• -Le tréosulfan en association avec la fludarabine est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients adultes atteints de pathologies malignes et non malignes et chez les enfants et adolescents atteints de pathologies malignes âgés de plus de 1 mois.
• +TRECONDI en association avec la fludarabine est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques âgé de plus d’1 mois atteints de pathologies malignes et non malignes.
• -TRECONDI doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des traitements de conditionnement préalable aux greffes allogéniques de CSH.
• +TRECONDI doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des traitements de conditionnement préalable aux greffes allogéniques de CSH.
• -La dose et le schéma d'administration recommandés sont:
• +La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
• -La dose et le schéma d'administration recommandés sont:
• -• 14 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 42 g/m².
• -• 30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m².
• -• TRECONDI doit être administré avant la fludarabine aux Jours -6, -5, -4 (protocole FT14).
• -• 5 mg/kg de thiotépa administré deux fois par jour (protocole d'intensification), à raison de 2 perfusions intraveineuses de 2 à 4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• +La dose et le schéma d’administration recommandés sont :
• +-14 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 42 g/m².
• +-30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m².
• +-TRECONDI doit être administré avant la fludarabine aux Jours -6, -5, -4 (protocole FT14).
• +-5 mg/kg de thiotépa administré deux fois par jour, à raison de 2 perfusions intraveineuses de
• +2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• +Instructions posologiques particulières
• +
• -Aucun patient de plus de 70 ans n'a été inclus. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, quel que soit le sous-groupe concerné.
• +Aucun patient de plus de 70 ans n'a été inclus. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans aucun sous-groupe de patients âgés.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération légère à modérée de la fonction rénale et hépatique; toutefois, TRECONDI est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale et hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Enfants et adolescents
• -TRECONDI est administré en association avec la fludarabine, avec thiotépa (protocole d'intensification; protocole FT10-14TT) ou sans thiotépa (protocole FT10-14).
• -La dose et le schéma d'administration recommandés sont:
• --10-14 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 30-42 g/m².
• -Il convient d'établir la dose de TRECONDI en fonction de la surface corporelle du patient conformément au tableau suivant (voir rubrique «Pharmacocinétique»):
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère à modérée; toutefois, le TRECONDI est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance sévère (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Population pédiatrique (patients âgés de plus d’1 mois)
• +TRECONDI est administré en association avec la fludarabine, avec thiotépa (protocole d’intensification ; protocole FT10-14TT) ou sans thiotépa (protocole FT10-14).
• +La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
• +-10-14 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 30-42 g/m²;
• +il convient d’établir la dose de TRECONDI en fonction de la surface corporelle du patient conformément au tableau suivant (voir rubrique «Pharmacocinétique»):
• -≤0,5 10,0
• -> 0,5 – 1,0 12,0
• -> 1,0 14,0
• +< 0,4 10,0
• +≥ 0,4 à < 0,9 12,0
• +≥ 0,9 14,0
• --30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m².
• --TRECONDI doit être administré avant la fludarabine.
• --thiotépa (protocole d'intensification de 5 mg/kg, deux fois par jour) administré à raison de deux perfusions intraveineuses de 2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• -La sécurité et l'efficacité de TRECONDI chez les enfants de moins de 1 mois n'ont pas été établies à ce jour.
• -Mode d'administration
• +-30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m²;
• +-TRECONDI doit être administré avant la fludarabine;
• +-Thiotépa (protocole d’intensification de 5 mg/kg, deux fois par jour) administré à raison de deux perfusions intraveineuses de 2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• +TRECONDI n’est pas autorisé pour un emploi chez les enfants de moins d’1 mois.
• +Mode d’administration
• -Précautions à prendre avant/lors de la manipulation ou avant/lors de l'administration du médicament
• -Lors de la manipulation de TRECONDI, il convient d'éviter tout risque d'inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent en aucun cas manipuler les cytotoxiques.
• -L'administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d'éviter une extravasation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration (voir rubrique «Remarques particulières»).
• +Précautions à prendre avant/lors la manipulation ou avant/lors de l’administration du médicament
• +Lors de la manipulation du TRECONDI, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent en aucun cas manipuler les cytotoxiques.
• +L’administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d’éviter une extravasation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique «Remarques particulières».
• -•Hypersensibilité au principe actif
• -•Maladie infectieuse active non contrôlée
• -•Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale concomitante d'intensité sévère
• -•Anémie de Fanconi et autres troubles de la réparation de l'ADN
• -•Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»)
• -•Administration de vaccins vivants
• +·Hypersensibilité au principe actif
• +·Maladie infectieuse active non contrôlée
• +·Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale concomitante d’intensité sévère
• +·Anémie de Fanconi et autres troubles de la réparation de l’ADN
• +·Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»)
• +·Administration de vaccins vivants
• -L'effet thérapeutique recherché d'un traitement de conditionnement à base de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d'une pancytopénie apparaissant chez tous les patients. Il est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu'à récupération du système hématopoïétique.
• -Au cours des phases de neutropénie sévère (durée médiane de la période neutropénique de 14-17,5 jours chez l'adulte et de 21-24 jours chez les enfants et adolescents), le risque d'infection est augmenté. En conséquence, un traitement anti-infectieux (antibactérien, antiviral, antifongique) administré de manière empirique ou prophylactique doit être envisagé. L'utilisation de facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF) ou la transfusion de plaquettes et/ou de globules rouges doivent être réalisées suivant l'indication médicale.
• +L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients (voir «Affections hematologiques et du système lymphatique» sous rubrique «Effets indésirables»). Il est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu’à récupération du système hématopoïétique.
• +Au cours des phases de neutropénie sévère (durée médiane de la période neutropénique de 14-17,5 jours chez l’adulte et de 20-22 jours chez les enfants et adolescents), le risque d’infection est augmenté. En conséquence, un traitement anti-infectieux (antibactérien, antiviral, antifongique) administré de manière empirique ou prophylactique doit être envisagé. L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF) ou la transfusion de plaquettes et/ou de globules rouges doivent être réalisées suivant l’indication médicale.
• -Les tumeurs malignes secondaires sont des complications bien établies survenant après la greffe allogénique de CSH chez les patients survivants à long terme. Les circonstances selon lesquelles TRECONDI contribue à leur survenue restent inconnues. Le risque de survenue de tumeurs malignes secondaires doit être expliqué au patient. Au vu des données obtenues chez l'homme, TRECONDI a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC).
• +Les tumeurs malignes secondaires sont des complications bien établies de la pré-transplantation allogénique de CSH chez les patients survivants à long terme. Les circonstances selon lesquelles TRECONDI contribue à leur survenue restent inconnues. Le risque de survenue de tumeurs malignes secondaires doit être expliqué au patient. Au vu des données obtenues chez l’homme, le TRECONDI a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC).
• -La mucite buccale (y compris à grades de sévérité élevés) constitue un effet indésirable fréquent du traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH (voir rubrique «Effets indésirables»). Le recours à une prophylaxie des mucites (p.ex. antimicrobiens topiques, protecteurs à effet barrière, glace et hygiène buccale adéquate) est recommandé.
• +La mucite buccale (y compris à grades de sévérité élevés) constitue un effet indésirable très fréquent du traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH (voir rubrique «Effets indésirables»). Le recours à une prophylaxie des mucites (ex. antimicrobiens topiques, protecteurs à effet barrière, glace et hygiène buccale adéquate) est recommandé.
• -L'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée.
• +L’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.
• -TRECONDI peut altérer la fertilité. Il est donc conseillé aux hommes traités par TRECONDI de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement, en raison du risque de survenue d'une stérilité non réversible liée au traitement par TRECONDI.
• -Une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Enfants et adolescents
• +TRECONDI peut altérer la fertilité. Il est donc conseillé aux hommes traités par TRECONDI de ne pas concevoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement, en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible liée au traitement avec le TRECONDI.
