• -l’enrobage: alcool polyvinylique, talc, titane de dioxide (E171), macrogol 3350, lécithine de soja et 0,0423 mg de rouge allura AC (E129).
• +l’enrobage: alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine de soja et 0,0423 mg de rouge allura AC (E129).
• -l’enrobage: alcool polyvinylique, talc, titane de dioxide (E171), macrogol 3350, lécithine de soja et 0,354 mg de rouge allura AC (E129).
• +l’enrobage: alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine de soja et 0,354 mg de rouge allura AC (E129).
• -Ambrisentan Devatis est efficace en monothérapie ou en association avec le tadalafil. Pour l'association avec le tadalafil, voir «Propriétés/Effets, Expérience clinique».
• +Ambrisentan Devatis est efficace en monothérapie ou en association avec le tadalafil. Pour l'association avec le tadalafil, voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique».
• -Instructions spéciales pour le dosage:
• -Utilisation avec la ciclosporine A
• +Instructions posologiques particulières Utilisation avec la ciclosporine A
• -En l'absence de données sur l'utilisation d’Ambrisentan Devatis chez des patients de moins de 18 ans, son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe d'âge (voir «Données précliniques»).
• +En l'absence de données sur l'utilisation d’Ambrisentan Devatis chez des patients de moins de 18 ans, son utilisation n'est pas recommandée pour ce groupe d'âge (voir «Données précliniques»).
• -Patients insuffisants rénaux
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Aucune étude spécifique sur Ambrisentan Devatis n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, il y a lieu de s'attendre à une augmentation de l'exposition (Cmax et AUC) à l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, le traitement à l'ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques (>3 fois la limite supérieure de la normale) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique sur Ambrisentan Devatis n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, il y a lieu de s'attendre à une augmentation de l'exposition (Cmax et AUC) à l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, le traitement à l'ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques (>3 fois la limite supérieure de la valeur normale) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Des taux accrus d'enzymes hépatiques ont été observés sous antagonistes des récepteurs d'endothéline (ARE) (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). La fonction hépatique (aminotransférases) doit donc être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Ambrisentan Devatis et faire l'objet d'une surveillance par la suite si cliniquement indiqué.
• +Des taux accrus d'enzymes hépatiques ont été observés sous antagonistes des récepteurs d'endothéline (ARE) (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). La fonction hépatique (aminotransférases) devrait donc être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Ambrisentan Devatis et faire l'objet d'une surveillance par la suite si cliniquement indiqué.
• -La prudence est donc de rigueur et les patients sous l’ambrisentan en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer des altérations du foie doivent être régulièrement surveillés cliniquement en ce qui concerne les altérations du foie. Le traitement d'une hépatite automax Information professionnelle approuvée par Swissmedic immune préexistante doit être optimisé avant l'initiation d'un traitement par l’ambrisentan. Si le patient développe des signes d'hépatite ou souffre d'une exacerbation d'une hépatite auto-immune préexistante, l'administration d'ambrisentan doit être immédiatement arrêtée.
• +La prudence est donc de rigueur et les patients sous ambrisentan en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer des altérations du foie doivent être régulièrement surveillés cliniquement en ce qui concerne les altérations du foie. Le traitement d'une hépatite autoimmune préexistante doit être optimisé avant l'initiation d'un traitement par ambrisentan. Si le patient développe des signes d'hépatite ou souffre d'une exacerbation d'une hépatite auto-immune préexistante, l'administration d'ambrisentan doit être immédiatement arrêtée.
• -Chez les patients qui développent une insuffisance hépatique après le début du traitement par l'ambrisentan, une exploration complète des causes de cette insuffisance est nécessaire. L'administration d'ambrisentan doit être arrêtée dans les cas suivants:
• +Chez les patients qui développent des troubles de la fonction hépatique après le début du traitement par l'ambrisentan, une exploration complète des causes de ces dommages hépatiques est nécessaire. L'administration d'ambrisentan doit être arrêtée dans les cas suivants:
• -·si elle est associée à des signes ou symptômes d'une insuffisance hépatique pour laquelle d'autres causes sont exclues.
• +·si elle est associée à des signes ou symptômes de troubles de la fonction hépatique pour laquelle d'autres causes sont exclues.
