• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Wasser für Injektionszwecke, Mannitol, Acetylcystein, Natriumhydroxid (zur pH Einstellung), Salzsäure (zur pH Einstellung).
• -4 ml Konzentrat (entspricht 100 mg Pemetrexed) enthält ca. 12.72 mg (0.56 mmol) Natrium, bzw. bei 20 ml Konzentrat 63.6 mg (2.8 mmol) Natrium und bei 40 ml Konzentrat 127.2 mg (5.6 mmol) Natrium.
• +Excipients
• +Eau pour préparations injectables, mannitol, acétylcystéine, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), chlorhydrique acide (pour l'ajustement du pH).
• +4 ml de solution concentrée (correspondant à 100 mg Pémétrexed) contient approx. 12.72 mg (0.56 mmol) de sodium, resp. pour 20 ml de solution concentrée 63.6 mg (2.8 mmol) de sodium et pour 40 ml de solution concentrée 127.2 mg (5.6 mmol) de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Malignes Pleuramesotheliom
• -Behandlung von Patienten mit malignem Pleuramesotheliom in Kombination mit Cisplatin.
• -Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
• -In Kombination mit Cisplatin für die First-line Chemotherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.
• -Monotherapie zur Erhaltungstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie, direkt anschliessend an eine platinbasierte Chemotherapie von 4 Therapiezyklen bei fehlender Progression.
• -Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie nach vorangegangener Chemotherapie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Pemetrexed Spirig HC soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.
• -Zubereitung der Pemetrexed Spirig HC-Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -Pemetrexed Spirig HC als Monotherapie
• -Bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgt die empfohlene Pemetrexed Spirig HC-Dosis 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.
• -Prämedikation/Comedikation mit Folsäure, Vitamin B12 und Corticosteroiden
• -Zur Reduktion der Toxizität von Pemetrexed Spirig HC müssen die Patienten täglich oral Folsäure oder ein Multivitaminpräparat mit Folsäure (350 bis 1000 Mikrogramm) erhalten: 5-7 Dosen während der sieben Tage vor der ersten Dosis Pemetrexed Spirig HC, während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten Dosis. Ferner müssen die Patienten eine intramuskuläre Injektion Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed Spirig HC-Dosis erhalten sowie bei jedem dritten Behandlungszyklus am Tag der Pemetrexed Spirig HC-Infusion.
• -Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor der Behandlung mit Pemetrexed Spirig HC, am Tag der Behandlung sowie am Tag nach der Behandlung ein Corticosteroid gegeben werden. Es soll zweimal täglich 4 mg Dexamethason oder ein Äquivalent gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberwachung
• -Vor jeder Verabreichung von Pemetrexed Spirig HC sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozytenzählung gemacht werden. Vor dem Beginn jedes Zyklus muss die absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) ≥1'500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm³ betragen.
• -Es müssen regelmässige Blutuntersuchungen zur Ãœberprüfung der Nieren- und Leberfunktion erfolgen; die Kreatinin-Clearance muss ≥45 ml/min. betragen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss unter Berücksichtigung des Nadir des Blutbildes oder der nicht-hämatologischen Toxizität im vorhergehenden Therapiezyklus eine Dosisüberprüfung stattfinden. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben und die Dosis wie folgt reduziert werden:
• -Dosisanpassung für Pemetrexed Spirig HC (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Hämatologische Toxizität
• -Nadir ANC <500/mm3 und Nadir Thrombozyten ≥50'000/mm3 75% der vorigen Dosis (Pemetrexed Spirig HC und Cisplatin).
• -Nadir Thrombozyten ≤50'000/mm3 unabhängig vom Nadir ANC 75% der vorigen Dosis ( Pemetrexed Spirig HC und Cisplatin).
• -Nadir Thrombozyten <50'000/mm3 mit Blutungen unabhängig vom Nadir ANC 50% der vorigen Dosis (Pemetrexed Spirig HC und Cisplatin).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Mésothéliome pleural malin
• +Traitement, en association avec le cisplatine, de patients atteints d'un mésothéliome pleural malin.
• +Carcinome pulmonaire non à petites cellules
• +En association avec le cisplatine, pour la chimiothérapie en première ligne des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
• +En monothérapie dans le traitement de maintenance de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, immédiatement à la suite de 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé.
• +En monothérapie, après chimiothérapie préalable, dans le traitement de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Pémétrexed Spirig HC doit être administré uniquement par des médecins qualifiés pour l'utilisation d'agents antinéoplasiques.
• +Pour la préparation de la solution à diluer pour perfusion, Pémétrexed Spirig HC, se référer à «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
• +Pémétrexed Spirig HC en monothérapie:
• +Chez les patients traités pour un carcinome pulmonaire non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pémétrexed Spirig HC est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
• +Prémédication/comédication par acide folique, vitamine B12 et corticostéroïdes
• +Afin de réduire la toxicité de Pémétrexed Spirig HC, les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1000 microgrammes) quotidiennement: 5 à 7 doses d'acide folique doivent être prises au cours des 7 jours qui précèdent la première perfusion de Pémétrexed Spirig HC, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière perfusion de Pémétrexed Spirig HC. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de Pémétrexed Spirig HC, puis une fois tous les trois cycles, le jour de l'administration de Pémétrexed Spirig HC.
• +Afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration de Pémétrexed Spirig HC. On administrera 4 mg de dexaméthasone, deux fois par jour, ou un équivalent de cette dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Surveillance
• +Avant chaque administration de Pémétrexed Spirig HC, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec formule différentielle et mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100'000 cellules/mm3.
• +On pratiquera des examens sanguins réguliers pour contrôler les fonctions rénale et hépatique (voir «Instructions spéciales pour la posologie»); la clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Avant le début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule sanguine au nadir et sur la toxicité non hématologique observées au cours du cycle précédent. Le traitement devra être éventuellement différé et la dose réduite comme suit:
• +Adaptation des doses de Pémétrexed Spirig HC (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Toxicité hématologique
• +Au nadir: PNN <500/mm3 et plaquettes ≥50'000/mm3 75% de la dose précédente (Pémétrexed Spirig HC et le cisplatine).
• +Au nadir: plaquettes ≤50'000/mm3 quel que soit le taux de PNN 75% de la dose précédente (Pémétrexed Spirig HC et le cisplatine).
