• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ofatumumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner monoklonaler Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper gegen humanes CD20, das auf B-Zellen exprimiert wird. Ofatumumab wird in einer murinen Zelllinie (NS0) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.
• -Hilfsstoffe
• -L-Arginin, Natriumacetat-Trihydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Dinatriumedetat-Dihydrat (der Gesamtgehalt an Natrium pro Dosis beträgt 4 mg), Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) und Wasser für Injektionszwecke
• +Composition
• +Principes actifs
• +L'ofatumumab est un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le CD20 humain qui est exprimé sur les cellules B. L'ofatumumab est fabriqué dans une lignée de cellules murines (NS0) par la technologie d'ADN recombinant.
• +Excipients
• +L-arginine, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, polysorbate 80, EDTA disodique dihydraté (la teneur totale en sodium par dose est de 4 mg), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) et eau pour injection.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kesimpta ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiven, schubförmig verlaufenden Formen der Multiplen Sklerose (MS) indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Behandlung von neurologischen Erkrankungen einschliesslich Multipler Sklerose verfügt.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Kesimpta, verabreicht durch subkutane Injektion in folgenden Abständen:
• -·initiale Gabe in den Wochen 0, 1 und 2, gefolgt von
• -·anschliessenden monatlichen Gaben, beginnend in Woche 4.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Ausgelassene Dosen
• -Wenn eine Injektion von Kesimpta ausgelassen wurde, sollte sie so bald wie möglich verabreicht werden; es sollte nicht bis zur nächsten vorgesehenen Dosis gewartet werden. Die nachfolgenden Dosen sollten in den empfohlenen Abständen verabreicht werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Bisher wurden keine Studien bei älteren MS-Patienten durchgeführt. Ofatumumab wurde bei Patienten mit schubförmig verlaufender MS (relapsing MS, RMS) im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht. Ergebnisse aus der Populationspharmakokinetik legen nahe, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bisher wurden keine spezifischen Studien zu Ofatumumab bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
• -Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Da Ofatumumab jedoch nicht über den Urin ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisänderung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bisher wurden keine spezifischen Studien mit Ofatumumab bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -Da der hepatische Metabolismus von monoklonalen Antikörpern wie Ofatumumab zu vernachlässigen ist, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik dieses Arzneimittels durch eine Leberfunktionsstörung beeinflusst wird. Daher ist nicht davon auszugehen, dass bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung eine Dosisänderung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik».)
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kesimpta bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren wurden bisher nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Kesimpta ist für die Selbstverabreichung durch den Patienten als subkutane Injektion vorgesehen.
• -Die üblichen Stellen für subkutane Injektionen sind der Bauch, der Oberschenkel und die Aussenseite des Oberarms.
• -Die erste Injektion von Kesimpta sollte unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft erfolgen (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine ausführliche Anleitung zur Verabreichung der Injektion steht in der Packungsbeilage zur Verfügung.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik Zusammensetzung aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Stark immungeschwächte Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• -Vorliegen einer aktiven Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bekannte aktive maligne Erkrankungen.
• -Therapiebeginn während der Schwangerschaft.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor Therapiebeginn muss das medizinische Fachpersonal sicherstellen, dass der Patient die Sicherheitsinformation gelesen und verstanden hat.
• -Injektionsbedingte Reaktionen
• -Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass injektionsbedingte Reaktionen im Allgemeinen innerhalb von 24 Stunden und überwiegend nach der ersten Injektion auftreten. Etwaige injektionsbedingte Reaktionen können durch eine symptomatische Behandlung bewältigt werden.
• -Zu den in klinischen Studien festgestellten (lokalen) Symptomen einer Reaktion an der Injektionsstelle gehörten Erythem, Schwellung, Juckreiz und Schmerzen.
• -Die in klinischen Studien beobachteten systemischen injektionsbedingten Reaktionen traten überwiegend bei der ersten Injektion auf. Zu den beobachteten Symptomen gehörten Fieber, Kopfschmerz, Myalgie, Schüttelfrost und Ermüdung, und diese waren überwiegend (99,7 %) nicht schwerwiegend und von leichter bis mässiger Ausprägung. In den klinischen Studien zur RMS gab es keine lebensbedrohlichen Injektionsreaktionen.
• -In klinischen Studien zur RMS wurde nur ein begrenzter Nutzen der Prämedikation mit Steroiden, Antihistaminika oder Paracetamol festgestellt. Bei den mit Ofatumumab behandelten Patienten, die eine Prämedikation mit Methylprednisolon (oder einem äquivalenten Steroid) erhielten, traten Symptome wie Fieber, Myalgie, Schüttelfrost und Ãœbelkeit seltener auf. Unter der Anwendung der Steroid-Prämedikation kam es jedoch auch ohne die Behandlung mit Ofatumumab (d.h. bei Patienten in den Teriflunomid-Armen, die Placebo-Injektionen erhielten) zu einem Anstieg der Häufigkeit von Symptomen wie Hitzegefühl, Brustkorbbeschwerden, Hypertonie, Tachykardie und Abdominalschmerz. Die Anwendung einer Prämedikation ist daher nicht notwendig.
• -Die erste Injektion von Kesimpta sollte unter Anleitung einer entsprechend ausgebildeten medizinischen Fachkraft durchgeführt werden.
• -Infektionen
• -Aufgrund seiner Wirkungsweise und entsprechend der verfügbaren klinischen Erfahrung hat Ofatumumab das Potenzial für ein erhöhtes Infektionsrisiko (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ofatumumab darf bei Patienten mit einer aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion muss mit der Gabe von Ofatumumab zugewartet werden, bis die Infektion abgeheilt ist (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Infektion im Anschluss an eine Behandlung mit Ofatumumab berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten entsprechend behandelt werden. Vor einer weiteren Behandlung sind die Patienten erneut auf ein potenzielles Infektionsrisiko zu untersuchen.
• -Basierend auf dem Wirkmechanismus von Ofatumumab besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko während der Behandlung, einschliesslich schwerwiegenden bakteriellen, fungalen sowie neuen oder reaktivierten viralen Infektionen. In Patienten, welche mit anderen anti-CD20 Antikörpern behandelt wurden, verliefen einige dieser Infektionen tödlich.
• -In den klinischen Studien zur RMS war der Anteil der Patienten mit Infektionen in der Ofatumumab- und der Teriflunomid-Behandlungsgruppe ähnlich. In den klinischen Zulassungsstudien der Phase III trat bei 51,6 % der mit Ofatumumab behandelten Patienten mindestens eine Infektion auf, verglichen mit 52,7 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten.
• -Progressive multifokale Leukenzephalopathie
• -PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. In den klinischen Studien zur RMS wurden für Ofatumumab keine Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) gemeldet. Tödlich verlaufende Fälle mit PML traten in Patienten auf, die mit Ofatumumab für eine chronisch lymphatische Leukämie behandelt wurden (zwar in deutlich höherer intravenöser Dosierung als für die Behandlung mit MS empfohlen, jedoch für eine kürzere Behandlungsdauer). Zusätzlich wurden bei Patienten, die mit Anti-CD20-Antikörpern und anderen MS-Therapien behandelt wurden, Infektionen mit dem John-Cunningham-Virus (JC-Virus), die zu einer PML führen können, beobachtet. Daher sollten Ärzte bzgl. Frühzeichen und Symptome einer PML, die jede Art von neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen Zeichen oder Symptomen beinhalten können, wachsam sein, da diese den Symptomen eines MS-Schubs gleichen können.
• -Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen. Wird eine PML vermutet, sollte die Behandlung mit Kesimpta so lange ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
• -Bei Verdacht auf eine PML sollte eine Evaluation anhand eines MRTs (vorzugsweise mit Kontrastmittel) im Vergleich zu einem vor der Behandlung angefertigten MRT (vorzugsweise nicht älter als 3 Monate) und eines bestätigenden Liquortests mit Bestimmung der viralen JC-DNA sowie wiederholter neurologischer Untersuchungen erfolgen.
• -Falls die PML bestätigt ist, muss die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• -In den klinischen Studien mit Kesimpta zur RMS wurde kein Fall einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) festgestellt. Es sind jedoch Fälle der Reaktivierung einer Hepatitis B unter der Behandlung mit Anti-CD-20-Antikörpern aufgetreten, die in einigen Fällen zu einer fulminanten Hepatitis, zum Leberversagen und zum Tod geführt haben.
• -Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen deshalb nicht mit Kesimpta behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Vor Beginn der Behandlung mit Kesimpta sollte bei allen Patienten ein Screening auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden. Das Screening sollte als Mindestvorgabe Tests auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und den Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) umfassen. Diese Tests können durch andere geeignete Marker entsprechend den lokalen Leitlinien ergänzt werden. Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder Anti-HBc) sollten vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und sie sollten gemäss den lokalen medizinischen Standards überwacht und behandelt werden, um eine Reaktivierung der Hepatitis B zu verhindern.
• -Im Fall einer HBV-Reaktivierung, sollte Kesimpta pausiert werden bis die aktive Infektion abgeklungen ist.
• -Behandlung hochgradig immungeschwächter Patienten
• -Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Kesimpta den Immunstatus des Patienten zu beurteilen. Kesimpta darf nicht an Patienten mit starker Immunsuppression (z.B. einer signifikanten Neutropenie oder Lymphopenie) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Hochgradig immungeschwächte Patienten dürfen so lange nicht behandelt werden, bis die jeweilige Erkrankung abgeklungen ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten (ausgenommen sind symptomatische Behandlungen mit Kortikosteroiden gegen Rezidive) oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien geschwächt ist (siehe «Interaktionen») dürfen nicht mit Ofatumumab behandelt werden.
• -Behandlung mit Immunsuppressiva vor, während oder nach der Behandlung mit Ofatumumab
• -Bei Einleitung einer Behandlung mit Ofatumumab nach einer immunsuppressiven Therapie bzw. bei Einleitung einer immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ofatumumab muss das Potenzial für überlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Ofatumumab wurde nicht in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapeutika untersucht.
