• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Fluorouracilum
• -Hilfsstoffe
• -Macrogolglycerolstearate, Butylhydroxytoluol (E 321) (2.0 mg/g), Cetylalkohol (20.0 mg/g), Citronensäure (E 330), Glycerol (E 422), Isopropylmyristat, Macrogol-10-methylglucose, Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) (1.8 mg/g), Propyl-4-hydroxybenzoat (0.2 mg/g), Gereinigtes Wasser, Raffiniertes Erdnussöl (100.0 mg/g), Natriumhydroxid (E 524), Stearinsäure, Stearylalkohol (20.0 mg/g).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Fluorouracile
• +Excipients
• +Macrogolglycérides stéariques, butylhydroxytoluène (E 321) (2,0 mg/g), alcool cétylique (20,0 mg/g), acide citrique (E 330), glycérol (E 422), myristate d'isopropyle, macrogol 10 méthyl glucose, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) (1,8 mg/g), parahydroxybenzoate de propyle (0,2 mg/g), eau purifiée, huile d'arachide raffinée (100,0 mg/g), hydroxyde de sodium (E 524), acide stéarique, alcool stéarylique (20,0 mg/g).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tolak wird angewendet bei Erwachsenen zur topischen Behandlung der nicht hyperkeratotischen, nicht hypertrophen aktinischen Keratose (AK) (Grad I und II nach Olsen) von Gesicht, Ohren und/oder Kopfhaut.
• -Dosierung/Anwendung
• -Tolak darf nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden.
• -Dosierung
• -Tolak sollte einmal täglich in ausreichender Menge aufgetragen werden, um den gesamten von aktinischen Keratose-Läsionen betroffenen Bereich des Gesichts und/oder der Ohren und/oder der Kopfhaut mit einer dünnen Schicht abzudecken. Das Arzneimittel wird mit den Fingerspitzen sanft und gleichmäßig in die Haut einmassiert.
• -Tolak darf weder mit den Schleimhäuten noch mit den Augen in Kontakt kommen. Falls es zu einem Kontakt kommt die Crème mit viel Wasser abspülen.
• -Bei der Beurteilung der Behandlungsmöglichkeiten für wiederkehrende Läsionen sollte der Arzt berücksichtigen, dass eine wiederholte Behandlung mit Tolak im Wiederholungsfall nicht offiziell bewertet wurde. Die Dauer zwischen Erst- und Nachbehandlung mit Tolak in klinischen Studien lag zwischen 7 und 13 Monaten (Durchschnitt: 9,4 Monate). Die Anzahl der wiederholten Behandlungen mit Tolak liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
• -Dauer der Behandlung
• -Tolak wird abhängig von der Verträglichkeit über einen Zeitraum von 4 Wochen angewendet.
• -Die pharmakologische Wirkung von 5-FU auf die dysplastischen Zellen der aktinischen Keratose ist mit der Ausbildung einer Entzündungsreaktion verbunden. Das klinische Ansprechen ist durch lokale Hautreaktionen wie Erythem, Abschuppung, Schorfbildung, Pruritus, Brennen, Ödem und Erosionen charakterisiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese lokalen Reaktionen sind überwiegend von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 4 Wochen nach Behandlungsbeginn am stärksten. Die Reaktionen sind vorübergehend und klingen innerhalb von 2-4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab (siehe auch das normale Ansprechmuster in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
• -Treten während der Behandlung starke Beschwerden auf oder halten die Hautreaktionen länger als 4 Wochen an, sollte eine symptomatische Behandlung (z.B. Emollientien oder topische Corticosteroide) angeboten werden.
• -Die therapeutische Wirkung kann ca. 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung beurteilt werden.
• -Art der Anwendung
• -Vor dem Auftragen von Tolak die Behandlungsbereiche waschen, spülen und abtrocknen.
• -Nach dem Auftragen der Tolak Creme gründlich die Hände waschen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Besondere Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt keinen relevanten Nutzen von Tolak bei Kindern und Jugendlichen. Es liegen keine Daten zu Kindern und Jugendlichen vor, da diese keine aktinische Keratose haben.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit älteren Patienten durchgeführt. Auf Basis der Ergebnisse der klinischen Studien ist bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion:
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Tolak darf nicht angewendet werden:
• -·bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja.
• -·während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·während der Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga, da diese zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-FU und der damit einhergehenden Toxizität führen. Die antiviralen Nukleoside Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5-FU abbauenden Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Tolak nicht direkt auf Augen, Nasenlöcher, Mund oder andere Schleimhäute auftragen, da es zu Reizungen, lokalen Entzündungen und Ulzeration kommen kann.
• -Tolak darf nicht auf offene Wunden oder geschädigte Haut mit beeinträchtigter Barrierefunktion aufgetragen werden, da ansonsten die Möglichkeit einer systemisch-toxischen Wirkung von 5-FU besteht.
