• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Weisses Vaselin, flüssiges Paraffin, Propylencarbonat, gebleichtes Wachs, Hartparaffin, all-rac-α-Tocopherol (E 307).
• +Excipients
• +Vaseline blanche, paraffine liquide, cabonate de propylène, cire blanche, paraffine solide, all-rac-α-tocophérol (E 307).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tacrocutan 0,1% ist indiziert zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis als «second-line»-Therapie bei Erwachsenen, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Tacrocutan 0,1%-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der atopischen Dermatitis begonnen werden.
• -Dosierung:
• -Erwachsene: Zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe auf die Hautläsionen auftragen. Eine Wirksamkeitvon Tacrolimus bei Anwendung auf der Haut wurde für eine andere, in der Schweiz zugelassene Salbenformulierung auch in einer Konzentration von 0,03% Tacrolimus gezeigt. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 0,1%igen Konzentration gezeigt, während die lokalen Nebenwirkungen bei der schwächeren Konzentration geringer sind. Der behandelnde Arzt /die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Konzentration/Formulierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung.
• -Kinder und Jugendliche: Tacrocutan 0,1% darf in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden. Kinder ab 2 Jahren können aber topisch mit 0,03% Tacrolimus, mit der in der Schweiz dafür zugelassenen Salbenformulierung, behandelt werden.
• -Behandlungsdauer:
• -Die Behandlung soll nur bis zur Rückbildung der Symptome fortgesetzt werden. Sie ist ausschliesslich auf die Hautläsionen zu beschränken und bis zu einer Woche nach Eintritt einer Besserung der Läsionen weiterzuführen oder durch eine Fettcrème oder -salbe zu ersetzen. Eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Tacrocutan sollte vermieden werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn nach einer zweiwöchigen Behandlung keinerlei Besserung festzustellen ist, sind andere therapeutische Massnahmen in Betracht zu ziehen. Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tacrocutan kann auf alle Körperpartien appliziert werden, einschliesslich Gesicht, Hals sowie Ellbogenbeuge und Kniekehle, mit Ausnahme der Schleimhäute. Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie zum Beispiel: Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung bei älteren Patienten:
• -Es liegt keine spezifische Studie an älteren Patienten vor. Klinische Erfahrungen mit dieser Patientenpopulation zeigen jedoch, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.
• -Kontraindikationen
• -Tacrocutan ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Makrolide im Allgemeinen, auf Tacrolimus oder auf einen der Hilfsstoffe der Salbe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Tacrocutan enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurinhemmer. Bei Transplantationspatienten, die einer anhaltenden starken systemischen Immunsuppression ausgesetzt sind, ist die systemische Verabreichung von Calcineurinhemmern mit einem erhöhten Risiko verbunden, Lymphome und Hautkrebs zu entwickeln.
• -Tacrocutan sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten oder bei Patienten, die Medikamente zur systemischen Immunsuppression erhalten.
• -Bei topischer Behandlung der Haut ist die systemische Verfügbarkeit wesentlich geringer. Allerdings ist auch bei dieser Verabreichung die Langzeitsicherheit der Calcineurinhemmer nicht nachgewiesen. Bei Patienten, die auf topischem Weg mit Calcineurinhemmern (einschl. Tacrocutan) behandelt wurden, ist ebenfalls über seltene Fälle einer malignen Erkrankung berichtet worden. Allerdings liess sich in keinem Fall ein ursächlicher Zusammenhang zur topischen Hautbehandlung nachweisen.
• -Die kontinuierliche Langzeitbehandlung mit Calcineurinhemmern ist zu vermeiden und die Anwendung ist ausschliesslich auf die befallenen Hautpartien zu beschränken.
• -Die Anwendung von Tacrocutan wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Tacrocutan sollte daher bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.
• -Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Tacrocutan Salbe bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Tacrocutan Salbe nicht erwiesen.