• -Impfungen
• -Alle Impfungen sollten gemäss den Impfleitlinien bei Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Kesimpta und bei inaktivierten Impfstoffen, wenn möglich, mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Kesimpta verabreicht werden.
• -Kesimpta kann die Wirksamkeit von Totimpfstoffen (inaktivierten Impfstoffen) beeinträchtigen.
• -Die Sicherheit von Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen nach einer Therapie mit Kesimpta wurde bisher nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und nach dem Absetzen bis zur B-Zell-Repletion nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Impfung von Säuglingen, die von Müttern geboren wurden, welche während der Schwangerschaft mit Kesimpta behandelt wurden
• -Bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Kesimpta behandelt wurden, sollten so lange keine Lebendimpfstoffe oder abgeschwächten Lebendimpfstoffe verabreicht werden, bis eine Erholung der B-Zellzahl bestätigt wurde. Durch die Depletion der B-Zellen bei diesen Kindern kann das von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen ausgehende Risiko ansteigen.
• -Totimpfstoffe (inaktivierte Impfstoffe) können gemäss der Indikation auch vor der Erholung von der B-Zell-Depletion verabreicht werden, jedoch sollte eine genaue Beurteilung der durch den Impfstoff induzierten Immunreaktionen, ggf. auch unter Hinzuziehung eines qualifizierten Spezialisten, in Betracht gezogen werden, um festzustellen, ob tatsächlich eine schützende Immunantwort ausgelöst wurde (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Malignome
• -Unter anderen anti-CD20 B-Zell depletierenden Therapien wurde ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen, insbesondere Mammakarzinomen, beobachtet. Die Inzidenz lag dabei im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• -Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen (einschliesslich Patienten, die hinsichtlich der Rezidivierung einer malignen Erkrankung aktiv überwacht werden) dürfen nicht mit Ofatumumab behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Malignitäten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ofatumumab sorgfältig abgewogen werden und vor sowie während der Behandlung eine entsprechende Tumorüberwachung durchgeführt werden.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse während der Behandlung mit anderen anti-CD20 Antikörpern
• -Unter der Behandlung mit anderen anti-CD20 Antikörpern traten selten schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sowie schwerwiegende mukokutane Reaktionen auf. Patienten, welche eine schwerwiegende mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Kesimpta zeigen, sollten diese beenden und umgehend medizinisch beurteilen lassen.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Da keine Interaktionen mit Arzneimitteln über Cytochrom P450-Enzyme, andere metabolisierende Enzyme oder Transportstoffe zu erwarten sind, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Impfungen
• -Die Sicherheit einer Impfung mit Lebendimpfstoffen, abgeschwächten Lebendimpfstoffen oder Totimpfstoffen (inaktivierten Impfstoffen) während der Behandlung mit Ofatumumab und die Fähigkeit, eine primäre oder anamnestische Immunantwort zu generieren, wurden bisher nicht untersucht. Durch die B-Zell-Depletion kann die Immunantwort auf Impfungen verringert sein. Es wird empfohlen, dass die Patienten die geplanten Impfungen vor Beginn der Therapie mit Kesimpta abschliessen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Andere immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien
• -Bei der Umstellung von Arzneimitteln mit langfristigen Auswirkungen auf das Immunsystem wie Ocrelizumab, Cladribin, Fingolimod, Natalizumab, Teriflunomid, Mitoxantron oder Dimethylfumarat auf Kesimpta muss während der Einleitung der Behandlung mit Kesimpta aufgrund von möglichen additiven immunsuppressiven Wirkungen Dauer und Wirkungsweise dieser Arzneimittel berücksichtigt werden.
• -Ofatumumab wurde nicht in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapeutika untersucht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Während der Schwangerschaft darf keine Therapie mit Kesimpta eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Kesimpta und für 6 Monate nach der letzten Anwendung von Kesimpta eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen).
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ofatumumab bei Schwangeren vor.
• -Es wurde über eine vorübergehende periphere B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie bei Säuglingen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit anderen Anti-CD20-Antikörpern behandelt worden waren. Die mögliche Dauer der B-Zell-Depletion bei Säuglingen, bei denen in utero eine Exposition gegenüber Ofatumumab bestanden hat, und die Auswirkungen der B-Zell-Depletion auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfstoffen sind nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Aufgrund von Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien wird davon ausgegangen, dass Ofatumumab die Plazentaschranke überwinden und eine B-Zell-Depletion beim Föten verursachen kann (siehe «Präklinische Daten»). Nach intravenöser Verabreichung von Ofatumumab an trächtige Affen während der Organogenese wurde keine Teratogenität beobachtet.
• -Kesimpta sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem möglichen Risiko für den Fötus.
• -Stillzeit
• -Die Anwendung von Ofatumumab bei Frauen während der Stillzeit wurde bisher nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Ofatumumab in die Muttermilch übergeht; humanes IgG ist jedoch in der Muttermilch vorhanden. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Kesimpta auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des gestillten Kindes sollte zusammen mit dem klinischen Nutzen von Kesimpta für die Mutter und den möglichen unerwünschten Wirkungen durch Kesimpta auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Erfahrungen im Hinblick auf die Beeinflussung der Fertilität beim Menschen durch Ofatumumab vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Kesimpta hat wahrscheinlich keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Ungefähr 1500 Patienten mit RMS haben Ofatumumab in klinischen Studien erhalten. In den beiden Zulassungsstudien der Phase III wurden 1882 Patienten mit RMS randomisiert, 946 davon wurden über eine mediane Dauer von 85 Wochen mit Ofatumumab behandelt; 33 % der Patienten, die Ofatumumab erhielten, wurden über mehr als 96 Wochen behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen (UE) (83,6 % vs. 84,2 %) und die UE, die zum Absetzen des Medikaments führten (5,7 % vs. 5,2 %), waren in der Ofatumumab- und der Teriflunomid-Gruppe ähnlich.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit der Anwendung von Ofatumumab in klinischen Studien zur RMS gemeldet wurden, sind untenstehend nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege1(39%), Harnwegsinfektion (12%)
• -Häufig: Oraler Herpes.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (lokal) (11%)
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Sehr häufig: injektionsbedingte Reaktionen (systemisch) (21%)
• -Untersuchungen
• -Häufig: verminderte Immunglobulin M (IgM)-Serumspiegel
• -1 Bei der Bestimmung der Häufigkeit der UAW wurde die Gruppierung der Vorzugsbenennungen (PTs) berücksichtigt.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Infektionen
• -In den klinischen Phase-III-Studien zur RMS war die Gesamthäufigkeit an Infektionen und schweren Infektionen bei den mit Ofatumumab behandelten Patienten vergleichbar mit den mit Teriflunomid behandelten Patienten (51,6% versus 52,7% und 2,5% versus 1,8%).
• -Infektionen der oberen Atemwege
• -Infektionen der oberen Atemwege traten bei den mit Ofatumumab behandelten Patienten häufiger auf als bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten. In den klinischen Studien zur RMS traten bei 39,4 % der mit Ofatumumab behandelten Patienten Infektionen der oberen Atemwege auf; bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten waren es 37,8 %. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und umfassten meistens Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Influenza.
• -Injektionsbedingte Reaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle
• -In den klinischen Phase-III-Studien zur RMS wurden bei 20,6 % bzw. 10,9 % der mit Ofatumumab behandelten Patienten injektionsbedingte Reaktionen (systemisch) und Reaktionen an der Injektionsstelle (lokal) angegeben.
• -Die Inzidenz der injektionsbedingten Reaktionen war bei der ersten Injektion am höchsten (14,4 %) und ging bei den nachfolgenden Injektionen deutlich zurück (4,4 % bei der zweiten, < 3 % ab der dritten Injektion). Die injektionsbedingten Reaktionen waren meist (99,8 %) leicht bis mässig ausgeprägt. Nur zwei (0,2 %) der mit Ofatumumab behandelten MS-Patienten berichteten über schwerwiegende injektionsbedingte Reaktionen. Es gab keine lebensbedrohlichen injektionsbedingten Reaktionen. Zu den Symptomen, die am häufigsten angegeben wurden, (≥2 %) gehörten Fieber, Kopfschmerz, Myalgie, Schüttelfrost und Ermüdung.
• -Lokale Reaktionen am Verabreichungsort waren sehr häufig. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren alle leicht bis mässig ausgeprägt, und es handelte sich dabei nicht um schwerwiegende Ereignisse. Zu den Symptomen, die am häufigsten angegeben wurden (≥2 %) gehörten Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Schwellung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Auffällige Laborwerte
• -Immunglobuline
• -Im Verlauf der klinischen Phase-III-Studien zur RMS wurde eine Abnahme des Mittelwerts für das IgM beobachtet, die jedoch nicht mit einem Risiko für Infektionen, einschliesslich schwerer Infektionen, einherging.
• -Es wurde ein Rückgang des IgM-Wertes um 30,9 % nach 48 Wochen und um 38,8 % nach 96 Wochen festgestellt, während die Mittelwerte für das Serum-IgM insgesamt gut innerhalb der Referenzbereiche blieben. Bei 14,3 % der Patienten führte die Behandlung mit Ofatumumab zu einem Rückgang des IgM-Werts auf einen Wert unter 0,34 g/L.
• -Die Mittelwerte für das Immunglobulin G (IgG) sanken nach 48 Wochen Behandlung vorübergehend um 4,3 %. Nach 96 Wochen wurde jedoch ein Anstieg um 2,2 % festgestellt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung in klinischen Studien zur RMS gemeldet.
• -In klinischen Studien wurden MS-Patienten Dosen von bis zu 700 mg verabreicht, dabei trat keine dosislimitierende Toxizität auf. Im Falle einer Ãœberdosierung wird eine Ãœberwachung des Patienten auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen empfohlen sowie, falls erforderlich, die Einleitung einer geeigneten symptomatischen Behandlung.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code:
• -ausstehend
• -Wirkungsmechanismus
• -B-Zellen spielen aufgrund der Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen, der Freisetzung von autoreaktiven Antikörpern und der Aktivierung von pathogenen T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der MS.