• -Das normale Ansprechmuster umfasst: eine frühe Entzündungsphase (typischerweise charakterisiert durch Erytheme, die heftig und fleckig werden können), eine nekrotische Phase (charakterisiert durch Hauterosion) und schließlich Heilung (Epithelisierung). Das klinische Ansprechen erfolgt üblicherweise in der zweiten Woche der Behandlung. Diese Behandlungseffekte können manchmal jedoch stärker ausgeprägt sein (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Treten während der Behandlung starke Beschwerden auf oder halten die Hautreaktionen länger als 4 Wochen an, sollte eine symptomatische Behandlung (z.B. Emollientien oder topische Corticosteroide) angeboten werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Okklusivverbände können die entzündlichen Reaktionen der Haut verstärken.
• -Ophthalmologische Nebenwirkungen
• -Bei topischer Anwendung von 5-FU sind Hornhaut- und Bindehauterkrankungen aufgetreten. Die Applikation auf den periokulären Bereich ist zu vermeiden. Damit das Arzneimittel während und nach der Applikation nicht in Augen und/oder auf Kontaktlinsen sowie den periokulären Bereich gelangt, sollten die Patienten sich nach der Anwendung von Tolak gründlich die Hände waschen. Bei versehentlicher Exposition sollte der Patient das Auge/die Augen mit reichlich Wasser spülen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Bei topisch angewendeten 5-FU enthaltenden Arzneimitteln wurde allergische Kontaktdermatitis (verzögerte Ãœberempfindlichkeitsreaktion) bemerkt. Bei schwerem Pruritus oder Ekzem an der Applikationsstelle oder einem anderen Körperbereich sollte eine verzögerte Ãœberempfindlichkeit in Betracht gezogen werden.
• -Obwohl die Möglichkeit einer verzögerten Ãœberempfindlichkeitsreaktion auf 5-FU besteht, kann ein Epikutantest zur Bestätigung der Ãœberempfindlichkeit ergebnislos sein.
• -Photosensitivität
• -Topisch angewendetes 5-FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen verbunden. Während der Behandlung mit Tolak sollte die Exposition gegenüber UV-Strahlung (z.B. Sonnenlicht, UV-Lampe, Sonnenstudio) vermieden werden.
• -Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
• -Eine systemische Arzneimitteltoxizität über die perkutane Absorption von Fluorouracil ist unwahrscheinlich, sofern Tolak gemäß den Dosierungs- und Anwendungsvorgaben angewendet wird. Die Wahrscheinlichkeit ist jedoch erhöht, wenn das Produkt auf Hautarealen mit beeinträchtigter Barrierefunktion (z.B. Schnitte), unter einem Okklusivverband und/oder bei Personen mit einem Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) angewendet wird.
• -DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Die Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine systemische Arzneimitteltoxizität bestätigt oder vermutet wird. Es gibt Berichte über eine erhöhte Toxizität bei Patienten, die eine verminderte Aktivität des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase aufweisen. Bei Verdacht auf systemische Arzneimitteltoxizität sollte die Tolak-Behandlung abgebrochen werden.
• -Tolak enthält:
• -·Butylhydroxytoluol (E 321) kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.
• -·Cetylalkohol / Stearylalkohol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.
• -·Methyl-4hydroxybenzoat (E 218) und Propyl-4-hydroxybenzoat können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• -Interaktionen
• -Die antiviralen Nukleosidanaloga Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5-FU abbauenden Enzyms DPD. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel und Tolak ist kontraindiziert.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur topischen Anwendung von 5-FU bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5-FU teratogen ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, daher darf Tolak während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Therapie mit topisch angewendetem 5-FU nicht schwanger werden und müssen während der Behandlung mit 5-FU eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, sollte die Patientin über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind aufgeklärt werden; eine genetische Beratung wird empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Informationen vor, ob 5-FU in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5-FU teratogen ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher darf Tolak während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Ist die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig, so muss abgestillt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von topisch angewendetem 5-FU auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -Untersuchungen an verschiedenen Tierarten ergaben eine Beeinträchtigung der Fertilität und der Reproduktionsleistung durch systemisch angewendetes 5-FU. Die Anwendung von topisch verabreichtem 5-FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Topisch angewendetes 5-FU wird nicht empfohlen für Frauen und Männer, die beabsichtigen, schwanger zu werden bzw. ein Kind zu zeugen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es ist unwahrscheinlich, dass die Behandlung Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat, sofern die Behandlung gemäß den Dosierungs-anweisungen erfolgt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Tolak in den klinischen Primärstudien erhielten, waren Reaktionen an der Applikationsstelle. In den klinischen Primärstudien wurde die Verträglichkeit an der Applikationsstelle untersucht. Lokale Reaktionen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von 5-FU hinsichtlich der Verträglichkeit umfassten Erythem, Abschuppung/Trockenheit, Ödem, Schorfbildung, Erosionen, Stechen/Brennen und Pruritus mit einer Inzidenz von 62 bis 99 %, je nach Symptom. Diese lokalen Reaktionen waren leicht mit einer Häufigkeit von 17 bis 37 %, je nach Symptom, mittelschwer mit einer Häufigkeit von 22 bis 44 %, je nach Symptom, und schwer mit einer Häufigkeit von 6 bis 38 %, je nach Symptom, ausgeprägt. Die Reaktionen waren vorübergehend und nach 4 Behandlungswochen am umfangreichsten. Sie klangen innerhalb von 2-4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab.
