• -Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 ml d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge de l'enfant et ingéré immédiatement en totalité. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Après le mélange, le médicament reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les purées de légumes, les yaourts, le compote de pommes, l'eau, le lait ou les jus de fruits. Trikafta doit être administré immédiatement après un repas ou une collation riche en graisses.
• +Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 ml d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge de l'enfant et ingéré immédiatement en totalité. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Après le mélange, le médicament reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les purées de légumes, les yaourts, la compote de pommes, l'eau, le lait ou les jus de fruits. Trikafta doit être administré immédiatement après un repas ou une collation riche en graisses.
• -Le tableau 6 présente les effets indésirables observés sous elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor, sous tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor et sous ivacaftor en monothérapie. Les effets indésirables rapportés avec Trikafta sont présentés selon la classification de fréquence MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1 /10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Le tableau 6 présente les effets indésirables observés sous elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor, sous tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor et sous ivacaftor en monothérapie. Les effets indésirables rapportés avec Trikafta sont présentés selon la classification de fréquence MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1 /10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -·Étude de sécurité et d'efficacité en ouvert de 192 semaines (étude 445-105) encore en cours menée chez des patients qui avaient participé aux études 445-102 ou 445-103, avec une analyse intermédiaire portant sur 506 patients à la semaine 96.
• +·Étude de sécurité et d'efficacité en ouvert de 192 semaines (étude 445-105) menée chez des patients qui avaient participé aux études 445-102 ou 445-103.
• +Une étude de sécurité et d'efficacité en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines (étude 445-107) a été menée chez des patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à l'étude 445-106, avec une analyse intermédiaire portant sur 64 patients effectuée à la semaine 96. Le profil de sécurité était comparable à celui observé dans l'étude 445-106.
• -Pendant l'étude 445-106 partie B menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases. Pour les événements indésirables liés à une augmentation des transaminases, le délai moyen (ET) avant l'apparition du premier événement était de 52,1 (62,2) jours et la durée moyenne (ET) était de 15,3 (9,0) jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant l'étude 445-106 partie B menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases. Pour les événements indésirables liés à une augmentation des transaminases, le délai moyen (ET) avant l'apparition du premier événement était de 52,1 (62,2) jours et la durée moyenne (ET) était de 15,3 (9,0) jours (voir « Mises en garde et précautions »).
• -·Insuffisance hépatique nécessitant une transplantation chez un patient présentant une cirrhose et une hypertension portale préexistantes (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
• +·Insuffisance hépatique nécessitant une transplantation chez un patient présentant une cirrhose et une hypertension portale préexistantes (voir «Posologie/Mode d'emploi», « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»)
• -Dans l'étude 445-106 partie B portant sur 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans traités par Trikafta, l'incidence des éruptions cutanées (par exemple rash, éruption prurigineuse) était de 24,2 % (n=16). Les événements indésirables spécifiques comprenaient l'éruption cutanée n=8 (12,1 %), l'éruption érythémateuse n=3 (4,5 %), l'éruption maculo-papuleuse n=2 (3,0 %), l'éruption papuleuse n=2 (3,0 %), l'exfoliation cutanée n=1 (1,5 %), l'urticaire n=1 (1,5 %). Un patient (1,5 %) a présenté une éruption cutanée qui a conduit à l'arrêt du Trikafta. Les autres patients ont présenté des éruptions cutanées qui ont régressé lors de la poursuite du traitement par Trikafta.
• +Dans l'étude 445-106 partie B portant sur 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans traités par Trikafta, l'incidence des rashs (par exemple rash, rash prurigineux) était de 24,2 % (n=16). Les événements indésirables spécifiques comprenaient l'éruption cutanée n=8 (12,1 %), l'éruption érythémateuse n=3 (4,5 %), l'éruption maculo-papuleuse n=2 (3,0 %), l'éruption papuleuse n=2 (3,0 %), l'exfoliation cutanée n=1 (1,5 %), l'urticaire n=1 (1,5 %). Un patient (1,5 %) a présenté une éruption cutanée qui a conduit à l'arrêt du Trikafta. Les autres patients ont présenté des éruptions cutanées qui ont régressé lors de la poursuite du traitement par Trikafta.