• +Une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Population pédiatrique
• -Des cas isolés de convulsions ont été décrits chez des nourrissons (âgés de ≤4 mois) atteints de déficits immunitaires primitifs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI associé à la fludarabine ou au cyclophosphamide. En conséquence, il convient de surveiller étroitement les nourrissons âgés de ≤4 mois à la recherche de signes de réactions indésirables de nature neurologique. Bien que l'imputabilité de TRECONDI n'ait pas été établie, l'utilisation d'une prophylaxie chez les enfants âgés de moins de 1 an pourrait être envisagée.
• +Des cas isolés de convulsions ont été décrits chez des nourrissons (âgés de ≤ 4 mois) atteints de déficits immunitaires primitifs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI associé à la fludarabine ou au cyclophosphamide. En conséquence, il convient de surveiller étroitement les nourrissons âgés de ≤ 4 mois à la recherche de signes de réactions indésirables de nature neurologique.
• +Bien que l’imputabilité du TRECONDI n’ait pas été établie, l’utilisation d’une prophylaxie chez les enfants âgés de moins d’1 an pourrait être envisagée.
• -Un lien significatif a été établi entre l'âge et la survenue de toxicités respiratoires chez les enfants et adolescents recevant un traitement de conditionnement à base de TRECONDI.
• -Les enfants de moins de 1 an (principalement les patients atteints de pathologies non malignes, en particulier de déficits immunitaires) sont davantage exposés à des toxicités respiratoires de grade III/IV, lesquelles sont probablement liées à la présence d'infections pulmonaires pré-existantes au traitement de conditionnement.
• +Un lien significatif a été établi entre l’âge et la survenue de toxicités respiratoires chez le patient pédiatrique recevant un traitement de conditionnement à base de TRECONDI.
• +Les enfants de moins d’1 an (principalement les patients atteints de pathologies non malignes, en particulier de déficits immunitaires) sont davantage exposés à des toxicités respiratoires de grade III/IV, lesquelles sont probablement liées à la présence d’infections pulmonaires préexistantes au traitement de conditionnement.
• -Une dermite du siège est possible chez les jeunes enfants en raison de l'élimination de TRECONDI dans les urines. Un changement fréquent des couches jusqu'à 6 à 8 heures après chaque perfusion de TRECONDI est donc de rigueur.
• +Une dermite du siège est possible chez les jeunes enfants en raison de l’élimination du TRECONDI dans les urines. Un changement fréquent des couches jusqu’à 6 à 8 heures après chaque perfusion de TRECONDI est donc de rigueur.
• -TRECONDI est considéré comme un irritant. Son administration par voie intraveineuse doit donc être réalisée dans des conditions assurant la protection du patient. En cas d'extravasation suspectée, il convient de mettre en place des mesures générales de prise en charge. Aucune mesure n'est à ce jour recommandée en particulier.
• +TRECONDI est considéré comme un irritant. Son administration par voie intraveineuse doit donc être réalisée dans des conditions assurant la protection du patient. En cas d’extravasation suspectée, il convient de mettre en place des mesures générales de prise en charge. Aucune mesure n’est à ce jour recommandée en particulier.
• -Aucune interaction avec TRECONDI n'a été décrite dans le cadre de chimiothérapies intensives.
• -Des études in vitro approfondies ne permettent pas d'exclure totalement le risque d'interactions entre des concentrations plasmatiques élevées de TRECONDI et les cytochromes CYP3A4, CYP2C19 ou les substrats de la P-gp. En conséquence, les médicaments à index thérapeutique étroit (p.ex. digoxine) et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou de la P-gp ne doivent pas être administrés au cours d'un traitement par TRECONDI.
• -L'effet de TRECONDI sur la pharmacocinétique de la fludarabine n'est pas connu.
• -Grossesse, allaitement
• -Femmes en âge de procréer/Contraception des patients de sexe masculin et féminin
• -Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes actifs sexuellement doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
• +Aucune interaction avec TRECONDI n’a été décrite dans le cadre de chimiothérapies intensives.
• +Des études in vitro approfondies ne permettent pas d’exclure totalement le risque d’interactions entre des concentrations plasmatiques élevées de TRECONDI et les cytochromes CYP3A4, CYP2C19 ou les substrats de la glycoprotéine P (P-gp).
• +Tresulfan n'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 en utilisant la testostérone comme substrat. Cependant, en utilisant le midazolam comme substrat, TRECONDI était un inhibiteur réversible du CYP2C19 et du 3A4. Tresulfan n'inhibe pas le transport des substrats à travers différentes protéines de transport à l'exception de la P-gp et de MATE2 à des concentrations très élevées.
• +La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie prédit une interaction faible (rapport des ASC ≥ 1,25 et < 2) à modérée (rapport des ASC ≥ 2 et < 5) pour le CYP3A4, une interaction faible pour le CYP2C19 et une interaction négligeable (rapport des ASC < 1,25) pour la P-gp. En conséquence, les médicaments à index thérapeutique étroit (p.ex. Tacrolismus) et qui sont des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 ne doivent pas être administrés au cours d’un traitement par TRECONDI.
• +Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques des médicaments concomitants (demi-vie, par ex.) et de la répartition temporelle de leurs administrations, il est possible que le risque d’interaction soit réduit à un niveau nul (rapport des ASC < 1,25) si tous les médicaments concomitants sont administrés 2 heures avant ou 8 heures après la perfusion intraveineuse du TRECONDI sur 2 heures.
• +L’effet du TRECONDI sur la pharmacocinétique de la fludarabine n’est pas connu.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes actifs sexuellement doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.
• -À ce jour, il n'existe pas de données concernant l'emploi de TRECONDI chez la femme enceinte. Il n'existe pas d'expérimentations animales suffisantes concernant la toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). TRECONDI est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Il n’existe pas de données sur l’emploi de TRECONDI chez la femme enceinte. Les études expérimentales sur les animaux sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité de reproduction (voir rubrique «Données préclinique»). TRECONDI est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• -On ne sait pas si TRECONDI est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu avant le traitement par TRECONDI.
• +On ne sait pas si TRECONDI est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu au avant le traitement par TRECONDI.
• -TRECONDI est susceptible de diminuer la fertilité chez l'homme et chez la femme. Il est conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du risque de survenue d'une stérilité non réversible.
• -Comme c'est le cas avec d'autres agents alkylants utilisés en traitement de conditionnement, TRECONDI peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause chez les patientes pré-ménopausées.
• +TRECONDI est susceptible de diminuer la fertilité chez l’homme et chez la femme (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Il est conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible.
• +Comme c’est le cas avec d’autres agents alkylants utilisés en traitement de conditionnement, TRECONDI peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause chez les patientes préménopausées.
• -TRECONDI a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il est probable que certaines réactions indésirables de TRECONDI telles que nausées, vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.
• +TRECONDI a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du TRECONDI telles que nausées, vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.
• -L'effet thérapeutique recherché d'un traitement de conditionnement est une myélosuppression profonde accompagnée d'une pancytopénie apparaissant chez tous les patients.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/enfants et adolescents) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent: infections (13,1 %/11,4 %), affections gastro-intestinales (nausées [39,5 %/30,7 %], stomatite [36,0 %/69,3 %], vomissements [22,5 %/43,2 %], diarrhée [15,6 %/33,0 %], douleur abdominale [10,4 %/17 %]), fatigue (15,1 %/2,3 %), neutropénie fébrile (11,3 %/1,1 %), œdèmes (7,8 %/0 %), rash (7,2 %/12,5 %) et élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT [5,1 %/9,1 %]), de l'aspartate aminotransférase (ASAT [4,4 %/8,0 %], des gamma-glutamyl transférases (γGT [3,7 %/2,3 %]) et de la bilirubine (18,8 %/5,7 %).
• +L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/population pédiatrique) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent : affections gastro-intestinales (stomatite [36,4 %/66,1 %], vomissements [22,5 %/42,1 %], nausées [38,0 %/26,4 %], diarrhée [14,4 %/33,1 %], douleurs abdominales [9,6 %/17,4 %]), hépatotoxicité (0,3 %/26,4 %), élévation de la bilirubine (17,1 %/6,6 %), faiblesse (fatigue, asthénie, léthargie) (14,7 %/1,7 %), éruption cutanée, y compris éruption cutanée maculopapuleuse (5,9 %/13,2 %), fièvre (4,1 %/13,2 %), infections globales (y compris sepsis) (10,1 %/11,6 %), élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT [4,9 %/10,7 %]), prurit (2,8 %/10,7 %), neutropénie fébrile (10,1 %/1,7 %), alopécie (1,5 %/9,9 %), appétit diminué (8,0 %/0,8 %) ainsi que l’élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT [4,1 %/6,6 %]) et œdème (6,2 %/0,8 %).