• -Neben Reaktionen an der Applikationsstelle wurden Schlaflosigkeit, Beschwerden an der Nase, Pharyngitis, Ãœbelkeit, Periorbitalödem, Impetigo, Ausschlag und Lippenbläschen mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % berichtet.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Im Folgenden sind die Nebenwirkungen von Patienten mit aktinischer Keratose, die in den klinischen Primärstudien 4 Wochen lang einmal täglich mit Tolak behandelt worden waren, sowie die in Spontanmeldungen berichteten Nebenwirkungen aufgeführt.
• -Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000; < 1/100); selten (≥1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), unbestimmt (kann nicht anhand der verfügbaren Daten geschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Impetigo, Pharyngitis
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Unbestimmt: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Augenreizung
• -Gelegentlich: Schwellung des Auges, verstärkte Tränensekretion
• -Erkrankungen der Atemwege
• -Gelegentlich: Beschwerden an der Nase
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Lippenbläschen, Ãœbelkeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Lokale Beschwerden am Verabreichungsort (Reizung, Schmerzen, Hautreaktionen, Erythem, Pruritus, Entzündung, Ödem)
• -Gelegentlich: Periorbitalödem, Ausschlag, Blutungen, Erosion, Dermatitis, Trockenheit, Parästhesie, Lichtempfindlichkeitsreaktion
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Auch wenn dies in den klinischen Primärstudien zu Tolak nicht berichtet wurde, sind von topisch angewendeten 5-FU enthaltenden Arzneimitteln und seit der ersten Marktzulassung von Tolak Fälle allergischer Kontaktdermatitis (Ãœberempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) gemeldet worden.
• -Erdnussöl kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat kann Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• -Photosensitivität
• -Topisch angewendetes 5-FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerem Sonnenbrand verbunden. In den klinischen Primärstudien zu Tolak wurde bei einem Patienten von einer Lichtempfindlichkeitsreaktion berichtet. Es sollte beachtet werden, dass eine Lichtempfindlichkeitsreaktion auch von einem Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet wurde.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei Auftragen auf die Haut wie empfohlen ist eine systemische 5-FU-Vergiftung unwahrscheinlich. Die Applikation von erheblich größeren als den empfohlenen Dosen kann zu vermehrten und stärkeren Reaktionen an der Applikationsstelle führen. Bei grossflächiger Anwendung, besonders auf geschädigter Epidermis, kann man die von systemisch verabreichtem 5-FU bekannten Nebenwirkungen nicht ausschliessen.
• -Es ist kein klinischer Fall einer versehentlichen Einnahme von Tolak bekannt, ggf. sind Anzeichen einer Ãœberdosierung von 5-FU jedoch Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Stomatitis.
• -Bei schweren Fällen sind Blutdyskrasien möglich. Zur Vorbeugung einer systemischen Infektion sind in einem solchen Fall täglich die Leukozytenzahlen zu bestimmen und ggf. entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tolak s'utilise chez l'adulte pour le traitement topique de la kératose actinique (KA) non-hyperkératosique et non-hypertrophique (grade Olsen I à II) du visage, des oreilles et/ou du cuir chevelu.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Tolak doit uniquement être administré sous contrôle médical.
• +Posologie
• +Une fine couche de Tolak doit être appliquée une fois par jour en quantité suffisante pour couvrir toute la zone de peau affectée du visage et/ou des oreilles et/ou du cuir chevelu sur laquelle des lésions de kératose actinique (KA) ont été identifiées. Le médicament se masse doucement avec le bout des doigts afin de le faire pénétrer de manière uniforme dans la peau.
• +Il faut éviter tout contact de Tolak avec des muqueuses ou les yeux. En cas de contact, rincer la crème avec une grande quantité d'eau.
• +Dans le cadre de l'évaluation des options pour le traitement des lésions récurrentes, le médecin doit tenir compte du fait qu'un traitement répété par Tolak en cas de récurrence n'a pas été formellement évalué. Dans les études cliniques, l'intervalle entre le traitement initial et le retraitement par Tolak allait de 7 à 13 mois (moyenne: 9,4 mois). Le nombre de retraitements par Tolak est laissé à la discrétion du médecin responsable du traitement.
