• -Elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor.
• +Elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor
• -Ivacaftor.
• +Ivacaftor
• -Trikafta est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ou hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation à fonction minimale (voir «Efficacité clinique»).
• +Trikafta est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) (voir «Efficacité clinique»).
• -La prescription de Trikafta est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage devra être réalisé pour confirmer la présence de deux mutations F508del ou d'une mutation F508del et d'une mutation à fonction minimale.
• +La prescription de Trikafta est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage devra être réalisé pour confirmer la présence d'au moins une mutation F508del .
• -Il n'a pas été inclus de patients âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques de Trikafta.
• +Il n'a pas été inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques de Trikafta pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les patients plus jeunes.
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. La dose de Trikafta doit donc être réduite en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir «Interactions» et tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. La dose de Trikafta doit donc être réduite en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir «Interactions» et tableau 2 à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• -L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 2,8 fois l'ASC de l'elexacaftor et de 4 à 4,5 fois l'ASC du tezacaftor. L'administration concomitante d'itraconazole ou de kétoconazole a augmenté de respectivement 15,6 fois et 8,5 fois l'ASC de l'ivacaftor. La dose de Trikafta doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 2,8 fois l'ASC de l'elexacaftor et de 4 à 4,5 fois l'ASC du tezacaftor. L'administration concomitante d'itraconazole ou de kétoconazole a augmenté de respectivement 15,6 fois et 8,5 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Trikafta doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des modèles de simulations ont indiqué que l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A peut augmenter d'environ 1,9 à 2,3 fois l'ASC de l'elexacaftor et du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 2,9 fois l'ASC de l'ivacaftor. La dose de Trikafta doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des modèles de simulations ont indiqué que l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A peut augmenter d'environ 1,9 à 2,3 fois l'ASC de l'elexacaftor et du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 2,9 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Trikafta doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Trikafta (voir «Posologie/Mode d'emploi).
• +L'administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Trikafta (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de warfarine avec Trikafta. Les autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
• +L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de warfarine avec Trikafta. Les autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée par Trikafta sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
• -L'elexacaftor et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L'association tezacaftor/ivacaftor a augmenté d'1,2 fois l'ASC de la pitavastatine, un substrat d'OATP1B1. L'administration concomitante de Trikafta peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3. La bilirubine est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3. Dans l'étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu'à 4,0 µmol/l par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l'inhibition des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l'elexacaftor et M23-ELX in vitro.
• +L'elexacaftor et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L'association tezacaftor/ivacaftor a augmenté d'1,2 fois l'ASC de la pitavastatine, un substrat d'OATP1B1. L'administration concomitante de Trikafta peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3. La bilirubine est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3. Dans l'étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu'à 4,0 µmol/l par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l'inhibition in vitro des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l'elexacaftor et M23-ELX.
• -Il n'a pas été mené d'études adéquates et bien contrôlées de Trikafta chez la femme enceinte. Les expérimentations animales menées avec chaque principe actif individuellement n'ont révélé aucune toxicité directe ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation du traitement pendant la grossesse doit être évitée.
• +Il n'a pas été mené d'études spécifiques et bien contrôlées de Trikafta chez la femme enceinte. Les expérimentations animales menées avec chaque principe actif individuellement n'ont révélé aucune toxicité directe ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation du traitement pendant la grossesse doit être évitée.
• -Mammite, gynécomastie, affection des mamelons, douleur aux mamelons Occasionnels
• -Investigations Bactéries dans les crachats Très fréquents
• +Inflammation du sein, gynécomastie, affection du mamelon douleur au niveau du mamelon Occasionnels
• +Investigations Contamination bactérienne de l'expectoration Très fréquents
• +·Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif de 8 semaines menée chez 258 patients (étude 445-104).
• +
• -Dans l'étude 445-102 (ayant inclus des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation entraînant l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor in vitro), une diminution du taux de chlorures par rapport à la valeur initiale dans la sueur a été observée à la semaine 4 et s'est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de l'inclusion jusqu'à la semaine 24, entre le groupe Trikafta et le groupe placebo, était de -41,8 mmol/l (IC à 95 %: -44,4; -39,3; P < 0,0001).
