• -Tucatinib
• +Tucatinib.
• -TUKYSA 50 mg, comprimé pelliculé
• -Noyau:
• -Copovidone (E1208), crospovidone (E1202), chlorure de sodium, chlorure de potassium (E508), bicarbonate de soude (E500ii), dioxyde de silicium haute dispersion (E551), stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460i)
• +Comprimés pelliculés à 50 mg:
• +Noyau: Copovidone (E 1208); crospovidone (E 1202); chlorure de sodium; chlorure de potassium (E 508); bicarbonate de sodium (E 500ii); silice colloïdale anhydre (E 551); stéarate de magnésium (E 470b); cellulose microcristalline (E 460i).
• -Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172iii)
• -Chaque comprimé pelliculé de TUKYSA 50 mg contient 10,10 mg de potassium et 9,21 mg de sodium.
• -TUKYSA 150 mg, comprimé pelliculé
• +Alcool polyvinylique (E 1203); dioxyde de titane (E 171); macrogol 4000 (E 1521); talc (E 553b); oxyde de fer jaune (E 172iii).
• +1 comprimé pelliculé contient 10.10 mg de potassium et 9.21 mg de sodium.
• +Comprimés pelliculés à 150 mg:
• -Copovidone (E1208), crospovidone (E1202), chlorure de sodium, chlorure de potassium (E508), bicarbonate de soude (E500ii), dioxyde de silicium haute dispersion (E551), stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460i)
• +Copovidone (E 1208); crospovidone (E 1202); chlorure de sodium; chlorure de potassium (E 508); bicarbonate de sodium (E 500ii); silice colloïdale anhydre (E 551); stéarate de magnésium (E 470b); cellulose microcristalline (E 460i).
• -Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172iii)
• -Chaque comprimé pelliculé de TUKYSA 150 mg contient 30,29 mg de potassium et 27,65 mg de sodium.
• +Alcool polyvinylique (E 1203); dioxyde de titane (E 171); macrogol 4000 (E 1521); talc (E 553b); oxyde de fer jaune (E 172iii).
• +1 comprimé pelliculé contient 30.29 mg de potassium et 27.65 mg de sodium.
• -TUKYSA est indiqué en association avec le trastuzumab et la capécitabine pour le traitement des patients atteints de cancer du sein HER2-positif métastatique, ayant reçu au moins deux traitements anti-HER2 antérieurs, parmi lesquels le trastuzumab, le pertuzumab et le trastuzumab emtansine (T-DM1), en situation quelconque (voir « Efficacité clinique »).
• +TUKYSA est indiqué en association avec le trastuzumab et la capécitabine pour le traitement des patients atteints de cancer du sein HER2-positif métastatique, ayant reçu au moins deux traitements anti-HER2 antérieurs (voir «Efficacité clinique»).
• -Capécitabine 1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour Jour 1 à 14 tous les 21 jours Dans les 30 minutes qui suivent un repas
• +Capécitabine 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour Jour 1 à 14 tous les 21 jours Dans les 30 minutes qui suivent un repas
• -OU
• -Administration sous-cutanée 600 mg en SC Tous les 21 jours
• +OU Administration sous-cutanée 600 mg en SC Tous les 21 jours
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -Les ajustements posologiques recommandés pour TUKYSA chez les patients souffrant d'effets indésirables sont répertoriés aux tableaux 2 à 5. Pour de plus amples informations concernant les ajustements posologiques en raison d'effets indésirables liés au trastuzumab et à la capécitabine, veuillez vous reporter à l'information professionnelle correspondante.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Les ajustements posologiques recommandés pour TUKYSA chez les patients présentant des effets indésirables sont répertoriés aux tableaux 2 à 5. Pour de plus amples informations concernant les ajustements posologiques en raison d'effets indésirables liés au trastuzumab et à la capécitabine, veuillez vous reporter à l'information professionnelle correspondante.
• -Élévation des ALAT ou des ASAT de grade 3 (> 5 – ≤20 x LSN) OU Élévation de la bilirubine de grade 3 (> 3 – ≤10 x LSN) Interrompre TUKYSA jusqu'à régression à un grade ≤1. Puis reprendre le traitement par TUKYSA au palier de dose le plus bas.
• -Élévation des ALAT ou des ASAT de grade 4 (> 20 x LSN) OU Élévation de la bilirubine de grade 4 (> 10 x LSN) Arrêter définitivement TUKYSA.
• -ALAT ou ASAT > 3 x LSN ET Bilirubine > 2 x LSN Arrêter définitivement TUKYSA.
• +Élévation des ALAT ou des ASAT de grade 3 (>5 – ≤20 x LSN) OU Élévation de la bilirubine de grade 3 (>3 – ≤10 x LSN) Interrompre TUKYSA jusqu'à régression à un grade ≤1. Puis reprendre le traitement par TUKYSA au palier de dose directement inférieur.
• +Élévation des ALAT ou des ASAT de grade 4 (>20 x LSN) OU Élévation de la bilirubine de grade 4 (>10 x LSN) Arrêter définitivement TUKYSA.
• +ALAT ou ASAT >3 x LSN ET Bilirubine >2 x LSN Arrêter définitivement TUKYSA.
• -LSN: limite supérieure de la normale, ALAT: alanine aminotransférase, ASAT: aspartate aminotransférase
• +LSN: limite supérieure de la normale; ALAT: alanine aminotransférase; ASAT: aspartate aminotransférase
• -Grade 3 avec traitement antidiarrhéique Démarrer ou renforcer le traitement médical approprié. Interrompre TUKYSA jusqu'à régression à un grade ≤1. Puis reprendre le traitement par TUKYSA au palier de dose le plus bas.
• +Grade 3 avec traitement antidiarrhéique Démarrer ou renforcer le traitement médical approprié. Interrompre TUKYSA jusqu'à régression à un grade ≤1. Puis reprendre le traitement par TUKYSA au palier de dose directement inférieur.
• -Grade 3 Interrompre TUKYSA jusqu'à régression à un grade ≤1. Puis reprendre le traitement par TUKYSA au palier de dose le plus bas.
• +Grade 3 Interrompre TUKYSA jusqu'à régression à un grade ≤1. Puis reprendre le traitement par TUKYSA au palier de dose directement inférieur.