• +Au nadir: plaquettes <50'000/mm3 avec saignements quelque soit le taux de PNN 50% de la dose précédente (Pémétrexed Spirig HC et le cisplatine).
• -Dosisanpassung für Pemetrexed Spirig HC (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Nicht-hämatologische Toxizität ausser Neurotoxizität
• - Pemetrexed Spirig HC-Dosis Cisplatin-Dosis
• -Jede Toxizität Grad 3 oder 4 ausser Mukositis und Diarrhö 75% der vorigen Dosis 75% der vorigen Dosis
• -Jede Diarrhö, die eine Hospitalisierung erfordert (unabhängig vom Grad) oder Diarrhö Grad 3 oder 4 75% der vorigen Dosis 75% der vorigen Dosis
• -Mukositis Grad 3 oder 4 50% der vorigen Dosis 100% der vorigen Dosis
• +Adaptation des doses de Pémétrexed Spirig HC (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Toxicité non-hématologique sauf neurotoxicité
• + Dose de Pémétrexed Spirig HC Dose de cisplatine
• +Toute toxicité de grade 3 ou 4 sauf mucite et diarrhée 75% de la dose précédente 75% de la dose précédente
• +Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4 75% de la dose précédente 75% de la dose précédente
• +Mucite de grade 3 ou 4 50% de la dose précédente 100% de la dose précédente
• -Die Therapie mit Pemetrexed Spirig HC darf erst weitergeführt werden, wenn der Patient den Wert von vor der Behandlung oder darunter erreicht hat.
• -Dosisanpassung für Pemetrexed Spirig HC (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Neurotoxizität
• -CTC Pemetrexed Spirig HC-Dosis Cisplatin-Dosis
• -Grad 0–1 100% der vorigen Dosis 100% der vorigen Dosis
• -Grad 2 100% der vorigen Dosis 50% der vorigen Dosis
• +Le traitement avec Pémétrexed Spirig HC ne pourra être repris que lorsque le patient aura atteint une valeur inférieure ou égale à celle d'avant traitement.
• +Adaptation des doses de Pémétrexed Spirig HC (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Neurotoxicité
• +CTC Dose de Pémétrexed Spirig HC Dose de cisplatine
• +Grade 0–1 100% de la dose précédente 100% de la dose précédente
• +Grade 2 100% de la dose précédente 50% de la dose précédente
• -Die Behandlung mit Pemetrexed Spirig HC muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2 Dosisreduktionen eine hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt bzw. sofort beim Auftreten von Neurotoxizität des Grades 3 oder 4.
• -Kombinationstherapie
• -Pemetrexed Spirig HC in Kombination mit Cisplatin
• -Die empfohlene Pemetrexed Spirig HC-Dosis beträgt 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Cisplatin-Dosis beträgt 75 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed Spirig HC-Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten sollten vor und/oder nach der Cisplatin-Gabe ausreichend Flüssigkeit entsprechend der allgemein üblichen Praxis erhalten. Siehe Fachinformation von Cisplatin für weitere Dosierungshinweise.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörugen
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Bilirubin soll Pemetrexed Spirig HC nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz ist Pemetrexed Spirig HC kontraindiziert.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Daten über die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min sind limitiert; daher soll Pemetrexed Spirig HC bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ältere Patienten
• -Klinische Studien ergaben keinen Hinweis darauf, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind keine Dosisreduktionen erforderlich, die über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung von Pemetrexed Spirig HC bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Pemetrexed Spirig HC in dieser Altersgruppe nicht untersucht worden ist.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Pemetrexed oder dem Hilfsstoff.
• -Mässige bis schwere Leberinsuffizienz.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min.
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken, was sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) manifestiert (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Die Knochenmarksuppression ist normalerweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und die Dosierung von Pemetrexed Spirig HC muss – wenn nötig – angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine geringere Toxizität wurde beobachtet, wenn eine Prämedikation/Comedikation mit Folsäure und Vitamin B12 stattfand. Daher müssen alle mit Pemetrexed Spirig HC behandelten Patienten Folsäure und Vitamin B12 als prophylaktische Massnahme erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die nicht mit Corticosteroiden behandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet. Eine Prämedikation/Comedikation mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Die meisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die Patienten sind regelmässig auf akute Nierentubulusnekrose und eingeschränkte Nierenfunktion sowie Zeichen und Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z.B. Hypernatriämie) zu überwachen.
• -Die Auswirkung von Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten, wie z.B. Pleuraerguss oder Ascites, auf Pemetrexed ist nicht vollständig geklärt. Eine Phase II Studie mit Pemetrexed bei 31 Patienten mit soliden Tumoren und stabiler Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment zeigte keine Unterschiede in der Dosis-normalisierten Plasma-Konzentration oder Clearance von Pemetrexed im Vergleich zu Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment. Vor einer Pemetrexed-Therapie sollte die Drainage einer Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment daher erwogen werden, sie ist aber nicht erforderlich.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) bei der 4 ml Dosierung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei». Bei der Dosierung von 20 ml, resp. 40 ml ist der Natriumgehalt 63.6 mg, resp. 127.2 mg, dies entspricht 3.2% resp. 6.4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. In-vitro Studien deuten darauf hin, dass Pemetrexed von OAT3 (Organische Anionen-Transporter 3) aktiv sezerniert wird. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel sowie von Substanzen, die ebenfalls tubulär eliminiert werden (z.B. Probenecid, Acetazolamid, Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine), sollte mit Vorsicht erfolgen, da dies möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führt. Es wird empfohlen, die Anwendung dieser Arzneimittel mindestens zwei Tage vor der Behandlung, am Tag der Behandlung und mindestens zwei Tage nach der Behandlung mit Permetrexed zu vermeiden.
• -Zwar können NSAID in moderaten Dosierungen zusammen mit Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) gegeben werden, jedoch sollte die Gabe von NSAID zusammen mit Pemetrexed an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) mit kurzer Eliminationshalbwertszeit für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed Spirig HC vermeiden.
• -Da für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Daten bezüglich einer möglichen Interaktion von Pemetrexed und NSAID mit längeren Halbwertszeiten vorliegen, wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, die solche NSAID einnehmen, die Einnahme für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed Spirig HC unterbrechen. Sollte die gleichzeitige Anwendung eines NSAID notwendig sein, sollten die Patienten hinsichtlich Toxizität, insbesondere Myelosuppression und gastrointestinale Toxizität, engmaschig überwacht werden.
