• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Azacitidin.
• -Hilfsstoffe
• -Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat, Mannitol, silifizierte mikrokristalline Cellulose, und Opadry II.
• -Der Opadry-II-Tablettenüberzug enthält: Hypromellose, Titandioxid, Lactose-Monohydrat (200-mg-Tablette: 3,6 mg, 300-mg-Tablette: 5,4 mg), Polyethylenglycol/Macrogol 4000, Triacetin, Eisenoxid rot, Eisenoxid gelb (nur für 300 mg) und Eisenoxid schwarz (nur für 300 mg).
• -Eine Tablette enthält max. 1,2 mg (200-mg-Tablette) bzw. 1,8 mg (300-mg-Tablette) Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Azacitidine.
• +Excipients
• +Croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium, mannitol, cellulose microcristalline silicifiée et opadry II.
• +L'enrobage en opadry-II contient: hypromellose, dioxyde de titane, lactose monohydraté (comprimé de 200 mg: 3,6 mg, comprimé de 300 mg: 5,4 mg), polyéthylène glycol/macrogol 4000, triacétine, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune (uniquement pour 300 mg) et oxyde de fer noir (uniquement pour 300 mg).
• +Un comprimé contient au maximum 1,2 mg (comprimé de 200 mg) ou 1,8 mg (comprimé de 300 mg) de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Onureg ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie, die nach intensiver Induktionstherapie eine vollständige Remission oder eine vollständige Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbilds erreicht haben, und für die eine potentiell kurative Therapie mittels Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht in Frage kommt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Onureg sollte unter der Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der bzw. die über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt.
• -Die empfohlene Dosis Onureg beträgt 300 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-14 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen.
• -Die Onureg-Therapie sollte nach Erreichen einer vollständigen Remission oder einer vollständigen Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbilds (complete remission or complete remission with incomplete blood count recovery (CR/CRi)) nach Abschluss der Induktions- und Konsolidierungstherapie eingeleitet werden oder nach der Induktion, falls keine Konsolidierungstherapie geplant ist.
• -Die Patienten sollten ein Antiemetikum während der ersten 2 Behandlungszyklen 30 Minuten vor jeder Dosis Onureg erhalten. Die Prophylaxe mit Antiemetika kann nach 2 Zyklen eingestellt werden, wenn während der beiden Zyklen Ãœbelkeit und Erbrechen nicht aufgetreten sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dauer der Behandlung
• -Die Behandlung mit Onureg sollte fortgesetzt werden, bis mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark beobachtet werden oder bis eine unzumutbare Toxizität auftritt.
• -Dosisanpassung AML-Krankheitsrezidiv
• -Im Fall eines Krankheitsrezidivs (5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) ist in Verbindung mit der klinischen Beurteilung eine Verlängerung des Dosierungsschemas von 14 Tagen auf 21 Tage der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen in Betracht zu ziehen. Die 21 Verabreichungstage dürfen jeweils während eines 28-tägigen Behandlungszyklus nicht überschritten werden.
• -Die Gabe von Onureg sollte abgebrochen werden, wenn mehr als 15 % Blasten entweder im peripheren Blut oder im Knochenmark beobachtet werden, oder nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin.
• -Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
• -Für die Beurteilung von Toxizitäten, die im Zusammenhang mit Onureg stehen, werden Leitlinien zur Dosismodifikation für hämatologische und nicht hämatologische unerwünschte Wirkungen basierend auf klinischen Befunden und Laborbefunden empfohlen.
• -Dosisanpassung für hämatologische und nicht hämatologische unerwünschte Wirkungen:
• -Nebenwirkung Empfohlene Massnahme
• -Neutropenie Grad 4 oder Neutropenie Grad 3 mit Fieber Erstmaliges Auftreten ·Einnahme unterbrechen. Mit der gleichen Dosis fortfahren, sobald die Neutrophilenzahl wieder auf Grad 2 oder darunter gesunken ist. ·Je nach klinischer Indikation können supportive Massnahmen wie z.B. die Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (granulocyte colony stimulating factor, GCSF) in Betracht gezogen werden. Auftreten in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen ·Einnahme unterbrechen. Nachdem die Neutrophilenzahl auf Grad 2 oder darunter gesunken ist, Dosis auf 200 mg reduzieren. ·Weist ein Patient die Toxizität auch nach der Dosisreduktion noch auf, ist die Behandlungsdauer um 7 Tage zu reduzieren. ·Hält die Toxizität nach Dosis- und Dosierungsschemareduktion an oder kehrt wieder, soll Onureg abgesetzt werden. ·Je nach klinischer Indikation können supportive Massnahmen wie z.B. die Anwendung von GCSF in Betracht gezogen werden.
• -Thrombozytopenie Grad 4 oder Thrombozytopenie Grad 3 mit aktiver Blutung Erstmaliges Auftreten ·Einnahme unterbrechen. Mit der gleichen Dosis fortfahren, sobald die Thrombozytenzahl wieder auf Grad 2 oder darunter gesunken ist. Auftreten in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen ·Einnahme unterbrechen. Nachdem die Thrombozytenzahl auf Grad 2 oder darunter gesunken ist, Dosis auf 200 mg reduzieren. ·Weist ein Patient die Toxizität auch nach der Dosisreduktion noch auf, ist die Behandlungsdauer um 7 Tage zu reduzieren. ·Hält die Toxizität nach Dosis- und Dosierungsschemareduktion an oder kehrt wieder, soll Onureg abgesetzt werden.
• -Grad 3 oder höher Ãœbelkeit, Erbrechen oder Diarrhö ·Einnahme unterbrechen. Mit der gleichen Dosis fortfahren, sobald die Toxizität auf Grad 1 oder darunter abgeklungen ist. ·Bei erneutem Auftreten eines Ereignisses Einnahme unterbrechen, bis ein Rückgang auf Grad 1 oder darunter erfolgt ist. Dosis auf 200 mg reduzieren. ·Weist ein Patient die Toxizität auch nach der Dosisreduktion noch auf, ist die Behandlungsdauer um 7 Tage zu reduzieren. ·Hält die Toxizität nach Dosis- und Dosierungsschemareduktion an oder kehrt wieder, sollte Onureg abgesetzt werden.
• -Andere nicht hämatologische Ereignisse Grad 3 oder höher ·Die Gabe unterbrechen und medizinische Hilfe bereitstellen. Mit der gleichen Dosis fortfahren, sobald die Toxizität auf Grad 1 oder darunter abgeklungen ist. ·Bei erneutem Auftreten eines Ereignisses Einnahme unterbrechen, bis ein Rückgang auf Grad 1 oder darunter erfolgt ist. Dosis auf 200 mg reduzieren. ·Weist ein Patient die Toxizität auch nach der Dosisreduktion noch auf, ist die Behandlungsdauer um 7 Tage zu reduzieren. ·Hält die Toxizität nach Dosis- und Dosierungsschemareduktion an oder kehrt wieder, soll Onureg abgesetzt werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Onureg est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) récemment diagnostiquée, sauf en cas de leucémie promyélocytaire aiguë, qui ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec rétablissement incomplet de l'hémogramme après traitement d'induction intensif, et pour lesquels un traitement potentiellement curatif par transplantation de cellules souches hématopoïétiques n'est pas envisageable (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Onureg doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments chimiothérapeutiques.
• +La dose recommandée d'Onureg est de 300 mg par voie orale une fois par jour les jours 1 à 14 des cycles de traitement répétés de 28 jours.
• +Le traitement par Onureg doit être initié après l'obtention d'une rémission complète ou une rémission complète avec rétablissement incomplète de l'hémogramme (complete remission or complete remission with incomplete blood count recovery (CR/CRi)) à l'issue du traitement d'induction et de consolidation, ou après l'induction si aucun traitement de consolidation n'est prévu.
• +Les patients doivent recevoir un anti-émétique 30 minutes avant la prise de chaque dose d'Onureg pendant les 2 premiers cycles de traitement. La prophylaxie par anti-émétiques peut être arrêtée après 2 cycles si des nausées et des vomissements n'apparaissent pas pendant ces deux cycles (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Durée du traitement
• +Le traitement par Onureg doit être poursuivi jusqu'à ce que plus de 15% de blastes soient observés dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ou jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Ajustement de la posologie en cas de récidive de LMA
• +En cas de rechute de la maladie (de 5% à 15% de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse), une extension du schéma posologique de 14 à 21 jours des cycles de traitement répétés de 28 jours doit être envisagée conjointement avec l'évaluation clinique. Les 21 jours d'administration ne doivent pas être dépassés au cours de chaque cycle de traitement de 28 jours.
• +L'administration d'Onureg doit être interrompue si plus de 15% de blastes sont observés dans le sang périphérique ou dans la moelle osseuse, ou si le médecin le juge nécessaire.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Pour évaluer les toxicités associé à Onureg, des lignes directrices de modification de la dose en cas d'effets indésirables hématologiques et non hématologiques sont recommandées en fonction des résultats cliniques et de résultats de laboratoire.