• -Chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. L'effet d'un trouble sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sur la pharmacocinétique du tucatinib n'est pas connu (voir rubrique «Pharmacocinétique»). En revanche, l'utilisation de TUKYSA en association avec la capécitabine et le trastuzumab n'est pas recommandée chez ces patients, car la capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale.
• +Chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. L'effet d'un trouble sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min) sur la pharmacocinétique du tucatinib n'est pas connu (voir rubrique «Pharmacocinétique»). En revanche, l'utilisation de TUKYSA en association avec la capécitabine et le trastuzumab n'est pas recommandée chez ces patients, car la capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale.
• -Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Dans l'étude HER2CLIMB, 82 patients âgés de 65 ans et plus, parmi lesquels 8 patients de 75 ans et plus, ont reçu TUKYSA. L'incidence des effets indésirables graves chez les patients traités par TUKYSA a été de 34 % chez les patients de 65 ans et plus, versus 24 % chez les patients de moins de 65 ans. Globalement, aucune différence n'a été observée en termes d'efficacité de TUKYSA entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Les patients de 75 ans et plus étaient trop peu nombreux pour évaluer les différences en termes de sécurité et d'efficacité.
• +Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Dans l'étude HER2CLIMB, 82 patients âgés de 65 ans et plus, parmi lesquels 8 patients de 75 ans et plus, ont reçu TUKYSA. L'incidence des effets indésirables graves chez les patients traités par TUKYSA a été de 34% chez les patients de 65 ans et plus, versus 24% chez les patients de moins de 65 ans. Globalement, aucune différence n'a été observée en termes d'efficacité de TUKYSA entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Les patients de 75 ans et plus étaient trop peu nombreux pour évaluer les différences en termes de sécurité et d'efficacité.
• -La sécurité et l'efficacité de TUKYSA chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité de TUKYSA chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
• -Par voie orale.
• +Voie orale.
• -Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés sous traitement par TUKYSA (voir rubrique « Effets indésirables »). TUKYSA peut entraîner une toxicité hépatique sévère. Dans l'étude HER2CLIMB, 8 % des patients traités par TUKYSA ont présenté une élévation des ALAT > 5 x LSN, 6 % une élévation des ASAT > 5 x LSN et 1,5 % une élévation de la bilirubine > 3 x LSN (grade ≥3). La toxicité hépatique a conduit à une réduction de la dose chez 8 % des patients traités par TUKYSA et le traitement a été interrompu chez 1,5 % en raison de la toxicité hépatique. Les ALAT, les ASAT et la bilirubine totale sont contrôlées toutes les trois semaines ou en cas d'indication clinique. Selon la sévérité de l'effet indésirable, l'administration doit être suspendue, puis la dose réduite ou le traitement par TUKYSA doit être définitivement arrêté (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés sous traitement par TUKYSA (voir rubrique «Effets indésirables»). TUKYSA peut entraîner une toxicité hépatique sévère. Dans l'étude HER2CLIMB, 8% des patients traités par TUKYSA ont présenté une élévation des ALAT >5 x LSN, 6% une élévation des ASAT >5 x LSN et 1.5% une élévation de la bilirubine >3 x LSN (grade ≥3). La toxicité hépatique a conduit à une réduction de la dose chez 8% des patients traités par TUKYSA et le traitement a été interrompu chez 1.5% en raison de la toxicité hépatique. Les ALAT, les ASAT et la bilirubine totale sont contrôlées toutes les trois semaines ou en cas d'indication clinique. Selon la sévérité de l'effet indésirable, l'administration doit être suspendue, puis la dose réduite ou le traitement par TUKYSA doit être définitivement arrêté (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas de diarrhée, dont certains événements graves, ont été rapportés sous traitement par TUKYSA (voir rubrique « Effets indésirables »). TUKYSA peut provoquer une diarrhée sévère, compliquée de déshydratation, baisse de la pression artérielle et insuffisance rénale aiguë d'issue fatale. Dans l'étude HER2CLIMB, 81 % des patients sous TUKYSA ont développé une diarrhée, dont 12 % de grade 3 et 0,5 % de grade 4. Les deux patients qui ont développé une diarrhée de grade 4 sont décédés et la diarrhée a été un facteur causal dans le décès de ces patients. La diarrhée a conduit à une réduction de la dose chez 6 % des patients traités et à un arrêt du traitement chez 1 % des patients. En cas de survenue de diarrhée, des antidiarrhéiques sont prescrits selon l'indication clinique. Selon la sévérité de la diarrhée, l'administration doit être suspendue, puis la dose réduite ou le traitement par TUKYSA doit être définitivement arrêté (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Un traitement médical doit aussi être instauré en cas de diarrhée de grade 2 persistante s'accompagnant de nausées et/ou de vomissements de grade ≥2. En cas d'indication clinique, il convient d'effectuer des tests diagnostiques en vue d'exclure toute cause infectieuse pour les diarrhées de grade 3 ou 4 ou pour les diarrhées de tous grades de sévérité avec complications (déshydratation, fièvre, neutropénie).
• +Des cas de diarrhée, y compris certains événements graves, ont été rapportés sous traitement par TUKYSA (voir rubrique «Effets indésirables»). TUKYSA peut provoquer une diarrhée sévère ayant pour conséquence déshydratation, baisse de la pression artérielle et insuffisance rénale aiguë d'issue fatale. Dans l'étude HER2CLIMB, 81% des patients sous TUKYSA ont souffert de diarrhée, dont 12% de grade 3 et 0.5% de grade 4. Les deux patients qui ont développé une diarrhée de grade 4 sont décédés et la diarrhée a été un facteur causal dans le décès de ces patients. La diarrhée a conduit à une réduction de la dose chez 6% des patients traités et à un arrêt du traitement chez 1% des patients. En cas de survenue de diarrhée, des antidiarrhéiques sont prescrits selon l'indication clinique. Selon la sévérité de la diarrhée, l'administration doit être suspendue, puis la dose doit être réduite ou le traitement par TUKYSA doit être définitivement arrêté (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Un traitement médical doit aussi être instauré en cas de diarrhée de grade 2 persistante s'accompagnant de nausées et/ou de vomissements de grade ≥2. En cas d'indication clinique, il convient d'effectuer des tests diagnostiques en vue d'exclure toute cause infectieuse pour les diarrhées de grade 3 ou 4 ou pour les diarrhées de tous grades de sévérité avec complications (déshydratation, fièvre, neutropénie).