• -Die Gabe von Acetylsalicylsäure in niedrigen Dosen (325 mg oral alle 6 Stunden) beeinflusst die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.
• -Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin oder Carboplatin nicht beeinflusst. Ebenso wird die Pharmakokinetik von Cisplatin nicht durch Pemetrexed verändert.
• -Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.
• -In-vitro-Studien
• -Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Pemetrexed kein klinisch relevanter Inhibitor von CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 ist.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Verwendung von Pemetrexed Spirig HC bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität wie z.B. Geburtsdefekte und andere Auswirkungen auf die fetale Entwicklung, den Geburtsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Frauen ist nicht bekannt. Daher darf Pemetrexed Spirig HC nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Pemetrexed Spirig HC zu vermeiden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Pemetrexed Spirig HC nicht zu stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Auf Grund der unerwünschten Wirkungen von Pemetrexed Spirig HC wie Müdigkeit und Ãœbelkeit ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse») nennt die Häufigkeit und den Schweregrad von unerwünschten Ereignissen, gemäss folgenden klinischen Studien:
• -·168 Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin zur Therapie eines malignen Pleuramesothelioms erhielten.
• -·1904 Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin oder Pemetrexed-Monotherapie zur Therapie eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erhielten.
• -Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0,1% und <1%), selten (≥0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektion, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie 14.6-33%, Grad 3/4 3.5-5.6% bei NSCLC, 26.2%, Grad 3/4 4.2% bei Pleuramesotheliom, Leukopenie 4.9-17.8%, Grad 3/4 1.6-4.8% bei NSCLC, 53%, Grad 3/4 14.9% bei Pleuramesotheliom, Neutropenie 6.9-29%, Grad 3/4 3.3-15.1% bei NSCLC, 56%, Grad 3/4 23.2% bei Pleuramesotheliom, Thrombozytopenie 8.3%-10.1%, Grad 3/4 1.9-4.1% bei NSCLC, 23.2%, Grad 3/4 5.4% bei Pleuramesotheliom.
• -Häufig: Febrile Neutropenie.
• -Gelegentlich: Panzytopenie.
• -Selten: autoimmun-hämolytische Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Allergische Reaktionen/Ãœberempfindlichkeit.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Dehydratation.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Sensorische Neuropathie (10.1%) bei Pleuramesotheliom.
• -Häufig: Geschmacksstörung, sensorische Neuropathie, motorische Neuropathie, Schwindel.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Konjunktivitis, verstärkter Tränenfluss.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Arrhythmie, supraventrikuläre Arrhythmien.
• -Atemwege
• -Gelegentlich: Lungenembolie.
• -Selten: interstitielle Pneunomie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (15.1-82.1%, Grad 3/4 0.6-11.9%), Erbrechen (7.4-56.5%, Grad 3/4 0.1-10.7%), Appetitlosigkeit (11.9-26.6%, Grad 3/4 1.1-2.4%), Obstipation (11.9-21%, Grad 3/4 0.6-0.8%), Diarrhöe (12.4-16.7%, Grad 3/4 0.4-3.6%), Stomatitis/Pharyngitis (6.0-23.2%, Grad 3/4 0.5-3%).
• -Häufig: Erbrechen (bei Erhaltungstherapie), Dyspepsie, abdominale Schmerzen (in der second-line Therapie bei NSCLC), Obstipation (bei Monotherapie), Diarrhöe (bei Erhaltungstherapie), Mukositis/Stomatitis (bei Erhaltungstherapie).
• -Gelegentlich: Ösophagitis.
• -Selten: Kolitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhung von GGT, SGOT (AST), SGPT (ALT).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Haarausfall/Alopezie (11.3-11.9%) bei Kombination mit Cisplatin, Hautrötung (Rash) (6.6-16.1%, Grad 3/4 0.1-0.6%).
• -Häufig: Urtikaria, Haarausfall/Alopezie bei Monotherapie, Pruritus/Juckreiz, Erythema multiforme.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (in einige Fällen mit Todesfolge).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Kreatinin Clearance vermindert (16.1%, Grad 3/4 0.6%) bei Pleuramesotheliom, Kreatinin erhöht (10.1-10.7%, Grad 3/4 0.6-0,8%).
• -Häufig: Kreatinin Clearance vermindert bei Monotherapie, Kreatinin erhöht bei Monotherapie, Nierenversagen bei Kombination mit Cisplatin.
• -Gelegentlich: Nierenversagen bei Erhaltungstherapie.
• -Einzelfälle: Diabetes insipidus* und Nierentubulusnekrose*.
• -* Nach Markteinführung berichtet.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (20.8-47.6%, Grad 3/4 4.6-10.1%).
• -Häufig: Schmerzen, Brustschmerzen, Fieber, Ödeme.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Eine bei Ãœberdosierung zu erwartende Komplikation ist eine Knochenmarkdepression.
• -Anzeichen und Symptome
• -Knochenmarkdepression manifestiert sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Ausserdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall, Mukositis und Rash auftreten.
• -Behandlung
• -Im Fall einer vermuteten Ãœberdosierung müssen die Patienten durch Blutbildkontrollen überwacht werden und im Bedarfsfall eine unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Leucovorin zur Behandlung einer Pemetrexed Spirig HC-Ãœberdosierung sollte erwogen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Le traitement par Pémétrexed Spirig HC doit être interrompu si le patient présente une toxicité hématologique ou non-hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose, ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
• +Traitement associé
• +Pémétrexed Spirig HC en association avec le cisplatine:
• +La posologie recommandée de Pémétrexed Spirig HC est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, environ 30 minutes après la fin de la perfusion de Pémétrexed Spirig HC, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir une hydratation appropriée avant et/ou après la perfusion de cisplatine, selon la pratique usuelle générale. Se référer à l'information professionnelle du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +On n'administrera Pémétrexed Spirig HC qu'avec précaution aux patients présentant des taux élevés de transaminases et de bilirubine. Pémétrexed Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <45 ml/min, les données sur l'utilisation du pémétrexed sont limitées; l'utilisation de Pémétrexed Spirig HC n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Contre-indications»).
• +Patients âgés
• +Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.
• +Enfants et adolescents
• +Pémétrexed Spirig HC n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et son innocuité n'ayant pas été établies dans cette population.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au pémétrexed ou à l'un des excipients.
• +Insuffisance hépatique modérée à sévère
• +Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min.