• -Die genauen Mechanismen, durch welche Ofatumumab bei RMS seine therapeutischen klinischen Wirkungen ausübt, sind nicht geklärt, aber es wird eine Immunmodulation durch eine Bindung an CD20-exprimierenden B-Zellen angenommen. Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (IgG1). Es bindet an ein bestimmtes Epitop, das sowohl die kleinen als auch die grossen extrazellulären Schleifen des CD20-Moleküls umfasst, was zu einer langsamen Off-Rate und einer hohen Bindungsaffinität führt. Das CD20-Molekül ist ein transmembranäres Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten ab dem Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium exprimiert wird. Das CD20-Molekül wird auch auf einem kleinen Teil der aktivierten T-Zellen exprimiert.
• -Durch die Bindung von Ofatumumab an CD20 wird die Lyse von CD20-positiven B-Zellen induziert, und zwar in erster Linie durch die komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und in geringerem Masse durch die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch von solchen mit niedriger CD20-Expression induziert. Auch die CD20-exprimierenden T-Zellen werden durch Ofatumumab depletiert.
• -Pharmakodynamik
• -B-Zell-Depletion
• -In den Phase-III-Studien zur RMS führte die Verabreichung von Ofatumumab 20 mg alle 4 Wochen nach initialer Gabe von 20 mg an den Tagen 1, 7 und 14 bereits zwei Wochen nach Behandlungsbeginn zu einer raschen und anhaltenden Reduktion der B-Zellen unter die untere Grenze des Normbereichs (lower limit of normal, LLN, definiert als 40 Zellen/µl), Der Gesamtanteil der Patienten mit einer B-Zellzahl ≤10 Zellen/μl betrug in Woche 2 81,9 % und in Woche 4 91,8 %. Diese B-Zell-Depletion unter ≤10 Zellen/μl wurde bei 98 % der Patienten in Woche 12 beobachtet, hielt bei etwa 97 % der Patienten bis Woche 96 sowie bis zu 120 Wochen an.
• -Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Studie zur Bioäquivalenz beobachtet, bei der das gleiche Dosierungsschema wie in den Phase-III-Studien angewendet wurde. Vor Beginn der Erhaltungsphase in Woche 4 wurden bei 94 % der Patienten Werte für Gesamtzahl der B-Zellen von < 10 Zellen/µl erreicht, in Woche 12 war dies bei 98 % der Patienten der Fall.
• -B-Zell-Repletion
• -Daten aus klinischen RMS-Studien weisen darauf hin, dass die B-Zellen bei mindestens 50 % der Patienten nach 24 bis 36 Wochen nach Absetzen der Behandlung wieder Werte oberhalb des LLN erreichen. In Modellen und Simulationen der B-Zell-Repletion werden diese Daten bestätigt, und es wird eine mittlere Dauer von 40 Wochen bis zur Normalisierung der B-Zell-Zahlen nach dem Absetzen der Behandlung vorausgesagt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kesimpta wurde in zwei zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien mit identischem Design (G2301 [ASCLEPIOS I] und G2302 [ASCLEPIOS II]) bei Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht, bei denen eine schubförmige MS (RMS), ein Wert für den MS-bedingten Behinderungsstatus von 0 bis 5,5 auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) beim Screening sowie mindestens ein dokumentierter Schub im Vorjahr oder zwei Schübe in den beiden Vorjahren oder ein positiver MRT-Befund mit Gadolinium-anreichernden Läsionen im Vorjahr vorlag.
• -In den beiden Studien wurden 927 bzw. 955 Patienten mit RMS im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder subkutane Injektionen mit 20 mg Ofatumumab alle 4 Wochen, beginnend in Woche 4, nach initialer Verabreichung von drei wöchentlichen 20-mg-Dosen in den ersten 14 Tagen (an den Tagen 1, 7 und 14 ) oder Teriflunomid 14 mg Kapseln oral einmal täglich zu erhalten. Zur Gewährleistung der Verblindung erhielten die Patienten ausserdem ein passendes Placebo, das der Behandlung im jeweils anderen Behandlungsarm entsprach (Double-Dummy-Design).
• -Die Behandlungsdauer war bei den einzelnen Patienten unterschiedlich und hing davon ab, wann die Kriterien für das Studienende erfüllt waren. Ãœber beide Studien hinweg betrug die mittlere Behandlungsdauer 85 Wochen, wobei 33,0 % der Patienten in der Ofatumumab-Gruppe, verglichen mit 23,2 % der Patienten in der Teriflunomid-Gruppe, länger als 96 Wochen behandelt wurden.
• -Die Demografie und die Ausgangsmerkmale waren in den Behandlungsarmen und bei beiden Studien ausgewogen (siehe Tabelle 1). Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, die mittlere Krankheitsdauer seit dem Auftreten des ersten Symptoms lag bei 8,2 Jahren und der mittlere EDSS-Wert bei 2,9; 40 % der Patienten waren zuvor nicht mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie (disease-modifying therapy, DMT), behandelt worden und bei 40 % fanden sich bei Gadolinium- (Gd)-anreichernde T1-Läsionen im Baseline-MRT.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die jährliche Rate der bestätigten Schübe (annualised rate of confirmed relapses, ARR). Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die Zeit bis zur Verschlimmerung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 3 Monaten und nach 6 Monaten), die definiert war als eine Zunahme des EDSS-Werts von ≥1,5 (bei Baseline-EDSS 0); ≥1 (bei Baseline-EDSS 1 bis 5) oder ≥0,5 (bei Baseline-EDSS≥5,5). Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Besserung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 6 Monaten), die Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme, die annualisierte Rate neuer oder vergrösserter T2-Läsionen, und die Rate der Abnahme des Hirnvolumens (brain volume loss, BVL). Die wichtigsten auf die Behinderung bezogenen sekundären Endpunkte wurden in einer Meta-Analyse der kombinierten Daten aus den Studien G3201 und G2302 ausgewertet, wie es in den Prüfplänen festgelegt war.
• -Tabelle 1: Demographische Daten und Baseline-Charakteristika
• -Charakteristika Studie G2301 (ASCLEPIOS I) Studie G2302 (ASCLEPIOS II)
• - Ofatumumab (N = 465) Teriflunomid (N = 462) Ofatumumab (N = 481) Teriflunomid (N = 474)
• -Mittleres Alter (Jahre) 38,9 37,8 38,0 38,2
• -Altersgruppe (Jahre) 19-55 18-55 18-55 18-55
• -Weiblich (%) 68,4 68,6 66,3 67,3
• -Mittlere / mediane Dauer der MS seit den ersten Symptomen (Jahre) 8,36 / 6,41 8,18 / 6,69 8,20 / 5,70 8,19 / 6,30
• -Mittlere / mediane Dauer der MS seit der Diagnose (Jahre) 5,77 / 3,94 5,64 / 3,49 5,59 / 3,15 5,48 / 3,10
• -Zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelte Patienten (%) 58,9 60,6 59,5 61,8
• -Anzahl der Schübe in den letzten 12 Monaten 1,2 1,3 1,3 1,3
• -Mittlerer/medianer EDSS-Wert 2,97 / 3,00 2,94 / 3,00 2,90 / 3,00 2,86 / 2,50
• -Mittleres Gesamtvolumen der T2-Läsionen (cm3) 13,2 13,1 14,3 12,0
• -Patienten, die frei von Gd-positiven T1-Läsionen sind (%) 62,6 63,4 56,1 61,4
• -Anzahl der Gd-positiven T1-Läsionen (Mittelwert) 1,7 1,2 1,6 1,5
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kesimpta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de formes récurrentes actives de la sclérose en plaques (SEP).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des maladies neurologiques, y compris de la sclérose en plaques.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 20 mg de Kesimpta administrés par voie sous-cutanée aux intervalles suivants:
• +·administration initiale aux semaines 0, 1 et 2, suivie d'
• +·administrations ultérieures mensuelles débutant á la semaine 4.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement Kesimpta et le numéro de lot.
• +Doses omises
• +Lorsqu'une injection de Kesimpta a été omise, celle-ci doit être administrée le plus rapidement possible; il ne faut pas attendre jusqu'à la prochaine dose prévue. Les doses suivantes doivent être administrées aux intervalles recommandés.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +À ce jour, aucune étude n'a été réalisée chez des patients âgés atteints de sclérose en plaques. L'ofatumumab a été étudié chez des patients âgés de 18 à 55 ans atteints de SEP récurrente (SEP-R). Les résultats de la pharmacocinétique de la population suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +À ce jour, aucune étude spécifique sur l'ofatumumab n'a été réalisée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale ont été inclus dans les études cliniques. Il n'existe pas de données portant sur les patients présentant une insuffisance rénale modérée et grave. Toutefois, l'ofatumumab n'étant pas excrété dans l'urine, il n'est pas prévu qu'une modification de la dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +À ce jour, aucune étude spécifique sur l'ofatumumab n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Le métabolisme hépatique des anticorps monoclonaux comme l'ofatumumab étant négligeable, il n'est pas prévu qu'une insuffisance hépatique influence la pharmacocinétique de ce médicament. Par conséquent, il n'y a pas lieu de présumer qu'une modification de la dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Kesimpta n'ont pas été étudiées à ce jour chez les enfants âgés de 0 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Kesimpta est destiné à l'auto-administration par les patients sous forme d'injection sous-cutanée.
• +Les sites habituels pour les injections sous-cutanées sont le ventre, la cuisse et la partie extérieure du bras.
• +La première injection de Kesimpta doit être effectuée sous la surveillance d'un professionnel de santé (voir « Mises en garde et précautions»).
• +Des instructions détaillées concernant l'administration de l'injection se trouvent dans la notice d'emballage.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.
• +Patients fortement immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +Présence d'une infection active (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Maladies malignes actives connues.
• +Début du traitement pendant la grossesse.
• +Mises en garde et précautions
• +Avant le début du traitement, le personnel médical doit s'assurer que le patient a lu l'information sur la sécurité et qu'il la comprise.
• +Réactions liées à l'injection
• +Les patients doivent être informés du fait que des réactions liées à l'injection surviennent généralement en l'espace de 24 heures et essentiellement après la première injection. D'éventuelles réactions liées à l'injection peuvent être gérées par un traitement symptomatique.