• +Durée du traitement
• +Tolak s'utilise sur une période de 4 semaines selon la tolérance.
• +Le développement d'une réponse inflammatoire est associé à l'action pharmacologique du 5-FU sur les cellules de kératose actinique dysplasiques. La réponse clinique se caractérise par des réactions cutanées locales telles qu'un érythème, une desquamation, une formation de croûtes, un prurit, une sensation de brûlure, un Å“dème et des érosions (voir rubrique «Effets indésirables»). Ces réactions locales sont généralement légères à modérées, atteignant un pic d'intensité à la quatrième semaine de traitement. Elles sont passagères et disparaissent en 2 à 4 semaines après la fin du traitement (voir également le schéma normal de réponse à la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de gêne sévère au cours du traitement ou de réactions cutanées durant plus de 4 semaines, un traitement symptomatique (tel qu'un émollient ou des corticoïdes topiques) doit être proposé.
• +L'effet thérapeutique peut être évalué environ 4 semaines après la fin du traitement.
• +Mode d'administration
• +Avant l'application de Tolak, laver, rincer et sécher les zones à traiter.
• +Se laver soigneusement les mains après l'application de Tolak Crème (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Tolak dans la population pédiatrique. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants et adolescents, car ceux-ci ne souffrent pas de kératose actinique.
• +Patients âgés
• +Aucune étude portant spécifiquement sur des patients âgés n'a été réalisée. D'après les résultats des études cliniques, aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients âgés (à partir de 65 ans) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale.
• +Contre-indications
• +Tolak ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:
• +·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +·Hypersensibilité connue à l'arachide ou au soja.
• +·Grossesse (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +·Allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +·Administration simultanée avec la brivudine, la sorivudine et analogues, car ces substances entraînent une forte augmentation de la concentration plasmatique de 5-FU et de la toxicité associée. Les nucléosides antiviraux brivudine et sorivudine sont des inhibiteurs puissant de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), une enzyme qui métabolise le 5-FU (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Ne pas appliquer Tolak directement au niveau des yeux, du nez, de la bouche ou sur d'autres muqueuses en raison du risque d'irritation, d'inflammation locale et d'ulcération.
• +Tolak ne doit pas être appliqué sur des plaies ouvertes ou sur une peau lésée dont la fonction de barrière est compromise en raison de la possibilité d'une toxicité systémique de 5-FU.
• +Le schéma normal de réponse inclut une phase inflammatoire précoce (typiquement caractérisée par des érythèmes susceptibles de devenir intenses et marbrés), une phase nécrotique (caractérisée par une érosion cutanée) et finalement une cicatrisation (épithélialisation). La réponse clinique se manifeste généralement au cours de la deuxième semaine de traitement. Toutefois, ces effets du traitement peuvent parfois être plus sévères (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de gêne sévère au cours du traitement ou de réactions cutanées durant plus de 4 semaines, un traitement symptomatique (tel qu'un émollient ou des corticoïdes topiques) doit être proposé (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les pansements occlusifs peuvent majorer les réactions cutanées inflammatoires.
• +Effets indésirables ophtalmiques
• +Des cas de troubles cornéens et conjonctivaux ont été observés en cas d'utilisation de 5-FU topique. Toute application dans la zone périoculaire est à éviter. Afin d'éviter tout transfert du médicament dans les yeux et/ou sur les lentilles de contact et sur la zone périoculaire pendant et après l'application, les patients doivent se laver soigneusement les mains après l'application de Tolak. En cas cas d'exposition accidentelle, le patient doit se rincer abondamment l'Å“il ou les yeux à l'eau.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des cas de dermatite de contact allergique (réaction d'hypersensibilité retardée) ont été observés avec des médicaments topiques à base de 5-FU. Une hypersensibilité retardée doit être suspectée en cas de prurit ou d'eczéma sévères sur le site d'application ou à distance.
• +Bien qu'il existe un risque de réaction d'hypersensibilité retardée au 5-FU, le test épicutané visant à confirmer l'hypersensibilité peut ne pas être concluant.
• +Photosensibilité
• +Le 5-FU topique est associé à des réactions de photosensibilité. L'exposition au rayonnement ultraviolet, notamment par l'exposition à la lumière du soleil ou par l'utilisation de lampes solaires ou de salons de bronzage, doit être évitée au cours du traitement par Tolak.