• +Grossesse et allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (cf. «Effets indésirables»). La myélosuppression est généralement l'effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés quant à la survenue d'une myélosuppression pendant le traitement et la posologie de Pémétrexed Spirig HC doit être adaptée en cas de besoin (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une diminution de la toxicité globale a été rapportée lorsqu'une prémédication/comédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le pémétrexed doivent donc recevoir de l'acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication/comédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après la mise sur le marché, on a également rapporté un diabète insipide néphrogène et une nécrose tubulaire rénale sous pémétrexed seul ou en association avec d'autres agents de chimiothérapie. La plupart de ces événements ont régressé après l'arrêt du pémétrexed. On surveillera régulièrement les patients pour détecter l'apparition éventuelle d'une nécrose tubulaire rénale aiguë ainsi que des signes et symptômes d'un diabète insipide néphrogène (par ex. une hypernatrémie).
• +L'effet sur le pémétrexed d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième compartiment liquidien stable, a démontré qu'il n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pémétrexed, en comparaison avec des patients n'ayant pas d'accumulation de liquide dans un troisième compartiment. Ainsi, le drainage d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment devrait être envisagé avant l'administration de pémétrexed, mais il peut ne pas être nécessaire.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 4 ml c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium». Le flacon de 20 ml, resp. 40 ml contient 63.6 mg, resp. 127.2 mg de sodium, ce qui équivaut à 3.2% resp. 6.4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandeé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée par voie rénale, par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques 3). L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques et de substances également sécrétées au niveau tubulaire (par exemple: le probénécide, l'acétazolamide, les sulfonamides, les pénicillines, les céphalosporines) doit être envisagée avec prudence car elle pourrait retarder l'élimination du pémétrexed. Il est recommandé que les patients évitent de prendre ces médicaments au moins deux jours avant le traitement, le jour du traitement, ainsi qu'au cours des deux jours au moins suivant le traitement par pémétrexed.
• +Bien que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en dose modérée puissent être administrés de façon concomitante au pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥80 ml/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doit se faire avec précaution. Chez ces patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à courte demi-vie d'élimination avec le pémétrexed au moins deux jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration de Pémétrexed Spirig HC.
• +En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à longue demi-vie, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, leur administration concomitante avec le pémétrexed doit être évitée au moins cinq jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed. Si l'administration concomitante d'un AINS est nécessaire, il convient de surveiller les patients de très près du point de vue de la toxicité, surtout de la myélosuppression et de la toxicité gastro-intestinale.
• +L'administration d'acide acétylsalicylique à faibles doses (325 mg par voie orale toutes les 6 heures) n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
• +La pharmacocinétique du pémétrexed n'est pas affectée par l'administration concomitante de cisplatine ou de carboplatine. La pharmacocinétique du cisplatine n'est pas non plus modifiée par le pémétrexed.
• +L'administration orale d'acide folique et l'administration intramusculaire de vitamine B12 ne modifient pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
• +Études in vitro
• +Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhibe pas de manière cliniquement significative les isoenzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de Pémétrexed Spirig HC chez la femme enceinte. Les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité sur la reproduction qui se manifeste par exemple par des malformations à la naissance et d'autres effets sur le développement fÅ“tal, le déroulement de l'accouchement, ainsi que sur le développement péri- et post-natal (cf. «Données précliniques»). Le risque encouru par les femmes n'est pas connu. C'est pourquoi Pémétrexed Spirig HC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On préviendra les femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant un traitement avec Pémétrexed Spirig HC.
• +Allaitement
• +On ignore si le pémétrexed passe dans le lait maternel. C'est pourquoi il est recommandé de ne pas allaiter durant le traitement avec Pémétrexed Spirig HC.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Toutefois, en raison des effets indésirables causés par Pémétrexed Spirig HC, comme une fatigue et des nausées, la prudence est de mise dans la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La liste ci-après («Résumé des effets indésirables») énumère la fréquence et la gravité d'effets indésirables survenus au cours des essais cliniques suivants:
• +·168 patients ayant reçu le pémétrexed associé au cisplatine dans la thérapie du mésothéliome pleural malin.
• +·1904 patients ayant reçu le pémétrexed seul ou associé au cisplatine dans la thérapie du carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC).
• +Classification des fréquences: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% et <10%), occasionnels (≥0.1% et <1%), rares (≥0.01% et <0.1%), très rares (<0.01%).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Infection, état septique (dans certains cas fatal).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie 14.6-33%, grade 3/4 3.5-5.6% (NSCLC), 26.2%, grade 3/4 4.2% (mésothéliome pleural), leucopénie 4.9-17.8%, grade 3/4 1.6-4.8% (NSCLC), 53%, grade 3/4 14.9% (mésothéliome pleural), neutropénie 6.9-29%, grade 3/4 3.3-15.1% (NSCLC), 56%, grade 3/4 23.2% (mésothéliome pleural), thrombopénie 8.3-10.1%, grade 3/4 1.9-4.1% (NSCLC), 23.2%, grade 3/4 5.4% (mésothéliome pleural).
• +Fréquents: neutropénie fébrile.
• +Occasionnels: pancytopénie.
• +Rares: anémie hémolytique auto-immune.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions allergiques/hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: déshydratation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: neuropathie sensitive (10.1%) (mésothéliome pleural).
• +Fréquents: troubles du goût, neuropathie sensitive, neuropathie motrice, vertiges.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: conjonctivite, larmoiement accru.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: arythmie, arythmies supraventriculaires.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: embolie pulmonaire.
• +Rares: pneumonie interstitielle.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (15.1%-82.1%, grade 3/4 0.6-11.9%), vomissements (7.4 ,56.5%, grade 3/4 0.1-10.7%), inappétence (11.9-26.6%, grade 3/4 1.1-2.4%), constipation (11.9-21%, grade 3/4 0.6-0.8%), diarrhée (12.4-16.7%, grade 3/4 0.4-3.6%), stomatite/pharyngite (6.0-23.2%, grade 3/4 0.5-3%).
• +Fréquents: vomissements (traitement de maintenance), dyspepsie, douleurs abdominales (traitement de seconde ligne dans le NSCLC), constipation (monothérapie), diarrhée (traitement de maintenance), mucite/stomatite (traitement de maintenance).
• +Occasionnels: Å“sophagite.
