge. Cependant, les enfants à partir de 2 ans peuvent être traités par voie topique avec du tacrolimus à 0,03%, avec la formulation de pommade homologuée à cet effet en Suisse.
• +
• -Tacrocutan est contre-indique chez les patients ayant une hypersensibilite connue aux macrolides en general, au tacrolimus ou a l'un des excipients de la pommade.
• +Tacrocutan est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux macrolides de façon générale, au principe actif tacrolimus ou a l'un des excipients de la pommade.
• -Lors de traitement cutané topique, la disponibilité systémique est substantiellement plus basse.
• -Cependant, même lors de cette administration, la sécurité à long-terme des inhibiteurs de la calcineurine n'a pas été établie. De rares cas d'affection maligne ont aussi été rapportés chez des patients traités par voie topique avec des inhibiteurs de la calcineurine (incluant Tacrocutan).
• -Dans aucun cas, toutefois, un lien causal avec le traitement cutané topique n'a été établi.
• +La disponibilité systémique est substantiellement plus basse lors de traitement cutané topique.
• +La sécurité à long-terme des inhibiteurs de la calcineurine n'a cependant pas été établie, même lors de cette administration. De rares cas d'affection maligne ont aussi été rapportés chez des patients traités par voie topique avec des inhibiteurs de la calcineurine (incluant Tacrocutan).
• +Aucun lien causal avec le traitement cutané topique cependant n'a été établi, dans aucun cas.
• -L'utilisation de Tacrocutan n'a pas été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans. Tacrocutan ne devrait donc pas être utilisé dans ce groupe de patients.
• -L'application de Tacrocutan pommade chez des patients atteints d'anomalies congénitales de la barrière cutanée, comme le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée, la maladie de geffron contre l'hôte, n'est pas recommandé en raison du risque d'augmentation permanente d'absorption systémique du tacrolimus. La tolérance de Tacrocutan pommade n'a pas été établie chez des patients présentant une érythrodermie généralisée.
• -L'utilisation orale du tacrolimus est de même non recommandée pour le traitement de ces affections dermatologiques. Des cas post-marketing d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés lors de ces atteintes.
• +L'utilisation de Tacrocutan n'a pas été évaluée chez les enfants et les adolescents. Tacrocutan ne devrait donc pas être utilisé dans ce groupe de patients.
• +L'application de Tacrocutan pommade chez des patients atteints d'anomalies congénitales de la barrière cutanée, telles que le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée, la maladie du greffon contre l'hôte, n'est pas recommandée en raison du risque d'augmentation permanente d'absorption systémique du tacrolimus. La tolérance de Tacrocutan pommade n'a pas été établie chez des patients présentant une érythrodermie généralisée.
• +L'utilisation orale du tacrolimus n'est pas plus recommandée pour le traitement de ces affections dermatologiques. Des cas post-marketing d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés lors de ces atteintes.
• -Pendant toute la durée du traitement, l'exposition excessive de la zone traitée aux rayons ultraviolets (UV, UVA ou UVB), par exemple soleil et solarium, doit être évitée (voir «Données précliniques»). Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, telles que: exposition minimale au soleil, utilisation d'écrans solaires et protection de la peau par un habillement approprié.
• +Pendant toute la durée du traitement, l'exposition excessive de la zone traitée aux rayons ultraviolets (UV, UVA ou UVB), par ex. soleil et solarium, doit être évitée (cf. «Données précliniques»). Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, telles que l'exposition minimale au soleil, l'utilisation d'écrans solaires et la protection de la peau par un habillement approprié.
• -Des préparations émollientes peuvent être utilisées simultanément à Tacrocutan, en respectant un délai de 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone. L'usage concomitant d'autres produits topiques n'a pas été évalué. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs; par conséquent leur administration durant un traitement avec Tacrocutan n'est pas recommandée.