• +Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables hématologiques et non hématologiques:
• +Effets indésirables Mesures recommandées
• +Neutropénie de grade 4 ou Neutropénie de grade 3 avec de la fièvre Première apparition ·Interrompre la prise. Poursuivre avec la même dose dès que le nombre de neutrophiles est revenu au grade 2 ou inférieur. ·En fonction de l'indication clinique, des mesures de soutien telles que l'utilisation de facteurs de stimulation de la colonie de granulocytes (granulocyte colony stimulating factor, GCSF) peuvent être envisagées. Apparition pendant deux cycles consécutifs ·Interrompre la prise. Réduire la dose à 200 mg quand le nombre de neutrophiles a baissé au grade 2 ou inférieur. ·Si un patient présente encore une toxicité après la réduction de la dose, la durée du traitement doit être réduite de 7 jours. ·Onureg doit être arrêté si la toxicité persiste après la réduction de la dose et du schéma posologique ou si elle s'aggrave. ·En fonction de l'indication clinique, des mesures de soutien telles que l'utilisation de GCSF peuvent être envisagées.
• +Thrombopénie de grade 4 ou thrombopénie de grade 3 avec hémorragie active Première apparition ·Interrompre la prise. Poursuivre avec la même dose dès que le nombre de thrombocytes est revenu au grade 2 ou inférieur. Apparition pendant deux cycles consécutifs ·Interrompre la prise. Réduire la dose à 200 mg quand le nombre de thrombocytes a baissé au grade 2 ou inférieur. ·Si un patient présente encore une toxicité après la réduction de la dose, la durée du traitement doit être réduite de 7 jours. ·Onureg doit être arrêté si la toxicité persiste après la réduction de la dose et du schéma posologique ou si elle s'aggrave.
• +Grade 3 ou supérieur Nausées, vomissements ou diarrhée ·Interrompre la prise. Poursuivre avec la même dose dès que la toxicité a diminué au grad 1 ou inférieur. ·En cas de nouvelle survenue d'un événement, interrompre la prise jusqu'à atteindre le grade 1 ou inférieur. Réduire la dose à 200 mg. ·Si un patient présente encore une toxicité après la réduction de la dose, la durée du traitement doit être réduite de 7 jours. ·Onureg doit être arrêté si la toxicité persiste après la réduction de la dose et du schéma posologique ou si elle s'aggrave.
• +Autres événements non hématologiques de grade 3 ou supérieur ·Interrompre l'administration et fournir une aide médicale. Poursuivre avec la même dose dès que la toxicité a diminué au grade 1 ou inférieur. ·En cas de nouvelle survenue d'un événement, interrompre la prise jusqu'à atteindre le grade 1 ou inférieur. Réduire la dose à 200 mg. ·Si un patient présente encore une toxicité après la réduction de la dose, la durée du traitement doit être réduite de 7 jours. ·Onureg doit être arrêté si la toxicité persiste après la réduction de la dose et du schéma posologique ou si elle s'aggrave.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe «Kontraindikationen». Basierend auf Populations-Pharmakokinetik (PK)-Daten wird eine Dosisanpassung aufgrund einer leichten Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Für Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung können aufgrund fehlender Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Onureg kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Vor Einleitung der Therapie sowie an geeigneten Zeitpunkten während der Behandlung sollten die Nierenwerte bestimmt werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus reduziert werden (siehe «Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen»). Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) das Auftreten von unerwünschten Wirkungen häufiger kontrolliert und bei Bedarf die Dosis angepasst werden.
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten (Patienten ab 65 Jahren) werden keine spezifischen Dosisanpassungen empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Onureg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Onureg-Tabletten dürfen nicht zerteilt oder zerkleinert werden. Die Dosiseinnahme sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit erfolgen. Wird eine Dosis von Onureg ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen, sollte sie so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Am nächsten Tag sollte die Einnahme der Dosis wieder zur normalen Zeit erfolgen. Es dürfen keine zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden. Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollte am gleichen Tag keine weitere Dosis eingenommen werden, sondern die Einnahme am nächsten Tag zur üblichen Zeit erfolgen.
• -Zur vollständigen Ãœberwachung des grossen Blutbilds siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Aufgrund der unterschiedlichen Exposition unterscheiden sich die Dosierungsempfehlungen für Onureg von derjenigen für injizierbares Azacitidin. Ãœberprüfen Sie vor der Anwendung die Bezeichnung, Dosis und Verabreichungsart des Arzneimittels.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• -Schwere Lebererkrankungen.
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Risiken der Substitution mit anderen Azacitidin-Produkten
• -Aufgrund erheblicher Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern (siehe «Pharmakokinetik») unterscheiden sich die empfohlene Dosis und Anwendung für Onureg von denen für injizierbare Azacitidin-Produkte. Die Behandlung von Patienten, bei denen injizierbares Azacitidin in der empfohlenen Dosierung von Onureg angewendet wird, kann tödlich enden. Die Behandlung von Patienten, bei denen Onureg in den für injizierbares Azacitidin empfohlenen Dosierungen angewendet wird, ist voraussichtlich nicht wirksam.
• -Onureg und injizierbares Azacitidin dürfen nicht austauschend verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Erhöhte frühe Mortalität bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen
• -In der Studie AZA-MDS-003 wurden 216 Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie und Thrombozytopenie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen auf Onureg oder Placebo randomisiert. 107 Patienten erhielten im median 5 Zyklen Onureg 300 mg täglich über 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus. Die Rekrutierung wurde aufgrund einer höheren Inzidenz von frühzeitigen tödlichen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten unter Onureg Behandlung, im Vergleich zu Placebo, vorzeitig abgebrochen. Die häufigste tödliche unerwünschte Wirkung war Sepsis. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg bei der Behandlung myelodysplastischer Syndrome wurde nicht nachgewiesen. Eine Onureg-Behandlung von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen wird ausserhalb kontrollierter Studien nicht empfohlen.
• -Hämatologische Toxizität
• -Die Behandlung mit Onureg kann mit Neutropenie, Thrombozytopenie und febriler Neutropenie einhergehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine vollständige Ãœberwachung des grossen Blutbilds wird in den ersten zwei Zyklen (56 Tage) alle zwei Wochen, in den nächsten zwei Zyklen nach der Dosisanpassung ebenfalls alle zwei Wochen und anschliessend monatlich vor Beginn des nächsten Zyklus empfohlen. Um hämatologische Toxizitäten zu behandeln ist möglicherweise ist eine Unterbrechung, Reduktion oder das Absetzen von Onureg notwendig (siehe «Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, febrile Episoden unverzüglich zu melden. Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen sollten angewiesen werden, frühe Anzeichen oder Symptome einer Blutung zu melden. Supportive Massnahmen wie Antibiotika und/oder Antipyretika zur Behandlung von Infektionen/Fieber und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (GCSF) bei Neutropenie sollten je nach individuellen Patientenmerkmalen, dem Ansprechen auf die Behandlung und gemäss den aktuellen klinischen Leitlinien angewendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Gastrointestinale Toxizität
• -In klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Onureg behandelten Patienten gastrointestinale Toxizitäten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Onureg ist eine präventive antiemetische Therapie in Betracht zu ziehen. Diarrhö sollte bei Einsetzen der Symptome sofort mit Antidiarrhoika behandelt werden. Um gastrointestinale Toxizitäten zu behandeln, ist möglicherweise eine Unterbrechung, Reduktion oder das Absetzen von Onureg notwendig (siehe «Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen»).
• -Hepatische und renale Toxizität
• -Patienten mit Lebererkrankungen sollten nur wenn dringend erforderlich und nur mit Vorsicht mit Azacitidin behandelt werden (siehe auch «Kontraindikationen»). In seltenen Fällen wurde über Leberkoma mit Todesfolge unter der Azacitidin-Behandlung berichtet, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen und einem Ausgangswert für Albumin <30 g/l. Vor Einleitung der Therapie und vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberwerte bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Urin und einer Hypokaliämie). Daher sind Patienten hinsichtlich renaler Toxizität angemessen zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Reproduktionstoxizität
• -Präklinische Untersuchungen zeigten für Azacitidin mutagene, klastogene und kanzerogene Effekte sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollen die in der Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit» genannten Vorgaben befolgt werden (siehe auch «Kontraindikationen»). Insbesondere sollten Männer mit Sexualpartnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach der letzten Dosis kein Kind zeugen und eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Hilfsstoffe
• -Patienten mit seltener hereditärer Galactoseintoleranz, absolutem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Interaktionen zwischen Arzneimittel
• -Die Onureg-Exposition war bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Protonenpumpenhemmer (Omeprazol) minimal beeinträchtigt. Daher ist bei Anwendung von Onureg gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmern oder anderen, den pH-Wert verändernden Arzneimittel keine Dosismodifikation erforderlich.
• -Eine In-vitro-Studie zu Azacitidin bei humanen Leberfraktionen ergab Anhaltspunkte dafür, dass Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoformen (CYP) metabolisiert wurde. Daher gelten Interaktionen mit CYP-Induktoren oder -Inhibitoren als unwahrscheinlich.