• -Auch die orale Anwendung von Tacrolimus wird zur Behandlung dieser Hauterkrankung nicht empfohlen. Nach dem Inverkehrbringen wurde bei diesen Erkrankungen über Fälle erhöhter Tacrolimus-Blutspiegel berichtet.
• -Die Auswirkung der Behandlung mit Tacrocutan Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.
• -Relative Anwendungsbeschränkungen:
• -Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie beispielsweise: minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.
• -Tacrocutan Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder pr��maligne sind.
• -Gleichzeitig mit Tacrocutan können Emollienzien angewendet werden, wobei zwischen den Applikationen der beiden Präparate auf derselben Hautpartie mindestens zwei Stunden liegen sollten. Die gleichzeitige Anwendung anderer topischer Mittel ist nicht untersucht worden. Zur gleichzeitigen systemischen Verabreichung von Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Daten vor; deshalb ist von ihrer Verabreichung während der Behandlung mit Tacrocutan abzusehen.
• -Tacrocutan Salbe ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Tacrocutan Salbe müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Tacrocutan kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi's varicelliforme Eruption).
• -Bei Vorliegen dieser Infektionen muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Behandlung mit Tacrocutan beurteilt werden.
• -Tacrocutan darf nicht auf Hautpartien aufgetragen werden, die von akuten Infekten betroffen sind. Bei systemischen Behandlungen mit Tacrolimus wurde über gelegentliche Fälle gutartiger oder bösartiger Neoplasmen einschl. proliferativer Störungen in Verbindung mit dem Epstein-Barr-Virus berichtet.
• -In klinischen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen (0,8%) zu Lymphadenopathie. Bei der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Infektionen (Haut, Atemwege, Zähne), die unter einer angemessenen Antibiotika-Behandlung abklangen.
• -Bei transplantierten, mit Immunsuppressiva (wie z.B. systemischem Tacrolimus) behandelten Patienten ist das Risiko der Entstehung eines Lymphoms erhöht; daher sind mit Tacrocutan behandelte Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, bis zum vollständigen Abklingen der Lymphadenopathie zu überwachen. Bei hartnäckiger Lymphadenopathie ist deren Ätiologie abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutig ermittelt werden oder liegt eine akute infektiöse Mononukleose vor, ist der Abbruch der Behandlung mit Tacrocutan in Erwägung zu ziehen.
• -Jeglicher Kontakt mit Augen und Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt ist die betreffende Stelle sorgfältig abzuwischen bzw. mit Wasser abzuspülen.
• -Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann.
• -Wie bei allen anderen topischen Mitteln müssen sich die Patienten nach Applikation der Salbe die Hände waschen, ausser wenn die Hände zu behandeln sind.
• -Jede neu auftretende Veränderung, die sich vom ursprünglichen Ekzem am bereits behandelten Gebiet unterscheidet, muss vom Arzt überprüft werden.
• -Impfungen: vgl. «Interaktionen».
• -Interaktionen
• -Formelle Studien zu Interaktionen mit anderen topischen Mitteln sind mit Tacrocutan nicht durchgeführt worden.
• -Da Tacrolimus nicht durch die Haut metabolisiert wird, besteht kein Risiko einer perkutanen Interaktion, die den Metabolismus von Tacrolimus beeinträchtigen könnte.
• -Systemisch verfügbares Tacrolimus wird über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber metabolisiert und ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.
• -Nach kutaner Applikation von Tacrolimus Salbe ist die systemische Resorption gering (vgl. «Pharmakokinetik»). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Über die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.
• -Eine Interaktionsstudie mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C wurde bei Kindern im Alter von 2-11 Jahren durchgeführt. Es wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Sofortreaktion auf die Impfung, die Bildung des Immungedächtnisses oder die humorale oder zellvermittelte Immunität beobachtet. Auch wenn diese Studiendaten nicht verallgemeinert werden können, ist es unwahrscheinlich, dass Tacrocutan bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinisch relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf die verabreichte Impfung verursacht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tacrocutan bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen.