• -L'efficacité et la tolérance de Tacrocutan pommade n'ont pas été évaluées au cours du traitement d'une dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Tout signe clinique d'infection au niveau des zones à traiter nécessite un traitement préalable avant utilisation de Tacrocutan pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles. Le traitement par Tacrocutan peut être associé à un risque accru de folliculite et d'infections à herpès virus (dermite à herpès simplex [eczema herpeticatum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi). En présence de ces infections, le rapport bénéfice / risque du traitement par Tacrocutan doit être évalué.
• -Tacrocutan ne doit pas être appliqué sur des zones qui présentent des infections aiguës. Des cas occasionnels de néoplasmes bénins ou malins incluant des troubles prolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés lors de traitements systémiques au tacrolimus.
• +Des préparations émollientes peuvent être utilisées simultanément à Tacrocutan, en respectant un délai de 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone. L'usage concomitant d'autres produits topiques n'a pas été évalué. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs. Leur administration durant un traitement avec Tacrocutan n'est par conséquent pas recommandée.
• +L'efficacité et la tolérance de Tacrocutan pommade n'ont pas été évaluées au cours du traitement d'une dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Tout signe clinique d'infection au niveau des zones à traiter nécessite un traitement préalable avant l'utilisation de Tacrocutan pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles. Le traitement par Tacrocutan peut être associé à un risque accru de folliculite et d'infections au virus de l'herpès (dermite à herpès simplex [eczema herpeticatum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi). En présence de ces infections, le rapport risuqe/bénéfice du traitement par Tacrocutan doit être évalué.
• +Tacrocutan ne doit pas être appliqué sur des zones qui présentent des infections aiguës. Des cas occasionnels de néoplasmes bénins ou malins incluant des troubles prolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr ont été rapportés lors de traitements systémiques au tacrolimus.
• -Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par exemple, le tacrolimus par voie systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Tacrocutan et qui développeraient une lymphadénopathie, doivent être surveillés jusqu'à disparition complète de la lymphadénopathie. L'étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée. En l'absence d'étiologie claire, ou en cas d'une mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Tacrocutan devra être envisagé.
• -Eviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. En cas de contact accidentel, essuyer et/ou rincer soigneusement la zone à l'eau.
• +Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par ex. le tacrolimus par voie systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes. Les patients traités par Tacrocutan et qui développeraient une lymphadénopathie doivent par conséquent être surveillés jusqu'à disparition complète de la lymphadénopathie. L'étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée. L'arrêt de Tacrocutan devra être envisagé en l'absence d'étiologie claire, ou en cas d'une mononucléose infectieuse aiguë.
• +Éviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. En cas de contact accidentel, essuyer et/ou rincer soigneusement la zone à l'eau.
• -Comme pour toute autre médication topique, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, sauf si les mains sont à traiter.
• -L'apparition de toute nouvelle modification, différente de l'eczéma initial au niveau de la zone traitée, doit être revue par le médecin.
• -Vaccinations: voir «Interactions».
• +Comme pour toute autre médication topique, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, à moins que les mains ne fassent l'objet du traitement.
• +L'apparition de toute nouvelle modification, différente de l'eczéma initial au niveau de la zone traitée, doit être revue par le médecin. Vaccinations: cf. «Interactions».
• -Après application cutanée de tacrolimus en pommade, l'absorption systémique est faible (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez des patients présentant une maladie généralisée et/ou érythrodermique devra être prudente. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs.
• -Une étude d'interactions sur un vaccin conjugué protéique contre Neisseria meningitidis sérogroupe C a été réalisée chez des enfants âgés de 2-11 ans. Aucun effet cliniquement significatif sur la réponse immédiate au vaccin, sur la génération d'une mémoire immunitaire, ni sur l'immunité humorale ou cellulaire n'a été observé. Bien que ces données ne puissent pas être généralisées, il est peu probable que Tacrocutan provoque un trouble cliniquement significatif au niveau de la réponse immune humorale au vaccin administré à des enfants immunocompétents.