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Azacitidin bei Konzentrationen von bis zu 100 µM (etwa das 30-Fache der klinisch relevanten Konzentrationen) die Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYPs) 1A2, 2C19 oder 3A4 oder 3A5 nicht induzierte. In in-vitro-Studien mit Konzentrationen von bis zu 100 µM inhibierte Azacitidin die P450-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 und 2E1 nicht. Daher ist die CYP-Induktion bzw. -Inhibition durch Azacitidin bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich.
• -In vitro konnte auch keine Inhibition von P-Glykoproteinen (P-gp), Brustkrebsresistenzproteinen (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), organischen Anionentransporter (OAT) OAT1 und OAT3, organischen Anionentransportpolypeptide (OATP) OATP1B1 und OATP1B3 oder organischen Kationentransporter (OCT) OCT2 durch Azacitidin beobachtet werden.
• -Diese Daten legen nahe, dass bei gleichzeitiger Gabe von Onureg mit CYP- oder Transporter-Substraten keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen den Arzneimitteln zu erwarten wären.
• -Da Azacitidin kein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist, interagiert es voraussichtlich nicht mit P-gp-Induktoren oder -Inhibitoren.
• -Interaktionen zwischen Arzneimitteln/Laboruntersuchungen
• -Es wurden keine Interaktionen festgestellt.
• -Sonstige Interaktionen
• -Es wurden keine sonstigen Interaktionen festgestellt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Onureg erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie während der Behandlung und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Behandlung nicht schwanger werden dürfen und eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden müssen.
• -Männer mit Sexualpartnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach der letzten Dosis kein Kind zeugen und eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Onureg sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Azacitidin war bei Tieren teratogen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wird dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin während der Einnahme des Arzneimittels schwanger, muss eine Beurteilung des potenziellen Risikos für den Fötus durchgeführt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziellen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei dem gestillten Kind muss bei Therapie mit Onureg abgestillt werden.
• -Fertilität
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden möchten, oder Männer, die ein Kind zeugen möchten, sollten sich vor Beginn der Therapie mit Onureg reproduktionsmedizinisch, sowie bezüglich der Kryokonservierung von Eizellen oder Sperma beraten lassen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Anwendung von Azacitidin wurde jedoch über Ãœbelkeit, Erbrechen, Fatigue/Asthenie und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheitsbeurteilung von Onureg basiert auf einer internationalen, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase III Studie (CC-486-AML-001, QUAZAR) mit Onureg (N=236) im Vergleich zu Placebo (N=233) für Patienten mit AML. Die mediane Behandlungsdauer in der Onureg-Sicherheitspopulation betrug 11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) und beinhaltete die Verabreichung von im Median 12 Behandlungszyklen (Bereich: 1 bis 80).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 10 % der mit Onureg behandelten Patienten auftraten, waren Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Neutropenie, Fatigue/Asthenie, Obstipation, Thrombozytopenie, Abdominalschmerzen, Atemwegsinfektion, Arthralgie, Appetitminderung, febrile Neutropenie, Rückenschmerzen, Leukopenie, Schmerzen in den Extremitäten, Pneumonie und Schwindel.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 16,1 % der Patienten, die Onureg erhalten haben, auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten im Onureg-Arm auftraten, waren febrile Neutropenie (6,8 %) und Pneumonie (5,1 %). Die häufigsten tödlich verlaufenden unerwünschten Wirkungen waren Infektionen inklusive Sepsis (2.1%), siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Theoretisch mögliche Klasseneffekte (unerwünschte Wirkungen), die beim Produkt selbst noch nicht beobachtet wurden:
• -Interstitielle Lungenerkrankung, Tumorlysesyndrom, Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose), nekrotisierende Fasziitis (einschliesslich tödlicher Fälle) und Ãœberempfindlichkeitsreaktion.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei Onureg behandelten Patienten beobachtet wurden, sind im Folgenden nach Systemorganklasse und absteigender Häufigkeit für alle UAW geordnet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000):
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektion der Atemwege1 (17,4 %), Pneumonie2 (10,2 %).
• -Häufig: Influenza, Harnwegsinfektion3, Bronchitis, Rhinitis, Sepsis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (44,5 %), Thrombozytopenie (33,5 %), febrile Neutropenie (11,9 %), Leukopenie (10,6 %).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (12,7 %).
• -Häufig: Gewichtsabnahme.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Angst.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindel (10,6 %).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %), Diarrhö (50,4 %), Obstipation (38,6 %), Abdominalschmerzen4 (21,6 %).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (13,6 %), Rückenschmerzen (11,9 %), Schmerzen in den Extremitäten (10,6 %).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue/Asthenie (44,1 %).
• -1: Gruppierter Begriff, welcher folgende UAWs umfasst:
• -Infektion der oberen Atemwege, Atemwegsinfektion und virale Atemwegsinfektion.
• -2: Gruppierter Begriff, welcher folgende UAWs umfasst:
• -Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Lungenentzündung, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie,
• -atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie und Pneumonie durch Pilze.
• -3: Gruppierter Begriff, welcher folgende UAWs umfasst:
• -Harnwegsinfektion (UTI), bakterielle UTI, Escherichia UTI und Zystitis.
• -4: Gruppierter Begriff, welcher folgende UAWs umfasst:
• -Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Bauchbeschwerden und Magen-Darm-Schmerzen.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Hämatologische Toxizität
• -Bei Onureg behandelten Patienten wurde als unerwünschte Wirkung häufig (10 % oder mehr) eine neue oder sich verschlechternde Neutropenie (41,1 %), Thrombozytopenie (22,5 %) oder febrile Neutropenie (11,4 %) Grad 3 oder höher berichtet. Bei 19,9 %, 10,6 % bzw. 1,7 % der mit Onureg behandelten Patienten trat die Neutropenie, Thrombozytopenie oder febrile Neutropenie Grad 3 oder 4 erstmals innerhalb der ersten zwei Zyklen auf.
• -Gastrointestinale Toxizität
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der Onureg-Behandlungsgruppe waren gastrointestinale Toxizitäten. Bei den mit Onureg behandelten Patienten wurde über Ãœbelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %) und Diarrhö (50,4 %) berichtet. Diarrhö, Erbrechen oder Ãœbelkeit Grad 3 oder 4 trat bei 5,1 %, 3,0 % bzw. 2,5 % der mit Onureg behandelten Patienten auf. Bei 1,7 %, 3,0 % bzw. 1,3 % der mit Onureg behandelten Patienten trat Ãœbelkeit, Erbrechen oder Diarrhö Grad 3 oder 4 erstmals innerhalb der ersten zwei Zyklen auf.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Falle einer Ãœberdosis wird das Blutbild des Patienten entsprechend überwacht und bei Bedarf eine supportive Behandlung gemäss den örtlichen Empfehlungen verabreicht. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Ãœberdosis mit Azacitidin bekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude formelle n'a été menée sur des patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Si le traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique est nécessaire, il convient de surveiller étroitement les valeurs hépatiques afin de pouvoir procéder à une adaptation de la dose en temps utile (voir «Mises en garde et précautions»). Pour les patients atteints de maladies hépatiques sévères, voir «Contre-indications». Sur la base des données pharmacocinétiques (PK) de population, il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en raison d'une insuffisance hépatique légère (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction hépatique en raison de l'absence de données.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Onureg peut être administré aux patients atteints d'insuffisance rénale sans ajustement posologique (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les valeurs rénales doivent être déterminées avant d'instaurer le traitement et à des moments appropriés pendant le traitement. En cas d'augmentation inexpliquée des taux de créatinine sérique ou d'azote uréique sanguin (blood urea nitrogen, BUN), il convient d'attendre jusqu'à ce que les valeurs se situent à nouveau dans la plage normale ou initiale avant d'entamer le cycle de traitement suivant. La dose doit alors être réduite dans le prochain cycle de traitement (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»). Le risque de réactions toxiques est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»). Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la survenue d'effets indésirables doit être contrôlée plus fréquemment et la dose doit être adaptée en cas de besoin.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé chez les patients âgés (patients à partir de 65 ans).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Onureg pour les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Mode d'administration
• +Onureg peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés d'Onureg ne doivent pas être fractionnés ou émiettés. La prise de la dose doit être effectuée tous les jours à peu près à la même heure. Si une dose d'Onureg est oubliée ou si elle n'est pas prise à l'heure habituelle, elle doit être rattrapée dès que possible le jour même. Le jour suivant, la dose doit être prise à nouveau à l'heure normale. Il ne faut pas prendre deux doses le même jour. En cas de vomissement, aucune nouvelle dose ne doit être prise le jour même, mais seulement le jour suivant à l'heure habituelle.
• +Pour la surveillance complète de l'hémogramme complet, voir «Mises en garde et précautions».
• +En raison de différence dans l'exposition, les recommandations posologiques pour Onureg sont différentes de celles pour l'azacitidine injectée. Vérifiez la désignation, la dose et le mode d'administration du médicament avant l'utilisation.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la «composition».