• +Un érythème, un gonflement, des démangeaisons et des douleurs ont compté parmi les symptômes (locaux) d'une réaction au site d'injection qui ont été observés lors des études cliniques.
• +Les réactions systémiques liées à l'injection qui ont été observées lors des études cliniques sont principalement survenues lors de la première injection. Fièvre, céphalée, myalgie, frissons et fatigue faisaient partie des symptômes observés et ceux-ci étaient essentiellement (99,7%) non sévères et de gravité légère à modérée. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, il n'y a pas eu de réactions potentiellement mortelles dues à l'injection.
• +Dans des études cliniques portant sur la SEP-R, seul un bénéfice limité de la prémédication par des stéroïdes, des antihistaminiques ou du paracétamol a été observé. Chez les patients traités par ofatumumab ayant reçu une prémédication par la méthylprednisolone (ou un stéroïde équivalent), des symptômes tels que de la fièvre, une myalgie, des frissons et des nausées sont apparus plus rarement. Dans le cadre de la prémédication par des stéroïdes, il y a toutefois eu une augmentation de la fréquence des symptômes tels que des bouffées congestives, une gêne thoracique, une hypertension, une tachycardie et une douleur abdominale, même en l'absence de traitement par ofatumumab (c.-à-d. chez les patients des bras tériflunomide ayant reçu des injections de placebo). L'utilisation d'une prémédication n'est donc pas nécessaire.
• +La première injection de Kesimpta doit être effectuée sous la surveillance d'un professionnel de santé ayant reçu une formation adéquate.
• +Infections
• +En raison de son mode d'action et en fonction de l'expérience clinique disponible, l'ofatumumab présente un potentiel de risque accru d'infection (voir «Effets indésirables»).
• +L'ofatumumab ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active. Chez les patients présentant une infection active, il faut attendre que l'infection soit guérie avant d'administrer l'ofatumumab (voir «Contre-indications»). Chez les patients rapportant des signes ou des symptômes d'une infection à la suite d'un traitement par l'ofatumumab, ceux-ci doivent être rapidement précisés et les patients doivent être traités en conséquence. Avant un traitement supplémentaire, les patients doivent à nouveau être examinés pour détecter un risque potentiel d'infection.
• +Sur la base du mécanisme d'action de l'ofatumumab, il existe un risque accru d'infection pendant le traitement, y compris d'infections bactériennes, fongiques et virales nouvelles ou réactivées graves. Chez les patients ayant été traités par d'autres anticorps anti-CD20, certaines de ces infections ont été mortelles.
• +Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, la proportion de patients ayant des infections dans le groupe de traitement par ofatumumab et le groupe de traitement par le tériflunomide était similaire. Dans les études cliniques de phase III menées en vue de l'autorisation, au moins une infection est survenue chez 51,6% des patients traités par ofatumumab et chez 52,7% des patients traités par le tériflunomide.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +La LEMP est une infection opportuniste qui est provoquée par le virus John Cunningham (JCV) et qui peut être mortelle ou entraîner des handicaps graves. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été signalé pour l'ofatumumab. Des cas de décès dus à une LEMP sont survenus chez des patients ayant été traités par ofatumumab pour une leucémie lymphatique chronique (certes à des doses intraveineuses bien plus élevées que celles recommandées pour le traitement de la SEP, mais pour une durée de traitement plus courte). En plus, des infections par le virus John Cunningham (JCV) pouvant conduire à une LEMP ont été observées chez des patients ayant été traités par des anticorps anti-CD20 et d'autres traitements contre la SEP. Les médecins doivent donc être attentifs aux signes précoces et aux symptômes d'une LEMP qui peuvent inclure toute sorte de signes et symptômes neurologiques nouveaux ou s'aggravant, ceux-ci pouvant être semblables aux symptômes d'une poussée de sclérose en plaques.
• +Les symptômes de la LEMP sont variés, ils évoluent pendant des jours, voire des semaines, et peuvent inclure des faiblesses croissantes d'un côté du corps ou une maladresse des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels ainsi que des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation qui conduisent à une confusion et à des changements de personnalité. Si une LEMP est suspectée, le traitement par Kesimpta doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue.
• +En cas de suspicion d'une LEMP, une évaluation doit être effectuée au moyen d'une IRM (de préférence avec des produits de contraste), en comparaison avec une IRM réalisée avant le traitement (de préférence ne datant pas de plus de 3 mois), et d'un examen du liquide céphalo-rachidien avec détermination de l'ADN viral JC afin de confirmer le diagnostic, ainsi que d'examens neurologiques répétés.
• +En cas de confirmation de la LEMP, le traitement doit être arrêté définitivement.
• +Réactivation du virus de l'hépatite B
• +Dans les études cliniques avec Kesimpta portant sur la SEP-R, aucun cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) n'a été observé. Toutefois, des cas de réactivation d'une hépatite B sont survenus sous traitement par les anticorps anti-CD20, conduisant, dans certains cas, à une hépatite fulminante, à une insuffisance hépatique et au décès.
• +Pour cette raison, il ne faut pas traiter les patients souffrant d'une hépatite B active par Kesimpta (voir «Contre-indications»). Avant le début du traitement par Kesimpta, un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients. Le dépistage doit au moins comporter les tests de détection de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) et de l'anticorps principal du virus de l'hépatite B (Anti-HBc). Ces tests peuvent être complétés par d'autres marqueurs appropriés selon les directives locales. Les patients présentant une sérologie de l'hépatite B positive (HBsAg ou Anti-HBc) doivent consulter un spécialiste des maladies hépatiques avant le début du traitement et ils doivent être surveillés et traités conformément aux normes médicales locales afin d'éviter une réactivation de l'hépatite B.
• +En cas d'une réactivation du VHB, la prise de Kesimpta doit être interrompue jusqu'à ce que l'infection active disparaisse.
• +Traitement des patients gravement immunodéprimés
• +Il est recommandé d'évaluer le statut immunitaire du patient avant de commencer le traitement par Kesimpta. Kesimpta ne doit pas être administré à des patients présentant une immunosuppression sévère (p.ex. une neutropénie ou une lymphopénie importante) (voir «Contre-indications»).
• +Les patients gravement immunodéprimés ne doivent pas être traités tant que la maladie en question n'a pas disparu (voir «Contre-indications»).
• +Les patients recevant actuellement un traitement immunosuppresseur (à l'exception des traitements symptomatiques par des corticoïdes contre les récidives) ou dont le système immunitaire est affaiblit par des traitements précédents (voir «Interactions») ne doivent pas être traités par ofatumumab.
• +Traitement par des immunosuppresseurs avant, pendant et après le traitement par ofatumumab
• +Lors de l'initiation d'un traitement par ofatumumab après un traitement immunosuppresseur ou lors de l'initiation d'un traitement immunosuppresseur après un traitement par ofatumumab, le potentiel de chevauchement des effets pharmacodynamiques doit être pris en compte (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). L'ofatumumab n'a pas été examiné en association avec d'autres agents thérapeutiques modificateurs de la maladie utilisés pour traiter la SEP.
• +Vaccinations
• +Tous les vaccins doivent être administrées, conformément aux directives en matière de vaccination, au moins 4 semaines avant le début du traitement par Kesimpta dans le cas des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués et, si possible, au moins 2 semaines avant le début du traitement par Kesimpta dans le cas de vaccins inactivés.
• +Kesimpta peut affecter l'efficacité des vaccins tués (vaccins inactivés).
• +La sécurité des vaccinations par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués après un traitement par Kesimpta n'a pas été étudiée à ce jour. Une vaccination avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant le traitement et après l'arrêt du traitement jusqu'à la repopulation en cellules B (voir «Propriétés/Effets»).
• +Vaccination de nourrissons nés de mères traitées par Kesimpta pendant la grossesse.
• +Chez les nourrissons de mères traitées par Kesimpta pendant la grossesse, des vaccins vivants et des vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés tant qu'une récupération du nombre de cellules B n'a pas été confirmée. La déplétion en cellules B chez ces enfants peut provoquer une augmentation du risque lié aux vaccins vivants ou aux vaccins vivants atténués.
• +Les vaccins tués (vaccins inactivés) peuvent, selon l'indication, également être administrés avant la récupération de la déplétion en cellules B; cependant, une évaluation exacte des réactions immunitaires induites par le vaccin, le cas échéant également avec l'aide d'un spécialiste qualifié, doit être envisagée afin de constater si une réponse immunitaire protectrice a vraiment été déclenchée (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Tumeurs malignes
• +Un risque accru de maladies malignes, notamment de cancer du sein, a été observé sous d'autres traitement anti-CD20 à action déplétive sur les cellules B. L'incidence était située dans le cadre du taux de référence attendu chez les patients atteints de SEP.
• +Les patients présentant des maladies malignes actives existantes (y compris les patients faisant l'objet d'une surveillance active pour détecter toute récidive d'une maladie maligne) ne doivent pas être traités par ofatumumab (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant des facteurs de risques de malignité connus, le rapport bénéfice-risque de l'ofatumumab doit être minutieusement évalué et une surveillance adéquate des tumeurs doit être effectuée avant et pendant le traitement.
• +Événements indésirables graves pendant le traitement par d'autres anticorps anti-CD20
• +En cours de traitement par d'autres anticorps anti-CD20, des événements cardiovasculaires graves ainsi que des réactions muco-cutanées graves sont rarement survenus. Les patients présentant une réaction muco-cutanée grave pendant le traitement par Kesimpta doivent arrêter celui-ci et le faire immédiatement évaluer d'un point de vue médical.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose; il est donc pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Étant donné que des interactions avec des médicaments via les enzymes cytochromes P450, d'autres enzymes métaboliques ou des transporteurs ne sont pas attendues, aucune étude sur les interactions n'a été réalisée.