• +Après application cutanée de tacrolimus en pommade, l'absorption systémique est faible (cf. «Pharmacocinétique»). Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP 3A4 (par ex. érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez des patients présentant une maladie généralisée et/ou érythrodermique devra être prudente. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs.
• +Une étude d'interactions sur un vaccin conjugué protéique contre Neisseria meningitidis sérogroupe C a été réalisée chez des enfants âgés de 2 à 11 ans. Aucun effet cliniquement significatif sur la réponse immédiate au vaccin, sur la génération d'une mémoire immunitaire, ni sur l'immunité humorale ou cellulaire n'a été observé. Bien que ces données ne puissent être généralisées, il est peu probable que Tacrocutan provoque un trouble cliniquement significatif au niveau de la réponse immune humorale au vaccin administré à des enfants immunocompétents.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Tacrocutan pommade chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Le risque potentiel chez les humains n'est pas connu.
• -Tacrocutan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de raison impérieuse.
• -Les informations disponibles chez les humains montrent qu'après administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que l'absorption systémique de tacrolimus soit limitée après l'application de pommade contenant cette substance, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement avec Tacrocutan.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Tacrocutan pommade chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.
• +Tacrocutan ne doit être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Les informations disponibles d'examens chez l'humain montrent que suite à l'administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que la résorption systémique de tacrolimus soit limitée lors de l'application de pommade contenant le principe actif, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par Tacrocutan.
• +Résumé du profil de sécurité
• +
• -Les patients traités peuvent présenter un risque accru de folliculite, d'acné et d'infections à herpès virus.
• -Les effets indésirables probablement imputables au traitement sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/ 1000< 1/100) et non connue (rapporté lors d'études postmarketing).
• -A l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: Au site d'application: Brûlure (31,3%), prurit (20,4%).
• -Fréquents: Au site d'application: Chaleur, érythème, douleur, irritation, paresthésie, éruption.
• -Non connue: oedème au site d'application.
• -
• +Les patients traités peuvent présenter un risque accru de folliculite, d'acné et d'infections au virus de l'herpès.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables susceptibles d'avoir un lien causal avec l'utilisation de la pommade de tacrolimus sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10'000 à <1/1'000),
• +«très rares» (<1/10'000).
• +et la «Fréquence inconnue» (rapportés après la mise sur le marché, ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Fréquents: Infections locales épidermiques sans étiologie spécifique incluant les infections suivantes mais non limitées à celles-ci: Eczema herpeticatum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi*.
• -* Effets secondaires rapportés lors d'études de post-marketing surveillance.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: Prurit.
• -Peu fréquents: Acné.
• -Non-connue: Rosacée.
• -Affections du système nerveux
• -Fréquents: Paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, sensation de brûlure).
• +Fréquents: infections cutanées locales toutes étiologies confondues, y compris les infections suivantes, mais non limitées à celles-ci: Eczema herpeticatum, folliculite, herpès simplex, infections au virus de l'herpès, éruption varicelliforme de Kaposi*
• +Cet effet indésirable a été rapporté après la mise sur le marché.
• -Fréquents: Intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boisson alcoolisée).
• -
• +Fréquents: intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boissons alcoolisées).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, sensation de brûlure).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit.
• +Peu fréquents: acné.
• +Fréquence inconnue: rosacée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: au site d'application, sensation de brûlure (31,3%), prurit (20,4%).
• +Fréquents: au site d'application, sensation de chaleur, rougeur de la peau, douleur, irritation, paresthésie, éruption.
• +Fréquence inconnue: œdème au site d'application.
• +
• -Non-connue: élévation du taux sanguin de tacrolimus.
• -Après la mise sur le marché, des cas de tumeurs malignes incluant des lymphomes cutanés ou d'autres types de lymphomes, et des cancers cutanés, ont été rapportés chez des patients utilisant du tacrolimus pommade (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: élévation du taux sanguin de tacrolimus.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Des cas de tumeurs, y compris des lymphomes cutanés ou d'autres types de lymphomes, et des tumeurs cutanées, ont été rapportés chez des patients utilisant du tacrolimus en pommade (cf. «Mise en garde et précautions»).