• -L'ambrisentan a été associé à des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite qui ont parfois entraîné une anémie exigeant dans certains cas une transfusion sanguine. Dans des études cliniques, des diminutions des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées dans les premières semaines du traitement. Ensuite, les valeurs se sont en général stabilisées. Dans les études contrôlées par placebo sur 12 semaines, la diminution moyenne d'hémoglobine observée entre le début et la fin du traitement chez les patients sous ambrisentan était de l'ordre de 0,8 g/dl (voir «Effets indésirables», «Expérience clinique»). La réduction moyenne de la concentration d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (de 0,9 à 1,2 g/dl) s'est maintenue pendant 4 ans dans la phase d'extension en ouvert de l'étude pivotale de phase III.
• -L'instauration du traitement par Ambrisentan Devatis n'est pas recommandée chez les patients présentant une anémie cliniquement significative. La mesure des valeurs d'hémoglobine et/ou d'hématocrite est recommandée un mois après le début du traitement par Ambrisentan Devatis, puis à intervalles réguliers selon la pratique clinique usuelle. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine ou du taux d'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.
• -L'incidence des anémies était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; elle était de 15% en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à 7% avec l'ambrisentan en monothérapie et 11% avec le tadalafil en monothérapie.
• +L'ambrisentan a été associé à des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite qui ont parfois entraîné une anémie exigeant dans certains cas une transfusion sanguine. Dans des études cliniques, des diminutions des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées dans les premières semaines du traitement. Ensuite, les valeurs se sont en général stabilisées. Dans les études contrôlées par placebo sur 12 semaines, la diminution moyenne d'hémoglobine observée entre le début et la fin du traitement chez les patients sous ambrisentan était de l'ordre de 0,8 g/dl (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique»). La réduction moyenne de la concentration d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (de 0,9 à 1,2 g/dl) s'est maintenue pendant 4 ans dans la phase d'extension en ouvert de l'étude pivotale de phase III.
• +L'instauration du traitement par Ambrisentan Devatis n'est pas recommandée chez les patients présentant une anémie cliniquement significative. La mesure des valeurs d'hémoglobine et/ou d'hématocrite est recommandée un mois après le début du traitement par Ambrisentan Devatis, puis à intervalles réguliers selon la pratique clinique usuelle. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine et/ou du taux d'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.
• +L'incidence des anémies était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; elle était de 15% en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à 7% avec l'ambrisentan en monothérapie et 11% avec le tadalafil en monothérapie.
• -Des oedèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris l'ambrisentan. Les œdèmes périphériques pourraient aussi être une conséquence clinique de l'HTAP. Dans l'analyse combinée des études pivotales à court terme, les incidences observées avec le placebo, la dose de 5 mg et la dose de 10 mg étaient de 4%, 33% et 42% respectivement dans le groupe des patients âgés de ≥65 ans et de 13%, 14% et 26% respectivement dans le groupe des patients de moins de 65 ans.
• -Dans les études cliniques à court terme, un oedème périphérique a été observé plus souvent sous 10 mg d'ambrisentan ((28%) sous 10 mg en comparaison à (19%) sous 5 mg et (11%) sous placebo) (voir «Effets indésirables»).
• +Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris l'ambrisentan. Les œdèmes périphériques pourraient aussi être une conséquence clinique de l'HTAP. Dans l'analyse combinée des études pivotales à court terme, les incidences observées avec le placebo, la dose de 5 mg et la dose de 10 mg étaient de 4%, 33% et 42% respectivement dans le groupe des patients âgés de ≥65 ans et de 13%, 14% et 26% respectivement dans le groupe des patients de moins de 65 ans.
• +Dans les études cliniques à court terme, un œdème périphérique a été observé plus souvent sous 10 mg d'ambrisentan ((28%) sous 10 mg en comparaison à (19%) sous 5 mg et (11%) sous placebo) (voir «Effets indésirables»).
• -L'incidence des oedèmes était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; l'incidence des oedèmes était de 45% en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à une incidence des oedèmes périphériques de 38% avec l'ambrisentan en monothérapie et de 28% avec le tadalafil en monothérapie. Les oedèmes sont apparus le plus souvent au cours du premier mois de traitement.
• +L'incidence des œdèmes était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; l'incidence des œdèmes était de 45% en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à une incidence des œdèmes périphériques de 38% avec l'ambrisentan en monothérapie et de 28% avec le tadalafil en monothérapie. Les œdèmes sont apparus le plus souvent au cours du premier mois de traitement.
• -Des cas d'oedème pulmonaire ont été rapportés après l'utilisation de substances vasodilatatrices telles que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline chez des patients souffrant d'une maladie veino-occlusive pulmonaire.