• +Rares: colite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévations de GGT, SGOT (AST), SGPT (ALT).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: chute de cheveux/alopécie (11.3-11.9%) en association avec le cisplatine, rougeurs (rash) (6.6-16.1%, grade 3/4 0.1-0.6%).
• +Fréquents: urticaire, chute de cheveux/alopécie (monothérapie), prurit/démangeaison, érythème polymorphe.
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (dans certains cas fatals).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (16.1%, grade 3/4 0.6%). (mésothéliome pleural), élévation de la créatinine (10.1-10.7%, grade 3/4 0.6-0.8%).
• +Fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (monothérapie), élévation de la créatinine (monothérapie), insuffisance rénale (en association avec le cisplatine)
• +Occasionnels: insuffisance rénale (traitement de maintenance).
• +Cas isolés: diabète insipide* et nécrose tubulaire rénale*.
• +* Signalé après la mise sur le marché.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (20.8-47.6%, grade 3/4 4.6-10.1%).
• +Fréquents: douleurs, douleurs thoraciques, fièvre, Å“dèmes.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Une des complications prévisibles d'un surdosage est la dépression médullaire.
• +Signes et symptômes
• +Manifestation de dépression médullaire: neutropénie, thrombopénie et anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée, une mucite et une éruption cutanée peuvent survenir.
• +Traitement
• +En cas de suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique mis en Å“uvre selon les cas. L'administration de leucovorine dans la prise en charge d'un surdosage de Pémétrexed Spirig HC doit être envisagée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pemetrexed ist ein antineoplastisches Folat-Analogon, das seine Wirkung über die Unterbrechung wichtiger folatabhängiger Stoffwechselprozesse ausübt, die für die Zellreplikation notwendig sind.
• -Pharmakodynamik
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, drei folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden. Pemetrexed wird sowohl vom reduzierten Folat-Carrier als auch von membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die Zellen transportiert. Intrazellulär wird Pemetrexed schnell durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt. Sie sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT als das Pemetrexed-Monoglutamat.
• -Eine Ãœberexpression der Thymidylatsynthase (TS) in Antifolat-resistenten Zell-Linien korreliert mit einer verringerten Sensitivität gegenüber Pemetrexed.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Malignes Pleuramesotheliom:
• -EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase-3-Studie mit Pemetrexed plus Cisplatin vs. Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um 2.8 Monate verlängerten Ãœberlebens gegenüber den Patienten hatten, die nur mit Cisplatin behandelt wurden. Das mediane Ãœberleben war bei der Kombinationstherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin (n=226) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=222) 12.1 Monate vs. 9.3 Monate (p=0.020). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression war 5.7 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.001), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.5 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 41.3% vs. 16.7% (p<0.001).
• -Während der Studie wurde eine niedrigdosierte Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Bei den Patienten, welche die Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation erhielten, betrug das mediane Ãœberleben im Fall der Kombinationstherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin (n=168) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=163) 13.3 Monate vs. 10.0 Monate (p=0.051). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug 6.1 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.008), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.7 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 45.5% vs. 19.6% (p<0.001).
• -Eine statistisch signifikante Besserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und Dyspnoe) des malignen Pleuramesothelioms wurde anhand der Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem Cisplatin-Arm nachgewiesen. Ausserdem wurden statistisch signifikante Unterschiede der Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben sich durch eine Besserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und eine Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeit im Kontrollarm.
• -Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom:
• -Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Pemetrexed vs. Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie zeigte eine mediane Ãœberlebenszeit von 8.3 Monaten (ITT-Population n=283) vs. 7.9 Monate (ITT-Population n=288).
• -Die Hazard Ratio betrug 0.99, 95% CI 0.82-1.20. In der Analyse der Non-inferiority gemäss der Percentage Retention Method ergab sich ein p=0.047. Das mediane progressionsfreie Ãœberleben war bei Behandlung mit Pemetrexed vs. Docetaxel 2.9 Monate vs. 2.9 Monate (HR 0.97, 95% CI 0.82-1.16), die mediane Zeit bis zum Therapieversagen 2.3 Monate vs. 2.1 Monate (HR 0.84, 95% CI 0.71-0.997) und die Ansprechrate 9.1% (95% CI 5.9-13.2) vs. 8.8% (95% CI 5.7-12.8).
• -Der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben war abhängig vom histologischen Typ des NSCLC: bei Patienten mit überwiegend Adenokarzinomen zu Gunsten von Pemetrexed vs. Docetaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 Monate, HR 0.78, 95% CI 0.61-1.00, p=0.047) und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen zu Gunsten von Docetaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 Monate, HR 1.56, 95% CI 1.08-2.26, p=0.018).
• -Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed plus Cisplatin (ITT, n=862) vs. Gemcitabin plus Cisplatin (ITT, n=863) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne vorherige Chemotherapie zeigte eine mediane Ãœberlebenszeit von 10.3 Monaten in beiden Behandlungsarmen (adjustierte HR 0.94, 95% CI 0.84-1.05).
• -Das mediane progressionsfreie Ãœberleben war bei Behandlung mit Pemetrexed plus Cisplatin vs. Gemcitabine plus Cisplatin 4.8 Monate vs. 5.1 Monate (adjustierte HR 1.04, 95% CI 0.94-1.15). Die Gesamtansprechrate lag bei 30.6% (AC-Arm) vs. 28.2% (GC-Arm), wobei die Zahl der Tumor-qualifizierten Patienten (Beurteilung duch den Prüfarzt) im AC-Arm der Studie n=762, und im GC-Arm n=755 betrug.
• -Die Analyse der Auswirkung der NSCLC Histologie auf das Gesamtüberleben zeigte eine statistisch signifikante Ãœberlegenheit für Pemetrexed + Cisplatin in den Adenokarzinom- (n=847, 12.6 vs. 10.9 Monate, adjustierte HR 0.84, 95% CI 0.71-0.99, p=0.033) und den grosszelligen Karzinom-Subgruppen (n=153, 10.4 vs. 6.7 Monate, adjustierte HR 0.67, 95% CI 0.48-0.96, p=0.027), aber nicht bei Patienten mit Plattenepithel-Karzinom (n=473, 9.4 vs. 10.8 Monate, adjustierte HR 1.23, 95% CI 1.00-1.51, p=0.050) oder bei Patienten mit anderen Histologien (n=252, 8.6 vs. 9.2 Monate, adjustierte HR 1.08, 95% CI 0.81-1.45, p=0.586).