• +Vaccinations
• +La sécurité d'une vaccination avec des vaccins vivants, des vaccins vivants atténués ou des vaccins tués (vaccins inactivés) pendant le traitement par ofatumumab et la capacité de générer une réponse immunitaire primaire ou anamnéstique n'ont pas été étudiées à ce jour. La réponse immunitaire aux vaccinations peut être diminuée du fait de la déplétion en cellules B. Il est recommandé que les patients terminent les vaccinations prévues avant le début du traitement par Kesimpta (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres traitements immunosuppresseurs et immunomodulateurs
• +Lors du passage de médicaments ayant des effets à long terme sur le système immunitaire tels que l'ocrélizumab, la cladribine, le fingolimod, le natalizumab, le tériflunomide, la mitoxantrone ou le fumarate de diméthyle à Kesimpta, la durée et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte pendant l'initiation du traitement par Kesimpta en raison des effets immunosuppresseurs additifs possibles.
• +L'ofatumumab n'a pas été examiné en association avec d'autres agents thérapeutiques modificateurs de la maladie utilisés pour traiter la SEP.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Un traitement par Kesimpta ne doit pas être initié pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant la prise de Kesimpta et pendant une durée de 6 mois après la dernière utilisation de Kesimpta (méthodes conduisant à un taux de grossesse inférieur à 1%).
• +Grossesse
• +À ce jour, on ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de l'ofatumumab par les femmes enceintes.
• +Une déplétion temporaire en cellules B périphériques et une lymphopénie chez les nourrissons dont les mères avaient été traitées par d'autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse ont été rapportées. La durée possible de la déplétion en cellules B chez les nourrissons pour lesquels une exposition à l'ofatumumab in utero existait et les répercussions de la déplétion en cellules B sur la sécurité et l'efficacité des vaccins ne sont pas connues (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +En raison des résultats issus des expérimentations animales, on suppose que l'ofatumumab peut franchir la barrière placentaire et provoquer une déplétion en cellules B chez le fÅ“tus (voir «Données précliniques»). Une tératogénicité suite à l'administration intraveineuse d'ofatumumab à des singes en gestation pendant l'organogénèse n'a pas été observée.
• +Kesimpta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice éventuel pour la mère ne prédomine sur le risque éventuel encouru par le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +L'utilisation de l'ofatumumab par les femmes qui allaitent n'a pas été étudiée à ce jour. On ignore si l'ofatumumab passe dans le lait maternel; toutefois, l'immunoglobuline IgG est présente dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant les effets de Kesimpta sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant allaité doit être pris en considération en même temps que le bénéfice clinique de Kesimpta pour la mère et les effets indésirables éventuels dus à Kesimpta pour le nouveau-né allaité/le nourrisson allaité.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'influence de l'ofatumumab sur la fertilité chez l'être humain. Des études menées sur les animaux ne montrent aucune indication d'effets néfastes directs ou indirects concernant la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Kesimpta n'a probablement aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Environ 1500 patients atteints de SEP-R ont reçu de l'ofatumumab dans le cadre d'études cliniques. Dans les deux études de phase III menées en vue de l'autorisation, 1882 patients atteints de SEP-R ont été randomisés, dont 946 ont été traités par ofatumumab pendant une durée médiane de 85 semaines; 33% des patients ayant reçu de l'ofatumumab ont été traités pendant plus de 96 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
• +Le pourcentage de patients présentant des événements indésirables (EI) (83,6% contre 84,2%) et les EI ayant conduit à l'arrêt du médicament (5,7% contre 5,2%) étaient similaires dans le groupe ayant reçu de l'ofatumumab et le groupe ayant reçu du tériflunomide.
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) qui ont été signalés en rapport avec l'utilisation d'ofatumumab dans les études cliniques portant sur la SEP-R sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par système d'organes. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de leur fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués par ordre de gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection des voies aériennes supérieures1(39%), infection des voies urinaires (12%).
• +Fréquents: herpès buccal.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (13%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (locales) (11%).
• +Lésions, intoxication et complications liées aux procédures
• +Très fréquents: réactions liées à l'injection (systémiques) (21%).
• +Investigations
• +Fréquents: taux d'immunoglobulines M (IgM) réduits.
• +1 Lors de la détermination de la fréquence des EIM, le regroupement des termes préférentiels (PT) a été pris en considération.
• +Description de certains effets indésirables médicamenteux
• +Infections
• +Dans les études cliniques de phase III portant sur la SEP-R, la fréquence globale d'infections et d'infections graves chez les patients traités par ofatumumab était comparable à celle observée chez les patients traités par le tériflunomide (51,6% contre 52,7% et 2,5% contre 1,8%).
• +Infection des voies aériennes supérieures
• +Des infections des voies aériennes supérieures sont survenues plus souvent chez les patients traités par ofatumumab que chez les patients traités par le tériflunomide. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, des infections des voies aériennes supérieures sont survenues chez 39,4% des patients traités par ofatumumab; chez les patients traités par le tériflunomide, le pourcentage était de 37,8%. Les infections étaient principalement légères à modérées et incluaient une rhinopharyngite, des infections des voies aériennes supérieures et la grippe.
• +Réactions liées à l'injection et réactions au site d'injection
• +Dans les études cliniques de phase III portant sur la SEP-R, des réactions liées à l'injection (systémiques) et des réactions au site d'injection (locales) ont été signalées chez respectivement 20,6% et 10,9% des patients traités par ofatumumab.
• +L'incidence des réactions liées à l'injection a été la plus élevée lors de la première injection (14,4%) et a nettement régressé lors des injections suivantes (4,4% lors de la deuxième, < 3% à partir de la troisième injection). Les réactions liées à l'injection étaient la plupart du temps (99,8%) légères à modérées. Seuls deux (0,2%) des patients atteints de SEP traités par ofatumumab ont signalé des réactions graves liées à l'injection. Il n'y a pas eu de réactions potentiellement mortelles liées à l'injection. De la fièvre, une céphalée, une myalgie, des frissons et une fatigue ont compté parmi les symptômes qui ont été indiqués le plus souvent (≥2%).
• +Des réactions locales au site d'administration ont été très fréquentes. Toutes les réactions au site d'injection étaient légères à modérées et il ne s'agissait pas d'événements graves. Érythème, douleurs, démangeaisons et gonflement ont fait partie des symptômes qui ont été signalés le plus souvent (≥2%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Paramètres biologiques anormaux
• +Immunoglobuline
• +Au cours des études cliniques de phase III portant sur la SEP, une diminution du taux moyen d'IgM, qui n'était toutefois pas accompagnée d'un risque d'infections, y compris d'infections graves, a été observée.
• +Une diminution du taux d'IgM de 30,9% après 48 semaines et de 38,8% après 96 semaines a été observée, tandis que les taux moyens d'IgM sériques sont globalement bien restés dans la plage de référence. Chez 14,3% des patients, le traitement par ofatumumab a conduit à une diminution du taux d'IGM à une valeur inférieure à 0,34 g/l.
• +Les taux moyens d'immunoglobulines G (IgG) ont temporairement baissé de 4,3% après 48 semaines de traitement. Toutefois, une augmentation de 2,2% a été observée après 96 semaines.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet surwww.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été signalé dans les études cliniques portant sur la SEP-R.
• +Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 700 mg ont été administrées à des patients atteints de SEP, et il n'y a pas eu de toxicité limitant la dose. En cas d'un surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes ou des symptômes d'effets indésirables, ainsi que, si nécessaire, d'initier un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC:
• +en cours
• +Mécanisme d'action
• +En raison de la production de cytokines pro-inflammatoires, de la libération d'anticorps auto-réactifs et de l'activation de cellules T pathogènes, les cellules B jouent un rôle important dans la pathogénèse de la SEP.
• +Les mécanismes exacts par lesquels l'ofatumumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans le cas de la sclérose en plaques ne sont pas clairs, mais on suppose qu'il y a une immunomodulation par une liaison à des cellules B exprimant le CD20. L'ofatumumab est un anticorps anti-CD20 monoclonal entièrement humain (IgG1). Il se lie à un épitope spécifique qui inclut les petites et les grandes boucles extracellulaires de la molécule CD20, ce qui conduit à un taux de dissociation lent et à une haute affinité de liaison. La molécule CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire qui est exprimée par les lymphocytes B depuis le stade de pré-lymphocytes B jusqu'au stade de lymphocyte B matures. La molécule CD20 est également exprimée sur une petite partie des cellules T activées.
• +La lyse des cellules B exprimant le CD20 est induite par la liaison de l'ofatumumab au CD20, à savoir en premier lieu par la cytotoxicité dépendante du complément (CDC) et, dans une moindre mesure, par la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). De plus, il a été montré que l'ofatumumab induit une lyse aussi bien des cellules exprimant fortement le CD20 que des cellules l'exprimant faiblement. Les cellules T exprimant le CD20 sont également appauvries par l'ofatumumab.
• +Pharmacodynamique
• +Déplétion en cellules B
• +Dans les études de phase III portant sur la SEP, l'administration d'ofatumumab 20 mg toutes les 4 semaines après une administration initiale de 20 mg aux jours 1, 7 et 14 a conduit, deux semaines seulement après le début du traitement, à une réduction rapide et durable des cellules B en-dessous de la limite inférieure de la normale (lower limit of normal, LLN, définie comme étant 40 cellules/µl). La proportion totale de patients ayant un nombre de cellules B ≤10 cellules/μl était de 81,9% à la semaine 2 et de 91,8% à la semaine 4. Cette déplétion en cellules B ≤10 cellules/μl a été observée chez 98% des patients à la semaine 12 et a duré jusqu'à la semaine 96 ainsi que jusqu'à 120 semaines chez environ 97% des patients.
• +Des résultats similaires ont été observés dans une étude sur la bioéquivalence, dans laquelle le même schéma posologique que dans les études de phase III a été utilisé. Avant le début de la phase d'entretien à la semaine 4, des valeurs du nombre global de cellules B de < 10 cellules/µl ont été atteintes chez 94% des patients, et ceci a été le cas pour 98% des patients à la semaine 12.