• +Troubles du foie sévères.
• +Grossesse et allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Risques de substitution avec d'autres produits à base d'azacitidine
• +En raison de la différence considérable entre les paramètres pharmacocinétiques (voir «Pharmacocinétique»), la dose et l'utilisation recommandées d'Onureg diffèrent de celles des produits injectables à base d'azacitidine. Le traitement de patients utilisant l'azacitidine injectable à la dose recommandée d'Onureg peut entraîner la mort. Le traitement des patients utilisant Onureg aux doses recommandées pour l'azacitidine injectable n'est probablement pas efficace.
• +Onureg et l'azacitidine injectable ne doivent pas être utilisés de manière interchangeable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Augmentation de la mortalité précoce chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques
• +Dans l'étude AZA-MDS-003, 216 patients atteints d'anémie et de thrombopénie liées à des syndromes myélodysplasiques et nécessitant des transfusions ont été randomisés entre Onureg et un placebo. 107 patients ont reçu une médiane de 5 cycles d'Onureg 300 mg par jour pendant 21 jours d'un cycle de 28 jours. Le recrutement a été interrompu prématurément en raison d'une incidence plus élevée d'effets indésirables précocement mortels et/ou graves chez les patients sous traitement par Onureg par rapport au placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment mortel était la sepsis. La sécurité et l'efficacité d'Onureg dans le traitement des syndromes myélodysplasiques n'ont pas été établies. Il n'est pas recommandé de traiter par Onureg des patients atteints de syndromes myélodysplasiques en dehors des études contrôlées.
• +Toxicité hématologique
• +Le traitement par Onureg peut être associé à une neutropénie, une thrombopénie et une neutropénie fébrile (voir «Effets indésirables»). Une surveillance complète de l'hémogramme complet est également recommandée toutes les deux semaines au cours des deux premiers cycles (56 jours), toutes les deux semaines pendant les deux cycles suivant l'ajustement posologique, puis tous les mois avant le début du cycle suivant. Pour traiter les toxicités hématologiques, une interruption, une réduction ou l'arrêt d'Onureg peut être nécessaire (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»). Les patients doivent être invités à signaler immédiatement les épisodes fébriles. Les patients présentant un faible nombre de plaquettes doivent être invités à signaler les signes ou symptômes précoces d'une hémorragie. Des traitement de soutien tels que des antibiotiques et/ou des antipyrétiques pour le traitement d'infections/de la fièvre, ainsi que des facteurs de stimulation de la colonie de granulocytes (GCSF) en cas de neutropénie doivent être administrès en fonction des caractéristiques individuelles du patient, de la réponse au traitement et des lignes directrices cliniques en vigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité gastro-intestinale
• +Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Onureg étaient des toxicités gastrointestinales (voir «Effets indésirables»). Pendant le traitement par Onureg, un traitement anti-émétique préventif doit être envisagé. En cas d'apparition de diarrhée, traiter immédiatement les symptômes par antidiarrhéiques. Pour traiter les toxicités gastro-intestinales, une interruption, une réduction ou l'arrêt d'Onureg peut être nécessaire (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• +Toxicité hépatique et rénale
• +Les patients atteints de troubles du foie ne doivent être traités par l'azacitidine qu'en cas d'urgence et avec prudence (voir aussi «Contre-indications»). Des cas rares de coma hépatique ayant entraîné la mort ont été rapportés sous traitement par l'azacitidine, en particulier chez les patients présentant des métastases hépatiques et une valeur initiale pour l'albumine < 30 g/l. Les valeurs hépatiques doivent être déterminées avant d'instaurer le traitement et avant chaque cycle de traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des taux sériques élevés de créatinine avec une insuffisance rénale allant jusqu'à une issue fatale ont été rapportés dans de rares cas lors de l'administration intraveineuse d'azacitidine en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Chez 5 patients ayant reçu de l'azacitidine et de l'étoposide, une acidose tubulaire rénale (définie comme une diminution du bicarbonate sérique à < 20 mEq/l associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie) a été rapportée. Par conséquent, les patients doivent être surveillés de manière appropriée en ce qui concerne la toxicité rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des examens précliniques ont montré des effets mutagènes, clastogènes et cancérigènes de l'azacitidine ainsi que des effets toxiques sur la reproduction et le développement (voir «Données précliniques»). Par conséquent, les directives mentionnées dans la rubrique «Grossesse, Allaitement» doivent être respectées (voir aussi «Contre-indications»). En particulier, les hommes en âge de procréer ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose et utiliser une méthode de contraception efficace.
• +Excipients
• +Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'une carence absolue en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions entre médicaments
• +L'exposition à Onureg était entravée de manière minimale en cas d'utilisation concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole). Par conséquent, aucune modification posologique n'est nécessaire en cas d'utilisation d'Onureg en même temps que des inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres médicaments modifiant le pH.
• +Une étude in vitro de l'azacitidine dans des fractions de foie humain a fourni la preuve que l'azacitidine n'était pas métabolisée par les isoformes du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, des interactions avec les inducteurs ou inhibiteurs du CYP sont considérées comme improbables.
• +Des études in vitro ont montré que l'azacitidine n'induisait pas les isoenzymes des cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19, 3A4 et 3A5 à des concentrations allant jusqu'à 100 µM (soit environ 30 fois les concentrations cliniquement significatives). Dans des études in vitro avec des concentrations allant jusqu'à 100 µM, l'azacitidine n'inhibait pas les isoenzymes P450 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 et 2E1. C'est pourquoi l'induction ou l'inhibition du CYP par l'azacitidine est improbable à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives.
• +In vitro, aucune inhibition des glycoprotéines P (P-gp), des protéines de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), des transporteurs organiques d'anions (OAT) OAT1 et OAT3, des polypeptides organiques de transport d'anions (OATP) OATP1B1 et OATP1B3 ou des transporteurs organiques de cations (OCT) OCT2 n'a été observée.
• +Ces données suggèrent qu'en cas d'administration concomitante d'Onureg avec des substrats du CYP ou des transporteurs, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue entre les médicaments.
• +Comme l'azacitidine n'est pas un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), elle n'interagit probablement pas avec les inducteurs ou inhibiteurs de la P-gp.
• +Interactions entre les médicaments/les analyses de laboratoire
• +Aucune interaction n'a été constatée.
• +Autres interactions
• +Aucune autre interaction n'a été constatée.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Onureg doivent être informées qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement et pendant une période de 6 mois après le traitement et qu'elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace.
• +Les hommes dont les partenaires sexuelles sont en âge de procréer ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose et ils doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir «Données précliniques»).
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de l'azacitidine chez la femme enceinte. Onureg ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. L'azacitidine s'est révélé tératogène chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, une évaluation du risque potentiel pour le fÅ“tus doit être effectuée.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'azacitidine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison des effets indésirables potentiellement graves chez l'enfant allaité, l’allaitement doit être arrêté lors d’un traitement par Onureg.
• +Fertilité
• +Les femmes en âge de procréer qui souhaitent tomber enceintes ou les hommes qui souhaitent concevoir un enfant doivent consulter un médecin avant le début du traitement par Onureg et s'informer sur la cryoconservation des ovocytes ou du sperme.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Toutefois, des nausées, des vomissements, une fatigue/une asthénie et des sensations vertigineuses ont été rapportés lors de l'utilisation d'azacitidine (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue de ces symptômes, il convient de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +L'évaluation de la sécurité d'Onureg repose sur une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo avec Onureg (N=236) par rapport à un placebo (N=233) (CC-486-AML-001, QUAZAR) chez des patients atteints de LMA. La durée médiane du traitement dans la population de sécurité Onureg était de 11,6 mois (plage: 0,5 à 74,3 mois) et comprenait l'administration médiane de 12 cycles de traitement (plage: 1 à 80 cycles).
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment chez au moins 10% des patients traités par Onureg étaient: nausées, vomissements, diarrhée, neutropénie, fatigue/asthénie, constipation, thrombopénie, douleurs abdominales, infections des voies aériennes, arthralgie, appétit diminué, neutropénie fébrile, dorsalgies, leucopénie, douleurs dans les extrémités, pneumonie et sensations vertigineuses.
• +Des effets indésirables graves sont survenus chez 16,1% des patients ayant reçu Onureg. Les effets indésirables graves rapportés le plus fréquemment chez ≥2% des patients dans le bras Onureg étaient: neutropénie fébrile (6,8%) et pneumonie (5,1%). Les effets indésirables les plus fréquemment mortels étaient les infections y compris la sepsis (2,1%). Voir «Mises en garde et précautions».
• +Effets de classe théoriquement possibles (effets indésirables) qui n'ont pas encore été observés sur le produit lui-même:
• +pneumopathie interstitielle diffuse, syndrome de lyse tumorale, syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique), fasciite nécrosante (y compris des cas mortels) et réaction d'hypersensibilité.