• -Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Während der Schwangerschaft darf Tacrocutan nicht verwendet werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich.
• -Die verfügbaren Untersuchungsergebnisse beim Menschen zeigen, dass Tacrolimus nach systemischer Verabreichung in die Muttermilch übertritt. Obschon die systemische Resorption von Tacrolimus bei Applikation der wirkstoffhaltigen Salbe beschränkt ist, empfiehlt es sich, während der Behandlung mit Tacrocutan nicht zu stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Tacrocutan Salbe wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig wahrscheinlich.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Studien traten bei etwa 50% aller Patienten unerwünschte Wirkungen in Form von Hautreizungen im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht bis mittelstark und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Erscheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet.
• -Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.
• -Das Risiko des Auftretens von Follikulitis, Akne und Herpesvirus-Infektionen kann bei behandelten Patienten erhöht sein.
• -Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus Salbe vermutet wird, nach den Organsystemen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (nach dem Inverkehrbringen berichtet).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: An der Applikationsstelle: Hautbrennen (31,3%), Pruritus (20,4%).
• -Häufig: An der Applikationsstelle: Wärmegefühl, Hautrötung, Schmerz, Reizung, Parästhesie, Ausschlag.
• -Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle.
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*.
• -* Diese Nebenwirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Akne.
• -Nicht bekannt: Rosaceea.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Genuss alkoholischer Getränke).
• -Untersuchungen
• -Nicht bekannt: Wirkstoffspiegel erhöht.
• -Nach Vermarktungsbeginn: Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich. Wird das Präparat versehentlich eingenommen, so können unterstützende Massnahmen erforderlich sein. Dazu gehören eine Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status.
• -Wegen der Art der Salbengrundlage ist das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung nicht zu empfehlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tacrocutan est indiqué pour le traitement d'exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, pour le traitement de seconde intention au cas ou le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s'il survenait des effets secondaires.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un traitement par Tacrocutan ne doit être instauré que par des médecins ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
• +Dosage
• +Adultes: Appliquer une fine couche de pommade sur les lésions cutanées deux fois par jour. L'efficacité du tacrolimus lorsqu'il est appliqué sur la peau a également été démontrée à une concentration de 0,03 % de tacrolimus pour une autre formulation de pommade approuvée en Suisse. Certaines études ont montré une plus grande efficacité à la concentration de 0,1 %, tandis que les effets secondaires locaux sont moindres à la concentration la plus faible. Le médecin traitant décide de la concentration/formulation appropriée en fonction de la gravité de la maladie.
• +Enfants et adolescents: Tacrocutan 0,1 % ne doit pas être utilisé dans cette tranche d'âge. Cependant, les enfants à partir de 2 ans peuvent être traités par voie topique avec du tacrolimus à 0,03%, avec la formulation de pommade homologuée à cet effet en Suisse.
• +Durée de traitement
• +Le traitement ne sera poursuivi que jusqu'à régression des symptômes. Limité aux seules lésions cutanées, il sera poursuivi jusqu'à une semaine après l'amélioration des lésions ou remplacé par une crème ou pommade grasse. Une utilisation continue à long terme de Tacrocutan devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si l'on n'observe aucune amélioration au bout de deux semaines de traitement, il faut envisager d'autres mesures thérapeutiques. Une application sous pansement occlusif est à proscrire (voir «Mises en garde et précautions»), l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
• +Tacrocutan peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, a l'exception des muqueuses.
• +Le médecin traitant recommandera des mesures appropriées de protection contre le soleil, comme par exemple, éviter de s'exposer au soleil, appliquer des produits de protection contre la lumière ou recouvrir la peau de vêtements appropriés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Utilisation chez le sujet âgé
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, l'expérience clinique dans cette population n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
• +Contre-indications
• +Tacrocutan est contre-indique chez les patients ayant une hypersensibilite connue aux macrolides en general, au tacrolimus ou a l'un des excipients de la pommade.