• -Les femmes enceintes doivent être averties du risque potentiel pour l'enfant à naître. Les patientes en âge de procréer et les partenaires des patients masculins doivent être avisés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »).
• +Les femmes enceintes doivent être averties du risque potentiel pour l'enfant à naître. Les patientes en âge de procréer et les partenaires des patients masculins doivent être avisées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la prise de la dernière dose (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• -Ce médicament contient 55,3 mg de sodium par dose de 300 mg. Cela équivaut à 2,75 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
• -Ce médicament contient 60,6 mg de potassium par dose de 300 mg. Ceci est à prendre en compte chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou qui doivent contrôler leur apport alimentaire en potassium (régime pauvre en potassium).
• +Ce médicament contient 55.3 mg de sodium par dose de 300 mg. Cela équivaut à 2.75% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
• +Ce médicament contient 60.6 mg de potassium par dose de 300 mg. Ceci est à prendre en compte chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou qui doivent contrôler leur apport alimentaire en potassium (régime pauvre en potassium).
• -L'effet de TUKYSA sur d'autres médicaments est présenté aux tableaux 6 et 7.
• +L'effet de TUKYSA sur d'autres médicaments est résumé dans les tableaux 6 et 7.
• -Influence clinique En cas d'utilisation concomitante avec des substrats de la P-gp, les concentrations plasmatiques de ces substances peuvent augmenter. L'utilisation concomitante avec la digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation des concentrations de cette substance (voir tableau 7). Une élévation des concentrations de digoxine peut entraîner un risque accru d'effets indésirables, notamment une cardiotoxicité.
• +Influence clinique En cas d'utilisation concomitante avec des substrats de la P-gp, les concentrations plasmatiques de ces substances peuvent augmenter. L'utilisation concomitante avec la digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation des concentrations de cette substance (voir tableau 7). Une élévation des concentrations de digoxine peut entraîner un risque accru d'effets indésirables y compris une cardiotoxicité.
• -Médicament concomitant (dose) Dose de TUKYSA Rapport (IC à 90 %) des paramètres d'exposition pour le tucatinib avec ou sans association
• +Médicament concomitant (dose) Dose de TUKYSA Rapport (IC à 90%) des paramètres d'exposition pour le tucatinib avec ou sans association
• -Répaglinide (CYP2C8) (dose unique de 0,5 mg) 300 mg deux fois par jour 1,69 (1,37; 2,10) 1,69 (1,51; 1,90)
• -Midazolam (CYP3A) (dose unique de 2 mg) 3,01 (2,63; 3,45) 5,74 (5,05; 6,53)
• -Digoxine (Pgp) (dose unique de 0,5 mg) 2,35 (1,90; 2,90) 1,46 (1,29; 1,66)
• -Metformine (MATE1/2-K)a (dose unique de 850 mg) 1,08 (0,95; 1,23) 1,39 (1,25; 1,54)
• +Répaglinide (CYP2C8) (dose unique de 0.5 mg) 300 mg deux fois par jour 1.69 (1.37; 2.10) 1.69 (1.51; 1.90)
• +Midazolam (CYP3A) (dose unique de 2 mg) 3.01 (2.63; 3.45) 5.74 (5.05; 6.53)
• +Digoxine (Pgp) (dose unique de 0.5 mg) 2.35 (1.90; 2.90) 1.46 (1.29; 1.66)
• +Metformine (MATE1/2-K)a (dose unique de 850 mg) 1.08 (0.95; 1.23) 1.39 (1.25; 1.54)
• -Inducteurs puissants du CYP3A ou inducteurs modérés du CYP2C8
• -Influence clinique En cas d'utilisation concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A ou d'un inducteur modéré du CYP2C8, l'ASC du tucatinib diminue (voir tableau 9), ce qui peut réduire l'efficacité du tucatinib.
• -Prévention ou traitement Éviter l'utilisation concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A ou un inducteur modéré du CYP2C8.
• +Inducteurs puissants du CYP3A ou modérés du CYP2C8
• +Influence clinique En cas d'utilisation concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A ou modéré du CYP2C8, l'ASC du tucatinib diminue (voir tableau 9), ce qui peut réduire l'efficacité du tucatinib.
• +Prévention ou traitement Éviter l'utilisation concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A ou modéré du CYP2C8.
• -Prévention ou traitement Éviter l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8. Si l'administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP2C8 ne peut être évitée, la dose initiale de TUKYSA doit être réduite à 100 mg, par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). En cas d'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, accroître la surveillance d'une toxicité de TUKYSA.
• +Prévention ou traitement Éviter l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8. Si l'administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP2C8 ne peut être évitée, la dose initiale de TUKYSA doit être réduite à 100 mg, par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, accroître la surveillance d'une toxicité de TUKYSA.
• -Médicament concomitant (dose) Dose de TUKYSA Rapport (IC à 90 %) des paramètres d'exposition pour le tucatinib avec ou sans association
• +Médicament concomitant (dose) Dose de TUKYSA Rapport (IC à 90%) des paramètres d'exposition pour le tucatinib avec ou sans association
• -Inhibition du CYP3A Itraconazole (200 mg deux fois par jour) Dose unique de 300 mg 1,32 (1,23; 1,42) 1,34 (1,26; 1,43)
• -Induction du CYP3A/2C8 Rifampine (600 mg une fois par jour) 0,632 (0,531; 0,753) 0,520 (0,452; 0,597)
• -Inhibition du CYP2C8 Gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) 1,62 (1,47; 1,79) 3,04 (2,66; 3,46)
• +Inhibition du CYP3A Itraconazole (200 mg deux fois par jour) Dose unique de 300 mg 1.32 (1.23; 1.42) 1.34 (1.26; 1.43)
• +Induction du CYP3A/2C8 Rifampine (600 mg une fois par jour) 0.632 (0.531; 0.753) 0.520 (0.452; 0.597)
• +Inhibition du CYP2C8 Gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) 1.62 (1.47; 1.79) 3.04 (2.66; 3.46)
• -Les patientes en âge de procréer et les partenaires des patients masculins doivent être avisés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par TUKYSA et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose.