• -Étude d'extension sur 192 semaines VX17-445-105, analyse intermédiaire après 96 semaines
• -Dans l'étude VX17-445-105 ouverte, non contrôlée et à long terme, 399 patients (78,9 %) porteurs d'une mutation F508del et d'une mutation à fonction minimale et 107 patients (21,1 %) porteurs d'une mutation F508del homozygote ont été suivis pendant 96 semaines. Jusqu'à la semaine 96, 464 patients (91,7 %) sont restés dans l'étude, 42 patients (8,3 %) ont interrompu le traitement prématurément pour différentes raisons. Parmi eux, 11 patients (2,2 %) ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables, y compris 4 patients (0,8 %) en raison d'une augmentation du taux d'ALAT, d'ASAT et/ou de GGT et un (0,2 %) patient en raison d'une encéphalopathie hépatique.
• -Une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3, > 5 et > 8 × LSN a été constatée respectivement chez 50 (9,9 %), 25 (4,9 %) et 9 patients (1,8 %), dont 2 patients (0,4 %) présentant une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec une augmentation concomitante et nouvelle de la bilirubine totale > 2 × LSN, un patient ayant déjà présenté une maladie de Meulengracht.
• -Des augmentations de la CK ≥2,5-≤5, > 5-≤10 et > 10 × LSN ont été constatées chez 57 (11,3 %), 34 (6,7 %) et 30 patients (5,9 %). Une augmentation de la CK a été considérée comme un événement indésirable chez 55 patients (10,9 %). Deux patients (0,4 %) ont subi une rhabdomyolyse sans atteinte rénale ou myoglobinurie.
• -Des éruptions cutanées sont survenues chez 74 patients (14,6 %). Un patient (0,2 %) a interrompu le traitement en raison d'une éruption cutanée.
• -La pression artérielle systolique moyenne a augmenté entre 2,7 et 4,9 mmHg, la pression artérielle diastolique moyenne a augmenté entre 1,5 et 3,5 mmHg. Dans 12 cas (2,4 %), l'événement indésirable était une pression artérielle élevée.
• -Il y a eu un cas de cataracte non grave qui n'a pas entraîné de modification de la posologie.
• +Étude d'extension sur 192 semaines VX17-445-105
• +Dans l'étude VX17-445-105 ouverte, non contrôlée et à long terme, 400 patients (78,9 %) porteurs d'une mutation F508del et d'une mutation à fonction minimale et 107 patients (21,1 %) porteurs d'une mutation F508del homozygote ont été suivis pendant une durée allant jusqu'à 192 semaines. À la semaine 192, un patient n'avait jamais reçu le traitement, 356 patients (70,4 %) avaient terminé le traitement et 150 patients (29,6 %) avaient interrompu le traitement prématurément pour différentes raisons. Parmi eux, 13 patients (2,6 %) ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables, y compris 8 patients (1,6 %) en raison d'événements liés au foie et un (0,2 %) patient en raison d'une encéphalopathie hépatique.
• +Une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3, > 5 et > 8 × LSN a été constatée respectivement chez 63 (12,5 %), 36 (7,1 %) et 11 patients (2,2 %), dont 2 patients (0,4 %) présentant une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec une augmentation concomitante et nouvelle de la bilirubine totale > 2 × LSN, un patient ayant déjà présenté une maladie de Meulengracht.
• +Des augmentations de la CK ≥2,5-≤5, > 5-≤10 et > 10 × LSN ont été constatées chez 69 (13,6 %), 38 (7,5 %) et 47 patients (9,3 %). Une augmentation de la CK a été considérée comme un événement indésirable chez 72 patients (14,2 %). Trois patients (0,6 %) ont subi une rhabdomyolyse sans atteinte rénale ou myoglobinurie.
• +Des éruptions cutanées sont survenues chez 89 patients (17,6 %). Un patient (0,2 %) a interrompu le traitement en raison d'une éruption cutanée.
• +La pression artérielle systolique moyenne a augmenté entre 2,7 et 5,6 mmHg, la pression artérielle diastolique moyenne a augmenté entre 1,5 et 3,6 mmHg. Des événements indésirables liés à l'augmentation de la pression artérielle ont été observés chez 20 patients (4,0 %).