• -Dans l'étude 445-103 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale, entre le groupe Trikafta et le groupe tezacaftor/ivacaftor, était de -45,1 mmol/l (IC à 95 %: -50,1; -40,1; P < 0,0001).
• +Dans l'étude 445-102 (patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation entraînant l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor in vitro [mutation à fonction minimale]), une diminution du taux de chlorures par rapport à la valeur initiale dans la sueur a été observée à la semaine 4 et s'est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 avec Trikafta par rapport au placebo était de -41,8 mmol/l (IC à 95 %: -44,4; -39,3; P < 0,0001).
• +Dans l'étude 445-103 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale avec Trikafta par rapport au traitement par tezacaftor/ivacaftor associé à l'ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor) était de -45,1 mmol/l (IC à 95 %: -50,1; -40,1; P < 0,0001).
• +Dans l'étude 445-104 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), après une période de préinclusion de 4 semaines pendant laquelle les patients ont reçu un traitement par ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Trikafta était de -22,3 mmol/l (IC à 95 %: -24,5; -20,2; P < 0,0001). La différence entre le groupe Trikafta et le groupe contrôle (groupe ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 %: -26,1; -20,1; P < 0,0001).
• -L'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase III contrôlées en double aveugle (études 445-102 et 445-103). Les deux études 445-102 et 445-103 ont inclus des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del. Un bénéfice clinique significatif a été démontré dans les deux études.
• +L'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans trois études de phase III contrôlées en double aveugle (études 445-102, 445-103 et 445-104) et dans une étude de phase III d'extension en ouvert (étude 445-105). Ces études ont inclus des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del. Un bénéfice clinique significatif a été démontré dans toutes les études.
• -Dans les études 445-102 et 445-103, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose avec au moins une mutation F508del.
• -Les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) étaient exclus des deux études. Les patients ayant participé aux études 445-102 ou 445-103 étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines.
• +L'étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del (F) et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Des patients âgés de 12 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection ont reçu un traitement par ivacaftor (patients F/Gating) ou par tezacaftor/ivacaftor (patients F/RF) pendant une période de préinclusion en ouvert de 4 semaines. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l'ivacaftor pendant la période de préinclusion. Les patients ont ensuite été randomisés dans le groupe Trikafta ou ont poursuivi le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de préinclusion. Lors de l'inclusion après la période de préinclusion, l'âge moyen était de 37,7 ans et le VEMS moyen était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 29,7 % à 113,5 %).
• +Dans les études 445-102, 445-103 et 445-104, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l'exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose avec au moins une mutation F508del.
• +Les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) étaient exclus des études. Les patients ayant participé aux études 445-102 ou 445-103 étaient éligibles pour entrer dans l'étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude 445-105). Les patients ayant participé à l'étude 445-104 étaient éligibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert séparées.
• -Variation absolue du VEMS à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (%) Différence entre les traitements (IC à 95 0%) S/O 13,7 (12,0; 15,3)
• +Variation absolue du VEMS à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 13,7 (12,0; 15,3)
• -Dans l'étude 445-103, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor, le traitement par Trikafta a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 %: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (tableau 7). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• +Dans l'étude 445-103, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor), le traitement par Trikafta a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 %: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (tableau 7). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• -Une étude d'extension en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta est en cours chez les patients qui avaient participé à l'étude 445-102 ou 445-103. Chez les patients homozygotes pour la mutation F508del qui avaient participé à l'étude 445-103 (n = 107), une analyse d'efficacité intermédiaire a été effectuée après réalisation de la visite de la semaine 24 de l'étude 445-105.