• -Les fréquences des effets indésirables émanent de 5 études cliniques (incluant un nombre total de 564 patients) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine a été étudié en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients adultes. TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle pendant 3 jours consécutifs.
• -Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les fréquences des effets indésirables rapportés émanent de 5 études cliniques (incluant un nombre total de 613 patients) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine a été étudié en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients adultes. TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle pendant 3 jours consécutifs.
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infections (bactériennes, virales, fongiques) (13,1 %)
• -Fréquents: sepsisa, protéine C-réactive augmentée
• -Fréquence indéterminée: choc septiquec
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)*
• -Fréquence indéterminée: malignité secondaire liée au traitement
• +Fréquent : infections (bactériennes, virales, fongiques) (tous grades: 8,2%, grade 3 ou plus: 4,2%), sepsisa (tous grades: 2,0%, grade 3 ou plus: 2,0%), protéine C-réactive augmentée (tous grades: 1,6%, grade 3 ou plus: 0,7%)
• +Fréquence inconnue: choc septique
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*
• +Fréquence inconnue: malignité secondaire liée au traitement
• -Très fréquents: myélosuppression (100 %), pancytopénie (100 %), neutropénie fébrile (11,3 %)
• -Affections du système immunitaire*
• -Fréquent: hypersensibilité
• +Très fréquent: myélosuppression (tous grades: 100%), pancytopénie (tous grades: 100%), neutropénie fébrile (tous grades: 10,1%, grade 3 ou plus: 10,0%)
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: hypersensibilité (tous grades: 1,1%)
• -Fréquents: appétit diminué, poids diminué, poids augmenté
• -Occasionnel: hyperglycémie
• -Fréquence indéterminée: acidoseb, intolérance au glucose, déséquilibre électrolytique
• +Fréquent: appétit diminué (tous grades: 8,0%, grade 3 ou plus: 1,6%), prise de poids (tous grades: 1,8%), perte de poids (tous grades: 1,1%)
• +Peu fréquent: intolérance au glucose y compris hyperglycémie et hypoglycémie (tous grades: 0,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), acidoseb (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,3%)
• -Fréquent: insomnie
• -Occasionnel: état confusionnel
• -Fréquence indéterminée: agitation
• +Fréquent: insomnie (tous grades: 1,0%)
• +Peu fréquent: état confusionnel (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,2%)
• -Fréquents: céphalée, sensations vertigineuses
• -Occasionnels: neuropathie périphérique sensitive
• -Fréquence indéterminée: encéphalopathie, hémorragie intracrânienne, trouble extrapyramidal, syncope, paresthésie
• +Fréquent: céphalée (tous grades: 4,9%, grade 3 ou plus: 0,5%), sensationde vertige (tous grades: 2,9%)
• +Peu fréquent : neuropathie périphérique sensitive (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), hémorragie intracrânienne (tous grades: 0,5%, grade 3 ou plus: 0,3%), encéphalopathie (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), trouble extrapyramidal (tous grades: 0,3%), syncope (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,3%), paresthésie (tous grades: 0,3%)
• -Fréquence indéterminée: sécheresse oculaire
• +Fréquence inconnue: sécheresse oculaire
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Peu fréquent: vertige (tous grades: 0,5%)
• +
• -Fréquents: arythmies cardiaques (p.ex. fibrillation auriculaire, arythmie sinusale)
• -Fréquence indéterminée: arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, épanchement péricardique
• +Fréquent: arythmies cardiaques (ex. fibrillation auriculaire, arythmie sinusale) (tous grades: 3,6%, grade 3 ou plus: 0,7%)
• +Peu fréquent: arrêt cardiaque (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), insuffisance cardiaque (tous grades: 0,2%), infarctus du myocarde (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), épanchement péricardique (tous grades: 0,2%)
• -Fréquents: hypertension, bouffée congestive
• -Occasionnels: hématome, hypotension
• -Fréquence indéterminée: embolie, hémorragie
• +Fréquent: hypertension (tous grades: 2,8%, grade 3 ou plus: 0,7%), hypotension (tous grades: 1,1%), bouffée congestive (tous grades: 1,0%)
• +Peu fréquent: hématome (tous grades: 0,7%), embolie (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%)
• -Fréquents: dyspnée, épistaxis
• -Occasionnels: pneumopathie inflammatoire, épanchement pleural, inflammation du larynx ou du pharynx, toux, douleur laryngée, hoquet
• -Fréquence indéterminée: douleurs oropharyngées, hypoxie, dysphonie
• +Fréquent: épistaxis (tous grades: 4,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), dyspnée (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,5%)
• +Peu fréquent: inflammation du larynx ou du pharynx (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,3%), hoquet (tous grades: 0,8%), épanchement pleural (tous grades: 0.7%, grade 3 ou plus: 0.3%), pneumopathie inflammatoire (tous grades: 0.5%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleur oropharyngée (tous grades: 0,5%), douleur laryngée (tous grades: 0,3%), toux (tous grades: 0,3%), dysphonie (tous grades: 0,3%)
• -Très fréquents: stomatite/mucite (36,0 %), diarrhées (15,6 %), nausées (39,5 %), vomissements (22,5 %), douleur abdominale (10,4 %)
• -Fréquents: douleur buccale, gastrite, dyspepsie, constipation, dysphagie
• -Occasionnels: hémorragie buccale, distension abdominale, douleurs gastro-intestinales ou de l'œsophage, bouche sèche
• -Fréquence indéterminée: hémorragie gastro-intestinale, colite neutropénique, œsophagite, inflammation anale, ulcère buccal
• +Très fréquent: nausée (tous grades: 38,0%, grade 3 ou plus: 3,8%), stomatite/mucite (tous grades: 36,4%, grade 3 ou plus: 5,7%), vomissement (tous grades: 22,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), diarrhée (tous grades: 14,4%, grade 3 ou plus: 1,6%)
• +Fréquent: douleur abdominale (tous grades: 9,6%, grade 3 ou plus: 1,5%), constipation (tous grades: 2,9%), dyspepsie (tous grades: 2,6%), dysphagie (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,7%), douleur buccale (tous grades: 1,1%, grade 3 ou plus: 0,5%), gastrite (tous grades: 1,0%), douleur gastro-intestinale ou de l’œsophage (tous grades: 1,0%, grade 3 ou plus: 0,7%)
• +Peu fréquent: distension abdominale (tous grades: 0,8%), bouche sèche (tous grades: 0,8%), hémorragie buccale (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), hémorragie gastrique (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), colite neutropénique (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), œsophagite (tous grades: 0,3%), inflammation anale (tous grades: 0,3%)
• -Très fréquent: bilirubine augmentée (18,8 %)
• -Fréquents: transaminases (ALAT/ASAT) augmentées, γGT augmentées, phosphatase alcaline sanguine augmentée
• -Occasionnels: maladie veino-occlusive hépatique, hépatotoxicité
• -Fréquence indéterminée: insuffisance hépatique, hépatomégalie, hépatalgie
• +Très fréquent: bilirubine augmenté (tous grades: 17,1%, grade 3 ou plus: 3,9%)
• +Fréquent: transaminases (ALT/AST) (tous grades: 9,0%, grade 3 ou plus: 5,9%) et γGT (tous grades: 2,9%, grade 3 ou plus: 2,0%) augmentées
• +Peu fréquent: maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,2%), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,3%), hépatotoxicité (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hépatomégalie (tous grades: 0,3%)
• -Fréquents: rash maculopapuleux, purpura, érythème, érythrodysesthésie palmo-plantaire, prurit, alopécie
• -Occasionnels: érythème polymorphe, dermatite acnéiforme, rash, hyperhidrose
• -Fréquence indéterminée: érythème généralisé, dermatite, nécrose cutanée ou ulcère cutané, hyperpigmentation cutanée (pigmentation de couleur bronze)d, sécheresse cutanée
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquents: douleurs aux extrémités, dorsalgie, douleurs osseuses, arthralgie, myalgie
• -Fréquence indéterminée: faiblesse musculaire
• +Fréquent: éruption cutanée maculopapuleuse (tous grades: 5,2%, grade 3 ou plus: 0,7%), purpura (tous grades: 3,4%, grade 3 ou plus: 0,2%), érythème (tous grades: 3,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), prurit (tous grades: 2,8%), alopécie (tous grades: 1,5%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades: 1,3%)
