• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: Vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat (E470b), mikrokristalline Cellulose (E460i), Sucralose (E955), hochdisperses Siliciumdioxid.
• -Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), schwarzes Eisenoxid (E172)
• -Drucktinte: schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid (E525), Propylenglycol (E1520), Schellack (E904), konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527).
• +Excipients
• +Contenu de la gélule: amidon prégélatinisé (maïs), stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460i), sucralose (E955), dioxyde de silicium colloïdal.
• +Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172).
• +Encre d'impression: oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium (E525), propylène glycol (E1520), laque (E904), solution d'ammoniaque forte (E527).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Opfolda (Miglustat) ist ein Enzymstabilisator von Cipaglucosidase alfa zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Erwachsenen mit Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase [GAA]) der späten Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen erblichen metabolischen oder neuromuskulären Erkrankungen hat.
• -Miglustat 65 mg Hartkapseln müssen in Kombination mit Cipaglucosidase alfa angewendet werden. Vor der Einnahme von Miglustat ist die Fachinformation für Cipaglucosidase alfa zu beachten.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis wird von Erwachsenen ab 18 Jahren alle zwei Wochen eingenommen und richtet sich nach dem Körpergewicht:
• -·Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg beträgt die empfohlene Dosis 260 mg (4 Kapseln zu 65 mg).
• -·Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥40 kg bis <50 kg beträgt die empfohlene Dosis 195 mg (3 Kapseln zu 65 mg).
• -Miglustat 65 mg Hartkapseln sind etwa 1 Stunde, aber höchstens 3 Stunden vor Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion einzunehmen.
• -Abbildung 1. Verabreichungszeitplan
• -*Miglustat 65 mg Hartkapseln sind etwa 1 Stunde, aber höchstens 3 Stunden vor Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion einzunehmen.
• -Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ist regelmässig basierend auf einer umfassenden Beurteilung aller klinischen Manifestationen der Erkrankung zu untersuchen. Bei unzureichendem Ansprechen oder nicht tolerierbaren Sicherheitsrisiken ist ein Abbruch der Behandlung mit Miglustat 65 mg Hartkapseln in Kombination mit Cipaglucosidase alfa zu erwägen. Es sind beide Arzneimittel entweder weiter zu verabreichen oder abzusetzen.
• -Versäumte Dosis
• -Wenn die Einnahme von Miglustat versäumt wird, hat die Einnahme so bald wie möglich zu erfolgen. Ohne Einnahme von Miglustat darf die Cipaglucosidase-alfa-Infusion nicht begonnen werden. Die Cipaglucosidase-alfa-Infusion kann 1 Stunde nach der Einnahme von Miglustat beginnen.
• -Besondere Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion nicht untersucht. Bei einer Verabreichung alle zwei Wochen ist nicht zu erwarten, dass eine erhöhte Plasma-Miglustat-Exposition infolge einer mittelschweren oder schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörung die Cipaglucosidase-alfa-Exposition nennenswert beeinflusst, oder die Sicherheit und Wirksamkeit von Cipaglucosidase alfa in klinisch bedeutsamer Weise beeinträchtigt. Bei Patienten mit einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei Patienten über 65 Jahren. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Miglustat ist zum Einnehmen bestimmt.
• -Die Miglustat Hartkapsel weist eine Krempe auf, um das Öffnen der Kapselhülle zu verhindern, und sie muss im Ganzen geschluckt und auf nüchternen Magen eingenommen werden.
• -Die Patienten dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat 65 mg Hartkapseln keine Nahrung zu sich nehmen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“). Während dieser 4-stündigen Fastenperiode können Wasser, fettfreie (entrahmte) Kuhmilch und Tee oder Kaffee ohne Rahm, Zucker oder Süssstoffe getrunken werden. 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat kann der Patient wieder normal essen und trinken.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -·Kontraindikation für Cipaglucosidase alfa.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa können unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Miglustat durchgeführt.
• -Wechselwirkung mit Nahrung
• -Es ist bekannt, dass Miglustat eine direkte Wirkung auf die enzymatische Funktion wichtiger Disaccharidasen des Darmepithels hat. Insbesondere hemmt Miglustat Disaccharidasen mit alphaglykosidischen Bindungen wie Sucrase, Maltase und Isomaltase. Das Ausmass der potenziellen Wechselwirkungen kann die Verdauung von Saccharose, Maltose und Isomaltose unmittelbar beeinträchtigen, was zu Maldigestion, osmotischem Wassereinstrom, verstärkter Fermentation und der Bildung reizender Metaboliten führt. Die Patienten dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat keine Nahrung zu sich nehmen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Empfängnisverhütung bei Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten aus der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien mit Miglustat allein sowie mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier haben die Sekretion von Miglustat und die Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Milch gezeigt. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten bezüglich der Auswirkungen von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa auf die Fertilität vor.
• -Präklinische Daten an Ratten haben gezeigt, dass Miglustat Spermienparameter negativ beeinflusst (Motilität und Morphologie) und so die Fertilität reduziert (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Bei 7 gesunden erwachsenen Männern, die 6 Wochen lang zweimal täglich 100 mg Miglustat einnahmen, wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Konzentration, Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
• -In weiblichen Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa als auch bei Miglustat allein beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Miglustat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die der Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat zuzuschreiben waren, waren Kopfschmerzen (7,3%), Abdominalschmerz (4,0%), Ermüdung (4,0%), Diarrhö (3,3%), Muskelkrämpfe (3,3%), Ãœbelkeit (2,6%), Ausschlag (2,0%), Bauch aufgetrieben (2,0%), Erbrechen (2,0%), Myalgie (2,0%), Tachykardie (2,0%), Dysgeusie (1,3%), Fieber (1,3%), Flatulenz (1,3%), Hyperhidrosis (1,3%), muskuläre Schwäche (1,3%), Pruritus (1,3%), Tremor (1,3%) und Urtikaria (1,3%).