• +Repopulation en cellules B
• +Des données issues des études cliniques portant sur la SEP-R indiquent que les cellules B atteignent à nouveau des taux supérieurs à la LLN chez au moins 50% des patients après 24 à 36 semaines après l'arrêt du traitement. Ces données sont confirmées dans des modèles et simulations de repopulation en cellules B, et une durée moyenne de 40 semaines est prévue jusqu'à la normalisation du nombre de cellules B après l'arrêt du traitement.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de Kesimpta ont été étudiées dans le cadre de deux études pivots de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre une substance active avec une conception identique (G2301 [ASCLEPIOS I] et G2302 [ASCLEPIOS II]) chez des patients âgés de 18 à 55 ans atteints d'une SEP récurrente (SEP-R), présentant une valeur de niveau de handicap lié à la SEP de 0 à 5,5 sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS) lors du dépistage ainsi qu'au moins une poussée documentée l'année précédente ou deux poussées au cours des deux années précédentes ou une valeur d'IRM positive avec des lésions réhaussées par le gadolinium l'année précédente.
• +Dans les deux études, 927 et 955 patients atteints de SEP ont été randomisés dans un rapport de 1:1 afin de recevoir soit des injections sous-cutanées avec 20 mg d'ofatumumab toutes les 4 semaines, en commençant à la semaine 4, après l'administration initiale de trois doses hebdomadaires de 20 mg au cours des 14 premiers jours (aux jours 1, 7 et 14), soit du tériflunomide 14 mg sous forme de gélules orales une fois par jour. Afin que la procédure d'insu soit garantie, les patients ont également reçu un placebo adapté qui correspondait au traitement dans l'autre bras de traitement respectif (conception de double placebo).
• +La durée de traitement était différente chez chaque patient et elle dépendait du moment où les critères pour la fin de l'étude étaient remplis. Dans les deux études, la durée moyenne de traitement était de 85 semaines, 33,0% des patients du groupe recevant l'ofatumumab ayant été traités plus longtemps que 96 semaines contre 23,2% des patients du groupe recevant le tériflunomide.
• +La démographie et les caractéristiques initiales étaient équilibrées dans les deux bras de traitement et dans les deux études (voir tableau 1). L'âge moyen était de 38 ans, la durée moyenne de la maladie depuis l'apparition du premier symptôme était de 8,2 ans et le score EDSS moyen était de 2,9; 40% des patients n'avaient pas été traités au préalable par un traitement modificateur de la maladie (disease-modifying therapy, DMT) et des lésions en T1 réhaussées par le gadolinium (Gd) ont été trouvées chez 40% dans l'IRM de référence.
• +Le critère d'efficacité principal des deux études était le taux annuel de poussées confirmées (annualised rate of confirmed relapses, ARR). Le temps jusqu'à l'aggravation du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 3 mois et après 6 mois) qui était définie comme une augmentation du score EDSS de ≥1,5 (pour un score EDSS initial de 0), ≥1 (pour un score EDSS initial de 1à 5) ou ≥0,5 (pour un score EDSS initial ≥5,5) a compté parmi les critères d'efficacité secondaires les plus importants. D'autres critères d'évaluation secondaires importants ont été le temps jusqu'à l'amélioration du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 6 mois), le nombre de lésions en T1 réhaussées par le gadolinium par IRM, le taux annualisé de lésions en T2 nouvelles ou agrandies et le taux de diminution du volume du cerveau (brain volume loss, BVL). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants en matière de handicap ont été évalués dans le cadre d'une méta-analyse des données combinées issues des études G3201 et G2302, tel que cela était défini dans les plans de contrôle.
• +Tableau 1: Données démographiques et caractéristiques de référence
• +Caractéristiques Étude G2301 (ASCLEPIOS I) Étude G2302 (ASCLEPIOS II)
• + Ofatumumab (N = 465) Tériflunomide (N = 462) Ofatumumab (N = 481) Tériflunomide (N = 474)
• +Âge moyen (années) 38,9 37,8 38,0 38,2
• +Tranche d'âge (années) 19-55 18-55 18-55 18-55
• +Féminin (%) 68,4 68,6 66,3 67,3
• +Durée moyenne/médiane de la SEP depuis les premiers symptômes (années) 8,36 / 6,41 8,18 / 6,69 8,20 / 5,70 8,19 / 6,30
• +Durée moyenne/médiane de la SEP depuis le diagnostic (années) 5,77 / 3,94 5,64 / 3,49 5,59 / 3,15 5,48 / 3,10
• +Patients traités au préalable par un traitement modificateur de la maladie (%) 58,9 60,6 59,5 61,8
• +Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois 1,2 1,3 1,3 1,3
• +Score EDSS moyen/médian 2,97 / 3,00 2,94 / 3,00 2,90 / 3,00 2,86 / 2,50
• +Volume total moyen des lésions en T2 (cm3) 13,2 13,1 14,3 12,0
• +Patients exempts de lésions en T1 Gd positives (%) 62,6 63,4 56,1 61,4
• +Nombre de lésions en T1 Gd positives (moyenne) 1,7 1,2 1,6 1,5
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für beide Studien sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 zusammengefasst.
• -In beiden Phase-III-Studien (G2301 und G2302) zeigte Kesimpta im Vergleich mit Teriflunomid eine signifikante Verringerung der jährlichen Schubrate von 50,5 % bzw. 58,5 % (beide p < 0,001).
• -Die vorab festgelegte Meta-Analyse der kombinierten Daten ergab, dass durch Kesimpta das Risiko einer über 3 Monate anhaltenden bestätigten Verschlimmerung der Behinderung (confirmed disability worsening, CDW) (Risikoreduktion = 34,4 %, p = 0,002) und das einer über 6 Monate anhaltenden CDW (Risikoreduktion = 32,5 %, p = 0,012) im Vergleich mit Teriflunomid signifikant reduziert wurde (siehe Abbildung 1).
• -Durch Kesimpta wurde ausserdem die Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen und die Rate der neuen oder sich vergrössernden T2-Läsionen signifikant um 95,9 % bzw. 83,6 % reduziert (in beiden Studien zusammen).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse waren in den beiden Phase-III-Studien (G2301 und G2302) sowie in den exploratorischen Analysen von Untergruppen, die auf der Grundlage von Geschlecht, Alter, Körpergewicht, früherer MS-Therapie, des Ausgangswerts für die Behinderung und Krankheitsaktivität definiert wurden, vergleichbar.
• -Langzeitwirksamkeits- und Langzeitsicherheitsdaten einer laufenden open label Extensionsstudie der beiden Phase-III-Studien lagen zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht vor.
• -Tabelle 2: Ãœberblick über die Ergebnisse der Phase-III-Studien zur RMS
• -Endpunkte Studie G2301 (ASCLEPIOS I) Studie G2302 (ASCLEPIOS II)
• -Ofatumumab 20 mg (N = 465) Teriflunomid 14 mg (N = 462) Ofatumumab 20 mg (N = 481) Teriflunomid 14 mg (N = 474)
• -Endpunkte auf Basis von separaten Studien
• -Jährliche Schubrate (ARR) (primärer Endpunkt)1 0,11 0,22 0,10 0,25
• -Reduzierung der Rate 50,5 % (p < 0,001) 58,5 % (p < 0,001)
• -Mittlere Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme 0,0115 0,4523 0,0317 0,5141
• -Relative Reduzierung 97,5 % (p < 0,001) 93,8 % (p<0,001)
• -Anzahl der neuen oder sich vergrössernden T2-Läsionen pro Jahr 0,72 4,00 0,64 4,15
• -Relative Reduzierung 81,9 % (p < 0,001) 84,5 % (p < 0,001)
• -Endpunkte auf der Grundlage von vorab festgelegten Meta-Analysen
• -Anteil der Patienten mit bestätigter Progression der Behinderung nach 3 Monaten2 10,9 % Ofatumumab vs. 15,0 % Teriflunomid
• -Risikoreduktion 34,4 % (p = 0,002)
• -Anteil der Patienten mit bestätigter Progression der Behinderung nach 6 Monaten2 8,1 % Ofatumumab vs. 12,0 % Teriflunomid
• -Risikoreduktion 32,5 % (p = 0,012)
• -1Bestätigte Schübe (begleitet von einer klinisch relevanten Veränderung beim EDSS-Wert). 2 Kaplan-Meier in Monat 24. Progression der Behinderung wurde definiert als eine Zunahme im EDSS-Wert um mindestens 1,5, 1, oder 0,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0, 1 bis 5, bzw. 5,5 oder mehr.
• +Les résultats d'efficacité des deux études sont résumés dans le tableau 2 et la figure 1.
• +Dans les deux études de phase III (G2301 et G2302), Kesimpta a montré une diminution significative du taux annuel de poussées par rapport au tériflunomide, à savoir de 50,5% et de 58,5% respectivement (tous deux p < 0,001).
• +La méta-analyse des données combinées définie auparavant a révélé que Kesimpta a réduit de manière significative le risque d'une aggravation du handicap confirmée durant plus de 3 mois (confirmed disability worsening, CDW) (réduction du risque = 34,4%, p = 0,002) et celui d'une CDW durant plus de 6 mois (réduction du risque = 32,5%, p = 0,012) par rapport au tériflunomide (voir figure 1).
• +En outre, grâce à Kesimpta, le nombre de lésions en T1 réhaussées par le Gd et le taux de lésions en T2 nouvelles ou s'agrandissant a été réduit de manière significative de 95,9% et de 83,6% respectivement (dans les deux études ensemble).
• +Les résultats en matière d'efficacité ont été comparables dans les deux études de phase III (G2301 et G2302) ainsi que dans les analyses exploratoires de sous-groupes définis sur la base du sexe, de l'âge, du poids corporel, de traitements antérieurs de la SEP, de la valeur initiale du handicap et de l'activité de la maladie.
• +Les données concernant l'efficacité à long terme et la sécurité à long terme d'une étude d'extension courante ouverte des deux études de phase III n'étaient pas encore disponibles au moment de l'autorisation.