• -Si des patients développent un oedème pulmonaire aigu lors d'un traitement à l'ambrisentan, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire doit être considérée.
• +Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés après l'utilisation de substances vasodilatatrices telles que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline chez des patients souffrant d'une maladie veino-occlusive pulmonaire.
• +Si des patients développent un œdème pulmonaire aigu lors d'un traitement à l'ambrisentan, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire doit être considérée.
• -L'ambrisentan n'est pas homologué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une FPIavec ou sans hypertension pulmonaire secondaire (voir «Propriétés/Effets», rubrique «Expérience clinique»).
• +L'ambrisentan n'est pas homologué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire (voir «Propriétés/Effets», rubrique «Efficacité clinique»).
• -Les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan à des concentrations jusqu'à 300 μM n'inhibe pas significativement l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9,l'UGT2B7 ou les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. De plus, les études in vitro sur des lignées cellulairestransfectées par les gènes humains de transporteurs ont montré que l'ambrisentan à des concentrations allant jusqu'à 100 μM n'inhibe ni la P-gp, ni lesprotéines BCRP, MRP2 ou BSEP. Dans les cellules de ces lignées, l'ambrisentan a exercé une faible inhibition in vitro sur l'OATP1B1, l'OATP1B3 et le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP) avec des valeurs de CI50 de 47 μM, 45 μM et ~100 μM respectivement. Des études in vitro sur des hépatocytes de rat et des hépatocytes humains n'ont apporté aucun indice d'une inhibition du NTCP, de l'OATP, de la BSEP ou de la MRP2 par l'ambrisentan.
• -À part cela, l'ambrisentan n'a causé aucune induction de l'expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP dans les hépatocytes de rat. Dans leur ensemble, les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan aux concentrations cliniquement significatives ne devrait pas avoir d'effets sur l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou sur les enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P450 ou sur le transport via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
• +Les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan à des concentrations jusqu'à 300 μM n'inhibe pas significativement l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9,l'UGT2B7 ou les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. De plus, les études in vitro sur des lignées cellulaires transfectées par les gènes humains de transporteurs ont montré que l'ambrisentan à des concentrations allant jusqu'à 100 μM n'inhibe ni la P-gp, ni les protéines BCRP, MRP2 ou BSEP. Dans les cellules de ces lignées, l'ambrisentan a exercé une faible inhibition in vitro sur l'OATP1B1, l'OATP1B3 et le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP) avec des valeurs de CI50 de 47 μM, 45 μM et ~100 μM respectivement. Des études in vitro sur des hépatocytes de rat et des hépatocytes humains n'ont apporté aucun indice d'une inhibition du NTCP, de l'OATP, de la BSEP ou de la MRP2 par l'ambrisentan.
• +À part cela, l'ambrisentan n'a causé aucune induction de l'expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP dans les hépatocytes de rat. Dans leur ensemble, les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan aux concentrations cliniquement significatives ne devrait pas avoir d'effets sur l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou sur les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ou sur le transport via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
• -Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'administration répétée de 10 mg d'ambrisentan une fois par jour n'avait pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et la noréthistérone. Selon cette étude pharmacocinétique, aucun effet significatif sur l'exposition aux contraceptifs oraux oestroprogestatifs n'est à prévoir avec l'ambrisentan.
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'administration répétée de 10 mg d'ambrisentan une fois par jour n'avait pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et la noréthistérone. Selon cette étude pharmacocinétique, aucun effet significatif sur l'exposition aux contraceptifs oraux œstroprogestatifs n'est à prévoir avec l'ambrisentan.
• -Un développement d'une atrophie tubulaire testiculaire a été observé chez des animaux mâles. L'effet sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu (voir «Expérience clinique», «Données précliniques»).
• +Un développement d'une atrophie tubulaire testiculaire a été observé chez des animaux mâles. L'effet sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu (voir «Efficacité clinique», «Données précliniques»).
• -Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une incidence accrue de malformations et d'anomalies foetales après l'administration d'ARE dont l'ambrisentan pendant la gestation. L'utilisation d’Ambrisentan Devatis est contre-indiquée pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par Ambrisentan Devatis et empêchée par la suite par l'utilisation d'une méthode de contraception fiable. Des tests de grossesse sont recommandés durant le traitement sous Ambrisentan Devatis, selon l'indication clinique. Les femmes tombant enceintes pendant le traitement par Ambrisentan Devatis devront être informées du risque encouru par le foetus et un traitement alternatif devra être administré en cas de poursuite de la grossesse (voir «Contreindications» et «Données précliniques»).