• +Cinq patients (1,0 %) ont présenté des événements indésirables liés à une cataracte qui n'ont pas entraîné de modification de la posologie.
• +Étude d'extension sur 192 semaines VX19-445-107
• +Une étude d'extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines en cours (étude VX19-445-107) est menée chez des patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à l'étude 445-106, avec une analyse intermédiaire portant sur 64 patients effectuée à la semaine 96. Au total, 28 patients (43,8 %) étaient homozygotes pour la mutation F508del et 36 patients (56,3 %) étaient porteurs du génotype F508del/MF. Dans la partie A, 61 des 64 patients (95,3 %) ont reçu au moins une dose du médicament expérimental et ont terminé le traitement.
• +Une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3, > 5 et > 8 × LSN a été constatée respectivement chez 4 (6,3 %) patients, 1 (1,6 %) patient et aucun patient. Aucun patient n'a présenté d'augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec une augmentation concomitante et nouvelle de la bilirubine totale > 2 × LSN.
• +Chez la majorité des patients, le taux de CK est resté dans les valeurs normales. Quatre patients (6,3 %) avaient un taux de CK > 2,5 × LSN; aucun patient n'a eu un taux de CK > 5 × LSN. Aucun patient n'a présenté de rhabdomyolyse.
• +Des éruptions cutanées sont survenues chez 3 patients (4,7%). Aucun événement d'éruption cutanée n'a entraîné l'interruption ou l'arrêt du traitement par le médicament expérimental.
• +Il n'a pas été observé d'augmentations cliniquement significatives de la pression artérielle.
• +Six patients (9,4 %) ont présenté des événements indésirables liés à une cataracte qui n'ont pas entraîné de modification de la posologie. Ces cataractes ou opacités du cristallin n'avaient pas de répercussion sur la vision et n'étaient plus observées à la fin de l'étude chez trois de ces patients.
• +Effets pharmacodynamiques
• -Dans l'étude 445-104 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), après une période de préinclusion de 4 semaines pendant laquelle les patients ont reçu un traitement par ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Trikafta était de -22,3 mmol/l (IC à 95 %: -24,5; -20,2; P < 0,0001). La différence entre le groupe Trikafta et le groupe contrôle (groupe ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 %: -26,1; -20,1; P < 0,0001).
• -Dans l'étude 445-106 partie B (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -60,9 mmol/l (IC à 95 %: -63,7; -58,2). Les valeurs mesurées pour le taux de chlorure sudoral ont été relevées aux jours de mesure prévus chez le nombre de patients suivant: inclusion n=62, jour 15 n=56, semaine 4 n=56, semaine 12 n=50, semaine 24 n=28.
• -Dans l'étude 445-111 (ayant inclus des patients âgés de 2 à moins de 6 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -57,9 mmol/l (IC à 95 %: -61,3; -54,6).
• +Dans l'étude 445-104 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), après une période de pré-inclusion de 4 semaines pendant laquelle les patients ont reçu un traitement par ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, la variation absolue moyenne du taux de chlorure jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Trikafta était de -22,3 mmol/l (IC à 95 %: -24,5; -20,2; P < 0,0001). La différence entre le groupe Trikafta et le groupe contrôle (groupe ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 %: -26,1; -20,1; P < 0,0001).
• +Dans l'étude 445-106 partie B (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorure jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -60,9 mmol/l (IC à 95 %: -63,7; -58,2). Les valeurs mesurées pour le taux de chlorure sudoral ont été relevées aux jours de mesure prévus chez le nombre de patients suivant: inclusion n=62, jour 15 n=56, semaine 4 n=56, semaine 12 n=50, semaine 24 n=28.
• +Dans l'étude 445-111 (ayant inclus des patients âgés de 2 à moins de 6 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorure jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -57,9 mmol/l (IC à 95 %: -61,3; -54,6).
• -L'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée statistiquement dans trois études de phase III contrôlées en double aveugle (études 445-102, 445-103 et 445-104). Ces études ont inclus des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del. Trois études de phase III en ouvert et non contrôlées (étude 445-105, étude 445-106 partie B et étude 445-111) confirment les données d'efficacité. Trikafta a été développé en tant qu'association contenant de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. Le bénéfice de l'elexacaftor seul et du tezacaftor seul par rapport au traitement en association n'a pas été évalué dans des études cliniques et ces principes actifs ne sont pas disponibles individuellement sous forme de médicaments.