• +Peu fréquent: érythème polymorphe (tous grades: 0,7%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,7%), éruption cutanée (tous grades: 0,7%), sécheresse cutanée (tous grades: 0,5%), nécrose cutanée (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%) ou ulcère cutané (tous grades: 0,2%), dermatite (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hyperpigmentation cutanéed (tous grades: 0,3%)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: douleurs aux extrémités (tous grades: 1,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), dorsalgie (tous grades: 1,3%), douleur osseuse (tous grades: 1,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), arthralgie (tous grades: 1,0%, grade 3 ou plus: 0,2%)
• +Peu fréquent: myalgie (tous grades: 0,8%)
• -Fréquents: insuffisance rénale aiguë, hématurie
• -Fréquence indéterminée: insuffisance rénale, cystitec, dysurie, créatinine sanguine augmentée
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: états asthéniques (fatigue, asthénie, léthargie) (15,1 %)
• -Fréquents: œdèmes, fièvree, frissons
• -Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs
• -Fréquence indéterminée: réaction au site d'injection, sensation de froid, lactate déshydrogénase (LDH) du sang augmentée
• +Fréquent: hématurie (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,3%), insuffisance rénale aiguë (tous grades: 1,3%, grade 3 ou plus: 0,7%)
• +Peu fréquent: douleur des voies urinaires (tous grades: 0,5%), insuffisance rénale (tous grades: 0,2%), dysurie (tous grades: 0,3%)
• +Fréquence inconnue: cystite hémorragique c
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent: états asthéniques (fatigue, asthénie, léthargie) (tous grades: 14,7%, grade 3 ou plus: 1,1%)
• +Fréquent : œdèmes (tous grades: 6,2%), fièvree (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), frissons (tous grades: 1,3%)
• +Peu fréquent: douleur thoracique non cardiaque (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleurs (tous grades: 0,5%)
• +Investigations
• +Peu fréquent: Lactate déshydrogénase (LDH) augmentée dans le sang (tous grades: 0,3%)
• -b Une acidose peut être une conséquence de la libération d'acide méthanesulfonique suite à l'activation/le clivage de TRECONDI dans le plasma.
• -c Cas décrits (> 2) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d'autres sources
• +b Une acidose peut être une conséquence de la libération d’acide méthane sulfonique suite à l’activation/clivage du TRECONDI dans le plasma.
• +c Cas décrits (> 2) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
• -e Fièvre en l'absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN < 1,0 x 109/l
• -Description de certains effets indésirables (*)
• -Infections
• -L'incidence globale des infections était de 13,1 % (74/564). Le type d'infection le plus fréquent était une infection pulmonaire (12/74 [16,2 %]). Les pathogènes incluaient des bactéries (p.ex. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), des virus (p.ex. cytomégalovirus [CMV], virus d'Epstein-Barr [EBV], herpès), ainsi que des champignons (p.ex. candida). Le taux d'infection était plus faible chez les patients traités avec le régime posologique de 10 g/m² de TRECONDI par jour, du Jour -4 au Jour -2 (7,7 %).
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Un adulte sur les 564 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI ont été décrits par d'autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 533 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de tréosulfan per os.
• +e Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN< 1,0 x 109/l
• +Description de certains effets indésirables
• +Infections globales
• +L’incidence globale des infections était de 10,1 % (62/613). Cela inclut l’incidence des infections bactériennes, virales et fongiques (50/613 ; 8,1 %) et des sepsis globaux (12/613 ; 2 %). Le type d’infection le plus fréquent était une infection pulmonaire (10/62 [16,1 %]). Les pathogènes incluaient des bactéries (ex. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), des virus (ex. cytomégalovirus [CMV], virus d’Epstein-Barr [EBV]), ainsi que des champignons (ex. candida). Les sepsis globaux incluent les cas de sepsis (9/613 ; 1,5 %), de sepsis à staphylocoques (2/613 ; 0,3 %) et de sepsis à entérocoques (1/613 ; 0,2 %). Le taux d’infection était plus faible chez les patients traités avec le régime posologique de 10 g/m² de TRECONDI par jour, du Jour -4 au Jour -2 (8,1 %).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Un adulte sur les 613 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI ont été décrits par d’autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 553 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de Treosulfan per os.
• -Des affections hématologiques ont été observées chez 67 des 564 patients adultes (11,9 %). L'effet indésirable le plus fréquent était une neutropénie fébrile (11,3 %). L'incidence la plus faible a été décrite avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (4,1 %).
• -La durée médiane (25e/75e percentiles) de la neutropénie était de 14 (12, 20) jours avec la dose de TRECONDI de 10 g/m² et de 17,5 (14, 21) jours avec une dose de TRECONDI de 14 g/m².
• +Des affections hématologiques ont été observées chez 62 des 613 patients adultes (10,1 %). L’effet indésirable le plus fréquent était une neutropénie fébrile (10,1 %). L’incidence la plus faible a été décrite avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (4,4 %).
• +La durée médiane (25 %/75 % percentiles) de la neutropénie était de 14 (12, 20) jours avec la dose de TRECONDI à 10 g/m² et de 17,5 (14, 21) jours avec la dose de TRECONDI de 14 g/m².
• -Des affections cardiaques ont été observées chez 25 patients (4,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des arythmies cardiaques, p.ex. fibrillation auriculaire (1,2 %), tachycardie sinusale (0,9 %), tachycardie supraventriculaire (0,4 %) et extrasystole ventriculaire (0,4 %). Des cas isolés d'arrêt cardiaque, d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde ont été décrits. La fréquence la plus basse d'affections cardiaques a été observée avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (2,7 %).
• +Des affections cardiaques ont été observées chez 21 patients (3,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des arythmies cardiaques, ex. fibrillation auriculaire (1,0 %), tachycardie sinusale (0,8 %), tachycardie supraventriculaire (0,3 %) et extrasystole ventriculaire (0,3 %). Des cas isolés d’arrêt cardiaque, d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été décrits. La fréquence la plus basse d’affections cardiaques a été observée avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (2,6 %).
• -Des troubles gastro-intestinaux ont été observés chez 357 patients (63,3 %). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits étaient: nausées (39,5 %), stomatite (36 %), vomissements (22,5 %), diarrhées (15,6 %) et douleurs abdominales (10,4 %). Les fréquences les plus faibles de ces effets indésirables ont été observées avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (20,4 %, 30,3 %, 13,1 %, 5,0 % et 5,5 %, respectivement).
• +Des troubles gastro-intestinaux ont été observés chez 379 patients (61,8 %). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits étaient : nausée (38,0 %), stomatite (36,4 %), vomissement (22,5 %), diarrhée (14,4 %) et douleur abdominale (9,6 %). Les fréquences les plus faibles de ces effets indésirables ont été observées avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % et 6,7 %, respectivement).
• -L'incidence globale de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique était de 0,9 % (5/564). Les MVO sont survenues uniquement avec le régime posologique de 14 g/m²/jour de TRECONDI. Aucun de ces cas n'a été d'issue fatale ou n'a menacé le pronostic vital des patients.
• -Enfants et adolescents
• -Les réactions indésirables émanent de deux études cliniques (incluant un total de 88 patients, âge médian: 8 ans [plage: 0-17 ans]) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine (et associé à du thiotépa dans la plupart des cas) a été administré en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients pédiatriques atteints de pathologies malignes ou non malignes. TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle sur trois jours consécutifs.