• +Mises en garde et précautions
• +La substance active de Tacrocutan est le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Une exposition systémique prolongée lors d'une immunosuppression intense chez des patients transplantés recevant une administration systémique d'inhibiteurs de la calcineurine a été associée à un risque accru de développer des lymphomes et des tumeurs cutanées.
• +Tacrocutan ne devrait pas être utilisé chez des patients présentant des déficits immunitaires congénitaux ou acquis, ou chez des patients recevant des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
• +Lors de traitement cutané topique, la disponibilité systémique est substantiellement plus basse.
• +Cependant, même lors de cette administration, la sécurité à long-terme des inhibiteurs de la calcineurine n'a pas été établie. De rares cas d'affection maligne ont aussi été rapportés chez des patients traités par voie topique avec des inhibiteurs de la calcineurine (incluant Tacrocutan).
• +Dans aucun cas, toutefois, un lien causal avec le traitement cutané topique n'a été établi.
• +Il faudrait éviter un traitement continu à long terme avec des inhibiteurs de la calcineurine et l'application devrait être limitée aux seules zones affectées de la peau.
• +L'utilisation de Tacrocutan n'a pas été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans. Tacrocutan ne devrait donc pas être utilisé dans ce groupe de patients.
• +L'application de Tacrocutan pommade chez des patients atteints d'anomalies congénitales de la barrière cutanée, comme le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée, la maladie de geffron contre l'hôte, n'est pas recommandé en raison du risque d'augmentation permanente d'absorption systémique du tacrolimus. La tolérance de Tacrocutan pommade n'a pas été établie chez des patients présentant une érythrodermie généralisée.
• +L'utilisation orale du tacrolimus est de même non recommandée pour le traitement de ces affections dermatologiques. Des cas post-marketing d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés lors de ces atteintes.
• +L'effet du traitement par Tacrocutan pommade sur le système immunitaire en développement de l'enfant, en particulier du jeune enfant, n'a pas encore été établi.
• +Limitations relatives à l'application
• +Pendant toute la durée du traitement, l'exposition excessive de la zone traitée aux rayons ultraviolets (UV, UVA ou UVB), par exemple soleil et solarium, doit être évitée (voir «Données précliniques»). Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, telles que: exposition minimale au soleil, utilisation d'écrans solaires et protection de la peau par un habillement approprié.
• +Tacrocutan pommade ne doit pas être appliqué sur des lésions considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
• +Des pr��parations émollientes peuvent être utilisées simultanément à Tacrocutan, en respectant un délai de 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone. L'usage concomitant d'autres produits topiques n'a pas été évalué. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs; par conséquent leur administration durant un traitement avec Tacrocutan n'est pas recommandée.
• +L'efficacité et la tolérance de Tacrocutan pommade n'ont pas été évaluées au cours du traitement d'une dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Tout signe clinique d'infection au niveau des zones à traiter nécessite un traitement préalable avant utilisation de Tacrocutan pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles. Le traitement par Tacrocutan peut être associé à un risque accru de folliculite et d'infections à herpès virus (dermite à herpès simplex [eczema herpeticatum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi). En présence de ces infections, le rapport bénéfice / risque du traitement par Tacrocutan doit être évalué.
• +Tacrocutan ne doit pas être appliqué sur des zones qui présentent des infections aiguës. Des cas occasionnels de néoplasmes bénins ou malins incluant des troubles prolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés lors de traitements systémiques au tacrolimus.
• +De rares cas de lymphadénopathie ont été observés (0,8%) au cours des essais cliniques. La majorité de ces cas étaient liés à des infections (peau, appareil respiratoire, dents) et ont disparu avec un traitement antibiotique approprié.
• +Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par exemple, le tacrolimus par voie systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Tacrocutan et qui développeraient une lymphadénopathie, doivent être surveillés jusqu'à disparition complète de la lymphadénopathie. L'étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée. En l'absence d'étiologie claire, ou en cas d'une mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Tacrocutan devra être envisagé.