• +Tableau 2: Vue d'ensemble des résultats des études de phase III portant sur la SEP-R
• +Critères d'évaluation Étude G2301 (ASCLEPIOS I) Étude G2302 (ASCLEPIOS II)
• +Ofatumumab 20 mg (N = 465) Tériflunomide 14 mg (N = 462) Ofatumumab 20 mg (N = 481) Tériflunomide 14 mg (N = 474)
• +Critères d'évaluation sur la base d'études distinctes
• +Taux annuel de poussées (ARR) (critère d'évaluation principal)1 0,11 0,22 0,10 0,25
• +Réduction du taux 50,5% (p < 0,001) 58,5% (p < 0,001)
• +Nombre moyen de lésions en T1 réhaussées par le Gd par IRM 0,0115 0,4523 0,0317 0,5141
• +Réduction relative 97,5% (p < 0,001) 93,8% (p < 0,001)
• +Nombre des lésions en T2 nouvelles ou s'agrandissant par an 0,72 4,00 0,64 4,15
• +Réduction relative 81,9% (p < 0,001) 84,5% (p < 0,001)
• +Critères d'évaluation sur la base de méta-analyses définies au préalable
• +Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée après 3 mois2 10,9% ofatumumab contre 15,0% tériflunomide
• +Réduction du risque 34,4% (p = 0,002)
• +Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée après 6 mois2 8,1% ofatumumab contre 12,0% tériflunomide
• +Réduction du risque 32,5% (p = 0,012)
• +1Poussées confirmées (accompagnées d'une modification cliniquement significative du score EDSS). 2 Kaplan-Meier au mois 24. La progression du handicap a été définie comme une augmentation du score EDSS d'au moins 1,5, 1 ou 0,5 points chez les patients ayant un score EDSS de référence de 0, 1 à 5, ou 5,5 ou plus.
• -Abbildung 1: Zeit bis zur ersten CDW im Laufe von 3 Monaten in Abhängigkeit von der Behandlung (G2301 und G2302 kombiniert, vollständiger Analysensatz)
• +Figure 1: Temps jusqu'à la première CDW au cours de 3 mois en fonction du traitement (G2301 et G2302 combinés, série complète d'analyses)
• -1 The numbers shown on the curves represent Kaplan-Meier estimates of the risk of the event at 24 months (marked by the vertical dashed line).
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung ist in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz eines positiven Nachweises von Antikörpern (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch mehrere Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen die Methodik des Assays, die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit der Inzidenz bei anderen Arzneimitteln, die Ofatumumab enthalten, irreführend sein. Behandlungsinduzierte Antikörper gegen das Arzneimittel («anti-drug antibodies», ADA) in den Phase-III-Studien wurden bei 2 von 923 (0,2 %) der mit KESIMPTA behandelten Patienten nachgewiesen; es wurden keine Patienten mit therapieverstärkenden oder neutralisierenden ADA identifiziert. Bei keinem Patienten wurde eine Auswirkung der positiven ADA-Titer auf die Pharmakokinetik, das Sicherheitsprofil oder die B-Zell-Kinetik festgestellt. Diese Daten reichen jedoch nicht aus, um die Auswirkungen von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von KESIMPTA beurteilen zu können.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
• -Pharmakokinetik
• -Resorption
• -Basierend auf der 12-wöchigen Bioäquivalenzstudie bei Patienten mit RMS (COMB157G2102) führte eine monatliche subkutane Dosis von 20 mg führt zu einem mittleren AUCtau von 483 µg x h/ml und einer mittleren Cmax von 1,43 µg/ml. Der Tmax wurde in der Regel in der ersten Woche nach der Injektion erreicht.
• -Es wird angenommen, dass Ofatumumab nach subkutaner Anwendung, ähnlich wie andere therapeutische monoklonale Antikörper, überwiegend über das Lymphsystem resorbiert wird.
• -Verteilung
• -Insgesamt waren die Werte für das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von Ofatumumab niedrig (3 bis 8 Liter) und konsistent mit den Werten für andere monoklonale Antikörper. Nach zwei intravenösen Infusionen von Ofatumumab (100, 300 oder 700 mg in der ersten oder zweiten Behandlungsphase) bei Patienten mit schubförmig wiederkehrender Multipler Sklerose (RRMS) lag das geometrische Mittel des Vss-Werts nach der zweiten Infusion von Ofatumumab zwischen 2,15 und 2,74 Litern. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Modellierung von Daten aus den Studien mit subkutaner Verabreichung und wiederholter Gabe von 20-mg-Dosen wurde ein zentrales Volumen (Vc) von 2,8 Litern geschätzt.
• -Metabolismus
• -Ofatumumab ist ein Protein, bei dem der erwartete Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen Peptiden und Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme besteht.
• -Elimination
• -Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: über einen zielvermittelten Weg, der im Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht, und über einen zielunabhängigen Weg wie bei anderen IgG-Molekülen, der durch unspezifische Endozytose, gefolgt von intrazellulärem Katabolismus, vermittelt wird. Bei Baseline vorhandene B-Zellen führen dazu, dass die Komponente der zielvermittelten Clearance von Ofatumumab zu Beginn der Therapie grösser ist. Die Gabe von Ofatumumab hat eine starke B-Zell-Depletion zur Folge, was zu einer reduzierten Gesamt-Clearance führt.
• -Die Halbwertszeit im Steady-State wurde auf etwa 16 Tage nach wiederholter subkutaner Gabe von 20 mg Ofatumumab geschätzt. Basierend auf den Ergebnissen des Berichts des PopPK-Modells betrug die geschätzte Clearance (CL) von Ofatumumab nach initialer B-Zell-Depletion in einer Patientenpopulation mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose 0,156 l/Tag.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Ofatumumab wies eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf, die mit der über die Zeit abnehmenden Clearance zusammenhing.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die folgenden Populationsmerkmale haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ofatumumab: Körpergewicht, Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft/Hautfarbe oder die Anzahl der B-Zellen bei Baseline.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Da der hepatische Metabolismus von monoklonalen Antikörpern wie Ofatumumab zu vernachlässigen ist, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik dieses Arzneimittels durch eine Leberfunktionsstörung beeinflusst wird. Es ist daher nicht davon auszugehen, dass bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung eine Dosisänderung erforderlich ist.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Ofatumumab wird nicht über den Urin ausgeschieden; daher ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisänderung nötig ist.
• -Ältere Patienten
• -Bisher wurden keine Studien bei älteren MS-Patienten durchgeführt. Ofatumumab wurde bei RMS-Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht. Aus den Ergebnissen der Populationspharmakokinetik geht hervor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich ist.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen.
• -Geschlecht
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse über mehrere Studien hinweg hatte das Geschlecht einen mässigen (12 %) Einfluss auf das zentrale Verteilungsvolumen von Ofatumumab, wobei bei weiblichen Patienten höhere Werte für die Cmax und die AUC festgestellt wurden (in dieser Analyse waren 48 % der Patienten weiblich und 52 % männlich); diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur chronischen Toxizität einschliesslich der sicherheitspharmakologischen Endpunkte lassen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Zu Ofatumumab wurden weder Mutagenitäts- noch Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Da es sich um einen Antikörper handelt, wird von Ofatumumab keine direkte Interaktion mit der DNA erwartet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die Studien zur embryo-fötalen Entwicklung und zur erweiterten prä- und postnatalen Entwicklung (ePPND) an Affen haben gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Ofatumumab während der Trächtigkeit keine maternale Toxizität und keine Teratogenität verursachte sowie keine Auswirkungen auf die embryo-fötale und die prä-/postnatale Entwicklung hatte. Der NOAEL-Wert für diese Parameter führt zu AUC-basierten Sicherheitsmargen von mindestens dem 160-Fachen im Vergleich zur Exposition des Menschen bei der therapeutischen Monatsdosis von 20 mg. In diesen Studien wurde Ofatumumab im Blut der Föten und Jungtiere nachgewiesen, wodurch die Plazentagängigkeit und die postnatale Exposition der Föten bestätigt wurden. Die Ofatumumab-Behandlung während der Trächtigkeit führte zu der erwarteten Depletion der CD20-positiven B-Zellen bei Muttertieren, Föten und den gesäugten Jungtieren. Bei hohen Dosen (Exposition der Muttertiere mind. das 160-fache im Vergleich zur klinischen Exposition) wurde eine Verminderung des Milzgewichts (ohne histologisches Korrelat) bei Föten und eine Reduzierung der humoralen Immunantwort auf Keyhole-Limpet-Hämocyanin (KLH) bei den gesäugten Jungtieren festgestellt. Alle diese Veränderungen waren während der 6-monatigen behandlungsfreien Periode nach der Geburt reversibel. Bei Jungtieren der Hochdosisgruppe wurde eine frühe postnatale Sterblichkeit festgestellt. Diese ist wahrscheinlich auf opportunistische Infektionen aufgrund der Immunmodulation zurückzuführen. Der NOAEL-Wert in Bezug auf die pharmakologische Aktivität von Ofatumumab für die Jungtiere in der ePPND-Studie führte zu AUC-basierten Sicherheitsmargen von mindestens dem 22-Fachen der Exposition beim Menschen, wenn man die Exposition des Muttertiers beim NOAEL mit der menschlichen Exposition bei der therapeutischen Monatsdosis von 20 mg vergleicht.
• -In einer Fertilitätsstudie in Affen wurden die Endpunkte der männlichen und weiblichen Fertilität nicht beeinflusst. Die auf den NOAEL-Wert bezogene Exposition (AUC) war mindestens 260-mal höher als die menschliche Exposition bei der therapeutischen Monatsdosis von 20 mg.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Anleitung zur Handhabung der Fertigspritze
• -Die Fertigspritze sollte etwa 15 bis 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur erreichen kann. Die Fertigspritze sollte bis zur Verwendung im Originalkarton aufbewahrt werden, und die Nadelkappe sollte erst kurz vor der Injektion entfernt werden. Vor der Anwendung sollte die Lösung durch das Sichtfenster visuell überprüft werden. Die Lösung sollte klar bis leicht trüb sein. Wenn die Flüssigkeit sichtbare Partikel enthält oder trüb ist, darf die Fertigspritze nicht verwendet werden.
• -Eine ausführliche Anleitung zur Verabreichung der Injektion steht in der Packungsbeilage zur Verfügung.