• -Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +L’incidence globale de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique était de 0,8 % (5/613). Les MVO sont survenues uniquement avec le régime posologique de 14 g/m²/jour de TRECONDI. Aucun de ces cas n’a été d’issue fatale ou n’a menacé le pronostic vital des patients.
• +Population pédiatrique
• +Les réactions indésirables rapportées émanent de deux études cliniques (incluant un total de 121 patients, âge médian : 7 ans [plage : 0-17 ans]) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine (et associé à du thiotépa dans la plupart des cas) a été administré en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients pédiatriques atteints de pathologies malignes ou non malignes.TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle sur trois jours consécutifs.
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infections (bactériennes, virales, fongiques) (11,4 %)
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)*
• -Fréquence indéterminée: malignité secondaire liée au traitementa
• +Très fréquent: Infections (bactériennes, virales, fongiques) (tous grades: 11,6%, grade 3 ou plus: 5,0%)
• +Fréquent: protéine C-réactive augmentée (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 1,7%)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*
• +Fréquence inconnue (grade 3 aussi ou plus): Malignité secondaire liée au traitementa
• -Très fréquents: myélosuppression (100 %), pancytopénie (100 %)
• -Fréquence indéterminée: neutropénie fébrile
• +Très fréquent: myélosuppression (100%), pancytopénie (100%)
• +Fréquent: neutropénie fébrile (tous grades: 1,7 %, grade 3 ou plus: 1,7%)
• -Fréquence indéterminée: alcalose, déséquilibre électrolytique, hypomagnésémie
• +Peu fréquent: alcalose (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), déséquilibre électrolytique (tous grades: 0,8%), hypomagnésémie (tous grades: 0,8%), appétit diminué (tous grades: 0,8%)
• -Fréquence indéterminée: céphalée, paresthésie, convulsion
• +Fréquent: céphalée (tous grades: 2,5%), paresthésie (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 0,8%)
• +Peu fréquent: convulsion (tous grades: 0.8%)
• -Fréquence indéterminée: hémorragie conjonctivale, sécheresse oculaire
• +Peu fréquent: hémorragie conjonctivale (tous grades: 0,8%), sécheresse oculaire (tous grades: 0,8%)
• -Fréquence indéterminée: syndrome d'hyperperméabilité capillaire, hypertension, hypotension
• +Peu fréquent: syndrome d’hyperperméabilité capillaire (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), hypertension (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), hypotension (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%)
• -Fréquents: douleurs oropharyngées, épistaxis
• -Fréquence indéterminée: hypoxie
• +Fréquent: douleur oropharyngée (tous grades: 4,1%), épistaxis (tous grades: 4,1%)
• +Peu fréquent: hypoxie (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), toux (tous grades: 0,8%)
• -Très fréquents: stomatite/mucite (69,3 %), diarrhées (33,0 %), nausées (30,7 %), vomissements (43,2 %), douleur abdominale (17 %)
• -Fréquents: dysphagie, douleurs buccales
• -Fréquence indéterminée: colite neutropénique, inflammation anale, dyspepsie, proctite, douleurs gastro-intestinales, constipation
• +Très fréquent: stomatite/mucite (tous grades: 66,1%, grade 3 ou plus: 32,2%), vomissement (tous grades: 42,1%, grade 3 ou plus: 4,1%), diarrhée (tous grades: 33,1%, grade 3 ou plus: 7,4%), nausée (tous grades: 26,4%, grade 3 ou plus: 8,3%), douleur abdominale (tous grades: 17,4 %, grade 3 ou plus: 0,8%)
• +Fréquent: inflammation anale (tous grades: 3,3%), dysphagie (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 2,5%), douleur buccale (tous grades: 2,5%), dyspepsie (tous grades: 1,7%), proctite (tous grades: 1,7%)
• +Peu fréquent: colite neutropénique (tous grades: 0.8%, grade 3 ou plus: 0.8%), douleur gingivale (tous grades: 0,8%), douleur de l’œsophage (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), constipation (tous grades: 0,8%)
• -Fréquents: transaminases (ALAT/ASAT) augmentées, bilirubine augmentée
• -Fréquence indéterminée: maladie veino-occlusive hépatique, hépatomégalie, hépatotoxicité,
• -γGT augmentées
• +Très fréquent: hépatotoxicité (tous grades: 26,4%), ALT augmentée (tous grades: 10,7%, grade 3 ou plus: 3,3%)
• +Fréquent: AST augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 1,7%), bilirubine sanguine augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 2,5%), maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 1,7%), hépatomégalie (tous grades: 1,7%), γGT augmentée (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 0,8%)
• -Très fréquent: prurit (11,4 %)
• -Fréquents: dermatite exfoliatrice, rash maculopapuleux, rash, érythème, douleurs cutanées, hyperpigmentation de la peau (pigmentation de couleur bronze)b, alopécie
• -Fréquence indéterminée: ulcère cutané, érythème polymorphe, urticaire, dermatite bulleuse, dermatite acnéiforme, érythrodysesthésie palmo-plantaire, dermite du siègea
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquence indéterminée: douleurs aux extrémités
• +Très fréquent: prurit (tous grades: 10,7 %)
• +Fréquent: alopécie (tous grades: 9,9%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée maculopapuleuse (tous grades: 7,4%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée (tous grades: 5,8%), érythème (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0.8%), hyperpigmentation de la peaub (tous grades: 4,1%), douleur cutanée (tous grades: 3,3%), dermatite exfoliatrice (tous grades et grade 3 ou plus: 2,5%), urticaire (tous grades: 2,5%), ulcère cutané (tous grades: 1,7%)
• +Peu fréquent: érythème polymorphe tous grades: 0,8%), dermatite bulleuse (tous grades: 0,8%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,8%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades: 0,8%)
• +Fréquence inconnue: dermite du siègea
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: Douleur aux extrémités (tous grades: 1,7%)
• -Fréquence indéterminée: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, cystite d'origine non infectieuse
• +Fréquent: insuffisance rénale aiguë (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 1,7%)
• +Peu fréquent: insuffisance rénale (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), cystite d’origine non infectieuse (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0.8%), hématurie (tous grades: 0,8%)
• -Fréquence indéterminée: érythème scrotal
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquent: fièvre (14,8 %)c
• -Fréquence indéterminée: frissons, fatigue, douleurs
• -* Voir détails dans les rubriques suivantes
• -a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d'autres sources
• +Fréquent: douleur pénienne (tous grades: 1,7%)
• +Peu fréquent: érythème scrotal (tous grades: 0,8%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent: fièvre (tous grades: 13,2%)c
• +Fréquent: frissons (tous grades: 2,5%), fatigue (tous grades: 1,7%)
• +Peu fréquent: œdème de la face (tous grades: 0,8%), douleurs (tous grades: 0,8%)
• +* Voir détails dans les rubriques suivantes.
• +a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
• -c Fièvre en l'absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN < 1,0 x 109/l
• -Description de certains effets indésirables (*)
• +c Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN< 1,0 x 109/l
• +Description de certains effets indésirables
• -L'incidence globale des infections chez les 88 patients pédiatriques était de 11,4 % (10/88) et était donc comparable à celle observée dans le groupe de patients adultes. La fréquence était plus élevée dans la tranche d'âge pédiatrique de 12-17 ans (6/35 [17,1 %]) par rapport aux enfants plus jeunes (4/53 [7,5 %]).
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Cinq cas de tumeur maligne secondaire (syndrome myélodysplasique, leucémie lymphoblastique aiguë, sarcome d'Ewing) ont été décrits par d'autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI. Les cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes.
• +L’incidence globale des infections chez les 121 patients pédiatriques était de 11,6 % (14/121) et était donc comparable à celle observée dans le groupe de patients adultes. La fréquence était plus élevée dans la tranche d’âge pédiatrique de 12-17 ans (6/39 [15,4 %]) par rapport aux enfants plus jeunes (7/59 [11,9 %]).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compriskystes et polypes)
• +Un cas de tumeur maligne secondaire (syndrome myélodysplasique) a été décrit chez un enfant environ 12 mois après un traitement de conditionnement à base de Treosulfan pour la drépanocytose.