• +Eviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. En cas de contact accidentel, essuyer et/ou rincer soigneusement la zone à l'eau.
• +Une application sous pansement occlusif est à proscrire, l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
• +Comme pour toute autre médication topique, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, sauf si les mains sont à traiter.
• +L'apparition de toute nouvelle modification, différente de l'eczéma initial au niveau de la zone traitée, doit être revue par le médecin.
• +Vaccinations: voir «Interactions».
• +Interactions
• +Aucune étude formelle d'interactions avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec Tacrocutan.
• +Le tacrolimus n'étant pas métabolisé par la peau, il n'y a pas de risque d'interaction percutanée qui pourrait affecter le métabolisme du tacrolimus.
• +Le tacrolimus circulant est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique et est un inhibiteur fort de CYP 3A4.
• +Après application cutanée de tacrolimus en pommade, l'absorption systémique est faible (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez des patients présentant une maladie généralisée et/ou érythrodermique devra être prudente. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs.
• +Une étude d'interactions sur un vaccin conjugué protéique contre Neisseria meningitidis sérogroupe C a été réalisée chez des enfants âgés de 2-11 ans. Aucun effet cliniquement significatif sur la réponse immédiate au vaccin, sur la génération d'une mémoire immunitaire, ni sur l'immunité humorale ou cellulaire n'a été observé. Bien que ces données ne puissent pas être généralisées, il est peu probable que Tacrocutan provoque un trouble cliniquement significatif au niveau de la réponse immune humorale au vaccin administré à des enfants immunocompétents.
• +Grossesse, allaitement
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Tacrocutan pommade chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Le risque potentiel chez les humains n'est pas connu.
• +Tacrocutan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de raison impérieuse.
• +Les informations disponibles chez les humains montrent qu'après administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que l'absorption systémique de tacrolimus soit limitée après l'application de pommade contenant cette substance, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement avec Tacrocutan.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• +Tacrocutan pommade est administré par voie topique et des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont peu probables.
• +Effets indésirables
• +Durant les études cliniques, environ 50% des patients ont présenté des effets indésirables de type irritations cutanées au site d'application. Sensation de brûlure et prurit ont été très fréquents, habituellement de sévérité légère à modérée et régressant dans la semaine suivant le début du traitement. Une irritation cutanée de type érythémateux a fréquemment été observée. Sensation de chaleur, douleur, paresthésie et éruption au site d'application ont également été fréquemment observées. Des intolérances à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boisson alcoolisée) ont été rapportées fréquemment.
• +Les patients traités peuvent présenter un risque accru de folliculite, d'acné et d'infections à herpès virus.
• +Les effets indésirables probablement imputables au traitement sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/ 1000< 1/100) et non connue (rapporté lors d'études postmarketing).
• +A l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Au site d'application: Brûlure (31,3%), prurit (20,4%).
• +Fréquents: Au site d'application: Chaleur, érythème, douleur, irritation, paresthésie, éruption.
• +Non connue: oedème au site d'application.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Infections locales épidermiques sans étiologie spécifique incluant les infections suivantes mais non limitées à celles-ci: Eczema herpeticatum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi*.
• +* Effets secondaires rapportés lors d'études de post-marketing surveillance.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Prurit.
• +Peu fréquents: Acné.
• +Non-connue: Rosacée.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, sensation de brûlure).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boisson alcoolisée).
• +Investigations
• +Non-connue: élévation du taux sanguin de tacrolimus.
• +Après la mise sur le marché, des cas de tumeurs malignes incluant des lymphomes cutanés ou d'autres types de lymphomes, et des cancers cutanés, ont été rapportés chez des patients utilisant du tacrolimus pommade (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage après application cutanée est peu probable.
• +En cas d'ingestion, une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique serait appropriée.
• +Compte tenu de la nature des excipients, le lavage gastrique ou les vomissements provoqués ne sont pas recommandés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Durch seine Bindung an ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) hemmt Tacrolimus die kalziumabhängigen Transduktionssignale der T-Zellen, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ verhindert werden.