• +Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une incidence accrue de malformations et d'anomalies fœtales après l'administration d'ARE dont l'ambrisentan pendant la gestation. L'utilisation d’Ambrisentan Devatis est contre-indiquée pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par Ambrisentan Devatis et empêchée par la suite par l'utilisation d'une méthode de contraception fiable. Des tests de grossesse sont recommandés durant le traitement sous Ambrisentan Devatis, selon l'indication clinique. Les femmes qui deviennent enceintes pendant le traitement par Ambrisentan Devatis devront être informées du risque encouru par le fœtus et un traitement alternatif devra être administré en cas de poursuite de la grossesse (voir «Contreindications» et «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables (EI) mis en évidence dans les données des études cliniques sont répertoriés ci-dessous selon les classes d’organe et leur fréquence.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100, <1/10, occasionnels: ≥1/1’000, <1/100, rares: ≥1/10’000, <1/1'000, et très rares: <1/10’000. La sécurité d’emploi de l’ambrisentan a été évaluée chez plus de 480 patients atteints d’HTAP (voir «Expérience clinique»). Pour pouvoir évaluer la proportion de réactions indésirables liées à l’ambrisentan, les catégories de fréquence ont été déterminées sur la base de la différence entre les fréquences observées sous traitement et sous placebo. Pour les effets indésirables dépendants de la dose, la catégorie de fréquence correspond à la dose la plus élevée d’Ambrisentan Devatis. Les catégories de fréquence des effets secondaires, attribuées sur la base de l’expérience des études cliniques, ne reflètent éventuellement pas les fréquences survenant dans la pratique clinique.
• +Les effets indésirables (EI) issus dans les données des études cliniques sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100, <1/10, occasionnels: ≥1/1’000, <1/100, rares: ≥1/10’000, <1/1'000, et très rares: <1/10’000. La sécurité d’emploi de l’ambrisentan a été évaluée chez plus de 480 patients atteints d’HTAP (voir «Efficacité clinique»). Pour pouvoir évaluer la proportion de réactions indésirables liées à l’ambrisentan, les catégories de fréquence ont été déterminées sur la base de la différence entre les fréquences observées sous traitement et sous placebo. Pour les effets indésirables dépendants de la dose, la catégorie de fréquence correspond à la dose la plus élevée d’Ambrisentan Devatis. Les catégories de fréquence des effets secondaires, attribuées sur la base de l’expérience des études cliniques, ne reflètent éventuellement pas les fréquences survenant dans la pratique clinique.
• -Affections gastro-intestinales
• +Affections gastrointestinales
• -L'ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs ET de l'endothéline (ARE), actif par voie orale, qui appartient à la classe des acides propioniques.
• +L'ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs ETA de l'endothéline (ARE), actif par voie orale, qui appartient à la classe des acides propioniques.
• -·Le sous-type de récepteurs ET se trouve essentiellement sur les cellules musculaires lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes et il active le système de transmission du signal (messager secondaire) qui provoque une vasoconstriction et une prolifération des cellules musculaires lisses.
• -·L'activation du récepteur ET sur les cellules endothéliales entraîne une vasodilatation qui résulte de la production de monoxyde d'azote et de prostacycline.
• +·Le sous-type de récepteurs ETA se trouve essentiellement sur les cellules musculaires lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes et il active le système de transmission du signal (messager secondaire) qui provoque une vasoconstriction et une prolifération des cellules musculaires lisses.
• +·L'activation du récepteur ETB sur les cellules endothéliales entraîne une vasodilatation qui résulte de la production de monoxyde d'azote et de prostacycline.
• -Les patients atteints d'HTAP ayant été traités en première ligne par l'ambrisentan associé au tadalafil ont présenté une plus forte réduction du taux de NTpro-BNP (fraction N-terminale du pro-peptide natriurétique de type B) par rapport à la valeur initiale que ceux traités par l'ambrisentan ou le tadalafil en monothérapie.
• +Les patients atteints d'HTAP ayant été traités en première ligne par l'ambrisentan associé au tadalafil ont présenté une plus forte réduction du taux de NTpro-BNP (fraction N-terminale du propeptide natriurétique de type B) par rapport à la valeur initiale que ceux traités par l'ambrisentan ou le tadalafil en monothérapie.