• +Six cas de tumeur maligne secondaire ont été décrits par d’autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI. Cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes. Ils ont développé un syndrome myélodysplasique, une leucémie lymphoblastique aiguë et un sarcome d’Ewing. Un patient atteint de lymphohistiocytose hémophagocytaire a développé une leucémie myéloïde chronique juvénile secondaire.
• -La durée médiane (25e/75e percentiles) de la neutropénie était de 21 (16, 26) jours chez les patients pédiatriques atteints de pathologies malignes et de 24 (17, 26) jours chez les patients atteints de pathologies non malignes.
• +La durée médiane (25e/75e percentiles) de la neutropénie était de 22 (17, 26) jours chez les patients pédiatriques atteints de pathologies malignes et de 20 (15, 25) jours chez les patients atteints de pathologies non malignes. Chez les patients présentant des troubles non malins, la durée médiane de la neutropénie et de la leucopénie de grade IV CTCAE était statistiquement significativement plus longue dans le groupe Treosulfan que dans le groupe busulfan (20,0 jours ou 19,0 jours par rapport à 14,5 jours) (voir Myélosuppression sous la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des convulsions survenues dans un contexte d'encéphalite infectieuse ont été décrites chez un des 88 patients pédiatriques. Un rapport émanant d'une étude à l'initiative d'un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit quatre cas de convulsions survenues suite à d'autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de TRECONDI (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Des convulsions survenues dans un contexte d’encéphalite infectieuse ont été décrites chez un des 121 patients pédiatriques. Un rapport émanant d’une étude à l’initiative d’un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit cinq cas de convulsions survenues suite à d’autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de TRECONDI (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Le principal effet toxique de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d'une pancytopénie. En outre, des acidoses, toxicités cutanées, nausées, vomissements et gastrites peuvent également survenir. En l'absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose de TRECONDI recommandée constituerait un surdosage.
• +Le principal effet toxique du TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie. En outre, des acidoses, toxicités cutanées, nausées, vomissements et gastrites peuvent également survenir. En l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose de TRECONDI recommandée constituerait un surdosage.
• -On ne connaît pas d'antidote spécifique au surdosage de TRECONDI. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de soutien des fonctions vitales doivent être mises en place dans les plus brefs délais.
• +On ne connaît pas d’antidote spécifique au surdosage du TRECONDI. L'état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être instaurées selon les indications médicales.
• -L91AB02
• -Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, agents alkylants
• -Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• -TRECONDI est une prodrogue d'un agent alkylant bifonctionnel dont l'activité cytotoxique s'exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L'activité de TRECONDI réside en sa conversion spontanée en une forme mono-époxyde intermédiaire et en L-diépoxybutan (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -La formation d'époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l'acide désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d'une réticulation de l'ADN, phénomènes que l'on considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus.
• +L01AB02
• +Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, agents alkylants
• +Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
• +TRECONDI est une prodrogue d’un agent alkylant bifonctionnel dont l’activité cytotoxique s’exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L’activité du TRECONDI réside en sa conversion spontanée en une forme mono-époxyde intermédiaire et en Ldiépoxybutan (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La formation d’époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l’acide désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d’une réticulation de l’ADN, phénomènes que l’on considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus.
• -Au cours de l'essai pivot de phase III (MC-FludT.14/L Trial II), des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de conditionnement standards en raison d'un âge élevé (≥50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de l'indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT CI]) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement de conditionnement par TRECONDI à raison de 3 × 10 g/m² en association avec la fludarabine (FT10; n = 220), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2; n = 240), préalable à une greffe allogénique de CSH. 64 % des patients étaient atteints de LMA et 36 % de SMD. L'âge médian des patients était de 60 ans (plage: 31-70 ans); 25 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans.
• -Le critère d'évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la première éventualité). La non-infériorité du protocole FT10 par rapport au protocole de référence FB2 a été prouvée statistiquement. Après 2 ans, 30,9 % dans le bras tréosulfan et 41,7 % dans le bras busulfan avaient un événement SSE. Après 2 ans, la SSE était de 64 % dans le bras tréosulfan et de 50,4 % dans le bras busulfan avec un hazard ratio de 0,65 (IC à 95 % 0,47, 0,90).
• -Après 24 mois, le taux de survie globale était de 71,3 % dans le bras tréosulfan et de 56,4 % dans le bras busulfan. L'incidence cumulée de la maladie du GvH aiguë était de 52,1 % (grade 3-4: 6,4 %) dans le bras tréosulfan et 58,8 % (grade 3-4: 9,6 %) dans le bras busulfan. Une maladie du GvH chronique (jusqu'à 2 ans suite à la greffe allogénique de CSH) a été observée chez 60,1 % des patients du bras tréosulfan et chez 60,7 % du bras busulfan.
• -Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d'âge, score HCT-CI, statut de rémission à l'entrée dans l'étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2< 1), à une seule exception près (groupe de risque I de patients SMD; HR 1,14 [IC à 95 %; 0,48, 2,63]).
• -Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan (protocole FT14 ± thiotépa; voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») chez le patient adulte atteint de pathologies non malignes sont limitées. Les principales indications d'une greffe allogénique de CSH précédée d'un traitement de conditionnement par le tréosulfan chez l'adulte atteint de pathologies non malignes sont les hémoglobinopathies (p.ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif, un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire.
• -Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT14 associé à des globulines anti-thymocytes. L'âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans; 29 % d'entre eux présentaient un score HCT-CI > 2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage: 12-46). La survie globale projetée à 2 ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques.
• -Un groupe italien a traité 60 patients TM (âge compris entre 1-37 ans, y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à du thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l'exception d'un patient, décédé au Jour +11; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage: 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 %: 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n'a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes.
• -Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n = 16) et un traitement de conditionnement à base de busulfan (n = 81) chez le patient adulte a révélé des taux de survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 % vs 69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie du GvH aiguë était inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28; IC à 95 %, 0,12-0,67; p = 0,004).
• +Patients adultes atteints de pathologies malignes
• +Au cours de l’essai pivot de phase III (Essai MC-FludT.14_L II), des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de conditionnement standards en raison d’un âge élevé (≥ 50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de l’indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT-CI]) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement de conditionnement par TRECONDI à raison de 3 × 10 g/m² en association avec la fludarabine (FT10 ; n = 268), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2 ; n = 283), préalable à une greffe allogénique de CSH. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients étaient atteints de LMA et 36 % de SMD. L’âge médian des patients était de 60 ans (plage : 31-70 ans) ; 25 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans.
• +Le critère d’évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la première éventualité). La non-infériorité du protocole FT10 par rapport au protocole de référence FB2 a été prouvée statistiquement.
• +Après 24 mois, les 36,2 % du bras tréosulfan et les 48,4 % du bras busulfan ont présenté un événement EFS. L'EFS après 2 ans était de 65,7 % dans le bras tréosulfan et de 51,2 % dans le bras busulfan avec un risque relatif (HR) de 0,64 (IC à 95 % 0,49-0,84).
• +Après 24 mois, le taux de survie global dans le bras tréosulfan était de 72,7 % et dans le bras busulfan de 60,2 %. L'incidence cumulée de la GvHD aiguë était de 52,8 % (grade 3-4 : 6,4 %) dans le bras tréosulfan et de 57,2 % (grade 3-4 : 8,1 %) dans le bras busulfan. Une GvHD chronique (jusqu'à 2 ans après une greffe allogénique de CSH) a été observée chez 61,7 % des patients du bras tréosulfan et chez 60,3 % des patients du bras busulfan.
• +Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d’âge, score HCT-CI, statut de rémission à l’entrée dans l’étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2 < 1), à une seule exception près (groupe de risque II des patients apparentés à un donneur [MRD] ; HR 1,18 [IC à 95 % ; 0,61, 2,26]).
• +Patients adultes atteints de pathologies non malignes
• +Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan (protocole FT14 + thiotépa; voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi ») chez le patient adulte atteint de pathologies non malignes sont limitées. Les principales indications d’une greffe allogénique de CSH précédée d’un traitement de conditionnement par tréosulfan chez l’adulte atteint de pathologies non malignes sont les hémoglobinopathies (ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif, un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire.