• +Les effets indésirables (EI) du médicament observés chez les patients traités par Onureg sont rangés par classe de système d'organes et par fréquence décroissante pour tous les EI selon la convention suivante. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 bis < 1/1 000); très rares (< 1/10 000):
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection des voies aériennes1 (17,4%), pneumonie2 (10,2%).
• +Fréquents: grippe, infection urinaire3, bronchite, rhinite, sepsis.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (44,5%), thrombopénie (33,5%), neutropénie fébrile (11,9%), leucopénie (10,6%).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (12,7%).
• +Fréquents: perte de poids.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: anxiété.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: sensation vertigineuse (10,6%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (64,8%), vomissements (59,7%), diarrhée (50,4%), constipation (38,6%), douleurs abdominales4 (21,6%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (13,6%), dorsalgies (11,9%), douleurs aux extrémités (10,6%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue/asthénie (44,1%).
• +1: Définition groupée comprenant les EI suivants:
• +infection des voies aériennes supérieures, infection des voies aériennes et infection virale des voies aériennes.
• +2: Définition groupée comprenant les EI suivants:
• +pneumonie, aspergillose bronchopulmonaire, inflammation du poumon, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, pneumonies atypiques, pneumonies bactériennes et pneumonies fongiques.
• +3: Définition groupée comprenant les EI suivants:
• +infections des voies urinaires (UTI), UTI bactériennes, UTI par colibacille et cystite.
• +4: Définition groupée comprenant les EI suivants:
• +douleurs abdominales, douleurs abdominales supérieures, maux de ventre et douleurs gastro-intestinales.
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Toxicité hématologique
• +Chez les patients traités par Onureg, une nouvelle neutropénie de grade 3 ou supérieur (41,1%), une thrombopénie (22,5%) ou une neutropénie fébrile (11,4%) ont été rapportées comme effets indésirables fréquents (10% ou plus). Une neutropénie, une thrombopénie ou une neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 19,9%, 10,6% et 1,7% des patients traités par Onureg pour la première fois au cours des deux premiers cycles.
• +Toxicité gastro-intestinale
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe de traitement par Onureg étaient des toxicités gastro-intestinales. Des nausées (64,8%), des vomissements (59,7%) et des diarrhées (50,4%) ont été rapportés chez les patients traités par Onureg. Des diarrhées, des vomissements ou des nausées de grade 3, voire 4 sont apparus chez respectivement 5,1%, 3,0% et 2,5% des patients traités par Onureg. Des nausées, des vomissements ou une diarrhée de grade 3 ou 4 sont apparus chez respectivement 1,7%, 3,0% et 1,3% des patients traités par Onureg pour la première fois au cours des deux premiers cycles.
• +Annonce d'une suspicion d'effets indésirables
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, la numération sanguine du patient sera surveillée et, si nécessaire, un traitement de soutien sera administré conformément aux recommandations locales. Aucun antidote spécifique à l'azacitidine n'est connu.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Azacitidin ist ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor und epigenetischer Modifikator.
• -Onureg ist eine orale Formulierung des Cytidin-Analogs 5-Azacitidin.
• -Azacitidin wird nach zellulärer Aufnahme und enzymatischer Biotransformation zu Nukleotidtriphosphaten in DNA und RNA eingebaut.
• -Die Aufnahme von Azacitidin in die DNA von Krebszellen, einschliesslich leukämischer Zellen bei akuter myeloischer Leukämie, modifizierte epigenetische Signalwege durch Inhibition von DNA-Methyltransferasen, Reduktion der DNA-Methylierung und Veränderung der Genexpression, einschliesslich einer erneuten Expression von Genen, die Tumorsuppression, Immunsignalwege, Zellzyklus und Zelldifferenzierung regulieren.
• -Die Aufnahme von Azacitidin in die RNA von Krebszellen, einschliesslich leukämischer Zellen, inhibierte die RNA-Methyltransferase, reduzierte die RNA-Methylierung, senkte die RNA-Stabilität und verringerte die Proteinsynthese.
• -Die antileukämische Wirkung von Azacitidin wurde durch Reduktion der Zellviabilität und Induktion der Apoptose bei AML-Zelllinien in vitro nachgewiesen. In vivo verringerte Azacitidin die Tumorlast und erhöhte das Ãœberleben in leukämischen Tumormodellen.
• -Pharmakodynamik
• -Die epigenetische regulatorische Wirkung von Onureg auf die Reduktion der gesamten DNA-Methylierung im Blut wurde bei Patienten mit myeloischen Krebserkrankungen, einschliesslich AML-Patienten, aus einer Phase-I/II-Studie mittels verlängerter Exposition (300 mg täglich, verabreicht über 14 oder 21 Tage eines 28-tägigen-Zyklus) aufrechterhalten. Es wurde eine positive Korrelation zwischen der Azacitidin-Plasmakonzentration und der pharmakodynamischen Wirkung, der Reduktion der gesamten DNA-Methylierung, im Blut beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Akute myeloische Leukämie
• -Bei QUAZAR (CC-486-AML-001) handelte es sich um eine internationale, multizentrische, placebokontrollierte Studie der Phase III mit einem doppelblinden, randomisierten Parallelgruppendesign zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg im Vergleich zu Placebo, jeweils zusätzlich zur besten supportiven Behandlung, bei AML-Patienten. Es wurden Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), de novo aufgetreten oder als Sekundärerkrankung nach vorangegangener Diagnose der myelodysplastischen Syndrome (MDS) oder mit chronischer myelomonozytären Leukämie (CMML), eingeschlossen. Die Patienten waren ≥55 Jahre alt und hatten innerhalb von vier Monaten nach einer intensiven Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie eine erste CR oder CRi erzielt. Für die Patienten kam zum Zeitpunkt der Randomisierung eine Knochenmarks- oder Stammzell-Transplantation nicht infrage. Sie waren für eine Transplantation nicht geeignet, hatten keinen Transplantatspender oder hatten sich gegen eine Transplantation entschieden. Studienteilnehmer mussten eine adäquate Funktion des Knochenmarks (absolute Neutrophilenzahl ≥0.5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥20 x 109/l), der Leber und der Nieren aufweisen. Ausgeschlossen waren Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (FAB M3), mit den Karyotypen inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17), oder t(9;22) assozierter AML, mit vorgängiger Knochenmarks- oder Stammzell-Transplantation, Patienten, die zuvor nach einer hypomethylierenden Therapie eine CR/CRi erzielt hatten, Patienten, die innerhalb von 4 Monaten nach Abschluss einer hypomethylierenden MDS-Therapie eine AML entwickelt hatten, sowie Patienten mit einer nachgewiesenen Leukämie des zentralen Nervensystems. Die Patienten in beiden Behandlungsgruppen erhielten die beste unterstützende Behandlung, die der Prüfarzt für notwendig hielt.
• -Patienten, die nach Abschluss der intensiven Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierung eine CR/CRi erreichten, erhielten an den Tagen 1 bis einschliesslich 14 jedes 28-tägigen -Zyklus Onureg 300 mg oder Placebo. Im Falle eines Krankheitsrezidivs (5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) konnte das Dosierungsschema gemäss medizinischer Beurteilung auf 21 Tage wiederholter 28-Tage-Behandlungszyklen verlängert werden. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression (Beobachtung von mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) oder bis zu einer unzumutbaren Toxizität fortgesetzt.
• -Die meisten Patienten sowohl in der Onureg- (78 %) als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe (82 %) erhielten eine Konsolidierungstherapie nach der Induktionstherapie; mehr als 90 % dieser Patienten in jeder Behandlungsgruppe erhielten ein oder zwei Zyklen der Konsolidierungstherapie nach der Induktionstherapie.
• -Insgesamt wurden 472 Patienten im Verhältnis 1: 1 in die Onureg- bzw. Placebo-Behandlungsgruppe randomisiert. Die demografischen Merkmale sowie die Krankheitsmerkmale einer AML-Patientenpopulation bei Baseline waren zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgeglichen.
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) bei Onureg gegenüber 5,7 Monaten (Bereich: 0,7 bis 68,5 Monate) bei Placebo.
• -Insgesamt erfolgte bei 51 Patienten (21 %), die Onureg erhielten, und bei 40 Patienten (17 %), die Placebo erhielten, aufgrund eines AML-Krankheitsrezidivs eine Verlängerung des Dosierungsschemas auf 300 mg täglich für 21 Tage.
• -Die Wirksamkeit von Onureg bei erwachsenen Patienten mit AML wurde anhand des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) und des rezidivfreien Ãœberlebens (relapse-free survival, RFS) nachgewiesen.
• -Das mediane Gesamtüberleben war bei Onureg in Vergleich zu Placebo signifikant verlängert: 24,7 Monate gegenüber 14,8 Monaten, HR 0,69 (95 % CI: 0,55; 0,86). Das mediane RFS, gerechnet ab dem Zeitpunkt der Randomisierung, betrug 10,2 Monate bei Onureg gegenüber 4,8 Monaten bei Placebo, HR 0,65 (95 % CI: 0,52; 0,81).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +L'azacitidine est un inhibiteur de la méthyltransférase de l'ADN et un modificateur épigénétique.