• +L'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée statistiquement dans trois études de phase III contrôlées en double aveugle (études 445-102, 445-103 et 445-104). Ces études ont inclus des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del. Quatre études de phase III en ouvert et non contrôlées (étude 445-105, étude 445-106 partie B, étude 445-111 et étude 445-107) confirment les données d'efficacité. Trikafta a été développé en tant qu'association contenant de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. Le bénéfice de l'elexacaftor seul et du tezacaftor seul par rapport au traitement en association n'a pas été évalué dans des études cliniques et ces principes actifs ne sont pas disponibles individuellement sous forme de médicaments.
• -L'étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 28,4 ans) ont reçu un traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor) pendant une période de préinclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir Trikafta ou tezacaftor/ivacaftor pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Le VEMS moyen lors de l'inclusion, après la période de préinclusion sous tezacaftor/ivacaftor, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 35,0 % à 89,0%).
• -L'étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del (F) et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Des patients âgés de 12 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection ont reçu un traitement par ivacaftor (patients F/Gating) ou par tezacaftor/ivacaftor (patients F/RF) pendant une période de préinclusion en ouvert de 4 semaines. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l'ivacaftor pendant la période de préinclusion. Les patients ont ensuite été randomisés dans le groupe Trikafta ou ont poursuivi le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de préinclusion. Lors de l'inclusion après la période de préinclusion, l'âge moyen était de 37,7 ans et le VEMS moyen était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 29,7 % à 113,5 %).
• +L'étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 28,4 ans) ont reçu un traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir Trikafta ou tezacaftor/ivacaftor pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Le VEMS moyen lors de l'inclusion, après la période de pré-inclusion sous tezacaftor/ivacaftor, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 35,0 % à 89,0%).
• +L'étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del (F) et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Des patients âgés de 12 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection ont reçu un traitement par ivacaftor (patients F/Gating) ou par tezacaftor/ivacaftor (patients F/RF) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l'ivacaftor pendant la période de pré-inclusion. Les patients ont ensuite été randomisés dans le groupe Trikafta ou ont poursuivi le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de pré-inclusion. Lors de l'inclusion après la période de pré-inclusion, l'âge moyen était de 37,7 ans et le VEMS moyen était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 29,7 % à 113,5 %).
• -Dans l'étude 445-102, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24. Par rapport au placebo, le traitement par Trikafta a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 %: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (tableau 7). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines (figure 1). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le VEMS à l'inclusion, le sexe et la région géographique. Au total, 18 patients recevant Trikafta avaient un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La sécurité et l'efficacité dans ce sousgroupe concordaient avec celles observées dans la population totale de l'étude. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.
• +Dans l'étude 445-102, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24. Par rapport au placebo, le traitement par Trikafta a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 %: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (voir tableau 7). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines (voir figure 1). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le VEMS à l'inclusion, le sexe et la région géographique. Au total, 18 patients recevant Trikafta avaient un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La sécurité et l'efficacité dans ce sousgroupe concordaient avec celles observées dans la population totale de l'étude. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.
• -Dans l'étude 445-103, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor), le traitement par Trikafta a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 %: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (tableau 8). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique. Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• +Dans l'étude 445-103, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor), le traitement par Trikafta a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 %: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (voir tableau 8). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique. Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• -Une étude d'extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta est en cours chez les patients qui avaient participé à l'étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107). Dans cette étude d'extension en ouvert, tous les patients ont reçu Trikafta pendant toute la durée de l'étude. Une analyse intermédiaire de l'efficacité a été réalisée après 96 semaines dans l'étude 445-105. Dans l'étude 445-105, les patients des bras témoins des études principales ont présenté des améliorations des critères d'efficacité qui correspondaient à celles des patients ayant reçu Trikafta dans les études principales. Les patients du bras témoin et les patients ayant reçu le Trikafta dans les études principales ont présenté une amélioration durable du VEMS (voir figure 3 et figure 4) et d'autres critères d'efficacité (voir tableau 9) au cours des 96 premières semaines de l'étude d'extension en ouvert. Les résultats en termes d'IMC et de Zscore d'IMC à la semaine 96 de traitement cumulé (semaine 96 dans l'étude 445-105) concordaient avec ceux observés chez les patients porteurs des génotypes étudiés dans l'étude 445-102.