• +Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• +Il est peu probable que l'absorption percutanée de fluorouracile donne lieu à des effets indésirables systémiques notables liés au médicament lorsque Tolak est administré conformément aux instructions posologiques et d'utilisation. Cependant, cette probabilité augmente si le produit est utilisé sur des zones de peau dont la fonction de barrière est diminuée (par ex., des coupures), si le produit est appliqué sous un pansement occlusif, et/ou s'il est administré à des personnes qui présentent un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
• +La DPD est une enzyme jouant un rôle clé dans le métabolisme et l'élimination du fluorouracile. La détermination de l'activité de la DPD peut être envisagée lorsque qu'une toxicité systémique liée au médicament est confirmée ou suspectée. Des cas de toxicité accrue ont été rapportés chez des patients qui avaient une activité réduite de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase. En cas de toxicité médicamenteuse systémique suspectée, le traitement par Tolak doit être arrêté.
• +Tolak contient:
• +·Du butylhydroxytoluène (E 321) qui peut provoquer localement des réactions cutanées (par ex. dermatite de contact), des irritations des yeux et des muqueuses.
• +·De l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par ex. dermatite de contact).
• +·Du parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et du parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
• +Interactions
• +Les antiviraux analogues des nucléosides brivudine et sorivudine sont des inhibiteurs puissants de la DPD, une enzyme qui métabolise le 5-FU. L'utilisation concomitante de ces médicaments et de Tolak est contre-indiquée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation topique du 5-FU chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence que le 5-FU est tératogène (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. Par conséquent, Tolak ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Les femmes en âge de procréer ne doivent pas débuter de grossesse et doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement topique par 5-FU. En cas de grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque de survenue chez l'enfant d'effets indésirables associés au traitement et une consultation génétique est recommandée.
• +Allaitement
• +Il n'existe pas de données sur l'excrétion du 5-FU dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence que le 5-FU est tératogène (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent, Tolak ne doit pas être utilisé chez les mères qui allaitent (voir rubrique «Contre-indications»). Si son utilisation pendant l'allaitement s'avère absolument nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données cliniques chez l'être humain concernant les effets du 5-FU topique sur la fertilité.
• +Les expériences réalisées chez diverses espèces ont mis en évidence une altération de la fertilité et de la performance en matière de reproduction en cas d'utilisation de 5-FU systémique. L'utilisation de 5-FU topique est susceptible d'altérer la fertilité féminine et masculine. Le 5-FU topique n'est pas recommandé chez les hommes et les femmes qui essaient de concevoir un enfant.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Il est peu probable que le traitement ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsqu'il est utilisé conformément aux instructions posologiques.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Tolak dans les essais cliniques pivots étaient les réactions au site d'application. Une évaluation de la tolérabilité au site d'application a été réalisée dans le cadre des essais cliniques pivots. Les réactions locales liées à la tolérance et associées à l'action pharmacologique du 5-FU incluaient l'érythème, la desquamation/sécheresse, l'Å“dème, la formation de croûtes, les érosions, les picotements/sensations de brûlure et le prurit avec une incidence allant de 62 à 99% en fonction du symptôme. Ces réactions locales ont été légères avec une incidence de 17 à 37% en fonction du symptôme, modérées avec une incidence de 22 à 44% en fonction du symptôme et sévères avec une incidence de 6 à 38% en fonction du symptôme. Passagères, avec un pic d'intensité après 4 semaines de traitement, ces réactions ont disparu en 2 à 4 semaines après la fin du traitement.
• +Outre les réactions au site d'application, des cas d'insomnie, de gêne nasale, de pharyngite, de nausées, d'Å“dème périorbitaire, d'impétigo, d'éruption cutanée et de boutons de fièvre ont été signalés à une fréquence inférieure à 1%.
• +Liste des effets indésirables
• +La liste suivante présente les effets indésirables signalés chez des patients souffrant de KA et traités par Tolak une fois par jour pendant 4 semaines dans le cadre des études cliniques pivots et ayant fait l'objet d'un signalement spontané.
• +Leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: impétigo, pharyngite
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: insomnie
• +Affections oculaires
• +Fréquents: irritation oculaire
• +Occasionnels: gonflement oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale
• +Affections respiratoires
• +Occasionnels: gêne nasale
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: boutons de fièvre, nausée
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: anomalies au site d'administration (irritation, douleurs, réactions cutanées, érythème, prurit, inflammations, Å“dème)
• +Occasionnels: Å“dème périorbitaire, rash, hémorragies, érosion, dermatite, sécheresse cutanée, paresthésie, réaction de photosensibilité
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Bien qu'aucun cas n'ait été signalé dans le cadre des essais cliniques pivots portant sur Tolak, des cas de dermatite de contact allergique (réaction d'hypersensibilité retardée) ont été signalés avec des médicaments topiques contenant du 5-FU et avec Tolak depuis la première autorisation de mise sur le marché.
• +L'huile d'arachide peut produire une réaction allergique.
• +Le parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et le parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilités, même retardées.