• +Les patientes en âge de procréer et les partenaires des patients masculins doivent être avisées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par TUKYSA et pendant au moins 1 semaine après la prise de la dernière dose.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de TUKYSA chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique « Données précliniques »). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. TUKYSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par TUKYSA, le risque potentiel pour l'enfant à naître doit lui être expliqué.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de TUKYSA chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. TUKYSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par TUKYSA, le risque potentiel pour l'enfant à naître doit lui être expliqué.
• -On ignore si TUKYSA ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TUKYSA et pendant une semaine au moins après la prise de la dernière dose.
• +On ignore si TUKYSA ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TUKYSA et pendant 1 semaine au moins après la prise de la dernière dose.
• -Aucune étude sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme n'a été menée. D'après les conclusions des expérimentations animales, TUKYSA peut avoir un effet néfaste sur la fertilité des femmes en âge de procréer (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Aucune étude sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme n'a été menée. D'après les conclusions des expérimentations animales, TUKYSA peut avoir un effet néfaste sur la fertilité des femmes en âge de procréer (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Aucune étude sur les effets de TUKYSA sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Il doit être conseillé aux patients qui ont des nausées pendant le traitement par TUKYSA d'être prudents lorsqu'ils prennent le volant ou utilisent des machines (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Aucune étude sur les effets de TUKYSA sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Il doit être conseillé aux patients qui ont des nausées pendant le traitement par TUKYSA d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Les données présentées dans ce paragraphe s'appuient sur l'exposition à TUKYSA de 431 patients atteints de cancer du sein HER2-positif localement avancé, non résécable ou métastatique, qui ont reçu TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine dans le cadre de deux études cliniques (HER2CLIMB et ONT-380-005). La durée médiane d'exposition à TUKYSA dans ces études a été de 5,8 mois (extrêmes: < 0,1 à 35,1).
• -Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 et 4 (≥5 %) chez les patients sous TUKYSA ont été la diarrhée (13 %), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (13 %), l'élévation des ALAT (6 %) et l'élévation des ASAT (5 %).
• -Des effets indésirables graves sont survenus chez 27 % des patients traités par TUKYSA. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) ont été la diarrhée (4 %), les vomissements (2 %) et les nausées (2 %).
• -Des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement par TUKYSA sont survenus chez 6 % des patients; les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné l'arrêt du traitement ont été la diarrhée (1 %) et l'élévation des ALAT (1 %). Des effets indésirables qui ont entraîné une réduction de la dose de TUKYSA sont survenus chez 21 % des patients; les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné une réduction de la dose ont été la diarrhée (5 %), l'élévation des ALAT (5 %) et l'élévation des ASAT (4 %).
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par TUKYSA ont été (≥20 %) la diarrhée, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire, les nausées, l'hépatotoxicité, les vomissements, la stomatite, la baisse de l'appétit, l'anémie et l'éruption cutanée.
• -Les effets indésirables sont présentés par Classes de Systèmes d'Organes (SOC) et Termes Préférentiels du MedDRA. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: « très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100,), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000).
• +Les données présentées dans ce paragraphe s'appuient sur l'exposition à TUKYSA de 431 patients atteints de cancer du sein HER2-positif localement avancé, non résécable ou métastatique, qui ont reçu TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine dans le cadre de deux études cliniques (HER2CLIMB et ONT-380-005). La durée médiane d'exposition à TUKYSA dans ces études a été de 5.8 mois (intervalle: <0.1 à 35.1).
• +Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 et 4 (≥5%) chez les patients sous TUKYSA ont été la diarrhée (13%), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (13%), l'élévation des ALAT (6%) et l'élévation des ASAT (5%).
• +Des effets indésirables graves sont survenus chez 27% des patients traités par TUKYSA. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) ont été la diarrhée (4%), les vomissements (2%) et les nausées (2%).
• +Des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement par TUKYSA sont survenus chez 6% des patients; les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné l'arrêt du traitement ont été la diarrhée (1%) et l'élévation des ALAT (1%). Des effets indésirables qui ont entraîné une réduction de la dose de TUKYSA sont survenus chez 21% des patients; les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné une réduction de la dose ont été la diarrhée (5%), l'élévation des ALAT (5%) et l'élévation des ASAT (4%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par TUKYSA ont été (≥20%) la diarrhée, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire, les nausées, l'hépatotoxicité, les vomissements, la stomatite, la baisse de l'appétit, l'anémie et le rash cutané.
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes (SOC) et par terme préférentiel. La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100,), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• -Très fréquent: anémie (20 %)
• +Très fréquents: anémie (20%).
• -Très fréquents: diarrhée (81 %), nausées (60 %), vomissements (37 %), stomatite1 (32 %)
• -1La stomatite inclut la stomatite, les douleurs oropharyngées, l'ulcération buccale, les douleurs buccales, l'ulcération des lèvres, la glossodynie, les vésicules sur la langue, les vésicules sur les lèvres, la dysesthésie orale, l'ulcère de la langue, l'ulcère aphteux.
• +Très fréquents: diarrhée (81%), nausées (60%), vomissements (37%), stomatite1 (32%).
• +1 La stomatite inclut la stomatite, la douleur oropharyngée, l'ulcération buccale, la douleur buccale, l'ulcération labiale, la glossodynie, les vésicules sur la langue, les vésicules sur les lèvres, la dysesthésie orale, l'ulcère de la langue, l'ulcère aphteux.
• -Très fréquents: élévation des ASAT (22 %), élévation des ALAT (20 %), élévation de la bilirubine sanguine2 (18 %)
• -Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline
• -2L'élévation de la bilirubine sanguine inclut également l'hyperbilirubinémie.
• +Très fréquents: élévation des ASAT (22%), élévation des ALAT (20%), élévation de la bilirubine sanguine2 (18%).
• +Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline.
• +2 L'élévation de la bilirubine sanguine inclut également l'hyperbilirubinémie.
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (25 %), hypokaliémie (16 %), perte de poids (14 %)
• -Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hyponatrémie
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquent: arthralgie (15 %)
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (25%), hypokaliémie (16%), poids diminué (14%).
• +Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hyponatrémie.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Très fréquents: arthralgie (15%).