• +Une étude d'extension en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta est en cours chez les patients qui avaient participé à l'étude 445-102 ou 445-103. Chez les patients homozygotes pour la mutation F508del qui avaient participé à l'étude 445-103 (N = 107), une analyse d'efficacité intermédiaire a été effectuée après réalisation de la visite de la semaine 24 de l'étude 445-105.
• +Étude 445-104
• +Après une période de pré-inclusion de 4 semaines sous ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne intragroupe du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative de 3,7 % dans le groupe Trikafta (IC à 95 %: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (voir le tableau 8). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15. Des améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, la région géographique ou le groupe de génotype (F/Gating ou F/RF).
• +Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l'étude.
• +Tableau 8: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-104)
• +Analyse* Statistique Groupe contrôle# N = 126 Groupe Trikafta N = 132
• +Critère principal
• +Variation absolue du VEMS de l'inclusion jusqu'à la semaine 8 (%) Variation intragroupe (IC à 95 %) 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6)
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Principaux critères secondaires et autres critères secondaires
• +Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de l'inclusion jusqu'à la semaine 8 (mmol/l) Variation intragroupe (IC à 95 %) 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 (-24,5; -20,2)
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale comparativement au groupe contrôle (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 3,5 (2,2; 4,7)
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale comparativement au groupe contrôle (mmol/l) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O -23,1 (-26,1; -20,1)
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R de l'inclusion jusqu'à la semaine 8 (points) ± Variation intragroupe (IC à 95 %) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu'à la semaine 8 par rapport au score initial comparativement au groupe contrôle (points) ± Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 8,7 (5,3; 12,1)
• +VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; IC: intervalle de confiance; S/O: sans objet; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose). * La valeur initiale pour le critère principal et les critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de préinclusion de 4 semaines sous ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor. # Groupe ivacaftor ou groupe tezacaftor/ivacaftor. ± Il n'a pas été effectué d'ajustement pour multiplicité des scores du domaine respiratoire CFQ-R selon la procédure de tests hiérarchisés.
• +
• +
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 8.
• -Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus
• - Principe actif Cmax (µg/ml) ASC0-24h ou ASC0-12h (µg∙h/ml)*
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 9.
• +Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus
• + Principe actif Cmax (µg/ml) ASC0-24h,ss ou ASC0-12h,ss (µg∙h/ml)*
• -* ASC0-24h pour l'elexacaftor et le tezacaftor et ASC0-12h pour l'ivacaftor
• +* ASC0-24h pour l'elexacaftor et le tezacaftor et ASC0-12h pour l'ivacaftor. ET: écarttype; Cmax : concentration maximale observée; ASCss : aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps à l'état d'équilibre.
• -Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
• +Tableau 10: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
• -Voie principale • Fèces: 87,3 % (principalement sous forme de métabolites) • Urines: 0,23 % ·Fèces: 72 % (sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ) ·Urines: 14 % (0,79 % sous forme inchangée) ·Fèces: 87,8 % ·Urines: 6,6 %
• +Voie principale ·(principalement sous forme de métabolites) Fèces: 87,3 % ·Urines: 0,23 % ·(sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ) Fèces: 72 % ·Urines: 14 % (0,79 % sous forme inchangée) ·Fèces: 87,8 % ·Urines: 6,6 %
• -Voir le tableau 9, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 10, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 9, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 10, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 9, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 10, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 9, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 10, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -L'elexacaftor seul ou en association avec le tezacaftor et l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15). Après administration répétée d'elexacaftor, de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC de l'elexacaftor était augmentée d'environ 25 % et la Cmax de 12 %, l'ASC du tezacaftor était augmentée de 20 % mais la Cmax était comparable et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 1,5 fois et la Cmax de 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.
• +L'elexacaftor seul ou en association avec le tezacaftor et l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15). Après administration répétée d'elexacaftor, de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC de l'elexacaftor était augmentée de 25 % et la Cmax de 12 %, l'ASC du M23elexacaftor était augmentée de 73 % et la Cmax de 70 %, l'ASC de l'elexacaftor et du M23elexacaftor combinés était augmentée de 36 % et la Cmax de 24 %, l'ASC du tezacaftor était augmentée de 20 % mais la Cmax était comparable et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 50 % et la Cmax de 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.