• +Photosensibilité
• +Le 5-FU topique est associé à des réactions de photosensibilité, y compris des brûlures solaires sévères. Une réaction de photosensibilité a été signalée chez un patient dans le cadre des essais cliniques pivots portant sur Tolak. Il convient de noter qu'une réaction de photosensibilité a également été signalée chez un patient dans le groupe placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas d'application cutanée respectant les recommandations, l'intoxication systémique au 5-FU est peu probable. L'application de doses significativement supérieures à celles recommandées peut entraîner une augmentation de la fréquence et de la sévérité des réactions au site d'application. En cas d'application sur une surface étendue, notamment en présence d'un épiderme lésé, il n'est pas possible d'exclure les effets indésirables connu avec du 5-FU administré par voie systémique.
• +Il n'existe aucun cas connu d'ingestion accidentelle de Tolak. Les signes d'un surdosage de 5-FU, le cas échéant, peuvent inclure nausées, vomissements, diarrhée et stomatite.
• +Des dyscrasies sanguines peuvent apparaître dans des cas sévères. Dans un tel cas, une évaluation quotidienne de la numération des leucocytes doit être réalisée et les mesures appropriées doivent être prises en conséquence pour prévenir toute infection systémique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Tolak ist eine topische Zytostatikazubereitung, die eine positive therapeutische Wirkung auf neoplastische und präneoplastische Hautläsionen (die zuvor nicht erkennbar waren) und weniger Effekt auf die gesunden Zellen hat.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Der Wirkstoff Fluorouracil (FU) ist ein Zytostatikum mit antimetabolitischer Wirkung. Aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem in Nukleinsäuren vorkommenden Thymin (5-Methyluracil) verhindert FU dessen Bildung und Nutzung und hemmt auf diese Weise sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese, was zu einer Wachstumshemmung führt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Tolak wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Primärstudien (Trial 1 und Trial 2) bei Patienten mit mindestens 5 erkennbaren AK-Läsionen an Gesicht, Kopfhaut und/oder Ohr (nicht größer als 1 cm) beurteilt. In Trial 1 wurde Tolak mit einem bereits zugelassenen Vergleichspräparat (5-FU 5 %) (zweimal täglich) und einer negativen Placebokontrolle (Vehikel) verglichen. Trial 2 war eine placebokontrollierte Studie. Die Anwendung des Arzneimittels (einmal täglich für 4 Wochen) umfasste die Feldbehandlung des gesamten Bereichs von Gesicht und/oder Ohren und/oder Kopfhaut, in dem zu Studienbeginn Läsionen der aktinischen Keratose festgestellt wurden. Ein hoher Anteil der Patienten in diesen Studien trug Tolak-Creme auf eine große Hautfläche zwischen 240 cm2 und 961 cm2 auf. Alle Wirksamkeitsendpunkte wurden 4 Wochen nach der Behandlung beurteilt. Die Patienten waren ausnahmslos kaukasischer Abstammung und hatten ein Durchschnittsalter von ca. 68 Jahren (33-89 Jahre). Die mittlere Anzahl an aktinischen Keratosen in der Tolak- und der Placebogruppe betrug 14,4 bzw. 16,2 (Trial 1) sowie 19,2 bzw. 23,2 (Trial 2).
• -Wie in Tabelle 1 dargestellt, erzielte unter der Behandlung mit Tolak Creme (5-FU 4% einmal täglich) ein grösserer Anteil an Patienten ein vollständiges Verschwinden der aktinischen Keratosen (primärer Studienendpunkt) gegenüber der wirkstofflosen Creme-Grundlage (Vehikel). Auch den sekundären Endpunkt, eine mindestens 75%ige Reduktion der aktinischen Keratosen, erreichten mehr Patienten unter der Behandlung mit Tolak Creme als mit dem Vehikel.
• -In Trial 1 betrug die Differenz in der «100%igen vollständigen Clearance Rate» von Tolak (5-FU 4%; einmal täglich) (54,4%) abzüglich des Vergleichspräparates (5-FU 5%; zweimal täglich) (57,9%) 3,5% mit einem niedrigerem 97,5% Konfidenzlimit von -11,11%. Die Differenz in der «75%igen vollständigen Clearance-Rate» von Tolak (80,5%) abzüglich des aktiven Vergleichspräparates (80,2%) betrug 0,3% bei einem unteren 97,5% Konfidenzlimit von -5,94% in der Intention-to-Treat-Population (mit ähnlichen Ergebnissen in der protokollbasierten Population).