• -Très fréquent: épistaxis (11 %)
• +Très fréquents: épistaxis (11%).
• -Trés fréquent: neuropathie sensitive périphérique (11 %)
• +Très fréquents: neuropathie sensitive périphérique (11%).
• -Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (64 %), éruption cutanée3 (21 %)
• -3L'éruption cutanée inclut l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption cutanée, la dermatite acnéiforme, l'érythème, l'éruption maculeuse, l'éruption papuleuse, l'éruption pustuleuse, l'éruption prurigineuse, l'éruption cutanée érythémateuse, la desquamation cutanée, l'urticaire, la dermatite allergique, l'érythème palmaire, l'érythème plantaire et la toxicité cutanée.
• +Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (64%), rash3 (21%)
• +3 Le rash inclut le rash maculopapuleux, le rash, la dermatite acnéiforme, l'érythème, le rash maculeux, le rash papuleux, le rash pustuleux, le rash prurigineux, le rash cutané érythémateux, la desquamation cutanée, l'urticaire, la dermatite allergique, l'érythème palmaire, l'érythème plantaire et la toxicité cutanée.
• -Dans l'étude HER2CLIMB, le délai médian de survenue des effets indésirables d'élévation des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine (tous grades confondus) a été de 36 jours; 84 % des événements ont régressé et le délai médian de régression a été de 22 jours.
• +Dans l'étude HER2CLIMB, le délai médian de survenue des effets indésirables d'élévation des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine (tous grades confondus) a été de 36 jours; 84% des événements ont régressé et le délai médian de régression a été de 22 jours.
• -Dans l'étude HER2CLIMB, le délai médian de survenue de la diarrhée (tous grades confondus) a été de 12 jours; 80 % des événements ont régressé et le délai médian de régression a été de 8 jours. L'utilisation prophylactique d'antidiarrhéiques n'a pas été nécessaire. Des antidiarrhéiques ont été utilisés dans moins de la moitié des cycles de traitement dans lesquels des diarrhées sont survenues. La durée d'utilisation médiane a été de 3 jours par cycle.
• +Dans l'étude HER2CLIMB, le délai médian de survenue de la diarrhée (tous grades confondus) a été de 12 jours; 80% des événements ont régressé et le délai médian de régression a été de 8 jours. L'utilisation prophylactique d'antidiarrhéiques n'a pas été nécessaire. Des antidiarrhéiques ont été utilisés dans moins de la moitié des cycles de traitement dans lesquels des diarrhées sont survenues. La durée d'utilisation médiane a été de 3 jours par cycle.
• -Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, une élévation de la créatinine sérique secondaire au blocage du transport de la créatinine dans les tubules rénaux (sans effet sur la fonction glomérulaire) a été observée chez les patients sous TUKYSA. Lors des études cliniques, une augmentation de la créatinine sérique (élévation moyenne de 30 %) a été observée au cours du premier cycle de TUKYSA; les valeurs sous traitement sont restées élevées, mais stables et ont été réversibles après l'arrêt du traitement. Des marqueurs alternatifs qui ne sont pas fondés sur la créatinine, tels que l'urée (BUN), la cystatine C et le DFG calculé, peuvent être utilisés pour identifier un éventuel trouble de la fonction rénale.
• +Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, une élévation de la créatinine sérique secondaire au blocage du transport de la créatinine dans les tubules rénaux (sans effet sur la fonction glomérulaire) a été observée chez les patients sous TUKYSA. Lors des études cliniques, une augmentation de la créatinine sérique (élévation moyenne de 30%) a été observée au cours du premier cycle de TUKYSA; les valeurs sous traitement sont restées élevées, mais stables et ont été réversibles après l'arrêt du traitement. Des marqueurs alternatifs qui ne sont pas fondés sur la créatinine, tels que l'urée (BUN), la cystatine C et le DFG calculé, peuvent être utilisés pour identifier un éventuel trouble de la fonction rénale.
• -Une patiente a pris 600 mg de TUKYSA deux fois par jour pendant 14 jours, au cours de chaque cycle de 21 jours, sur une période 14 cycles.
• +Un patient a pris 600 mg de TUKYSA deux fois par jour pendant 14 jours, au cours de chaque cycle de 21 jours, sur une période 14 cycles.
• -Le tucatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase réversible, puissant et sélectif du récepteur HER2. Lors des tests de signalisation cellulaire, le tucatinib s'est avéré être 1000 fois plus sélectif pour HER2 que pour le récepteur du facteur de croissance épidermique. In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation de HER2 et de HER3, entraînant une inhibition de la signalisation et de la prolifération cellulaires en aval et induisant l'apoptose des cellules tumorales HER2+. In vivo, le tucatinib inhibe la croissance des tumeurs HER2, et l'association du tucatinib et du trastuzumab a montré une activité antitumorale plus puissante en comparaison avec les substances utilisées seules in vitro et in vivo.
• +Le tucatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase réversible, puissant et sélectif du récepteur HER2. Lors des tests de signalisation cellulaire, le tucatinib s'est avéré être 1000 fois plus sélectif pour HER2 que pour le récepteur du facteur de croissance épidermique. In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation de HER2 et de HER3, entraînant une inhibition de la signalisation et de la prolifération cellulaires en aval et induisant l'apoptose des cellules tumorales HER2. In vivo, le tucatinib inhibe la croissance des tumeurs HER2, et l'association du tucatinib et du trastuzumab a montré une activité antitumorale plus puissante en comparaison des substances utilisées seules in vitro et in vivo.
• -Les patients présentant des métastases cérébrales ont été admissibles à l'inclusion dans l'étude s'ils étaient neurologiquement stables et ne nécessitaient pas immédiatement une radiothérapie ou une intervention chirurgicale. Les patients qui nécessitaient une intervention locale immédiate pouvaient recevoir un traitement local avant d'être admis. L'étude a inclus des patients présentant des métastases cérébrales non traitées, ainsi que des patients présentant des métastases cérébrales traitées, qui étaient stables depuis le dernier traitement ou avaient progressé. Les patients ayant des métastases leptoméningées ont été exclus de l'étude.