• -Deux études d'efficacité et de sécurité de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines, chez des patients atteints d'HTAP ont été achevées. Des doses journalières d'ambrisentan de 5 et 10 mg ont été comparées pour la première étude (202 patients), la deuxième étude a évalué les doses de 2,5 et 5 mg par jour (192 patients). Les données des deux études ont été combinées. Une amélioration significative du critère primaire du test de marche de 6 minutes (6MWD) a été observée au bout de 12 semaines par rapport au placebo:
• +Deux études d'efficacité et de sécurité de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines, chez des patients atteints d'HTAP ont été achevées. Des doses journalières d'ambrisentan de 5 et 10 mg ont été comparées pour la première étude (202 patients) et la deuxième étude a évalué les doses de 2,5 et 5 mg par jour (192 patients). Les données des deux études ont été combinées. Une amélioration significative du critère primaire du test de marche de 6 minutes (6MWD) a été observée au bout de 12 semaines par rapport au placebo:
• -Les patients des études de phase III pouvaient choisir de participer à une étude d'extension. Dans le suivi à long terme de ces personnes qui avaient été traitées à l'ambrisentan dans le cadre des études de phase III contrôlées par placebo et dans le cadre de leurs extensions ouvertes (N = 383), il est apparu que 93% (IC à 95%: 90,9 à 95,9) ont survécu un an (groupe cumulé de dosage) et que 91% (287/314) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan en monothérapie. Au bout de 2 ans, 85% des patients avaient survécu (IC à 95%: 81,7 à 88,9; estimation de Kaplan-Meier) et 83% (214/259) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Au bout de 3 ans, 79% (IC à 95%: 75,2 à 83,4; estimation de Kaplan-Meier) étaient encore en vie et 79% (147/186) des patients sous ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Les améliorations du 6MWD, de la classe fonctionnelle d'après l'OMS et de l'IDB par rapport aux valeurs initiales se sont maintenues jusqu'à 3 ans sous le traitement à long terme dans le cadre de la phase d'extension des études de phase III.
• -Chez les patients souffrant d'une HTAP associée à des affections du tissu conjonctif dans les études de phase III sur l'ambrisentan (ARIES 1 et 2 combinées), le 6MWD s'est en règle générale amélioré au bout de 12 semaines sous ambrisentan par rapport au placebo.
• +Les patients des études de phase III pouvaient choisir de participer à une étude d'extension. Dans le suivi à long terme de ces personnes qui avaient été traitées à l'ambrisentan dans le cadre des études de phase III contrôlées par placebo et dans le cadre de leurs extensions ouvertes (N = 383), il est apparu que 93% (IC à 95%: 90,9 à 95,9) ont survécu un an (groupe cumulé de dosage) et que 91% (287/314) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan en monothérapie. Au bout de 2 ans, 85% (IC à 95%: 81,7 à 88,9; estimation de Kaplan-Meier) des patients avaient survécu et 83% (214/259) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Au bout de 3 ans, 79% (IC à 95%: 75,2 à 83,4; estimation de Kaplan-Meier) étaient encore en vie et 79% (147/186) des patients sous ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Les améliorations du 6MWD, de la classe fonctionnelle d'après l'OMS et de l'IDB par rapport aux valeurs initiales se sont maintenues jusqu'à 3 ans sous le traitement à long terme dans le cadre de la phase d'extension des études de phase III.
• +Chez les patients souffrant d'une HTAP associée à des maladies du tissu conjonctif dans les études de phase III sur l'ambrisentan (ARIES 1 et 2 combinées), le 6MWD s'est, en règle générale, amélioré au bout de 12 semaines sous ambrisentan par rapport au placebo.
• -Critère d'évaluation principal:
• +Critère d'évaluation principal
• -L'efficacité de l'association thérapeutique concernant le critère d'évaluation principal a été homogène dans la comparaison avec chacune des monothérapies et dans tous les sous-groupes d'âge, de sexe, d'origine ethnique, de région géographique et d'étiologie (HTAPI/HTAPH et HTAP-CTD). L'effet était significatif aussi bien chez les patients en CF OMS II que chez les patients en CF OMS III.
• +L'efficacité de l'association thérapeutique concernant le critère d'évaluation principal a été homogène dans la comparaison avec chacune des monothérapies et dans tous les sousgroupes d'âge, de sexe, d'origine ethnique, de région géographique et d'étiologie (HTAPI/HTAPH et HTAP-CTD). L'effet était significatif aussi bien chez les patients en CF OMS II que chez les patients en CF OMS III.