• +Onureg est une formulation orale de l'analogue de la cytidine 5-azacitidine.
• +L'azacitidine est intégrée dans l'ADN et l'ARN après absorption cellulaire et biotransformation enzymatique en triphosphates de nucléotide.
• +L'incorporation d'azacitidine dans l'ADN des cellules cancéreuses, y compris les cellules leucémiques dans la leucémie myéloblastique aiguë, modifie les voies de signalisation épigénétique en inhibant les ADN méthyltransférases, en réduisant la méthylation de l'ADN et en altérant l'expression des gènes, y compris la réexpression des gènes régulant la suppression des tumeurs, les voies de signalisation immunitaire, le cycle cellulaire et la différenciation cellulaire.
• +L'incorporation d'azacitidine dans l'ARN des cellules cancéreuses, y compris les cellules leucémiques, inhibe la méthyltransférase de l'ARN, réduit la méthylation de l'ARN, abaisse la stabilité de l'ARN et réduit la synthèse des protéines.
• +L'effet antileucémique de l'azacitidine a été prouvé in vitro par réduction de la viabilité cellulaire et l'induction de l'apoptose dans les lignées cellulaires de LMA. In vivo, l'azacitidine réduit la charge tumorale et augmente la survie dans des modèles de tumeurs leucémiques.
• +Pharmacodynamique
• +L'effet régulateur épigénétique d'Onureg sur la réduction de la méthylation globale de l'ADN dans le sang était maintenu lors d'une exposition prolongée (300 mg par jour, administrés durant 14 ou 21 jours sur un cycle de 28 jours), chez les patients atteints de cancers myéloïdes, y compris les patients atteints de LMA inclus dans une étude de phase I/II. Une corrélation positive a été observée entre la concentration plasmatique d'azacitidine et l'effet pharmacodynamique de réduction de l'ensemble de la méthylation de l'ADN dans le sang.
• +Efficacité clinique
• +Leucémie myéloblastique aiguë (LMA)
• +QUAZAR (CC-486-AML-001) était une étude de phase III internationale, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, randomisé et en groupe parallèles visant à évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Onureg par rapport au placebo, dans chaque cas en association avec le meilleur traitement adjuvant, chez des patients atteints de LMA. Des patients atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée, de novo, ou d'une maladie secondaire après un diagnostic préalable de syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une leucémie myélomonocytaire chronique (LMC) ont été inclus. Les patients étaient âgés de ≥55 ans et avaient atteint une première RC ou RCi dans les 4 mois suivant un traitement d'induction et avec ou sans traitement de consolidation. Une transplantation de moelle osseuse ou de cellules souches ne pouvait pas être envisagée chez les patients au moment de la randomisation. Ils n'étaient pas aptes à la transplantation, n'avaient pas de donneur ou avaient décidé de ne pas recourir à la transplantation. Les participants à l'étude devaient présenter une fonction adéquate de la moelle osseuse (numération absolue de neutrophiles ≥0,5 x 109/l, numération plaquettaire ≥20 x 109/l), du foie et des reins. Étaient exclus les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (FAB M3) de LMA associée aux caryotypes inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17) ou t(9;22), ayant subi une greffe antérieure de moelle osseuse ou de cellules souches, ayant déjà obtenu une RC/RCi après un traitement hypométhylé, ayant développé une LMA dans les 4 mois suivant la fin d'un traitement hypométhylé par SMD, ainsi que les patients atteints d'une leucémie du système nerveux central. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu le meilleur traitement de soutien que le médecin de l'étude a jugé nécessaire.
• +Les patients ayant atteint une RC/RCi après la fin du traitement d'induction intensif avec ou sans consolidation ont reçu Onureg 300 mg ou un placebo aux jours 1 à 14 de chaque cycle de 28 jours. En cas de récidive de la maladie (de 5% à 15% de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse), le schéma posologique a pu être étendu à 21 jours par cycles répétés de 28 jours de traitement, selon l'évaluation médicale. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (observation de plus de 15% de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) ou jusqu'à une toxicité inacceptable.
• +La plupart des patients aussi bien dans le groupe Onureg (78%) que dans le groupe placebo (82%) ont reçu un traitement de consolidation après le traitement d'induction; plus de 90% de ces patients dans chacun des groupes de traitement ont reçu un ou deux cycles de traitement de consolidation après le traitement d'induction.
• +Au total, 472 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans les groupes de traitement par Onureg ou placebo. Les caractéristiques démographiques ainsi que les caractéristiques de la maladie d'une population de patients atteints de LMA à la référence étaient globalement équilibrées entre les groupes de traitement.
• +La durée médiane du traitement était de 11,6 mois (plage: 0,5 à 74,3 mois) pour Onureg par rapport à 5,7 mois (plage: 0,7 à 68,5 mois) pour le placebo.
• +Au total, 51 patients (21%) ayant reçu Onureg et 40 patients (17%) ayant reçu le placebo ont reçu une prolongation du schéma posologique à 300 mg par jour pendant 21 jours en raison d'une récidive de la LMA.
• +L'efficacité d'Onureg chez les patients adultes atteints de LMA a été prouvée sur la base de la survie globale (overall survival, OS) et de la survie sans récidive (relapse-free Survival, RFS).
• +La survie globale médiane était significativement prolongée chez Onureg par rapport au placebo: 24,7 mois contre 14,8 mois, HR 0,69 (IC à 95%: 0,55; 0,86). La RFS médiane, calculée à partir du moment de la randomisation, était de 10,2 mois pour Onureg contre 4,8 mois pour le placebo, HR 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,81).
• +Pharmacocinétique
• -Die systemische Exposition gegenüber Azacitidin ist etwa dosisproportional über den Dosisbereich von 120 mg bis 600 mg einmal täglich von Onureg (0,4 bis 2 Mal der empfohlenen Dosis).
• -Die geometrischen Mittelwerte (Variationskoeffizient [%CV]) von Cmax und AUC nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg betrugen 145,1 ng/ml (63,7) bzw. 241,6 ng h/ml (64,5).
• -Wiederholungsdosen bei dem empfohlenen Dosierungsregime führten nicht zu einer Akkumulation des Arzneimittels.
• -Die Absorption von Azacitidin erfolgte rasch, mit einer medianen Tmax von einer Stunde nach Dosisverabreichung.
• -Die mittlere orale Bioverfügbarkeit relativ zur subkutanen (s.c.) Verabreichung betrug etwa 11 %.
• -Nahrungseinfluss
• -Eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit (ca. 800 bis 1000 Kalorien, 50 % Fettgehalt) hatte keinen Einfluss auf die AUC0-INF und verringerte die Cmax um 21 %.
• +L'exposition systémique à l'azacitidine est environ proportionnelle à la dose sur la plage recommandée de 120 mg à 600 mg une fois par jour (0,4 à 2 fois la dose recommandée).
• +Les moyennes géométriques (coefficient de variation [%CV]) de Cmax et d'ASC après administration orale d'une dose unique de 300 mg étaient de 145,1 ng/ml (63,7) et 241,6 ng/ml (64,5).
• +Les doses répétées du schéma posologique recommandé n'ont pas entraîné d'accumulation du médicament.
• +L'absorption de l'azacitidine a été rapide, avec un Tmax médian de 1 heure après l'administration de la dose.
• +La biodisponibilité orale moyenne par rapport à l'administration sous-cutanée (s.c.) était d'environ 11%.
• +Influence de la nourriture
• +Un repas riche en calories (env. 800 à 1 000 calories, 50% de matières grasses) n'a pas d'influence sur l'ASC0-INF et a réduit la Cmax de 21%.
• -Nach oraler Verabreichung betrug das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumen 881 l.
• -Die Plasmaproteinbindung von Azacitidin betrug etwa 6 bis 12 %. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt etwa 0,3.
• -Metabolismus
• -Basierend auf In-vitro-Daten scheint der Metabolismus von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) vermittelt zu werden.
• -Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidindeaminase vermittelten Deaminierung. Azacitidin wird zu N-Formylribofuranosylguanylharnstoff und Ribofuranosylguanylharnstoff hydrolysiert. Durch Deaminierung von Azacitidin entsteht 5-Azauridin, das weiter zu 5-Azauracil, N-Formylribofuranosylbiuret und Ribofuranosylbiuret metabolisiert wird. Andere Metaboliten umfassen 5-Azacytosin und D-Ribose. Diese Produkte sind inaktiv.
• -Elimination
• -Das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance betrug 1242 l/Stunde und das geometrische Mittel der Halbwertszeit betrug etwa 0,5 Stunden.