• -Au total, 612 patients ont été randomisés dans un rapport de 2/1 et ont reçu TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine (n = 410) ou un placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine (n = 202). La randomisation a été stratifiée sur les facteurs suivants: métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse (oui vs non), état général selon le score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) (0 vs 1) et région géographique (États-Unis, Canada ou Reste du monde).
• -Les données démographiques des patients ont été équilibrées dans les bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (extrêmes: 25 à 82); 116 patients (19 %) avaient 65 ans ou plus. La majorité était d'origine caucasienne (73 %) et de sexe féminin (99 %), 51 % avaient un score ECOG-PS de 1 et 60 % avaient un cancer à récepteur d'œstrogène et/ou de progestérone positif. Chez 48 % des patients, des métastases cérébrales étaient présentes ou connues par l'anamnèse; 23 % d'entre eux avaient des métastases cérébrales non traitées, 40 % des métastases cérébrales traitées, mais stables et 37 % des métastases cérébrales traitées, mais radiologiquement évolutives. En outre, 49 % des patients présentaient des métastases pulmonaires, 35 % des métastases hépatiques et 14 % des métastases cutanées. Les patients avaient reçu un nombre médian de 4 traitements systémiques antérieurs (extrêmes: 2 à 17) et un nombre médian de 3 traitements systémiques antérieurs (extrêmes: 1 à 14) en situation métastatique.
• +Les patients présentant des métastases cérébrales ont été admissibles à l'inclusion dans l'étude s'ils étaient neurologiquement stables et ne nécessitaient pas immédiatement une radiothérapie ou une intervention chirurgicale. Les patients qui nécessitaient une intervention locale immédiate pouvaient recevoir un traitement local avant d'être admis. L'étude a inclus des patients présentant des métastases cérébrales non traitées, ainsi que des patients présentant des métastases cérébrales traitées, qui étaient stables depuis le dernier traitement ou avaient progressé. Les patients présentant des métastases leptoméningées ont été exclus de l'étude.
• +Au total, 612 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 et ont reçu TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine (n=410) ou un placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine (n=202). La randomisation a été stratifiée sur les facteurs suivants: métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse (oui vs non), état général selon le score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) (0 vs 1) et région géographique (États-Unis, Canada ou Reste du monde).
• +Les données démographiques des patients ont été équilibrées dans les bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (intervalle: 25 à 82); 116 patients (19%) avaient 65 ans ou plus. La majorité était d'origine caucasienne (73%) et de sexe féminin (99%), 51% avaient un score ECOG-PS de 1 et 60% présentaient une affection à récepteur d'œstrogène et/ou de progestérone positif. Chez 48% des patients, des métastases cérébrales étaient présentes ou connues par l'anamnèse; 23% d'entre eux avaient des métastases cérébrales non traitées, 40% des métastases cérébrales traitées, mais stables et 37% des métastases cérébrales traitées, mais radiologiquement évolutives. En outre, 49% des patients présentaient des métastases pulmonaires, 35% des métastases hépatiques et 14% des métastases cutanées. Les patients avaient reçu un nombre médian de 4 traitements systémiques antérieurs (extrêmes: 2 à 17) et un nombre médian de 3 traitements systémiques antérieurs (intervalle: 1 à 14) en situation métastatique. Tous les patients (100%) avaient été traités auparavant par T-DM1.
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée sur la base d'une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR), chez les 480 patients randomisés. La durée médiane de l'exposition à TUKYSA a été de 7,3 mois (extrêmes: < 0,1 à 35,1) chez les patients du bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine versus 4,4 mois (extrêmes: < 0,1 à 24,0) pour le placebo chez les patients du bras placebo + trastuzumab et capécitabine. Des différences comparables ont été observées avec l'exposition au trastuzumab associé à la capécitabine.
• -Les critères d'évaluation secondaires ont été évalués chez tous les patients randomisés (n = 612) et comprenaient la survie globale (SG), la SSP chez les patients présentant des métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse (SSPBrainMets) et le taux de réponse objective (TRO) avérée.
• -Les résultats de l'analyse principale sont répertoriés dans le tableau 10. Le risque de progression ou de décès a été inférieur de 46 % dans le bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine (HR = 0,54 [IC à 95 %: 0,42, 0,71], p < 0,00001). La SSP médiane a été de 7,8 mois dans le bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine (bras TUKYSA) et de 5,6 mois dans le bras placebo + trastuzumab et capécitabine (bras placebo).
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée sur la base d'une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR), chez les 480 patients randomisés. La durée médiane de l'exposition à TUKYSA a été de 7.3 mois (intervalle: <0.1 à 35.1) chez les patients du bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine versus 4.4 mois (intervalle: <0.1 à 24.0) pour le placebo chez les patients du bras placebo + trastuzumab et capécitabine. Des différences comparables ont été observées avec l'exposition au trastuzumab associé à la capécitabine.
• +Les critères d'évaluation secondaires ont été évalués chez tous les patients randomisés (n=612) et comprenaient la survie globale (SG), la SSP chez les patients présentant des métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse (SSPBrainMets) et le taux de réponse objective (TRO) avérée.
• +Les résultats de l'analyse principale sont répertoriés dans le tableau 10. Le risque de progression ou de décès a été inférieur de 46% dans le bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine (HR = 0.54 [IC à 95%: 0.42, 0.71], p<0.00001). La SSP médiane a été de 7.8 mois dans le bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine (bras TUKYSA) et de 5.6 mois dans le bras placebo + trastuzumab et capécitabine (bras placebo).
• -n = 320 n = 160
• +n=320 n=160
• -Hazard Ratio (IC à 95 %)2 0,54 (0,42; 0,71)
• -Valeur de p3 < 0,00001
• -Médiane (mois) (IC à 95 %4) 7,8 (7,5; 9,6) 5,6 (4,2; 7,1)
• +Hazard Ratio (IC à 95%)2 0.54 (0.42; 0.71)
• +Valeur de p3 <0.00001
• +Médiane (mois) (IC à 95%4) 7.8 (7.5; 9.6) 5.6 (4.2; 7.1)
• -BICR: revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review); IC: intervalle de confiance; SSP: survie sans progression
• +BICR: revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review); IC: intervalle de confiance; SSP: survie sans progression;
• -2.Le Hazard Ratio et l'intervalle de confiance à 95 % sont fondés sur le modèle de régression à risques proportionnels de Cox stratifié, en tenant compte des variables de stratification (métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse, statut ECOG et région géographique).