• -Pharmakodynamik
• -In vitro hemmt Tacrolimus die Expression von spezifischen Zytokinen der TH2-Zellen (hauptsächlich IL-4 und IL-5) und der TH1-Zellen (hauptsächlich IL-2 und IFN-γ). Eine erhöhte T-Zellenaktivierung könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der atopischen Dermatitis spielen; sie scheint von epidermalen Langerhans-Zellen ausgelöst zu werden, die Fc-Rezeptoren für IgE exprimieren. In vitro- und ex vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Tacrolimus die Expression der Fc-Rezeptoren der Langerhans-Zellen sowie die stimulierende Wirkung gegenüber T-Zellen herabsetzt. Ebenfalls nachgewiesen wurde, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und aus basophilen und eosinophilen Granulozyten der Haut hemmt, was bei der atopischen Dermatitis von Bedeutung sein könnte.
• -In vivo unterdrückt Tacrolimus Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Überempfindlichkeit als wirksam erwiesen.
• -Tacrolimus Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese. In Tiermodellen war weder eine Abnahme der Hautdicke noch eine Hautatrophie zu beobachten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Eine Tacrolimus Salbe, welche im Vergleich zu Tacrocutan betreffend Zusatzstoffe etwas anders zusammengesetzt war, wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Tacrolimus behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Tacrolimus behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit Tacrolimus behandelt wurden.
• -Von den drei Studien an Erwachsenen wurden zwei in den Vereinigten Staaten und die dritte in Europa durchgeführt. Von den zwei Studien an Kindern wurden eine in den Vereinigten Staaten und eine in Europa durchgeführt. Die drei amerikanischen Studien erfolgten im Rahmen einer 12-wöchigen Behandlung mit einer Kontrollgruppe. Das Hauptkriterium war die Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt. In Europa wurde die Studie an Erwachsenen mit einer Kontrollgruppe durchgeführt, die Hydrocortisonbutyrat (ein nichthalogeniertes Kortikoid der Klasse III) erhielt, während die Studie an Kindern mit einer Kontrollgruppe durchgeführt wurde, die Hydrocortisonacetat erhielt. Die Behandlungsdauer betrug in beiden Fällen 3 Wochen. Das Hauptkriterium der beiden europäischen Studien war ein entsprechend der erkrankten Hautfläche kumulierter Score der Anzeichen und Symptome (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Dieser Score wurde modifiziert unter Einbezug des Schweregrades des Juckreizes (in einer visuellen Analogskala von 0–10 cm). In den amerikanischen Studien war die Wirkung bei allen untersuchten primären und sekundären Parametern im Vergleich zur Kontrollgruppe sehr signifikant besser.
• -Für Tacrocutan wurde in einer doppelblinden kontrollierten dreiarmigen Studie bei insgesamt 650 randomisierten Patienten mit atopischer Dermatitis und einer Behandlung bis zu 6 Wochen eine gleichwertige Wirkung (EASI-Score) im Vergleich zur oben beschriebenen Tacrolimus Salbe und eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
• +Pharmacodynamique
• +In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T jouerait un rôle important dans la pathogénie de la dermatite atopique et semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
• +In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, la pommade de tacrolimus supprime les réactions inflammatoires et a été actif dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
• +La pommade de tacrolimus ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'homme. Dans des modèles animaux, il n'a pas été observé de réduction de l'épaisseur de la peau ni d'atrophie cutanée.
• +Efficacité clinique
• +Une pommade au tacrolimus, dont la composition était légèrement différente du Tacrocutan en termes d'additifs, a été testée dans cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2113 patients au total, dont 1414 sous tacrolimus. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1202 adultes au total, dont 804 sous tacrolimus. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 sous tacrolimus.