• -Nach subkutaner oder oraler Verabreichung betrug die Menge an unverändertem Azacitidin im Urin relativ zur Dosis < 2 %.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN und jegliche AST-Werte) hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von oralem Azacitidin. Die Auswirkung einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und jegliche AST-Werte) auf die Pharmakokinetik von oralem Azacitidin ist nicht bekannt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Krebspatienten wurde die Pharmakokinetik von Azacitidin bei sechs Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min) und sechs Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) nach täglicher subkutaner Verabreichung (Tage 1 bis einschliesslich 5) von 75 mg/m2/Tag verglichen. Eine schwere Nierenfunktionsstörung erhöhte die Azacitidin-Exposition um etwa 70 % nach einmaliger und um 41 % nach wiederholter subkutaner Verabreichung. Dieser Anstieg der Exposition korrelierte nicht mit einem Anstieg unerwünschter Ereignisse.
• -Eine Populations-PK-Analyse nach einer Dosis von 300 mg Onureg ergab, dass Patienten mit leichter (CLcr: ≥60 bis < 90 ml/min, n=117), mittelgradiger (CLcr: ≥30 bis < 60 ml/min, n=56) und schwerer (CLcr: < 30 ml/min, n=3) Nierenfunktionsstörung eine Zunahme der Azacitidin-Plasma-AUC von 19 %, 25 % bzw. 38 % aufwiesen.
• -Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf Onureg war ähnlich der, die in der oben genannten Studie bezüglich Nierenfunktionsstörungen bei injizierbarem Azacitidin beobachtet wurde (Zunahme der AUC um ~40 %). Da die Azacitidin-Exposition (AUC) nach oraler Verabreichung verglichen mit der Exposition, die nach subkutaner Verabreichung erreicht wird, um etwa 75 % geringer ist, gilt eine Zunahme der Exposition um etwa 40 % nach oraler Verabreichung noch als sicher und verträglich. Daher wird bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Onureg empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -In einer Populations-PK-Analyse von 286 AML-Patienten hatte das Alter (46 bis 93 Jahre) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Onureg. Daher ist unabhängig vom Alter der Patienten keine Dosisanpassung von Onureg erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Sonstige intrinsische Faktoren
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass die intrinsischen Faktoren Geschlecht und Körpergewicht (39,3 kg bis 129 kg) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Azacitidin hatten.
• -Ãœber die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit (weiss [92 %]) auf die Pharmakokinetik von Azacitidin liess sich aufgrund der geringen Anzahl nicht weisser Patienten keine abschliessende Aussage treffen.
• -Präklinische Daten
• -In pharmakologischen Studien zur Sicherheit bei Ratten und Hunden kam es in intravenösen Dosisbereichen von 40–240 mg/m2 zu Veränderungen der kardiovaskulären Parameter (erhöhte Herzfrequenz, niedriger Blutdruck, verlängertes QTc-Intervall), einer reduzierten Atemfrequenz sowie einer verringerten Bewegungsaktivität und einem verminderten Muskeltonus. Die Auswirkungen von Azacitidin auf Herzkreislauf-, Atem- und ZNS-Funktionen gingen bei Ratten und Hunden mit signifikanten klinischen Anzeichen einher. In-vitro-Nachbeobachtungsstudien an isolierteren Aorten von Ratten, sowie rechten Vorhöfen und isolierten perfundierten Herzen von Meerschweinchen, zeigten keine Auswirkung auf die Gefässe und das Herz, was nahelegt, dass die Veränderungen in der Herzkreislaufstudie mit Hunden eine indirekte Folge der bei hohen intravenösen Dosen beobachteten Toxizität sind.
• -In einer 14-tägigen Toxizitätsstudie trat bei Hunden, die orales Azacitidin in Dosen von 8 und 16 mg/m2/Tag erhalten hatten, Mortalität auf. Die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) der oralen Azacitidin-Gabe betrug 4 mg/m2/Tag. Bei einer oder allen Dosen korrelierte eine Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie, lymphoider Depletion, Drüsen-/Lumendilatation und Einzelzellnekrose in Schleimhautkrypten von Dünndarm und Dickdarm und/oder centrilobulärer hepatozellulärer Vakuolenbildung. Bei der MTD hatten sich diese Befunde teilweise oder vollständig zurückgebildet.
• -Mutagenität
• -Azacitidin ist in Bakterien- und/oder Säugetierzellen sowohl mutagen als auch klastogen und induziert Chromosomenaberrationen in vitro. Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in In-vitro-Bakteriensystemen (Salmonella-typhimurium-Stämme TA100 und verschiedene Stämme von trpE8, Escherichia-coli-Stämme WP14 Pro, WP3103P, WP3104P und CC103), In-vitro-Vorwärtsgenmutations-Assays mit Mauslymphomzellen und humanen Lymphoblastenzellen und In-vitro-Mikronukleus-Assays mit Maus-L5178Y-Lymphomzellen und Goldhamster-Embryonalzellen untersucht. Die klastogene Wirkung von Azacitidin wurde durch Induktion von Mikronuklei in den L5178Y-Mauszellen und Goldhamster- Embryonalzellen nachgewiesen.
• -Kanzerogenität
• -Bei Dosen unterhalb der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 185 mg/m2 (300 mg für eine 60 kg schwere Person) traten bei Tieren Toxizitäten, unter anderem Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität, auf.
• -Die potenzielle Kanzerogenität von Azacitidin wurde bei Mäusen und Ratten untersucht. Azacitidin induzierte bei intraperitonealer (IP) Verabreichung von 2,2 mg/kg (6,6 mg/m2) dreimal wöchentlich über 52 Wochen Tumoren des hämatopoetischen Systems bei weiblichen Mäusen. Bei Mäusen, die über 50 Wochen einmal wöchentlich IP mit 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2) Azacitidin behandelt worden waren, wurde eine erhöhte Inzidenz von Tumoren des lymphoretikulären Systems, der Lunge, der Brustdrüse und der Haut beobachtet. In einer Studie zur Kanzerogenität bei Ratten, die zweimal wöchentlich eine Dosis von 15 oder 60 mg/m2 erhalten hatten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Hodentumoren im Vergleich zu Kontrollen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Frühe Embryotoxizitätsstudien an Mäusen zeigten eine Häufigkeit des intrauterinen Embryonaltods von 44 % (erhöhte Resorption) nach einer einzelnen IP-Injektion von 6 mg/m2 Azacitidin an Gestationstag 10. Bei Mäusen, die an oder vor Gestationstag 15 Azacitidin in Dosen von etwa 3 bis 12 mg/m2 erhalten hatten, wurden Entwicklungsanomalien im Gehirn festgestellt.
• -Bei Ratten war Azacitidin bei intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von 6 mg/m2 an den Gestationstagen 4 bis 8 (nach der Nidation) eindeutig embryotoxisch, auch wenn die Behandlung im Zeitraum vor der Nidation (an den Gestationstagen 1 bis 3) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Embryonen hatte. Azacitidin verursachte nach intraperitonealer Verabreichung von ≥1,8 mg/m2 an Gestationstag 1 bis 8 oder nach einer IP-Einzeldosis von 3 bis 12 mg/m2 an Gestationstag 9, 10, 11 oder 12 verschiedene fötale Anomalien bei Ratten. Die fötalen Anomalien umfassten: ZNS-Anomalien (Exenzephalie/Enzephalozele), Anomalien der Gliedmassen (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). Azacitidin führte bei Verabreichung in einer Dosis von 3 bis 12 mg/m2 an den Gestationstagen 9 und 10 zum Tod des Fötus: die durchschnittliche Anzahl lebender Tiere pro Wurf war bei der höchsten Dosis an Gestationstag 9 auf 9 % der Kontrolle reduziert.
• -Die dreitägige Verabreichung von Azacitidin in einer Dosis von 9,9 mg/m2 an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen führte bei der späteren embryonalen und postnatalen Entwicklung zu einer verminderten Fertilität und einem Verlust an Nachkommen. Die Behandlung von männlichen Ratten mit Dosen von 15 bis 30 mg/m2 dreimal pro Woche für 11 oder 16 Wochen führte zu einer Gewichtsabnahme der Hoden und Nebenhoden, einer verminderten Spermienzahl, begleitet von reduzierten Trächtigkeitsraten und einem erhöhten Embryonenverlust bei verpaarten Weibchen. In einer verwandten Studie führte die 16-wöchige Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m2 bei Untersuchung an Gestationstag 2 zu einer Zunahme anomaler Embryonen bei verpaarten Weibchen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 25°C und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Tabletten nicht teilen, zerkleinern, auflösen oder kauen.
• -Wenn das Pulver mit der Haut in Kontakt kommt, sofort und gründlich mit Wasser und Seife waschen. Wenn das Pulver mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, den Bereich sofort mit Wasser spülen.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration orale, la moyenne géométrique du volume de la distribution apparente était de 881 l.
• +La liaison aux protéines plasmatiques de l'azacitidine était d'environ 6 à 12%. Le rapport sang/plasma est d'environ 0,3.
• +Métabolisme
• +Sur la base de données in vitro, le métabolisme de l'azacitidine ne semble pas être transmis par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP).