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsendpunkte 4 Wochen nach der Behandlung
• - Tolak Creme % (5-FU 4% einmal täglich) Vehikel % (n/N) Vergleichspräparat (5-FU 5% zweimal täglich)
• -Anteil Patienten mit vollständigem Verschwinden der AK-Läsionen
• -Trial 1 54,4% (192/353) 4,3% (3/70) 57,9% (202/349)
• -Trial 2 24% (12/50) 4% (2/50)
• -Anteil Patienten mit mindestens 75%iger Reduktion der AK-Läsionen
• -Trial 1 80,5% (284/353) 7,1% (5/70) 80,2% (280/349)
• -Trial 2 74% (37/50) 10% (5/50)
• +Tolak est une préparation cytostatique topique qui exerce une action thérapeutique bénéfique sur les lésions cutanées néoplasiques et prénéoplasiques (non visibles auparavant), tout en ayant un effet moindre sur les cellules normales.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le principe actif, le fluorouracile (FU), est un agent cytostatique qui dispose d'un effet antimétabolite. En raison de la similarité de sa structure avec celle de la thymine (5-méthyluracile) contenue dans les acides nucléiques, le FU prévient sa formation et son utilisation et inhibe ainsi la synthèse d'ADN et d'ARN, ce qui a pour résultat une inhibition de la croissance.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Tolak a été évaluée dans deux essais pivots, multicentriques, randomisés et contrôlés (essai 1 et essai 2) menés auprès de patients présentant au moins 5 lésions visibles de kératose actinique sur le visage, le cuir chevelu et/ou les oreilles (ne dépassant pas 1 cm). L'essai 1 comparaissait Tolak à un comparateur actif déjà autorisé (5-FU à 5%) (deux fois par jour) et à un témoin placebo négatif (véhicule). L'essai 2 était une étude contrôlée par placebo. L'application du médicament, une fois par jour pendant 4 semaines, impliquait le traitement en champ de toute la zone du visage et/ou des oreilles et/ou du cuir chevelu sur laquelle des lésions de kératose actinique avaient été identifiées à l'inclusion. Une forte proportion des patients de ces études appliquait Tolak Crème sur une zone cutanée étendue dont la superficie était comprise entre 240 et 961 cm2. Tous les critères d'évaluation de l'efficacité ont été mesurés 4 semaines après la fin du traitement. Les patients étaient tous de type caucasien, avec une moyenne d'âge d'environ 68 ans (33 à 89 ans). Le nombre moyen de lésions de kératose actinique était de 14,4 et de 16,2 (essai 1) et de 19,2 et 23,2 (essai 2) dans les groupes Tolak et placebo respectivement.
• +Comme le montre le tableau 1, la proportion de patients traités par Tolak Crème (5-FU 4% une fois par jour) qui ont atteint une disparition complète de la kératose actinique (critère d'évaluation primaire) par rapport à ceux recevant la crème sans principe actif (véhicule). Le critère d'évaluation secondaire, une réduction d'au moins 75% de la kératose actinique a été atteint par un nombre supérieur de patients traités par Tolak Crème qu'avec le véhicule.
• +Dans l'essai 1, la différence de «taux de réduction complète à 100%» de Tolak (5-FU 4%; une fois par jour) (54,4%) moins le comparateur actif (5-FU 5%; deux fois par jour) (57,9%) était de 3,5% avec la limite inférieure de confiance de 97,5% de -11,11%. La différence de «taux de réduction complète à 75%» de Tolak (80,5%) moins le comparateur actif (80,2%) était de 0,3% avec la limite inférieure de confiance de 97,5% de -5,94% dans la population en intention de traiter (avec des résultats similaires dans la population per protocole).
• +Tableau 1: Critères d'évaluation de l'efficacité 4 semaines après le traitement
• + Tolak Crème % (5-FU 4% une fois par jour) Véhicule % (n/N) Comparateur actif (5-FU à 5% deux fois par jour)
• +Proportion de patients avec disparition complète des lésions de KA
• +Essai 1 54,4% (192/353) 4,3% (3/70) 57,9% (202/349)
• +Essai 2 24% (12/50) 4% (2/50)
• +Proportion de patients avec disparition de 75% des lésions de KA
• +Essai 1 80,5% (284/353) 7,1% (5/70) 80,2% (280/349)
• +Essai 2 74% (37/50) 10% (5/50)
• -Langfristige Wirksamkeit - läsionsbezogene Rezidive
• -Nach Abschluss der beiden klinischen Primärstudien wurden die mit Tolak behandelten Patienten 12 Monate lang auf läsionsbezogene Rezidive nachbeobachtet. Von den 184 in die Rezidivanalyse eingeschlossenen Patienten waren 83 (45,1 %) 12 Monate nach der Behandlung weiterhin frei von Läsionen, während bei 101 (54,9 %) Patienten innerhalb von 12 Monaten erneut Läsionen auftraten.
• -Ältere Patienten
• -Von den 403 Patienten, die in den klinischen Studien der Phase III mit Tolak behandelt wurden, waren 204 Patienten 68 Jahre oder älter und 199 Patienten jünger als 68 Jahre.
