• -Des mesures contraceptives fiables doivent être utilisées par les femmes en âge de procréer pendant le traitement par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement, voir la rubrique « Données précliniques ». Ce médicament n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception fiable.
• +Des mesures contraceptives fiables doivent être utilisées par les femmes en âge de procréer pendant le traitement par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement, voir « Données précliniques ». Ce médicament n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception fiable.
• -Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez la femme enceinte. Des études expérimentales réalisées sur des animaux avec la cipaglucosidase alfa associée au miglustat ainsi qu'avec le miglustat seul ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique « Données précliniques »).
• +Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez la femme enceinte. Des études expérimentales réalisées sur des animaux avec la cipaglucosidase alfa associée au miglustat ainsi qu'avec le miglustat seul ont montré une toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques »).
• -On ne sait pas si la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence la sécrétion de miglustat et l'excrétion de cipaglucosidase alfa dans le lait (voir la rubrique « Données précliniques »). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +On ne sait pas si la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat sont excrétés dans le lait maternel. Les données chez l’animal ont indiqué la sécrétion de miglustat et l'excrétion de cipaglucosidase alfa dans le lait (voir « Données précliniques »). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la cipaglucosidase alfa sur la fertilité.
• -Les données précliniques n’ont pas révélé de résultats défavorables significatifs avec la cipaglucosidase alfa seule. Une augmentation de la perte pré-implantatoire a été observée chez les rats femelles avec la cipaglucosidase alfa en combinaison avec le miglustat ainsi qu’avec le miglustat seul (voir la rubrique « Données précliniques »).
• +Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la cipaglucosidase alfa seule ou en association avec le miglustat sur la fertilité.
• +Les données précliniques n’ont pas révélé de résultats défavorables significatifs avec la cipaglucosidase alfa seule. Une augmentation de la perte pré-implantatoire a été observée chez les rats femelles avec la cipaglucosidase alfa en combinaison avec le miglustat ainsi qu’avec le miglustat seul (voir « Données précliniques »).
• -6MWD : distance de marche de 6minutes; CVF % : capacité vitale forcée en % de la valeur prédite ; ET : écart-type ; TES : thérapie enzymatique de substitution
• +6MWD : distance de marche de 6-minutes; CVF % : capacité vitale forcée en % de la valeur prédite ; ET : écart-type ; TES : thérapie enzymatique de substitution
• -Les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 15,9 mètres, contre une amélioration moyenne de 1 mètre avec le traitement par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfamiglustat de 14,9 mètres (IC à 95 % [1,2, 28,6]).
• +Les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 15,8 mètres, contre une amélioration moyenne de 0,9 mètre avec le traitement par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 14,9 mètres (IC à 95 % [1,2, 28,6]).
• -Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont montré une variation moyenne de la CVF de -1,4 % par rapport à l’inclusion, contre -3,7 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfamiglustat de 2,3 % (IC à 95 % [0,2, 4,4]) (Tableau 4).
• -Chez les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -0,2 %, contre -3,8 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfamiglustat de 3,6 % (IC à 95 % [1,3, 5,9]).
• +Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont montré une variation moyenne de la CVF de -1,4 % par rapport à l’inclusion, contre -3,7 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 2,3 % (IC à 95 % [0,2, 4,4]) (Tableau 4).
• +Chez les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -0,2 %, contre -3,8 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 3,6 % (IC à 95 % [1,3, 5,9]).
• -Les données non cliniques pour la cipaglucosidase alfa n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à dose unique et répétée,. Aucune étude de génotoxicité et de cancérogénicité n'a été menée avec la cipaglucosidase alfa.
• +Les données précliniques sur la cipaglucosidase alfa n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à dose unique et répétée. Aucune étude de génotoxicité et de cancérogénicité n'a été menée avec la cipaglucosidase alfa.
• -Il n’y a eu aucun effet de la cipaglucosidase alfa seule ou en association avec le miglustat sur la spermatogénèse chez le rat.
• -Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats, une augmentation de la perte pré-implantatoire a été observée avec le miglustat seul (60 mg/kg) et dans le groupe de traitement combiné (cipaglucosidase alfa 400 mg/kg avec miglustat oral 60 mg/kg) et a été considérée comme liée au miglustat. Aucun niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) n'a été constaté pour cet effet dans le groupe de combinaison.