• -Un surdosage après application cutanée est peu probable.
• -En cas d'ingestion, une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique serait appropriée.
• -Compte tenu de la nature des excipients, le lavage gastrique ou les vomissements provoqués ne sont pas recommandés.
• +Un surdosage après application topique est peu probable.
• +Des mesures de soutien pourraient être nécessaires. Cela inclut la surveillance des signes vitaux et de l'état clinique si le médicament devait être pris accidentellement.
• +Du fait de la nature de la base de pommade, il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements ou de faire un lavage gastrique.
• -In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T jouerait un rôle important dans la pathogénie de la dermatite atopique et semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
• -In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, la pommade de tacrolimus supprime les réactions inflammatoires et a été actif dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
• +In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T jouerait un rôle important dans la pathogénie de la dermatite atopique et semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques exprimant des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
• +In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, la pommade de tacrolimus supprime les réactions inflammatoires et a été active dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
• -Une pommade au tacrolimus, dont la composition était légèrement différente du Tacrocutan en termes d'additifs, a été testée dans cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2113 patients au total, dont 1414 sous tacrolimus. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1202 adultes au total, dont 804 sous tacrolimus. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 sous tacrolimus.
• -Sur les trois études portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux Etats-Unis, et la troisième en Europe. Sur les deux études portant sur des enfants, l'une a été réalisée aux Etats-Unis, l'autre en Europe. Les trois études américaines ont été réalisées en 12 semaines de traitement avec un groupe de contrôle. Le critère primaire était l'évaluation globale de l'investigateur. En Europe, l'étude portant sur les adultes a été réalisée avec un groupe de contrôle positif sous butyrate d'hydrocortisone (corticoide non halogene de classe III), tandis que l'etude portant sur les enfants a ete realisee avec un groupe de controle actif sous acetate d'hydrocortisone. La duree de traitement a ete de 3 semaines dans les deux cas. Le critere primaire des deux etudes europeennes etait un score des signes et symptomes cumule en fonction de la superficie cutanee atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a ete modifie par la prise en compte de l'intensite des demangeaisons (dans une echelle Visual Analog Scale de 0-10 cm). Dans les etudes americaines, l'effet a ete tres significatif par rapport au groupe de controle pour tous les parametres primaires et secondaires etudies.
• +Une pommade au tacrolimus, dont la composition était légèrement différente du tacrocutan en termes d'additifs, a été testée dans cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2'113 patients au total, dont 1'414 sous Tacrolimus. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1'202 adultes au total, dont 804 sous Tacrolimus. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 sous Tacrolimus.
• +Sur les trois études portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux États-Unis, et la troisième en Europe. Sur les deux études portant sur des enfants, l'une a été réalisée aux États-Unis, l'autre en Europe. Les trois études américaines ont été réalisées en 12 semaines de traitement avec un groupe de contrôle. Le critère primaire était l'évaluation globale de l'investigateur. En Europe, l'étude portant sur les adultes a été réalisée avec un groupe de contrôle positif sous butyrate d'hydrocortisone (corticoïde non halogène de classe III), tandis que l'étude portant sur les enfants a été réalisée sur un groupe de contrôle actif sous acétate d'hydrocortisone. La durée de traitement a été de 3 semaines dans les deux cas. Le critère primaire des deux études européennes était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié par la prise en compte de l'intensité des démangeaisons (sur une échelle Visual Analog Scale de 0-10 cm). Dans les études américaines, l'effet a été très significatif par rapport au groupe de contrôle pour tous les paramètres primaires et secondaires étudiés.
• -Des etudes chez les sujets sains montrent qu'apres application topique unique ou repetee de tacrolimus pommade, les taux sanguins ont ete faibles voire indetectables.