• -Figure 3: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-102 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-102*.
• +L'étude 445-105 était une étude d'extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta menée chez les patients qui avaient participé à l'étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107). Dans cette étude d'extension en ouvert, tous les patients ont reçu Trikafta pendant toute la durée de l'étude.
• +Dans l'étude 445-105, les patients des groupes contrôle des études principales ont présenté des améliorations des critères d'efficacité qui correspondaient à celles des patients ayant reçu Trikafta dans les études principales. Les patients du bras témoin et les patients ayant reçu le Trikafta dans les études principales ont présenté une amélioration durable du VEMS (voir figure 3 et figure 4) et d'autres critères d'efficacité (voir tableau 9). Les résultats en termes d'IMC et de Zscore d'IMC à la semaine 96 de traitement cumulé (semaine 96 dans l'étude 445-105) concordaient avec ceux observés chez les patients porteurs des génotypes étudiés dans l'étude 445-102.
• +Figure 3: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-102 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-102
• -* Le créneau de la semaine 96 de l'étude d'extension incluait les données lors de la visite de la semaine 96 ainsi que les données des visites planifiées ou non, réalisées après la semaine 96 chez les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 96.
• -Figure 4: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-103 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-103.*
• +Figure 4: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-103 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-103
• -* Le créneau de la semaine 96 de l'étude d'extension incluait les données lors de la visite de la semaine 96 ainsi que les données des visites planifiées ou non, réalisées après la semaine 96 chez les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 96.
• -Tableau 9: Étude 445-105 Analyse non contrôlée des critères d'efficacité secondaires à la semaine 96 de l'étude d'extension (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F)
• -Analyse Statistique À la semaine 96 de l'étude d'extension 445-105*
• -PBO dans 445-102 N = 203 ELX/TEZ/IVA dans l'étude 445-102 N = 196 TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 52 ELX/TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 55
• -Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale† (%) n 161 169 45 45
• -Moyenne des MC 15,2 14,3 12,4 11,5
• -IC à 95 % (13,6; 16,7) (12,7; 15,8) (9,6; 15,1) (8,8; 14,2)
• -Variation absolue du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale† (mmol/) n 157 166 42 45
• -Moyenne des MC -48,6 -45,8 -48,3 -49,7
• -IC à 95 % (-51,3; -45,8) (-48,5; -43,0) (-53,7; -42,8) (-55,0; -44,4)
• -Nombre de PEx pendant la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association‡ Nombre d'événements 253 53
• - Taux annuel d'événements estimé (IC à 95 %) 0,21 (0,17; 0,26) 0,21 (0,14; 0,30)
• -VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; SwCl = taux de chlorure sudoral; PEx = exacerbation pulmonaire; moyenne LS = moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés; IC = intervalle de confiance; PBO = placebo.* Le créneau de la semaine 96 de l'étude d'extension incluait les données lors de la visite de la semaine 96 ainsi que les données des visites planifiées ou non, réalisées après la semaine 96 chez les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 96.† Valeur initiale = valeur initiale de l'étude principale.‡ Pour les patients randomisés dans le groupe ELX/TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données des études principales jusqu'à la semaine 96 de traitement dans l'étude 445-105. Pour les patients randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut uniquement les données jusqu'à la semaine 96 de traitement dans l'étude 445-105.