• -Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Erhaltungstherapie:
• +Mécanisme d'action
• +Le pémétrexed est un analogue antinéoplasique du folate qui agit en interrompant d'importants processus métaboliques dépendants du folate, essentiels à la réplication cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes dépendantes du folate essentielles pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par le transporteur du folate réduit et par les systèmes membranaires de protéines de transport du folate. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules, ce qui prolonge l'action du produit dans les cellules malignes. Elles sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT que le pémétrexed monoglutamate.
• +Une surexpression de la thymidylate synthétase (TS) dans des lignées cellulaires résistantes à l'antifolate présente une corrélation avec une réduction de la sensibilité au pémétrexed.
• +Efficacité clinique
• +Mésothéliome pleural malin:
• +L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS, comparant pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, a montré que les patients traités par Pémétrexed et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en termes de survie de 2.8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul. La survie médiane sous le traitement associant pémétrexed plus cisplatine (n=226) versus le cisplatine en monothérapie (n=222) a été de 12.1 mois versus 9.3 mois (p=0.020). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 5.7 mois versus 3.9 mois (p=0001), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4.5 mois versus 2.7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 41.3% versus 16.7% (p<0.001).
• +Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. Parmi les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12, la survie médiane dans le cas du traitement associant pémétrexed au cisplatine (n=168) versus le cisplatine en monothérapie (n=163) a été de 13.3 mois versus 10.0 mois (p=0.051). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 6.1 mois versus 3.9 mois (p=0.008), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4.7 mois versus 2.7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 45.5% versus 19.6% (p<0.001).
• +Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le groupe pémétrexed/cisplatine (212 patients) comparé au groupe cisplatine seul a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon «Lung Cancer Symptom Scale». D'autre part, des différences statistiquement significatives ont été observées dans les tests de fonction pulmonaire. Les différences entre les deux groupes ont résulté de l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le groupe Pémétrexed/cisplatine et de la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le groupe de contrôle.
• +Carcinome pulmonaire non à petites cellules:
• +Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, ouverte comparant pémétrexed versus docétaxel chez des patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure, a montré un temps de survie médian de 8.3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de Traiter n=283) et de 7.9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de Traiter n=288).
• +Le risque relatif a été de 0.99 (IC à 95% 0.82 à 1.20). Dans le test de non-infériorité selon la «Percentage Retention Method», la valeur du p était de 0.047. La survie médiane sans progression dans le traitement avec pémétrexed versus docétaxel a été de 2.9 mois versus 2.9 mois (RR 0.97 [IC à 95% 0.82 à 1.16, ]), le temps médian jusqu'à l'échec du traitement a été de 2.3 mois versus 2.1 mois (RR 0.84 [IC à 95% 0.71 à 0.997, ]) et le taux de réponse au traitement de 9.1% (IC à 95% 5.9 à 13.2) versus 8.8% (IC à 95% 5.7 à 12.8).
• +L'effet thérapeutique sur la survie globale dépendait du type histologique du NSCLC: chez les patients principalement atteints d'adénocarcinomes, en faveur de pémétrexed vs. docétaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 mois, RR=0.78; [IC à 95% 0.61-1.00], p=0.047) et chez les patients avec carcinomes épidermoïdes, en faveur de docétaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 mois, RR=1.56; [IC à 95% 1.08-2.26, ], p=0.018).
• +Une étude multicentrique, randomisée, ouverte de phase 3 de pémétrexed plus cisplatine (ITT, n = 862) vs. gemcitabine plus cisplatine (ITT, n = 863) chez des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), localement avancé ou métastatique (grade IIIb ou IV), sans chimiothérapie préalable, a montré une survie médiane de 10.3 mois dans les deux bras de traitement (RR ajusté = 0.94 [IC à 95% 0.84 à 1.05]).
• +La valeur médiane de la survie sans progression en cas de traitement avec pémétrexed plus cisplatine vs. gemcitabine plus cisplatine était de 4.8 mois vs. 5.1 mois (RR ajusté 1.04 [IC à 95% 0.94 à 1.15]). Le taux de réponse global était de 30.6% (bras AC) vs. 28.2% (bras GC), le nombre de patients atteints d'une tumeur (examen par le médecin de l'étude) étant de n=762 dans le bras AC et de n=755 dans le bras GC.
• +L'analyse de l'impact de l'histologie du NSCLC sur la survie globale a montré une supériorité statistiquement significative pour pémétrexed + cisplatine dans les sous-groupes adénocarcinome (n=847, 12.6 vs. 10.9 mois, RR ajusté= 0.84 [IC à 95% 0.71 à 0.99], p=0.033) et carcinome à grandes cellules (n=153, 10.4 vs. 6.7 mois, RR ajusté = 0.67 [IC à 95% 0.48 à 0.96], p=0.027), mais non chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde (n=473, 9.4 vs. 10.8 mois, RR ajusté = 1.23 [1.00 à 1.51, IC à 95%], p=0.050) ou chez des patients présentant d'autres histologies (n=252, 8.6 vs. 9.2 mois, RR ajusté = 1.08 [IC à 95% 0.81 à 1.45], p=0.586).
• +Carcinome pulmonaire non à petites cellules, traitement de maintenance:
• -In die doppelblinde, placebokontrollierte Studie JMEN wurden 663 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB, Stadium IV) aufgenommen, welche nach 4 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel) keine Progression des NSCLC hatten. Die Therapie mit Pemetrexed oder Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie schloss sich direkt an die Chemotherapie an, wobei durchschnittlich 7.4 Zyklen Pemetrexed 500 mg/m2 (median 5.0 Zyklen) in Abständen von 3 Wochen verabreicht wurden. Im primären Endpunkt progressionsfreies Ãœberleben zeigte sich ein Unterschied zwischen Pemetrexed und Placebo von 4.0 vs. 2.0 Monaten (in der Beurteilung durch das unabhängige Radiologen Komitee), Hazard Ratio 0.60, 95% CI 0.49-0.73, p<0.00001. Im Gesamtüberleben zeigte sich eine Differenz von 13.4 vs. 10.6 Monaten (HR 0.79, 95% CI 0.65-0.95, p=0.012. Eingeschlossen wurden in die Studie Patienten jedweder Histologie. Bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie betrug das PFS 4.4 vs. 1.8 Monate, HR 0.47, 95% CI 0.37-0.60, p<0,00001, während das PFS bei Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie 2.4 vs. 2.5 Monate betrug, HR 1.03, 95% CI 0.71-1.49, p=0.896. Das Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie 15.5 vs. 10.3 Monate, HR 0.70, 95% CI 0.56-0.88, p=0.002, und bei Patienten mit einer plattenepithelialen Histologie 9.9 vs. 10.8 Monate, HR 1.07, 95% CI 0.77-1.50, p=0.678. Daher profitierten Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie nicht von einer Therapie mit Pemetrexed.