• +Sur les trois études portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux Etats-Unis, et la troisième en Europe. Sur les deux études portant sur des enfants, l'une a été réalisée aux Etats-Unis, l'autre en Europe. Les trois études américaines ont été réalisées en 12 semaines de traitement avec un groupe de contrôle. Le critère primaire était l'évaluation globale de l'investigateur. En Europe, l'étude portant sur les adultes a été réalisée avec un groupe de contrôle positif sous butyrate d'hydrocortisone (corticoide non halogene de classe III), tandis que l'etude portant sur les enfants a ete realisee avec un groupe de controle actif sous acetate d'hydrocortisone. La duree de traitement a ete de 3 semaines dans les deux cas. Le critere primaire des deux etudes europeennes etait un score des signes et symptomes cumule en fonction de la superficie cutanee atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a ete modifie par la prise en compte de l'intensite des demangeaisons (dans une echelle Visual Analog Scale de 0-10 cm). Dans les etudes americaines, l'effet a ete tres significatif par rapport au groupe de controle pour tous les parametres primaires et secondaires etudies.
• +Dans une étude en double aveugle, contrôlée, à trois bras portant sur un total de 650 patients randomisés atteints de dermatite atopique et traités jusqu'à 6 semaines, le tacrocutan a montré un effet équivalent (score EASI) par rapport à la pommade au tacrolimus décrite ci-dessus et une supériorité significative sur placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimus Salbe niedrig bis nicht bestimmbar waren.
• -Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
• -Resultate von Tierstudien
• -Penetrations- und Verteilungsstudien mit Tacrolimus sind unter dem Kapitel «Präklinische Daten» zusammengefasst.
• -Im Allgemeinen wurden höhere Konzentrationen in den Lymphknoten als im Blut beobachtet.
• +Des etudes chez les sujets sains montrent qu'apres application topique unique ou repetee de tacrolimus pommade, les taux sanguins ont ete faibles voire indetectables.
• +Les concentrations atteintes chez l'homme dans les nodules lymphatiques locoregionaux ne sont pas connues.
• +Résultats d'études chez l'animal:
• +Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique «données précliniques». D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• -Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe wird nicht davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (>98,8%) und Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.
• -Nach lokaler Anwendung von Tacrolimus Salbe ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar bei minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.
• -Die Gewebskonzentration in den primär drainierenden Lymphknoten ist nicht bekannt.
• -Metabolismus
• -Eine Metabolisierung von Tacrolimus durch die Haut ist nicht nachweisbar.
• -Nach systemischer Verabreichung wird Tacrolimus im Wesentlichen über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber metabolisiert; es ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.
• -In in vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.
• -Elimination
• -Nach intravenöser Verabreichung ist die mittlere totale Clearance von Tacrolimus mit ungefähr 2,25 l/Stunde gering und die Eliminationshalbwertszeit (Gesamtblut) beträgt zwischen 23 und 40 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten: Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei älteren Patienten liegen nicht vor.
• -Leberinsuffizienz: Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Niereninsuffizienz: Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird weniger als 1% von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
• -Präklinische Daten
• -Subakute/chronische Toxizität und lokale Verträglichkeit:
• -Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimus Salbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten, Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.
• -Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich schädigenden Wirkungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimus Salbe (3%) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.
• -Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich und zeigten reversible kardiotoxische Wirkungen.
• -Mutagenität
• -Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in vitround in vivo-Untersuchungen nicht festgestellt.
• -Kanzerogenität
• -Systemische Kanzerogenitätsstudien an der Maus (18 Monate) und an der Ratte (24 Monate) ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Tacrolimus.
• -In einer 24monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Behandlung mit 0,1%iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.
• -Eine Studie mit einmaliger Tacrolimus-Applikation auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Tacrolimus Konzentration in den drainierenden Lymphknoten deutlich höher sein kann (55 ng/g) als im Blut (1,5 ng/ml). Pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse bei mehrmaligen Applikationen liegen nicht vor.