• -Dans une étude sur le développement embryo-fœtal de segment II, aucun effet indésirable directement attribuable à la cipaglucosidase alfa ou au miglustat n’a été observé chez les rates gravides ou leur progéniture jusqu’à un niveau d’exposition 15,5 fois et 3,4 fois supérieur, respectivement, pour la cipaglucosidase alfa et le miglustat, en se basant sur l’ASC plasmatique de l’exposition. Cependant, chez les lapines, tant pour le miglustat que pour la combinaison (cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat), les effets maternels, y compris la diminution de la consommation alimentaire et les gains de poids corporel, étaient évidents. Ces résultats indiquent que la combinaison de la cipaglucosidase alfa et du miglustat a entraîné une augmentation des malformations cardiovasculaires (tronc pulmonaire atrétique, défaut du septum ventriculaire et dilatation de l’arc aortique) ; le niveau d’exposition chez les mères correspondait à des doses 12,1 fois et 2,6 fois supérieures, respectivement, à la MHRD (dose maximale recommandée pour l’homme), basées sur l’ASC plasmatique après une exposition unique, ou 84 et 18,5 fois supérieures à la MHRD basée sur l’exposition cumulée correspondant aux schémas thérapeutiques pour l’homme et l’animal. Les malformations et variations cardiovasculaires n’étaient pas élevées dans les groupes de la cipaglucosidase alfa sans miglustat par rapport aux groupes témoins.
• -Dans une étude de développement prénatal et postnatal de segment III chez le rat, la cipaglucosidase alfa seule ou en association avec le miglustat a été administrée à des femelles gestantes. Une augmentation de la mortalité maternelle et des petits a été observée avec la combinaison de la cipaglucosidase alfa et du miglustat, et la mortalité des petits a également été augmentée avec la cipaglucosidase alfa seule. Il n’y a pas eu de dose sans effet nocif observable pour la combinaison à des marges d’exposition allant respectivement jusqu’à 15,5 fois et 3,4 fois, pour la cipaglucosidase alfa et le miglustat, par rapport à l’exposition plasmatique basée sur l’ASC. L’évaluation du lait chez les rates du groupe traité par la combinaison a mis en évidence une sécrétion du miglustat et une excrétion de la cipaglucosidase alfa dans le lait. Trois heures après administration chez les rates, le rapport de l’exposition à la cipaglucosidase alfa dans le lait par rapport au plasma était de 0,038.
• +Dans une étude chez des rats mâles, il n’y a eu aucun effet de la cipaglucosidase alfa seule ou en association avec le miglustat sur la spermatogénèse chez le rat.
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats, une augmentation de la perte pré-implantatoire a été observée dans les deux avec le miglustat seul (60 mg/kg) et dans le groupe de traitement combiné (cipaglucosidase alfa 400 mg/kg avec miglustat oral 60 mg/kg) et a été considérée comme liée au miglustat. Pour le traitement combiné, les marges à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de cipaglucosidase alfa et de miglustat ont été respectivement 27 et 4, sur la base de l'exposition à l'ASC plasmatique. Aucun niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) n'a été constaté pour cet effet dans le groupe de combinaison.
• +Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, aucun effet indésirable directement attribuable à la cipaglucosidase alfa ou au miglustat n’a été observé chez les rates gravides ou leur progéniture.
• +Dans une étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez les lapines, les effets maternels, y compris la diminution de la consommation alimentaire et les gains de poids corporel, étaient évidents pour le groupe combiné et le miglustat seul. La combinaison de la cipaglucosidase alfa et du miglustat (mais pas de cipaglucosidase alfa sans miglustat) a entraîné une augmentation des malformations cardiovasculaires (tronc pulmonaire atrétique, défaut du septum ventriculaire et dilatation de l’arc aortique) chez les foetus de lapins; le niveau d’exposition chez les mères correspondait à des doses à une exposition 16 fois et 3 fois supérieures, respectivement, à la DMRH de la cipaglucosidase alfa et du miglustat, sur la base d'une dose unique, ou 112 fois et 21 fois supérieures, respectivement, à la MHRD, sur la base d'un dosage cumulé. Toutefois, il n'est pas possible d'exclure que les effets indésirables sur l'embryon et le fœtus observés chez les lapins aient pu se produire à la suite d'une exposition unique à l'association. Une dose sans effet nocif observé (NOAEL) n'a pas pu être établie pour le groupe de l'association car une seule dose de l'association a été testée.
• +Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat, aucun effet indésirable sur le développement maternel ou post-natal directement attribué à la cipaglucosidase alfa ou au miglustat n'a été observé. L’évaluation du lait chez les rates du groupe traité par la combinaison a mis en évidence une sécrétion du miglustat et une excrétion de la cipaglucosidase alfa dans le lait. Deux heures et demie heures après administration chez les rates, le rapport de l’exposition à la cipaglucosidase alfa dans le lait par rapport au plasma était de 0,038.
• -Novembre 2023
• +Avril 2025
• +6.Répétez les étapes sur la (les) poche(s) de perfusion restante(s) pour obtenir le volume total (ml) de cipaglucosidase alfa reconstituée nécessaire à l’administration de la dose au patient.