• +Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT14 associé à des globulines anti-thymocytes. L’âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans ; 29 % d’entre eux présentaient un score HCT-CI > 2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage : 12-46). La survie globale projetée à deux ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques.
• +Un groupe italien a traité 60 patients atteints de TM (âge compris entre 1-37 ans; y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à du thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l’exception d’un patient, décédé au Jour +11; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage : 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 % : 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n’a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes.
• +Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n=16) et un traitement de conditionnement à base de busulfan (n=81) chez le patient adulte a révélé des taux de survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie de la GvHDaiguë était inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28 ; IC à 95 %, 0,12-0,67 ; p = 0,004).
• -L'efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez 70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au total, 37 patients (52,9 %) étaient âgés de moins de 12 ans.
• -Aucun patient n'a présenté d'échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de greffe secondaire. L'incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %, 87,2-98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de 91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.
• -La survie globale à 12 mois était de 91,4 % (IC à 90 %, 83,9-95,5 %). Au total, 7 patients sur 70 (10,0 %) sont décédés, deux en raison d'une rechute/progression de la maladie, trois pour des raisons liées à la greffe et deux autres patients pour d'autres raisons. La proportion de patients n'ayant pas expérimenté d'événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d'évaluation principal) est de 98,6 % (IC à 90 %; 93,4-99,7 %). La mortalité liée à la greffe à 12 mois était de 2,9 % (IC à 90 %, 0,9-8,9 %). Onze patients ont présenté une rechute/progression de la maladie. L'incidence cumulée des rechutes/progressions était de 15,7 % (IC à 90 %, 8,6-22,9 %) au Mois +12.
• -L'agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'une étude sur un traitement de conditionnement à base de tréosulfan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de pathologies non malignes (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les informations concernant l'utilisation chez les enfants et adolescents).
• +Patients pédiatriques atteints de pathologies malignes
• +L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez 70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Au total, 37 patients (52,9 %) étaient âgés de moins de 12 ans.
• +Aucun patient n’a présenté d’échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de greffe secondaire. L’incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %, 87,2--98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de 91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.
• +La survie globale après 12 mois était de 91,4 % (IC à 90 % 83,9-95,5 %). Dans l’ensemble, 7 des 70 patients (10,0 %) sont décédés au cours de cette période, deux patients en raison d'une rechute ou progression de la maladie, trois patients pour des raisons liés à une greffe et deux autres patients pour d'autres raisons. L'absence de mortalité liée à la transplantation jusqu'au jour +100 après la GCSH (critère d'évaluation principal) était de 98,6 % (IC à 90 % 93,4-99,7 %)
• +La mortalité liée à la transplantation à 12 mois était de 2,9 % (IC à 90 % : 0,9 à 8,9 %). Onze patients ont souffert de rechute ou uneprogression de la maladie. L'incidence cumulée des rechutes/progressions était de 15,7 % (IC à 90 % 8,6-22,9 %) au Mois + 12.
• +La survie globale à 24 mois était de 85,7 % (IC à 90 %, 77,1-91,2 %). Dans l’ensemble, 12 patients sur 70 (17,1 %) sont décédés, 8 en raison d’une rechute ouprogression de la maladie et 4 pour des raisons liées à la greffe. La proportion de patients n’ayant pas expérimenté d’événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d’évaluation principal) était de 98.6% (IC à 90% ; 93,4-99,9%). Un décès lié à la greffe/au traitement a été décrit avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH. La mortalité liée à la greffe à 24 mois était de 4,6 % (IC à 90 %, 1,8-11,4 %). Seize patients ont subi une rechute ouprogression de la maladie. L’incidence cumulée des rechutes/progressions était de 23,0 % (IC à 90 %, 14,7-31,3 %) au Mois +24.
• +Patients pédiatriques atteints de pathologies non malignes
• +L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan/fludarabine ± thiotépa ont été encore évaluées chez 51 patients atteints de pathologies non malignes (déficit immunitaire primitif, hémoglobinopathie, trouble inné du métabolisme et syndromes d’aplasie médullaire). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Le schéma posologique a été adapté pendant l’étude en termes de catégories de surface corporelles appliquées pour les différentes doses, en conséquence 2 patients ont reçu une dose plus élevée par rapport au schéma posologique initial. Cinquante patients évaluables traités par le traitement de conditionnement de référence à base de busulfan/fludarabine ± thiotépa ont servi de groupe de contrôle actif. La dose de busulfan a été adaptée en fonction du poids corporel du patient et 3,2 à 4,8 mg/kg/jour ont été administrés aux Jours -7, -6, -5 et -4. La plupart des sujets de l’étude (84 % dans les deux bras) ont reçu le protocole d’intensification avec du tiothépa administré en 2 doses uniques de 5 mg/kg de poids corporel au Jour -2. La plupart des patients étaient âgés de 28 jours à 11 ans (88,2 % dans le bras tréosulfan et 80 % dans le bras busulfan). L’erreur alpha n’a pas été contrôlé pour les tests multiples dans cette étude. L’incidence de la non‑survenue d’événements fatals liés à la greffe (traitement) avant le Jour +100 (critère d’évaluation principal) était de 100,0 % (IC à 90 %, 94,3 %-100,0 %) dans le bras tréosulfan et de 90,0 % (IC à 90 %, 80,1 %-96,0 %) dans le bras busulfan. Après 3 ans, la mortalité liée à la transplantation était de 3,9 % (IC à 90 % 1,2-12,0 %) avec le tréosulfan et de 14,0 % (IC à 90 % 7,8-24,5 %) avec le busulfan. La survie globale à 1 an était de 96,1 % (IC à 90 %, 88,0 %-98,8 %) avec le tréosulfan et de 88,0 % avec le busulfan (IC à 90 %, 77,9 -93,7 %). Après 3 ans, la survie globale dans le bras tréosulfan était de 94,1 % (IC à 90 % 85,4-97,7 %) et dans le bras busulfan de 86,0 % (IC à 90 % 75,5-92,2 %). Au total, 2 patients (3,9 %) dans le bras tréosulfan et 2 patients (4,0 %) dans le bras busulfan ont présenté un échec de greffe primaire, tandis que des échecs de greffe secondaires ont été décrits chez 9 patients (18,4 %) recevant un traitement de conditionnement à base de tréosulfan. Aucun cas d’échec secondaire du greffon n’a été signalé chez les patients recevant un conditionnement à base de busulfan. L'incidence du chimérisme de type donneur complet au jour + 28 était comparable entre les groupes. Au fil du temps, l'incidence du chimérisme du donneur complet a diminué dans les deux groupes, le chimérisme du donneur complet étant moins soutenu au sein du groupe de patients traités par le tréosulfan.
• -Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques (pH 7,4; 37 °C) entraîne la formation d'une forme mono-époxyde intermédiaire et de L-diépoxybutane dont la demi-vie est de 2,2 heures.
• +Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques (pH 7,4 ; 37 °C) entraîne la formation d’une forme mono-époxyde intermédiaire et de Ldiépoxybutane dont la demi-vie est de 2,2 heures.
• -Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dès la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) chez le patient adulte après une perfusion intraveineuse de 2 heures de 10, 12 ou 14 g/m² de tréosulfan étaient de 306 ± 94 µg/mL, 461 ± 102 µg/mL et 494 ± 126 µg/mL, respectivement.
• +Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dès la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) chez le patient adulte après une perfusion intraveineuse de 2 heures de 10, 12 ou 14 g/m² de tréosulfan étaient de 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml, et 494 ± 126 µg/ml, respectivement.
• -Le tréosulfan se distribue rapidement dans l'organisme; toutefois la barrière hémato-encéphalique est traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique «Données précliniques»). Le volume de distribution chez le patient adulte est d'environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien recommandé pendant 3 jours consécutifs n'a été observée.
• -Le tréosulfan n'est pas lié aux protéines plasmatiques.
• +Le tréosulfan se distribue rapidement dans l’organisme; toutefois la barrière hémato-encéphalique est traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique «Données précliniques»). Le volume de distribution chez le patient adulte est d’environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien recommandé pendant 3 jours consécutifs n’a été observée.