• +Dans l'étude JMEN en double aveugle contrôlée par placebo, on a inclus 663 patients avec NSCLC localement avancé ou métastatique (stade IIIB, stade IV), n'ayant pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine associé à la gemcitabine, au paclitaxel ou au docétaxel). Le traitement avec pémétrexed ou le placebo, et avec la thérapie symptomatique la meilleure possible, a été initié immédiatement à la suite de la chimiothérapie, et a consisté en moyenne en 7.4 cycles de Pémétrexed 500 mg/m2 (médiane 5.0 cycles) séparés par des intervalles de 3 semaines. Pour le critère primaire de la survie sans progression, on a observé une différence entre pémétrexed et le placebo de 4.0 mois vs. 2.0 mois (dans l'évaluation par le comité indépendant de radiologues), Hazard Ratio 0.60 (IC à 95%: 0.49-0.73); p<0.00001. Pour la survie globale, la différence a été de 13.4 mois vs. 10.6 mois (HR 0.79, IC à 95%: 0.65-0.95), p = 0.012. On a inclus dans cette étude des patients de chaque histologie. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie sans progression a été de 4.4 mois vs. 1.8 mois, HR 0.47 (IC à 95%: 0.37-0.60), p<0.00001, alors que la survie sans progression chez les patients avec NSCLC et une histologie à prédominance épidermoïde a été de 2.4 mois vs. 2.5 mois, HR 1.03 (IC à 95%: 0.71-1.49), p=0.896. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie globale a été de 15.5 mois vs. 10.3 mois, HR 0.70 (IC à 95%: 0.56-0.88); p = 0.002, et chez les patients avec une histologie à prédominance épidermoïde, elle a été de 9.9 mois vs. 10.8 mois, HR 1.07 (IC à 95%: 0.77-1.50); p=0.678. Par conséquent, les patients avec un NSCLC de type épidermoïde n'ont pas bénéficié du traitement avec Pémétrexed.
• -In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie PARAMOUNT wurden 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie aufgenommen.
• -Nach 4 Zyklen einer First-line Induktionstherapie mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurden Patienten, welche keine Progression hatten, zur fortgesetzten Erhaltungstherapie in einen Arm mit Pemetrexed und bestmöglicher supportiver Therapie (n=359) oder in einen Arm mit Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie (n=180) randomisiert. Nachfolgend auf die Induktion durch Pemetrexed plus Cisplatin, zeigten 44.9% der randomisierten Patienten eine vollständige/partielle Response, und 51.9% zeigten eine stabile Erkrankung. Voraussetzung für die Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie war ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status von 0 oder 1. Die Erhaltungstherapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der First-line (Induktions-) Therapie bestimmt. Die Patienten erhielten median 4 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47.1%) schlossen mindestens 6 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed ab. Im primären Endpunkt progressionsfreies Ãœberleben (PFS) zeigte sich ein Unterschied zwischen dem Pemetrexed-Arm und dem Placebo-Arm von median 3.9 vs. 2.6 Monaten (HR 0.64, (95% CI 0.51-0.81), p=0.0002 (unabhängiges Review Komitee). Das mediane PFS (Investigator Review) war 6.9 Monate für den Pemetrexed-Arm und 5.6 Monate für den Placebo-Arm (HR 0.59, 95% CI 0.47-0.74).
• -Gemessen ab dem Beginn der Pemetrexed/Cisplatin First-line Induktionsbehandlung betrug das mediane OS 16.9 Monate für den Pemetrexed-Arm und 14.0 Monate für den Placebo-Arm (Hazard-Rate 0.78, 95% CI 0.64–0.96, p=0.0191) .
• -Die im Anschluss an eine Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen) durchgeführte Therapie mit Pemetrexed war der Placebo Kontrolle im Hinblick auf das allgemeine Ãœberleben (OS) statistisch überlegen (median 13.9 Monate versus 11.0 Monate, Hazard-Rate 0.78, 95% CI 0.64-0.96, p=0.0195).
• -Pharmakokinetik
• +Dans l'étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont été inclus 939 patients atteints de NSCLC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde.
• +Après 4 cycles de traitement d'induction en première ligne avec un doublet Pémétrexed associé au cisplatine, les patients dont la maladie n'avait pas progressé ont été randomisés pour la poursuite d'un traitement de maintenance avec Pémétrexed plus meilleurs soins de support (n = 359) ou un traitement avec placebo plus meilleurs soins de support (n = 180). Suite au traitement de Pémétrexed plus cisplatine en induction, 44.9% des patients randomisés avaient une réponse complète ou partielle et 51.9% avaient une maladie stable. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Le traitement de maintenance a été appliqué jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après la fin du traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec Pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47.1%) ont reçu au moins 6 cycles d'pémétrexed en traitement de maintenance. L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras Pémétrexed par rapport au bras placebo (comité de revue indépendant; médianes respectives de 3.9 mois et 2.6 mois) (risque relatif = 0.64, IC à 95%: 0.51-0.81, p = 0.0002).
• +La SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 6.9 mois pour le bras Pémétrexed et 5.6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0.59, IC à 95%: 0.47-0.74).
• +Mesurée depuis le début du traitement d'induction par pémétrexed/cisplatine en première ligne, la survie globale dans le bras Pémétrexed était de 16.9 mois contre 14.0 mois dans le bras placebo (risque relatif = 0.78, IC à 95%:0.64-0.96, p = 0.0191).
• +La survie médiane dans le bras pémétrexed poursuivi après un traitement d'induction par pémétrexed/cisplatine (4 cycles) était de 13.9 mois contre 11.0 mois dans le bras placebo, (risque relatif = 0.78, IC à 95%: 0.64-0.96, p = 0.0195).
• +Pharmacocinétique
• -Nicht zutreffend.
• +Non pertinent.