• -Beim männlichen Yucatan Minischwein war die systemische Exposition nach 2 mal täglicher topischer Applikation während 14 Tagen deutlich höher als im gesamten Blut.
• -Das höchste Konzentrationsverhältnis (um das 20 fache erhöht) wurde in den primären Lymphknoten (subileale und pr��scapulare Lymphknoten) festgestellt.
• -Niedrigere Werte wurden in den sekundären Lymphknoten (popliteale und mesenteriale Lymphknoten) und in anderen Lymphgeweben gemessen; das Verhältnis im Thymus lag bei 1,81. Nach dem Ende der Behandlung, ab dem 14. Tag, wurde Tacrolimus innerhalb von ungefähr 14 Tagen fortlaufend eliminiert.
• -Im Allgemeinen werden in den Lymphknoten höhere Konzentrationen als im Blut beobachtet. In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimus Salbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimus Salbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren.
• -Reproduktionstoxizität
• -An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diese traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizität führten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus wurden bei männlichen Tieren funktionelle Veränderungen der Spermien beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnet darf Tacrocutan bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Compte tenu de la faible exposition systémique après application de la pommade de tacrolimus, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8%) et aux érythrocytes ait une conséquence clinique.
• +Après application topique de tacrolimus pommade, le tacrolimus est sélectivement distribué dans la peau avec un passage minimum dans la circulation générale.
• +La concentration tissulaire dans les ganglions lymphatiques primaires drainants n'est pas connue.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
• +Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique; c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
• +Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• +Élimination
• +Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h et la demi-vie d'élimination basée sur le sang complet est entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Personnes âgées: Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus suite à l'administration topique chez les personnes âgées.
• +Insuffisance hépatique: Après administration systémique du tacrolimus, les patients avec insuffisance hépatique tendent à présenter une demi-vie d'élimination plus élevée et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique intacte.
• +Insuffisance rénale: Le tacrolimus, étant fortement liposoluble avec un poids moléculaire de 822 et étant presque totalement métabolisé, n'est pas dialysable. Après administration intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus inchangé est excrété dans les urines; c'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
• +Données précliniques
• +Toxicité subaiguë/chronique et tolérance locale:
• +L'application cutanée répétée de tacrolimus pommade ou de l'excipient chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles que érythème, oedème et papules.
• +Chez le rat le traitement à long terme avec tacrolimus pommade a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux.
• +Chez les rongeurs une forte exposition systémique liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus pommade (3%).
• +Le lapin s'est montré une espèce particulièrement sensible à l'administration intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques réversibles ayant été observés.
• +Mutagénicité
• +Aucun potentiel mutagène n'a été relevé suite aux études in vitro et in vivo réalisées avec le tacrolimus.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité systémique avec le tacrolimus chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois) n'ont révélé aucun signe de potentialité carcinogène. Au cours d'une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1%, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
• +Une étude avec une application unique de tacrolimus sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d'étude pharmacocinétique lors d'applications répétées ne sont pas disponibles.
• +Chez le miniporc Yucatan mâle, l'exposition systémique suivant l'application topique 2 fois par jour pendant 14 jours, était nettement plus élevée dans les tissus lymphoïdes examinés que dans le sang complet.
• +Le rapport de concentrations le plus élevé était de 20 et a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiliaque et pr��scapulaires).
• +Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d'autres tissus lymphatiques (ratio dans le thymus: 1.81). A la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
• +D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• +Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris «albinos nudes» ont développé des tumeurs cutanées (epithelioma malpighien spino-cellulaire) après exposition chronique aux rayons UV. Le temps d'apparition des tumeurs photo-induites a été plus court après application de tacrolimus en pommade ou de l'excipient seul.
• +Reproduction
• +Une toxicité embryonnaire/foetale a été observée chez le rat et le lapin mais seulement à des doses entraînant une toxicité maternelle significative. Une altération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les rats mâles à de fortes doses souscutanées de tacrolimus.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non ouvert, Tacrocutan est utilisable jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage par «EXP».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2021