• -Anleitung zur Handhabung des SensoReady-Fertigpens
• -Der Fertigpen sollte etwa 15 bis 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit er Raumtemperatur erreichen kann. Der Fertigpen sollte bis zur Verwendung im Originalkarton aufbewahrt werden, und die Nadelkappe sollte erst kurz vor der Injektion entfernt werden. Vor der Anwendung sollte die Lösung durch das Sichtfenster visuell überprüft werden. Die Lösung sollte klar bis leicht trüb sein. Wenn die Flüssigkeit sichtbare Partikel enthält oder trüb ist, darf der Fertigpen nicht verwendet werden.
• -Eine ausführliche Anleitung zur Verabreichung der Injektion steht in der Packungsbeilage zur Verfügung.
• -Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +1 Les nombres indiqués sur la courbe représentent les estimations du risque d'événements à 24 mois selon la méthode de Kaplan-Meier (marqué par la ligne verticale en pointillés).
• +Immunogénicité
• +Un potentiel d'immunogénicité existe comme cela est la cas pour toutes les protéines thérapeutiques. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Par ailleurs, l'incidence observée d'un test de détection des anticorps positif (y compris des anticorps neutralisants) peut être influencée par plusieurs facteurs. La méthodologie du test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente comptent parmi ces facteurs. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou avec l'incidence avec d'autres médicaments qui contiennent de l'ofatumumab peut être fallacieuse. Des anticorps dirigés contre le médicament qui sont induits par le traitement (anticorps anti-médicaments [«anti-drug antibodies», ADA]) dans les études de phase III ont été détectés chez 2 des 923 (0,2%) patients traités par KESIMPTA; aucun patient ayant des ADA améliorant le traitement ou des ADA neutralisants n'a été identifié. Une incidence d'un titre d'ADA positif sur la pharmacocinétique, le profil de sécurité ou la cinétique des cellules B n'a été observée chez aucun patient. Ces données ne sont toutefois pas suffisantes pour pouvoir évaluer l'incidence des ADA sur la sécurité et l'efficacité de KESIMPTA.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Aucune étude d'évaluation de la sécurité et de l'efficacité chez les enfants et les adolescents (<18 ans) n'a été menée.
• +Pharmacocinétique
• +Absorption
• +Sur la base de l'étude de bioéquivalence d'une durée de 12 semaines menée chez des patients atteints de SEP-R (COMB157G2102), une dose sous-cutanée mensuelle de 20 mg a entraîné une ASCtau moyenne de 483 µg x h/ml et une Cmax moyenne de 1,43 µg/ml. Le Tmax a généralement été atteint au cours de la première semaine après l'injection.
• +On suppose que l'ofatumumab, après avoir été utilisé par voie sous-cutanée, est principalement résorbé par le système lymphatique comme d'autres anticorps monoclonaux thérapeutiques.
• +Distribution
• +Au total, les valeurs du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de l'ofatumumab étaient basses (3 à 8 litres) et en accord avec les valeurs d'autres anticorps monoclonaux. Après deux perfusions intraveineuses d'ofatumumab (100, 300 ou 700 mg au cours de la première ou de la deuxième phase de traitement) à des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), la moyenne géométrique de la valeur Vss après la deuxième perfusion d'ofatumumab était comprise entre 2,15 et 2,74 litres. Sur la base de la modélisation pharmacocinétique des données issues des études comportant une administration par voie sous-cutanée et une administration répétée de doses de 20 mg, un volume central (Vc) de 2,8 litres a été estimé.
• +Métabolisme
• +L'ofatumumab est une protéine dont la voie métabolique attendue consiste en la dégradation en petits peptides et en acides aminés par des enzymes protéolytiques ubiquitaires.
• +Élimination
• +L'ofatumumab est éliminé de deux manières: par une voie à médiation ciblée qui est associée à la liaison aux cellules B et par une voie non ciblée comme chez d'autres molécules d'IgG, qui est médiée par une endocytose non spécifique suivie d'un catabolisme intracellulaire. Les cellules B présentes initialement conduisent au fait que la composante de la clairance à médiation ciblée de l'ofatumumab est plus grande en début de traitement. L'administration d'ofatumumab conduit à une forte déplétion en cellules B, ce qui entraîne une clairance totale réduite.
• +La demi-vie à l'état d'équilibre a été estimée à environ 16 jours après l'administration sous-cutanée répétée de 20 mg d'ofatumumab. Sur la base des résultats du rapport du modèle pharmacocinétique de population (Pop-PK), la clairance estimée (CL) de l'ofatumumab après une déplétion initiale en cellules B dans une population de patients atteints de sclérose en plaques récurrente était de 0,156 l/jour.
• +Linéarité/non-linéarité
• +L'ofatumumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire qui était en rapport avec la clairance décroissante au fil du temps.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les caractéristiques suivantes de la population n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'ofatumumab: poids corporel, sexe, âge, origine ethnique/couleur de peau ou le nombre de cellules B au départ.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le métabolisme hépatique des anticorps monoclonaux comme l'ofatumumab étant négligeable, il n'est pas prévu que la pharmacocinétique de ce médicament soit influencée par une insuffisance hépatique. Une modification de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique ne devrait donc pas être nécessaire.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'ofatumumab n'étant pas excrété dans l'urine, il n'est pas prévu qu'une modification de la dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +À ce jour, aucune étude n'a été réalisée chez des patients âgés atteints de sclérose en plaques. L'ofatumumab a été étudié chez des patients âgés de 18 à 55 ans atteints de SEP récurrente (SEP-R). Les résultats de la pharmacocinétique de la population suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La tolérance et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été démontrées.
• +Sexe
• +Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de la population réalisée à travers plusieurs études, le sexe a eu une influence modérée (12%) sur le volume de distribution central de l'ofatumumab, avec des valeurs élevées de la Cmax et de l'ASC observées chez des patientes (dans cette analyse, 48% des patients étaient de sexe féminin et 52% de sexe masculin); ces effets ont été classifiés comme étant non pertinents d'un point de vue clinique, un ajustement posologique n'est pas recommandé.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles portant sur la toxicité chronique, critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité inclus, n'indiquent pas de risques particuliers pour l'être humain.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +L'ofatumumab n'a pas fait l'objet d'études portant sur la mutagénicité et la carcinogénicité. Étant donné qu'il s'agit d'un anticorps, il ne devrait pas y avoir d'interaction directe entre l'ofatumumab et l'ADN.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études portant sur le développement embryo-fÅ“tal et sur le développement pré- et postnatal renforcé (ePPND) menées sur des singes ont montré que l'administration intraveineuse d'ofatumumab pendant la gestation n'a pas provoqué de toxicité chez la mère ni de tératogénicité ni d'effets sur le développement embryo-fÅ“tal et le développement pré-/postnatal. La valeur de la NOAEL pour ces paramètres conduit à des marges de sécurité basées sur l'ASC au moins 160 fois plus grandes que dans le cas de l'exposition chez l'être humain avec la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg. Dans ces études, l'ofatumumab a été détecté dans le sang des fÅ“tus et des jeunes animaux, ce qui confirme la capacité de l'ofatumumab à passer la barrière placentaire et l'exposition postnatale du fÅ“tus. Le traitement par ofatumumab pendant la gestation a entraîné la déplétion attendue en cellules B CD20 positives chez les mères, les fÅ“tus et les jeunes animaux allaités. À des doses élevées (exposition de la mère au moins 160 fois plus grande que l'exposition clinique), une diminution du poids de la rate (sans corrélat histologique) a été observée chez les fÅ“tus et une réduction de la réponse immunitaire humorale à l'hémocyanine de Megathura crenulata (Keyhole-Limpet-Hämocyanin, KLH) a été observée chez les jeunes animaux allaités. Toutes ces modifications ont été réversibles pendant la période sans traitement d'une durée de 6 mois qui a suivi la naissance. Chez les jeunes animaux du groupe recevant une dose élevée, une mortalité postnatale précoce a été observée. Celle-ci est probablement due à des infections opportunistes en raison de l'immunomodulation. La valeur de la NOAEL concernant l'activité pharmacologique de l'ofatumumab chez les jeunes animaux dans l'étude ePPND a conduit à des marges de sécurité basées sur l'ASC au moins 22 fois plus grandes que l'exposition chez l'être humain, lorsque l'on compare l'exposition de la mère à la NOAEL avec l'exposition humaine à la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg.
• +Dans une étude sur la fertilité menée chez des singes, les critères d'évaluation de la fertilité masculine et féminine n'ont pas été influencés. L'exposition (ASC) basée sur la valeur de la NOAEL était au moins 260 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de tolérance, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Instructions pour la manipulation de la seringue préremplie
• +La seringue préremplie doit être sortie du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant l'injection pour qu'elle puisse atteindre la température ambiante. La seringue préremplie doit être conservée dans son carton jusqu'à ce qu'elle soit utilisée, et le capuchon de l'aiguille ne doit être retiré que juste avant l'injection. Avant l'utilisation, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel à travers la fenêtre de visualisation. La solution doit être limpide à légèrement trouble. Ne pas utiliser la seringue préremplie si le liquide contient des particules visibles ou s'il est trouble.
• +Des instructions détaillées concernant l'administration de l'injection se trouvent dans la notice d'emballage.
• +Instructions pour la manipulation du stylo prérempli SensoReady
• +Le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant l'injection pour qu'il puisse atteindre la température ambiante. Le stylo prérempli doit être conservé dans son carton jusqu'à ce qu'il soit utilisé, et le capuchon de l'aiguille ne doit être retiré que juste avant l'injection. Avant l'utilisation, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel à travers la fenêtre de visualisation. La solution doit être limpide à légèrement trouble. Ne pas utiliser le stylo prérempli si le liquide contient des particules visibles ou s'il est trouble.
• +Des instructions détaillées concernant l'administration de l'injection se trouvent dans la notice d'emballage.
• +Élimination
• +Le médicament non utilisé ou les déchets doivent être éliminés selon les exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Fertigspritze zu 0,4 ml. [B]
• -1 Fertigpen zu 0,4 ml. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Januar 2021.
• +Présentation
• +1 seringue préremplie de 0,4 ml. [B]
• +1 stylo prérempli de 0,4 ml. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile 343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2021.