• -Une étude auprès de 492 patients (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) souffrant de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), dont 11% présentant une hypertension pulmonaire secondaire (groupe OMS 3), a été entreprise, mais terminée prématurément suite à la constatation que le critère primaire d'efficacité ne pourrait pas être atteint. On a observé 90 cas (27%) de progression de la FPI (par exemple hospitalisation pour problèmes respiratoires) ou de décès sous ambrisentan, par rapport à 28 cas (17%) dans le groupe placebo. L'analyse des éléments du critère primaire a démontré que les incidences d'hospitalisations pour problèmes respiratoires, de décès et de détérioration supplémentaire de la fonction respiratoire étaient plus élevées sous ambrisentan que sous placebo. L'ambrisentan est par conséquent contreindiqué chez les patients présentant une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire.
• +Une étude auprès de 492 patients (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) souffrant de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), dont 11% présentant une hypertension pulmonaire secondaire (groupe OMS 3), a été entreprise, mais terminée prématurément suite à la constatation que le critère primaire d'efficacité ne pourrait pas être atteint. On a observé 90 cas (27%) de progression de la FPI (par exemple hospitalisation pour problèmes respiratoires) ou de décès sous ambrisentan, par rapport à 28 cas (17%) dans le groupe placebo. L'analyse des éléments du critère primaire a démontré que les incidences d'hospitalisations pour problèmes respiratoires, de décès et de détérioration supplémentaire de la fonction respiratoire étaient plus élevées sous ambrisentan que sous placebo. L'ambrisentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire.
• -L'ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques. In vitro, l'ambrisentan était lié en moyenne à 98,8% aux protéines plasmatiques et cela indépendamment de la concentration dans la fourchette de 0,2 à 20 microgrammes/ml. L'ambrisentan est lié principalement à l'albumine (96,5%) et dans une moindre mesure, à la glycoprotéine acide alpha.
• +L'ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques. In vitro, l'ambrisentan était lié en moyenne à 98,8% aux protéines plasmatiques et cela indépendamment de la concentration dans la fourchette de 0,2 à 20 microgrammes/ml. L'ambrisentan est lié principalement à l'albumine (96,5%) et dans une moindre mesure, à la glycoprotéine acide alpha1.
• -Insuffisance rénale:
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique:
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Toxicologie générale:
• +Toxicologie générale
• -Mutagénicité et Génotoxicité
• +Mutagénicité et Cancérogénicité
• -Chez de jeunes rats qui ont reçu de l’ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance, une diminution du poids du cerveau (de -3% à -8%) sans modification morphologique, neurologique ou comportementale ainsi qu’une réduction de la longueur des cubitus ont été relevées après observation de bruits respiratoires, d’une apnée et d’une hypoxie. La pertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n’est pas entièrement élucidée; toutefois, l’hypoxie était associée à une apnée induite mécaniquement qui, vu le développement en fonction de l’âge de l’oropharynx humain, ne peut être considérée comme un risque éventuel que chez de très jeunes enfants (âgés de 0 à 3 ans) (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»; «Instructions spéciales pour le dosage: Enfants et adolescents»). Une incidence plus élevée de membranes pupillaires persistantes a également été constatée. On suppose néanmoins qu’il n’y a aucun risque chez le nouveau-né ou l’enfant car normalement, les structures oculaires correspondantes disparaissent déjà in utero.
• +Chez de jeunes rats qui ont reçu de l’ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance, une diminution du poids du cerveau (de -3% à -8%) sans modification morphologique, neurologique ou comportementale ainsi qu’une réduction de la longueur des cubitus ont été relevées après observation de bruits respiratoires, d’une apnée et d’une hypoxie. La pertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n’est pas entièrement élucidée; toutefois, l’hypoxie était associée à une apnée induite mécaniquement qui, vu le développement en fonction de l’âge de l’oropharynx humain, ne peut être considérée comme un risque éventuel que chez de très jeunes enfants (âgés de 0 à 3 ans) (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»; «Instructions posologiques particulières: Enfants et adolescents»). Une incidence plus élevée de membranes pupillaires persistantes a également été constatée. On suppose néanmoins qu’il n’y a aucun risque chez le nouveau-né ou l’enfant car normalement, les structures oculaires correspondantes disparaissent déjà in utero.
• -Février 2019
• +Janvier 2023.