• -Zwischen diesen beiden Gruppen wurden keine grundsätzlichen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -5-FU wird nach dermaler Applikation geringfügig resorbiert. In einer Studie zur systemischen Resorption von topisch angewendetem Tolak lagen die 5-FU-Spiegel bei 8 von 21 Patienten unterhalb der Nachweisbarkeitsgrenze (< 1 ng/ml). Unter den Patienten mit messbaren 5-FU-Plasmaspiegeln wurden die höchsten Plasmakonzentrationen von 5-FU im Allgemeinen 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet, wobei die Höchstwerte zwischen 1,1 und 7,4 ng/ml betrugen.
• -5-FU kann über katabole oder anabole Stoffwechselwege abgebaut werden, die denen von endogenem Uracil ähneln. Der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt beim Abbau von 5-FU ist die Umwandlung zu 5-6-Dihydrofluorouracil durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).
• -Präklinische Daten
• -Es liegen keine experimentellen Daten zur akuten und subchronischen Toxizität von 5-FU nach topischer Anwendung vor.
• -Die systemische Verabreichung hoher Dosen 5-FU an Mäusen, Ratten, Hamstern und Affen ergab Hinweise auf ein teratogenes und embryotoxisches Potential.
• -Mit systemisch verabreichtem 5-FU durchgeführte Fertilitätsstudien zeigten eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität und bei weiblichen Nagetieren verminderte Trächtigkeitsraten.
• -5-FU verursacht weder in Bakterien noch in Säugerzellen in vitro oder in vivo Punktmutationen. 5-FU induzierte in mehreren Zelllinien in vitro Chromosomenaberrationen und/oder Mikronuklei und war bei Mäusen und Ratten nach i.p. oder oraler Verabreichung sowie bei Mäusen nach dermaler Anwendung klastogen. Mehrere Studien an Ratten oder Mäusen ergaben keine Hinweise auf Karzinogenität nach intravenöser oder oraler Gabe.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach dem Öffnen/Anbruch 4 Wochen haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. Den Behälter fest verschlossen halten. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Bei der Handhabung und Entsorgung von Tolak sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Zulassungsnummer
• +Efficacité à long terme - récurrence des lésions
• +Après avoir terminé les deux essais cliniques pivots, les patients traités par Tolak ont été suivis pendant 12 mois dans le but d'identifier toute récurrence des lésions. Sur les 184 patients inclus dans l'analyse de la récurrence, 83 (45,1%) ne présentaient aucune lésion 12 mois après le traitement et 101 patients (54,9%) ont présenté une récurrence des lésions au cours des 12 mois.
• +Patients âgés
• +Sur les 403 patients traités par Tolak dans le cadre des essais cliniques de phase III, 204 étaient âgés de 68 ans ou plus alors que 199 patients avaient moins de 68 ans.
• +Il n'a été observé aucune différence globale entre les deux groupes en ce qui concerne l'efficacité.
• +Pharmacocinétique
• +Le 5-FU présente une faible absorption après application cutanée. Dans une étude portant sur l'absorption systémique de Tolak en application topique, 8 des 21 patients présentaient des taux de 5-FU indétectables (< 1 ng/ml). Parmi les patients présentant des taux plasmatiques de 5-FU détectables, le taux plasmatique le plus élevé était généralement observé 1 heure après l'application et la concentration maximale observée allait de 1,1 à 7,4 ng/ml.
• +Le 5-FU pourrait être métabolisé par des voies cataboliques ou anaboliques, qui sont similaires à celles de l'uracile endogène. L'étape cinétiquement déterminante dans le métabolisme du 5-FU est la conversion en 5-6-dihydrofluorouracile par l'enzyme DPD.
• +Données précliniques
• +Il n'existe pas de donnée expérimentale sur la toxicité aiguë et subchronique du 5-FU après application topique.
• +L'administration systémique de fortes doses de 5-FU a mis en évidence un risque d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez la souris, le rat, le hamster et le singe.
• +Il n'a été mis en évidence aucun signe de cancérogénicité dans plusieurs études menées chez le rat et la souris après administration intraveineuse ou orale.
• +Les études de fertilité réalisées avec le 5-FU systémique ont entraîné une altération de la fertilité des mâles et une réduction des taux de gestation chez les rongeurs femelles.
• +Le 5-FU ne peut pas induire de mutations ponctuelles que ce soit dans des cellules de bactéries ou des cellules de mammifères in vitro ou in vivo. Il a induit des aberrations chromosomiques et/ou des micronoyaux in vitro dans plusieurs lignées cellulaires et était clastogène après administration IP ou orale chez la souris et le rat et après application dermique chez la souris. Il n'a été mis en évidence aucun signe de cancérogénicité dans plusieurs études menées chez le rat et la souris après administration intraveineuse ou orale.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +4 semaines après l'ouverture/première utilisation.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C). Conserver le récipient fermé. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les directives sur les cytostatiques sont à respecter pour la manipulation et l'élimination de Tolak.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Crème à 20 g und 40 g [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Crème à 20 g et 40 g [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2021