• +2.Le Hazard Ratio et l'intervalle de confiance à 95% sont fondés sur le modèle de régression à risques proportionnels de Cox stratifié, en tenant compte des variables de stratification (métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse, statut ECOG et région géographique).
• -Tous les critères d'évaluation secondaires ajustés plusieurs fois ont été atteints. Dans le bras TUKYSA (HR = 0,66 [IC à 95 %: 0,50, 0,87], p = 0,0048), le risque de décès a été réduit de 34 %. La SG médiane a été de 21,9 mois dans le bras TUKYSA et de 17,4 mois dans le bras placebo. Parmi les patients présentant des métastases cérébrales, le risque de progression de la maladie ou de décès dans le bras TUKYSA a été réduit de 52 % (HR = 0,48 [IC à 95 %: 0,34, 0,69], p < 0,00001). La SSP médiane chez les patients présentant des métastases cérébrales a été de 7,6 mois dans le bras TUKYSA et de 5,4 mois dans le bras placebo. Le TRO confirmé chez les patients avec maladie détectable (n = 511) ont été nettement plus élevé dans le bras TUKYSA que dans le bras placebo (40,6 % [IC à 95 %: 35,3, 46,0] vs 22,8 % [IC à 95 %: 16,7, 29,8], p = 0,00008). Les résultats en termes d'efficacité ont été comparables dans tous les sous-groupes (statut des récepteurs hormonaux, métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse, statut ECOG et région géographique).
• -Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Tous les critères d'évaluation secondaires ajustés plusieurs fois ont été atteints. Dans le bras TUKYSA (HR=0.66 [IC à 95%: 0.50, 0.87], p=0.0048), le risque de décès a été réduit de 34%. La SG médiane a été de 21.9 mois dans le bras TUKYSA et de 17.4 mois dans le bras placebo. Parmi les patients présentant des métastases cérébrales, le risque de progression de la maladie ou de décès dans le bras TUKYSA a été réduit de 52% (HR=0.48 [IC à 95%: 0.34, 0.69], p<0.00001). La SSP médiane chez les patients présentant des métastases cérébrales a été de 7.6 mois dans le bras TUKYSA et de 5.4 mois dans le bras placebo. Le TRO confirmé chez les patients présentant une affection détectable (n=511) a été nettement plus élevé dans le bras TUKYSA en comparaison du bras placebo (40.6% [IC à 95%: 35.3, 46.0] vs 22.8% [IC à 95%: 16.7, 29.8], p=0.00008). Les résultats en termes d'efficacité ont été comparables dans tous les sous-groupes (statut des récepteurs hormonaux, métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse, statut ECOG et région géographique).
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• -L'exposition plasmatique au tucatinib (ASCinf et Cmax) a montré une augmentation à peu près proportionnelle à la dose dans la plage de doses orales de 50 à 300 mg (0,17 à 1 fois la dose recommandée). Après administration de 300 mg de tucatinib deux fois par jour pendant 14 jours, une multiplication par 1,7 de l'ASC et une multiplication par 1,5 de la Cmax de tucatinib ont été observées. Le délai pour atteindre l'état d'équilibre a été de 4 jours.
• +L'exposition plasmatique au tucatinib (ASCinf et Cmax) a montré une augmentation à peu près proportionnelle à la dose dans la plage de doses orales de 50 à 300 mg (0.17 à 1 fois la dose recommandée). Après administration de 300 mg de tucatinib deux fois par jour pendant 14 jours, une multiplication par 1.7 de l'ASC et une multiplication par 1.5 de la Cmax de tucatinib ont été observées. Le délai pour atteindre l'état d'équilibre a été de 4 jours.
• -Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de tucatinib, le délai médian d'obtention de la concentration plasmatique maximale chez des sujets sains a été de 2,0 heures (extrêmes: 1,0 à 4,0 heures).
• +Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de tucatinib, le délai médian d'obtention de la concentration plasmatique maximale chez des sujets sains a été de 2.0 heures (intervalle: 1.0 à 4.0 heures).
• -Après administration d'une dose unique de tucatinib chez 11 patients ayant pris un repas riche en graisses (env. 58 % de lipides, 26 % de glucides et 16 % de protéines), l'ASCinf moyenne a été multipliée par 1,5, le Tmax est passé de 1,5 à 4,0 heures et la Cmax est restée inchangée. L'influence de la prise d'aliments sur la pharmacocinétique du tucatinib n'a pas été cliniquement significative, et le tucatinib peut donc être pris indépendamment des repas.
• +Après administration d'une dose unique de tucatinib chez 11 patients ayant pris un repas riche en graisses (env. 58% de lipides, 26% de glucides et 16% de protéines), l'ASCinf moyenne a été multipliée par 1.5, le Tmax est passé de 1.5 à 4.0 heures et la Cmax est restée inchangée. L'influence de la prise d'aliments sur la pharmacocinétique du tucatinib n'a pas été cliniquement significative, et le tucatinib peut donc être pris indépendamment des repas.
• -Le volume de distribution apparent du tucatinib a été de 1 670 litres chez les sujets sains. La liaison aux protéines plasmatiques à des concentrations cliniquement significatives a été de 97,1 %.
• +Le volume de distribution apparent du tucatinib a été de 1670 litres chez les sujets sains. La liaison aux protéines plasmatiques à des concentrations cliniquement significatives a été de 97.1%.
• -Après administration d'une dose orale unique de 300 mg, le tucatinib a une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 8,7 heures et une clairance plasmatique apparente de 148 l/h chez des sujets sains.
• -Le tucatinib est éliminé principalement par voie hépatobiliaire; l'élimination rénale est négligeable. Après administration d'une dose orale de 300 mg de [14C]-tucatinib, 85,8 % de la dose totale radiomarquée ont été retrouvés dans les fèces (15,9 % de la dose administrée sous une forme inchangée) et 4,1 % dans les urines. Le taux de récupération a atteint au total 89,9 % dans les 13 jours qui ont suivi l'administration de la dose. Dans le plasma, 75,6 % de la radioactivité plasmatique ont été corrélés au produit inchangé, 19 % aux métabolites identifiés et 5 % n'ont pu être imputés.