• -Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor observées dans les études de phase III, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population, sont présentées par tranche d'âge dans le tableau 10. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont comparables chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans et chez les patients adultes.
• -Tableau 10. Exposition moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor, par tranche d'âge
• -Tranche d'âge Dose Elexacaftor ASC0-24h,ss (µg∙h/ml) Tezacaftor ASC0-24h,ss (µg∙h/ml) Ivacaftor ASC0-12h,ss (µg∙h/ml)
• -Adolescents (12 à < 18 ans) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 147 (36,8) 88,8 (21,8) 10,6 (3,35)
• -Adultes (≥18 ans) 168 (49,9) 89,5 (23,7) 12,1 (4,17)
• +Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor observées dans les études de phase III, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population, sont présentées par tranche d'âge dans le tableau 11. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont comparables chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans et chez les patients adultes.
• +Tableau 11. Exposition moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor, par tranche d'âge
• +Tranche d'âge Dose Elexacaftor ASC0-24h,ss ( µg∙h/ml) Tezacaftor ASC0-24h,ss (µg∙h/ml) Ivacaftor ASC0-12h,ss (µg∙h/ml)
• +Adolescents (12 à < 18 ans) (N = 72) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 147 (36,8) 88,8 (21,8) 10,6 (3,35)
• +Adultes (≥18 ans) (N = 179) 168 (49,9) 89,5 (23,7) 12,1 (4,17)
• -Chez les mâles à la dose de 75 mg/kg/jour (6 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de son métabolite) et chez les femelles à la dose de 35 mg/kg/jour (7 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de son métabolite), l'elexacaftor a entraîné une diminution de la fertilité mâle et femelle, de l'accouplement chez les mâles et des indices de fertilité chez les femelles.
• -L'elexacaftor n'a pas été tératogène à la dose de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 125 mg/kg/jour chez le lapin (environ 9 fois et 4 fois respectivement la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de son métabolite [chez le rat] et d'après l'ASC de l'elexacaftor [chez le lapin]). Chez le rat, une diminution poids fœtal moyen a été observée après l'administration de doses ≥25 mg/kg/jour chez les mères (environ 4 fois la DMRH d'après l'ASC). Dans l'étude du développement prénatal et postnatal chez le rat, il n'a pas été observé d'effets indésirables aux doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 1 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de son métabolite). Un passage transplacentaire de l'elexacaftor a été observé chez des rates gestantes.
• +Chez les mâles à la dose de 75 mg/kg/jour (6 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de ses métabolites) et chez les femelles à la dose de 35 mg/kg/jour (7 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de ses métabolites), l'elexacaftor a entraîné une diminution de la fertilité mâle et femelle, de l'accouplement chez les mâles et des indices de fertilité chez les femelles.
• +L'elexacaftor n'a pas été tératogène à la dose de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 125 mg/kg/jour chez le lapin (environ 9 fois et 4 fois respectivement la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de ses métabolites [chez le rat] et d'après l'ASC de l'elexacaftor [chez le lapin]). Chez le rat, une diminution du poids fœtal moyen a été observée après l'administration de doses ≥25 mg/kg/jour chez les mères (environ 4 fois la DMRH d'après l'ASC). Dans l'étude du développement prénatal et postnatal chez le rat, il n'a pas été observé d'effets indésirables aux doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 1 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de ses métabolites). Un passage transplacentaire de l'elexacaftor a été observé chez des rates gestantes.
• -Boîte de 84 comprimés (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 14 comprimés pelliculés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 100 mg/50 mg/75 mg et 7 comprimés pelliculés d'ivacaftor 150 mg). [A]
• +·Boîte de 84 comprimés (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 14 comprimés pelliculés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 100 mg/50 mg/75 mg et 7 comprimés pelliculés d'ivacaftor 150 mg). [A]
• -Octobre 2020
• +Juin 2021