• -Das Verteilungsvolumen von Pemetrexed im Steady-state beträgt 16.1 Liter. Pemetrexed wird zu etwa 81% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Pemetrexed wird nicht in einem erheblichen Ausmass metabolisiert.
• -Elimination
• -Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. 70% bis 90% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin wiedergefunden.
• -Die Gesamtclearance beträgt 91.8 ml/min, die Halbwertzeit 3.5 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19.3% gering.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Pemetrexed ist linear und bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörung
• -Es wurde kein Zusammenhang zwischen den Transaminasenwerten oder dem Gesamtbilirubin und der Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh B und C liegen keine Daten vor.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 80 bzw. 45 ml/min. ist die systemische Pemetrexed-Gesamtexposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 100 ml/min. um 13% bzw. 65% erhöht. Für Patienten, deren Kreatinin-Clearance weniger als 45 ml/min. beträgt, liegen nur ungenügende Daten vor. Die Plasmaproteinbindung von Pemetrexed wird durch unterschiedliche Grade von Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht von derjenigen bei jüngeren Patienten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Die Anwendung von Pemetrexed bei trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht, unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.
• -Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zu Reproduktionstoxizität mit etwas verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann.
• -Pemetrexed wirkte sowohl im In-vitro-Chromosomenabberationstest in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im In-vivo-Micronucleustest bei der Maus klastogen.
• -Es wurden keine Studien zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Pemetrexed ist mit Lösungen, welche Calcium enthalten, wie Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lösung, physikalisch inkompatibel.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die verdünnte Injektions- oder Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 72 Stunden bei 25°C und / oder bei +2 - +8°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ungeöffnete Durchstechflasche: Im Kühlschrank lagern (2°C bis 8 °C). Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit nach Anbruch».
• -Hinweise für die Handhabung
• -1.Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.
• -2.Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed Spirig HC. Jede Durchstechflasche enthält einen Ãœberschuss an Pemetrexed, um die Entnahme der angegebenen Menge zu ermöglichen.
• -3.Das benötigte Volumen an Pemetrexed-Lösung muss mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) zur Injektion ohne Konservierungsmittel weiter auf 100 ml Gesamtvolumen verdünnt werden. Diese Lösung ist anschliessend mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen.
• -4.Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und –beuteln.
• -5.Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.
• -6.Pemetrexed-Lösungen sind nur zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Hinweis betreffend Zytostatika.
• -Bei der Handhabung von Pemetrexed Spirig HC, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution du pémétrexed à l'équilibre est de 16.1 litres. Le pémétrexed est lié à environ 81% aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Le pémétrexed n'est pas métabolisé en quantité notable.
• +Élimination
• +Le pémétrexed est principalement éliminé par voie rénale, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, 70 à 90% de la dose administrée étant retrouvés inchangés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration.
• +La clairance globale est de 91.8 ml/min, la demi-vie d'élimination de 3.5 heures. Avec 19.3%, la variabilité interindividuelle de la clairance est faible.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique du pémétrexed est linéaire et reste inchangée sur plusieurs cycles de traitement.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +On n'a pas observé de relation entre les valeurs des transaminases ou de la bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed. On ne possède pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique de stade Child Pugh B et C.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant des clairances de la créatinine de 80 et 45 ml/min, l'exposition systémique globale au pémétrexed (AUC) est plus élevée de 13% et de 65% par rapport aux patients ayant une clairance de la créatinine de 100 ml/min. Pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 45 ml/min, on ne possède pas suffisamment de données. La liaison du pémétrexed aux protéines plasmatiques ne varie pas notablement en fonction des différents degrés d'insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +Chez les personnes âgées, la pharmacocinétique ne se distingue pas de celle des patients plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +On ne possède pas de données de pharmacocinétique en pédiatrie.
• +Données précliniques
• +L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution du poids de naissance, par une ossification incomplète du squelette et par des fentes palatines.
• +L'administration de pémétrexed à des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Cela suggère que le pémétrexed peut altérer la fertilité masculine.
• +Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène, que ce soit dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules d'ovaire de hamster chinois ou dans le test d'Ames. Le pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur des micronoyaux de souris.
• +Le potentiel carcinogène du pémétrexed n'a pas fait l'objet d'études.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
• +Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les solutions contenant du calcium, comme les solutions injectables Ringer lactate et Ringer.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après reconstitution/dilution
• +Une fois diluée, la préparation injectable ou pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 72 heures à 25°C et / ou à 2-8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Flacon non ouvert:
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage d'origine et conserver hors de portée des enfants.
• +Conditions de stockage du medicament dilué voir «Stabilité après reconstitution/dilution».
• +Remarques concernant la manipulation
• +1.Utilisez des techniques aseptiques pour la dilution de la solution de pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
• +2.Calculez la dose et le nombre de flacons perforables nécessaires de Pémétrexed Spirig HC. Chaque flacon perforable contient un excès de pémétrexed afin de permettre le prélèvement de la quantité indiquée.
• +3.Le volume nécessaire de solution de pémétrexed doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) pour injection sans conservateur pour atteindre 100 ml de volume total. Cette solution doit être administrée ensuite en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
• +4.Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont compatibles avec les kits et poches de perfusion avec revêtement en chlorure de polyvinyle (PVC) et en polyoléfine.
• +5.Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être contrôlés visuellement à la recherche de particules et de colorations avant l'utilisation. Ne pas utiliser lorsque des particules sont visibles.
• +6.Les solutions de pémétrexed sont à usage unique. Les médicaments non utilisés et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation nationale.
• +Remarque concernant les cytostatiques:
• +Lors de la manipulation de Pémétrexed Spirig HC, de la reconstitution de la solution de perfusion et de son élimination, on respectera les prescriptions applicables aux cytostatiques.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Pemetrexed Spirig HC 4 ml (100 mg Pemetrexed): 1 Durchstechflasche (A)
• -Pemetrexed Spirig HC 20 ml (500 mg Pemetrexed): 1 Durchstechflasche (A)
• -Pemetrexed Spirig HC 40 ml (1000 mg Pemetrexed): 1 Durchstechflasche (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Pémétrexed Spirig HC 4 ml (100 mg Pémétrexed): 1 flacon perforable (A)
• +Pémétrexed Spirig HC 20ml (500 mg Pémétrexed): 1 flacon perforable (A)
• +Pémétrexed Spirig HC 40 ml (1000 mg Pémétrexed) 1 flacon perforable (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2019.