• +Après administration d'une dose orale unique de 300 mg, le tucatinib a une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 8.7 heures et une clairance plasmatique apparente de 148 l/h chez des sujets sains.
• +Le tucatinib est éliminé principalement par voie hépatobiliaire; l'élimination rénale est négligeable. Après administration d'une dose orale de 300 mg de [14C]-tucatinib, 85.8% de la dose totale radiomarquée ont été retrouvés dans les fèces (15.9% de la dose administrée sous une forme inchangée) et 4.1% dans les urines. Le taux de récupération a atteint au total 89.9% dans les 13 jours qui ont suivi l'administration de la dose. Dans le plasma, 75.6% de la radioactivité plasmatique ont été corrélés au produit inchangé, 19% aux métabolites identifiés et 5% n'ont pu être imputés.
• -Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population en fonction des caractéristiques démographiques, les facteurs suivants n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au tucatinib: âge (< 65 ans (n = 211); ≥65 ans (n = 27)), albumine (25,0 à 52,0 g/l), clairance de la créatinine (CLcr de 60 à 89 ml/min (n = 89); CLcr de 30 à 59 ml/min (n = 5)), poids corporel (40,7 à 138,0 kg) et origine ethnique (Blancs (n = 168), Noirs (n = 53) ou Asiatiques (n = 10)).
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population en fonction des caractéristiques démographiques, les facteurs suivants n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au tucatinib: âge (<65 ans [n=211]; ≥65 ans [n=27]), albumine (25.0 à 52.0 g/l), clairance de la créatinine (CLcr de 60 à 89 ml/min [n=89]; CLcr de 30 à 59 ml/min [n=5]), poids corporel (40.7 à 138.0 kg) et origine ethnique (Blancs [n=168], Noirs [n=53] ou Asiatiques [n=10]).
• -Des troubles de la fonction hépatique légers (score de Child-Pugh A) et modérés (score de Child-Pugh B) n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au tucatinib. L'ASCinf du tucatinib a été 1,6 fois plus élevée chez des sujets présentant des troubles hépatiques sévères (score de Child-Pugh C) que chez des sujets ayant une fonction hépatique normale.
• +Des troubles de la fonction hépatique légers (score de Child-Pugh A) et modérés (score de Child-Pugh B) n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au tucatinib. L'ASCinf du tucatinib a été 1.6 fois plus élevée chez des sujets présentant des troubles hépatiques sévères (score de Child-Pugh C) que chez des sujets ayant une fonction hépatique normale.
• -La pharmacocinétique du tucatinib en cas de troubles de la fonction rénale n'a fait l'objet d'aucune étude spécifique. Les données de sujets présentant des atteintes rénales légères (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min) et modérées (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min) ont été incluses dans l'analyse de pharmacocinétique de population. Il n'existe pas de données concernant les sujets présentant des atteintes rénales sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
• +La pharmacocinétique du tucatinib en cas de troubles de la fonction rénale n'a fait l'objet d'aucune étude spécifique. Les données de sujets présentant des atteintes rénales légères (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min) et modérées (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min) ont été incluses dans l'analyse de pharmacocinétique de population. Il n'existe pas de données concernant les sujets présentant des atteintes rénales sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• -Le tucatinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse mené sur des bactéries in vitro (test d'Ames) et non clastogène dans un test d'aberration chromosomique menée sur la moelle osseuse de souris.
• +Le tucatinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse mené sur des bactéries in vitro (test d'Ames) et non clastogène dans un test d'aberration chromosomique mené sur la moelle osseuse de souris.
• -Toxicité de reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Dans des études sur la toxicité en administration répétée à des rattes, l'administration de doses ≥6 mg/kg/jour deux fois par jour, ayant entraîné une exposition correspondant à environ 15 % de l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC0-12, les effets suivants ont été observés: une diminution des kystes lutéiniques, une augmentation des cellules interstitielles ovariennes, une atrophie de l'utérus et une mucification de l'épithélium vaginal.
• -Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées chez le lapin et le rat (6 femelles/groupe). Chez les lapines gravides, un accroissement des résorptions, une réduction du pourcentage de fœtus vivants (mâles plus fortement touchés que les femelles) ainsi que des malformations squelettiques, viscérales et fœtales externes ont été observées à des doses ≥90 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition maternelle correspond à peu près à l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC. Chez les rattes gravides, des doses ≥90 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel maternel ainsi que de la prise de poids. Chez les fœtus, une diminution du poids corporel et un retard d'ossification ont été observés à des doses ≥120 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition maternelle est environ 9 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC.
• +Dans des études sur la toxicité en administration répétée à des rattes, l'administration de doses ≥6 mg/kg/jour deux fois par jour, ayant entraîné une exposition correspondant à environ 15% de l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC0-12, les effets suivants ont été observés: une diminution des kystes lutéiniques, une augmentation des cellules interstitielles ovariennes, une atrophie de l'utérus et une mucification de l'épithélium vaginal.
• +Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées chez le lapin et le rat (6 femelles/groupe). Chez les lapines gravides, un accroissement des résorptions, une réduction du pourcentage de fœtus vivants (mâles plus fortement touchés que les femelles) ainsi que des malformations squelettiques, viscérales et fœtales externes ont été observés à des doses ≥90 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition maternelle correspond à peu près à l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC. Chez les rattes gravides, des doses ≥90 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel maternel ainsi que de la prise de poids. Chez les fœtus, une diminution du poids corporel et un retard d'ossification ont été observés à des doses ≥120 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition maternelle est environ 9 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC.
• -Sans objet
• +Sans objet.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver à température ambiante (15-25°C).
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• -Sans objet
• +Sans objet.
• -67798 (Swissmedic)
• +67798 (Swissmedic).
• -Emballage blister de 150 mg contenant 84 comprimés pelliculés: 4 comprimés pelliculés par blister et 21 blisters par boîte. [A]
• -Emballage blister de 50 mg contenant 88 comprimés pelliculés: 8 comprimés pelliculés par blister et 11 blisters par boîte. [A]
• +TUKYSA comprimés pelliculés à 50 mg: 88. [A]
• +TUKYSA comprimés pelliculés à 150 mg: 84. [A]
• -Décembre 2023
• -LLD V003
• +Janvier 2025
• +LLD V004