• +L'azacitidine est sujette à une hydroxylation spontanée et à une désamination provoquée par la cytidine. L'azacitidine est hydrolysée en acide N-formyl-ribofuranosylguanyl-urée et en ribofuranosylguanyl-urée. La désamination de l'azacitidine entraîne une 5-azauridine, qui est ensuite métabolisée en 5-azauracil, N-formyl-ribofuranosylbiuret et ribofuranosylbiuret. D'autres métabolites comprennent la 5-azacytosine et la D-ribose. Ces produits sont inactifs.
• +Élimination
• +La moyenne géométrique de la clairance apparente était de 1 242 l/h et la moyenne géométrique de la demi-vie était d'environ 0,5 heure.
• +Après administration sous-cutanée ou orale, la quantité d'azacitidine inchangée dans l'urine était de < 2%.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 × LSN et toutes les valeurs ASAT) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'azacitidine administrée par voie orale. L'effet d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et toutes les valeurs ASAT) sur la pharmacocinétique de l'azacitidine orale n'est pas connu.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients cancéreux, la pharmacocinétique de l'azacitidine a été comparée chez six patients avec une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min) et six patients avec une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) après administration sous-cutanée quotidienne (jours 1 à 5) de 75 mg/m²/jour. Une insuffisance rénale sévère a augmenté l'exposition à l'azacitidine d'environ 70% après administration sous-cutanée unique et de 41% après administration sous-cutanée répétée. Cette augmentation de l'exposition n'était pas corrélée à une augmentation des événements indésirables.
• +Une analyse pharmacocinétique de population après une dose de 300 mg d'Onureg a montré que les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr ≥60 à < 90 ml, n=117), modérée (CLcr ≥30 à < 60 ml/min, n=56) et sévère (CLcr < 30 ml/min, n=3) présentaient une augmentation de l'ASC plasmatique de l'azacitidine de respectivement 19%, 25% et 38%.
• +L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur Onureg était similaire à celui observé dans l'étude susmentionnée concernant les troubles de la fonction rénale en cas d'azacitidine injectée (augmentation de l'ASC d'env. 40%). Étant donné que l'exposition à l'azacitidine (ASC) après administration orale est inférieure d'environ 75% à celle obtenue après administration sous-cutanée, une augmentation de l'exposition à l'azacitidine d'environ 40% est considérée comme sûre et bien tolérée. Par conséquent, Onureg ne requiert pas d'ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +Patients âgés
• +Dans une analyse PK de population de 286 patients atteints de LMA, l'âge (46 à 93 ans) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Onureg. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge des patients.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée n'est disponible.
• +Autres facteurs intrinsèques
• +Une analyse PK de population a montré que les facteurs intrinsèques de sexe et de poids corporel (39,3 à 129 kg) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'azacitidine.
• +En raison du faible nombre de patients non caucasiens, aucune réponse définitive n'a pu être obtenue concernant les effets de l'origine ethnique (92%) sur la pharmacocinétique de l'azacitidine.
• +Données précliniques
• +Dans des études pharmacologiques sur la sécurité, des modifications des paramètres cardiovasculaires (fréquence cardiaque élevée, tension artérielle basse, intervalle QTc prolongé), une fréquence respiratoire diminuée ainsi qu'une diminution des mouvements et une diminution du tonus musculaire ont été observées chez le rat et le chien dans les plages posologiques entre 40 et 240 mg/m². Les effets de l'azacitidine sur les fonctions cardiovasculaires, respiratoires et du SNC ont été associés à des signes cliniques significatifs chez le rat et le chien. Des études de suivi in vitro sur des aortes isolées de rats, ainsi que des oreillettes droites et des cÅ“urs de cochons d'Inde isolés, n'ont pas montré d'effet sur les vaisseaux et le cÅ“ur, ce qui suggère que les modifications de l'étude cardiovasculaire chez les chiens sont une conséquence indirecte de la toxicité intraveineuse élevée.
• +Dans une étude de toxicité sur 14 jours, une mortalité est survenue chez des chiens ayant reçu de l'azacitidine orale à des doses de 8 et 16 mg/m²/jour. La dose maximale tolérée (DMT) de l'administration orale d'azacitidine était de 4 mg/m²/jour. Une pancytopénie associée à une hypoplasie de la moelle osseuse, une déplétion lymphoïde, une déplétion lymphocytaire et une nécrolyse à cellules uniques dans les cryptes des muqueuses de l'intestin grêle et du gros intestin et/ou une formation de vacuoles hépatocellulaires étaient présentes à toutes les doses. En cas de DMT, ces résultats se sont partiellement ou totalement résorbés.
• +Mutagénicité
• +Dans les cellules bactériennes et/ou de mammifères, l'azacitidine est mutagène et clastogène et entraîne des aberrations chromosomiques in vitro. Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été examiné dans des systèmes bactériens in vitro (souches de salmonella typhimurium TA100 et diverses souches de trpE8, d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103), des essais de mutation génique directe in vitro utilisant des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastes humaines et des essais de micronoyaux in vitro utilisant des cellules de lymphome de souris L5178Y et des cellules embryonnaires de hamster doré. L'effet clastogène de l'azacitidine a été prouvé par induction de micronoyau dans les cellules de souris L5178Y et les cellules embryonnaires du hamster doré.
• +Carcinogénicité
• +Des toxicités, y compris la carcinogénicité, la toxicité sur la reproduction et la toxicité pour le développement sont survenues chez les animaux à des doses inférieures à la dose clinique maximale recommandée de 185 mg/m² (300 mg pour une personne de 60 kg).
• +La carcinogénicité potentielle de l'azacitidine a été étudiée chez les souris et les rats. L'azacitidine a entraîné des tumeurs du système hématopoïétique chez la souris femelle après 52 semaines d'administration intrapéritonéale (IP) à 2,2 mg/kg (6,6 mg/m²) trois fois par semaine. Une incidence accrue de tumeurs du système lymphatique, des poumons, de la thyroïde et de la peau a été observée chez les souris qui ont été traitées par 2,0 mg/kg (6,0 mg/m²) d'azacitidine IP une fois par semaine pendant 50 semaines. Dans une étude sur la cancérogénicité chez le rat ayant reçu une dose de 15 ou 60 mg/m² deux fois par semaine, on a observé une incidence accrue de tumeurs des testicules par rapport aux contrôles.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études d'embryotoxicité précoces chez la souris ont montré une fréquence de 44% (augmentation de l'absorption) après une seule injection de 6 mg/m² d'azacitidine par voie intraveineuse au jour 10. Des anomalies de développement ont été constatées dans le cerveau chez les souris ayant reçu de l'azacitidine à des doses comprises entre 3 et 12 mg/m² le ou avant le jour 15 de gestation.
• +Chez les rats, l'azacitidine administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 6 mg/m² aux jours 4 à 8 de la gestation (après la nidation) était clairement embryotoxique, même si le traitement n'avait pas eu d'effet négatif sur les embryons avant la nidation (aux jours 1 à 3 de la gestation). L'azacitidine par administration intrapéritonéale de ≥1,8 mg/m² aux jours 1 à 8 de la gestation ou après une dose unique IP d'azacitidine de 3 à 12 mg/m² aux jours 9, 10,11 ou 12 de gestation, a causé plusieurs anomalies fÅ“tales chez les rats. Les anomalies fÅ“tales comprenaient: anomalies du SNC (exencéphalie/encéphalocèle), anomalies des membres (micromélie, pied varus équin, syndactylie, oligodactylie) et autres (microphtalmie, micrognathie, gastroschisis, Å“dème et anomalies des côtes). L'azacitidine a provoqué la mort du fÅ“tus lorsqu'elle a été administrée à une dose de 3 à 12 mg/m2 aux jours 9 et 10 de la gestation le nombre moyen d'animaux vivants par portée a été réduit à 9% par rapport au groupe témoin à la dose la plus élevée au jour 9 de la gestation.
• +L'administration sur trois jours d'azacitidine à une dose de 9,9 mg/m² chez des souris mâles avant l'accouplement avec des souris femelles non traitées a entraîné une diminution de la fertilité et un recul des portées lors du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles avec des doses de 15 à 30 mg/m² trois fois par semaine pendant 11 à 16 semaines a entraîné une perte de poids des testicules et de l'épididyme, une diminution du nombre de spermatozoïdes, une diminution du nombre de grossesses et une augmentation de la perte d'embryons chez les femelles. Dans une étude similaire, le traitement de rats mâles pendant 16 semaines à une dose de 24 mg/m² a entraîné une augmentation des embryons anormaux chez les femelles lors de l'examen au jour 2 de gestation.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ne pas diviser, écraser, dissoudre ou mâcher les comprimés.
• +Si la poudre entre en contact avec la peau, laver immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon. Si la poudre entre en contact avec les muqueuses, rincer immédiatement la zone à l'eau.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Onureg 200 mg: 7 oder 14 Tabletten (A)
• -Onureg 300 mg: 7 oder 14 Tabletten (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Onureg 200 mg: 7 ou 14 comprimés (A)
• +Onureg 300 mg: 7 ou 14 comprimés (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2021