• -
• +Tableau 9: Étude 445-105 Analyse en ouvert des critères d'efficacité secondaires, population complète d'analyse (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F)
• +Analyse Statistique À la semaine 192 de l'étude 445-105
• +PBO dans l'étude 445-102 N = 203 ELX/TEZ/IVA dans l'étude 445-102 N = 196 TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 52 ELX/TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 55
• +Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale* (%) n 136 133 32 36
• +Moyenne des MC 15,3 13,8 10,9 10,7
• +IC à 95 % (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6) (8,1; 13,3)
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale* (mmol/) n 133 128 31 38
• +Moyenne des MC -47,0 -45,3 -48,2 -48,2
• +IC à 95 % (-50,1; -43,9) (-48,5; -42,2) (-55,8; -40,7) (-55,1; -41,3)
• +Nombre de PEx pendant la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association† Nombre d'événements 385 71
• +Taux annuel d'événements estimé (IC à 95 %) 0,21 (0,17; 0,25) 0,18 (0,12; 0,25)
• +VEMS = volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; PEx = exacerbation pulmonaire; moyenne LS = moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés; IC = intervalle de confiance; PBO = placebo. * Valeur initiale = valeur initiale de l'étude principale. † Pour les patients randomisés dans le groupe ELX/TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données des études principales jusqu'à la semaine 192 de traitement dans l'étude 445-105 (N = 255, dont 4 patients qui ne sont pas entrés dans l'étude 445-105). Pour les patients randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut uniquement les données jusqu'à la semaine 192 de traitement dans l'étude 445-105 (N = 255).
• +Étude 445-107
• +Une étude d'extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta est menée chez des patients qui ont terminé l'étude 445-106. L'analyse de la partie A (96 semaines) portait sur 64 enfants âgés de 6 ans et plus et elle a montré des améliorations maintenues du VEMS et du taux de chlorure sudoral concordant avec les résultats observés dans l'étude 445-106. Les résultats des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité dans l'analyse intermédiaire sont présentés dans le tableau 12.
• +Tableau 12: Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse (N = 64) (étude 445-107, partie A)
• +Analyse Statistique Variation absolue à la semaine 96 par rapport à la valeur initiale*
• +VEMS (%) n 45
• +Moyenne des MC 11,2
• +IC à 95 % (8,3; 14,2)
• +Taux de chlorure sudoral (mmol/l) n 56
• +Moyenne des MC -62,3
• +IC à 95 % (-65,9; -58,8)
• +Nombre de PEx pendant la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association† Nombre d'événements 7
• +Taux annuel d'événements observé 0,04
• +VEMS = volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; PEx = exacerbation pulmonaire; MC = moindres carrés; IC = intervalle de confiance. MC = moindres carrés; IC = intervalle de confiance. * Valeur initiale = valeur initiale dans l'étude principale. † La période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données des 66 patients ayant été inclus et qui avaient reçu au moins une dose du traitement dans l'étude principale (étude 445-106 partie B) et/ou qui ont reçu au moins une dose pendant l'étude 445-107.
• +
• +
• -Dans l'étude 445-111, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées jusqu'à la semaine 24. Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de la pharmacocinétique et des critères d'efficacité incluant la variation absolue du taux de chlorure sudoral (voir «Pharmacodynamique») et de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats de critères secondaires d'évaluation de l'efficacité.
• -Tableau 12: Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse (étude 445-111)
• +Dans l'étude 445-111, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées jusqu'à la semaine 24. Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de la pharmacocinétique et des critères d'efficacité incluant la variation absolue du taux de chlorure sudoral (voir «Pharmacodynamique») et de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Voir le tableau 13 pour une synthèse des résultats des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité.
• +Tableau 13: Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse (étude 445-111)
• -Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24** N Nombre d'événements (taux annuel d'événements estimé) 75 12 (0;32) ††
• +Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24** N Nombre d'événements (taux annuel d'événements estimé) 75 12 (0; 32) ††
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 13.
• -Tableau 13: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 14.
• +Tableau 14: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
• -Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 14, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 14, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 14, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 14, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor et celles des métabolites M1-tezacaftor et M23-elexacaftor, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase III, sont présentées par tranche d'âge et par dose administrée dans le tableau 14. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situent dans la fourchette observée chez les patients âgés de 18 ans et plus.
• -Tableau 14. ASC0-24h,ss moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor par tranche d'âge
• +Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor et celles des métabolites M1-tezacaftor et M23-elexacaftor, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase III, sont présentées par tranche d'âge et par dose administrée dans le tableau 15. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situent dans la fourchette observée chez les patients âgés de 18 ans et plus.
• +Tableau 15. ASC0-24h,ss moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor par tranche d'âge
• -Juin 2024
• +Juillet 2024