• -Les concentrations atteintes chez l'homme dans les nodules lymphatiques locoregionaux ne sont pas connues.
• +Des études chez les sujets sains montrent qu'après application topique unique ou répétée de tacrolimus pommade, les taux sanguins ont été faibles, voire indétectables.
• +Les concentrations atteintes chez l'homme dans les nodules lymphatiques locorégionaux ne sont pas connues.
• -Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique «données précliniques». D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• +Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique «Données précliniques». D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• -Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique; c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
• -Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• +Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique, c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
• +Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus, a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• -Personnes âgées: Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus suite à l'administration topique chez les personnes âgées.
• -Insuffisance hépatique: Après administration systémique du tacrolimus, les patients avec insuffisance hépatique tendent à présenter une demi-vie d'élimination plus élevée et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique intacte.
• -Insuffisance rénale: Le tacrolimus, étant fortement liposoluble avec un poids moléculaire de 822 et étant presque totalement métabolisé, n'est pas dialysable. Après administration intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus inchangé est excrété dans les urines; c'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration systémique de tacrolimus, les patients atteints d'insuffisance hépatique tendent à présenter une demi-vie d'élimination plus longue ainsi qu'une clairance plus faible que celle des patients présentant une fonction hépatique normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Le tacrolimus, étant fortement liposoluble avec un poids moléculaire de 822 et presque totalement métabolisé, ne peut faire l'objet d'une dialyse. Après administration intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus inchangé est excrété dans les urines. C'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus suite à l'administration topique chez les patients âgés.
• +
• -Toxicité subaiguë/chronique et tolérance locale:
• -L'application cutanée répétée de tacrolimus pommade ou de l'excipient chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles que érythème, oedème et papules.
• -Chez le rat le traitement à long terme avec tacrolimus pommade a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +L'application cutanée répétée de tacrolimus, en pommade ou de l'excipient, chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles que érythème, œdème et papules.
• +Chez le rat, le traitement à long terme avec tacrolimus en pommade a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux.
• -Mutagénicité
• -Aucun potentiel mutagène n'a été relevé suite aux études in vitro et in vivo réalisées avec le tacrolimus.
• +Génotoxicité
• +Aucun potentiel génotoxique n'a été constaté suite aux études in vitro et in vivo réalisées avec le tacrolimus.
• -Une étude avec une application unique de tacrolimus sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d'étude pharmacocinétique lors d'applications répétées ne sont pas disponibles.
• +Une étude avec une application unique de Tacrolimus sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d'étude pharmacocinétique lors d'applications répétées ne sont pas disponibles.
• -Le rapport de concentrations le plus élevé était de 20 et a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiliaque et préscapulaires).
• -Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d'autres tissus lymphatiques (ratio dans le thymus: 1.81). A la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
• +Le rapport de concentrations le plus élevé (augmentation de 20 fois) a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques sub-iliaque et pré-scapulaires).
• +Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d'autres tissus lymphatiques (ratio dans le thymus: 1.81). À la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des expérimentations animales ont uniquement démontré un effet toxique du tacrolimus sur les fonctions de reproduction après administration systémique de doses clairement toxiques.
• +Une toxicité embryonnaire/fœtale a été observée chez le rat et le lapin, mais seulement à des posologies entraînant une toxicité maternelle significative. Une altération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les rats mâles à de fortes doses sous-cutanées de tacrolimus.
• +Autres données
• +
• -Reproduction
• -Une toxicité embryonnaire/foetale a été observée chez le rat et le lapin mais seulement à des doses entraînant une toxicité maternelle significative. Une altération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les rats mâles à de fortes doses souscutanées de tacrolimus.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Tacrocutan Salbe 0,1%: 10 g, 30 g und 60 g; B
• +Pommade Tacrocutan 0,1%: 10 g, 30 g und 60 g; B
• -Janvier 2021
• +Mai 2022