• +Le tréosulfan n’est pas lié aux protéines plasmatiques.
• -Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde intermédiaire active (S,S-EBDM = (2S, 3S)-1,2-époxybutane-3,4 diol-4-méthanesulfonate) et finalement en L-diépoxybutane (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diépoxybutane).
• -À des concentrations s'élevant jusqu'à 100 µM, le tréosulfan n'a pas d'effet manifeste sur l'activité des cytochromes CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que le tréosulfan participe ou contribue à d'éventuelles interactions médiées par le CYP450 in vivo.
• -
• +Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde intermédiaire active (S, S-EBDM = (2S, 3S)-1,2époxybutane-3,4-diol-4-méthanesulfonate) et finalement en Ldiépoxybutane (S, S-DEB = (2S, 3S)-1,2:3,4-diépoxybutane).
• -Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique pourrait être décrite comme un processus d'élimination du premier ordre.
• -La demi-vie terminale (T1/2ß) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu'à 47 g/m²) est d'environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l'administration.
• +Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique pourrait être décrite comme un processus d’élimination du premier ordre suivant un modèle à deux compartiments.
• +La demi-vie terminale (T1/2ß) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu’à 47 g/m²) est d’environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l’administration.
• -Une analyse de régression de l'aire sous la courbe (ASC0 -∞) en fonction de la dose de tréosulfan a indiqué une corrélation linéaire.
• +Une analyse de régression de l’aire sous la courbe (ASC0-∞) en fonction de la dose de tréosulfan a indiqué une corrélation linéaire.
• -Il n'a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines; toutefois, une influence de la fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n'a pas été observée.
• -Enfants et adolescents
• -Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson, dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent, la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface corporelle propre (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La demi-vie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes d'âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure.
• +Il n’a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique sévères, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines; toutefois, une influence de la fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n’a pas été observée.
• +Population pédiatrique
• +Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson, dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent, la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface corporelle propre (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»), ce qui conduit à une exposition au tréosulfan comparable chez les enfants de tous les groupes d’âge, correspondant à une exposition à une dose de 3 × 14 g/m² chez l’adulte.
• +La demi-vie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes d’âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure.
• +L’évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique n’a pas montré de changement significatif du délai avant prise de greffe en fonction de l’ASC.
• +
• -En raison de son mécanisme d'action alkylant, le tréosulfan appartient à la classe des composés génotoxiques ayant un potentiel carcinogène. Aucune étude spécifique de toxicité sur la reproduction et le développement du tréosulfan chez l'animal n'a été menée. Néanmoins, des tests de toxicités chroniques menés chez le rat ont montré une altération significative de la spermatogenèse et de la fonction ovarienne. Les données de la littérature médicale décrivent une gonadotoxicité du tréosulfan chez les souris mâles et femelles pré-pubertaires et pubertaires.
• -Les données de la littérature concernant le traitement par le L-diépoxybutane (produit issu de la transformation par alkylation du tréosulfan) de rats et de souris ont indiqué une diminution de la fertilité et un impact sur le développement de l'utérus, des ovaires et des spermatozoïdes.
• -Études sur l'animal juvénile
• -Les études de toxicité animale juvénile menées chez le rat ont montré que le tréosulfan induit un léger retard du développement physique, ainsi qu'un léger retard de l'ouverture vaginale chez la femelle. Un passage très faible de la barrière hémato-encéphalique par le tréosulfan a été observé chez le rat. Les concentrations du tréosulfan dans le tissu cérébral étaient de 95 % à 98 % inférieures à celles retrouvées dans le plasma. Toutefois, une exposition du tissu cérébral du rat juvénile environ 3 fois supérieure à celle du tissu cérébral des jeunes adultes a été observée.
• +Un traitement subchronique de 4 semaines par voie intraveineuse chez le rat a provoqué des modifications hématologiques sous forme de diminution du nombre de leucocytes et de granulocytes neutrophiles ; une réduction du poids relatif de la rate et du thymus dans un contexte d’atrophie lymphoïde et une dépression médullaire. Une infiltration lymphohistiocytaire des muscles squelettiques ainsi que des modifications histopathologiques dans la vessie ont été observées. Les signes d’hématurie ont été plus fréquents chez les mâles.
• +En raison de son mécanisme d’action alkylant, le tréosulfan appartient à la classe des composés génotoxiques ayant un potentiel carcinogène. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement du tréosulfan chez l’animal n’a été menée. Néanmoins, des tests de toxicités chroniques menés chez le rat ont montré une altération significative de la spermatogenèse et de la fonction ovarienne. Les données de la littérature médicale décrivent une gonadotoxicité du tréosulfan chez les souris mâles et femelles pré-pubertaires et pubertaires.
• +Les données de la littérature concernant le traitement par Ldiépoxybutane (produit issu de la transformation par alkylation du tréosulfan) de rats et de souris ont indiqué une diminution de la fertilité et un impact sur le développement de l’utérus, des ovaires et des spermatozoïdes.
• +Études sur l’animal juvénile
• +Les études de toxicité animale juvénile menées chez le rat ont montré que le tréosulfan induit un léger retard du développement physique, ainsi qu’un léger retard de l’ouverture vaginale chez la femelle. Un passage très faible de la barrière hémato-encéphalique par le tréosulfan a été observé chez le rat. Les concentrations du tréosulfan dans le tissu cérébral étaient de 95 % à 98 % inférieures à celles retrouvées dans le plasma. Toutefois, une exposition du tissu cérébral du rat juvénile environ 3 fois supérieure à celle du tissu cérébral des jeunes adultes a été retrouvée.
• -Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -La préparation ne contient pas de conservateur. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/l), sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
• -Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• +La préparation ne contient aucun conservateur. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
• +Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• -La reconstitution du médicament doit être réalisée exclusivement par un personnel entraîné. Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d'éviter tout risque d'inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses (il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones souillées à l'eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l'aide d'une solution de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/mL). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution sur une paillasse spécifique munie d'un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d'un revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Les précautions d'usage s'imposent pour l'élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d'utiliser des adaptateurs verrouillables de type «Luer-lock» sur l'ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d'utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d'aérosols. La dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille d'aération.
• -Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l'écart de toute manipulation des cytotoxiques.
• -Instructions pour la reconstitution du tréosulfan:
• -1. Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d'origine. Les solutions reconstituées de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en PVC ou une poche en PE.
• -2. Afin d'éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), par exemple au bain-marie, jusqu'à une température maximale de 25-30 °C.
• -3. Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l'humidification de toute poudre restée collée à la surface du flacon entraîne la formation d'agglomérats. En cas de formation d'agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu'à leur dissolution.
• -4. Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 1 g de tréosulfan dans 20 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• -Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 5 g de tréosulfan dans 100 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• -Pour la préparation d'une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), des volumes équivalents d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) et d'eau pour préparations injectables peuvent être mélangés.
• -La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d'une solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent pas être utilisées.
• -Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en vigueur relative à l'élimination des déchets dangereux.
• +La reconstitution du médicament doit être réalisée exclusivement par un personnel entraîné. Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses (il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones souillées à l’eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’aide d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution sur une paillasse spéciale munie d’un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d’un revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Une attention particulière et les précautions d’usage s’imposent pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d’utiliser des adaptateurs verrouillables de type «Luer-lock» sur l’ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d’utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d’aérosols. La dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille d’aération.
• +Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l’écart de toute manipulation des cytotoxiques.
• +Instructions pour la reconstitution du tréosulfan :
• +1.Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d’origine. Les solutions reconstituées de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en PVC ou une poche en PE.
• +2.Afin d’éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml), par exemple au bain-marie, jusqu’à une température maximale de 25-30 °C.
• +3.Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l’humidification de toute poudre restée collée à la surface du flacon entraîne la formation d’agglomérats. En cas de formation d’agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu’à leur dissolution.
• +4.Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 1 g de tréosulfan dans 20 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• +Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 5 g de tréosulfan dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• +Pour la préparation d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml), des volumes équivalents d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) et d’eau pour préparations injectables peuvent être mélangés.
• +La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d’une solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent pas être utilisées.
• +Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.
• -Septembre 2021
• +Octobre 2024