• -Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Kopfschmerzen (6,6%), Ermüdung (4,0%), Fieber (4,0%), Ausschlag (3,3%), Schüttelfrost (3,3%), Ãœbelkeit (3,3%), Urtikaria (3,3%), Dyspnoe (2,6%), Schwindelgefühl (2,6%), Hautrötung mit Hitzegefühl (2,0%), Pruritus (2,0%), Somnolenz (2,0%), Abdominalschmerz (1,3%), Blutdruck erhöht (1,3%), Brustkorbbeschwerden (1,3%), Husten (1,3%), Myalgie (1,3%), Schmerzen (1,3%) und Schwellung an der Infusionsstelle (1,3%).
• -Die am häufigsten berichteten nur Miglustat 65 mg zuzuschreibenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (5,3%), Ãœbelkeit (3,3%), Abdominalschmerz (2,0%), Bauch aufgetrieben (1,3%), Flatulenz (1,3%), Muskelkrämpfe (1,3%), Obstipation (1,3%) und Tremor (1,3%).
• -Gemeldete schwerwiegende Nebenwirkungen, die auf die Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat zurückzuführen waren, waren Anaphylaxie (0,7%), Hypotonie (0,7%) und Urtikaria (0,7%).
• -Gemeldete schwerwiegende Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Urtikaria (1,3%), Anaphylaxie (0,7%), Dyspnoe (0,7%), Fieber (0,7%), Giemen (0,7%), Hautrötung mit Hitzegefühl (0,7%), Husten (0,7%), pharyngeales Ödem (0,7%), Präsynkope (0,7%) und Schüttelfrost (0,7%).
• -Keine schwerwiegenden Nebenwirkungen waren auf Miglustat allein zurückzuführen.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf Teilnehmern der gepoolten Sicherheitsanalyse in den 3 klinischen Studien, die Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa erhielten. Die mediane Gesamtexpositionsdauer betrug 17,2 Monate.
• -Nebenwirkungen aus den klinischen Studien sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse gemäss MedDRA aufgelistet. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000, <1/100).
• -Tabelle 1: Zusammenfassung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Miglustat/Cipaglucosidase alfa-behandelten Patienten
• -Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkung (bevorzugte Bezeichnung)
• -Erkrankungen des Immunsystems Häufig Anaphylaktische Reaktion1
• -Gelegentlich Ãœberempfindlichkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (12,6%)
• -Häufig Schwindelgefühl*, Tremor, Somnolenz*, Dysgeusie
• -Gelegentlich Gleichgewichtsstörung, Brennen*, Migräne4, Parästhesie*, Präsynkope*
• -Herzerkrankungen Häufig Tachykardie5
• -Gefässerkrankungen Häufig Hautrötung mit Hitzegefühl*, Hypertonie
• -Gelegentlich Hypotonie, Blässe
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Dyspnoe, Husten*
• -Gelegentlich Asthma, oropharyngeale Beschwerden*, pharyngeales Ödem*, Giemen*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhö, Ãœbelkeit, Abdominalschmerz6, Flatulenz, Bauch aufgetrieben, Erbrechen, Obstipation†
• -Gelegentlich Abdominale Beschwerden†, Dyspepsie*, ösophageale Schmerzen*, Ösophagusspasmus, orale Beschwerden*, orale Schmerzen, geschwollene Zunge*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Urtikaria3, Ausschlag2, Pruritus, Hyperhidrosis
• -Gelegentlich Hautverfärbung, Hautödem*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Muskelkrämpfe, Myalgie, muskuläre Schwäche
• -Gelegentlich Arthralgie, Flankenschmerz, Muskelermüdung, muskuloskelettale Steifigkeit
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung, Fieber, Schüttelfrost, Brustkorbbeschwerden*, Schwellung an der Infusionsstelle*, Schmerz*
• -Gelegentlich Asthenie, Gesichtsschmerzen, Gefühl der Zerfahrenheit†, Schmerzen an der Infusionsstelle*, Unwohlsein*, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, periphere Schwellung, Fluktuation der Körpertemperatur*
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Gelegentlich Lymphozytenzahl erniedrigt, Thrombozytopenie†
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich Hautabschürfung*
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Opfolda (miglustat) est un stabilisateur enzymatique de la cipaglucosidase alfa, traitement enzymatique substitutif à long terme des adultes atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe (déficit en α-glucosidase acide [GAA]).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Pompe ou d’autres maladies métaboliques ou neuromusculaires héréditaires.
• +Miglustat 65 mg, gélules doit être utilisé en association avec la cipaglucosidase alfa. Les informations destinées aux professionnels de santé concernant la cipaglucosidase alfa doivent être consultées avant de prendre le miglustat.
• +Posologie habituelle
• +La dose recommandée doit être prise par voie orale une fois toutes les deux semaines chez les adultes âgés de 18 ans et plus. La dose est calculée en fonction du poids corporel :
• +·Pour les patients pesant ≥ 50 kg, la dose recommandée est de 260 mg (4 gélules de 65 mg).
• +·Pour les patients pesant ≥ 40 à < 50 kg, la dose recommandée est de 195 mg (3 gélules de 65 mg).
• +Miglustat 65 mg, gélules doit être pris environ 1 heure avant le début de la perfusion de cipaglucosidase alfa, mais pas plus de 3 heures avant.
• +(image)
• +* Miglustat 65 mg, gélules doit être pris environ 1 heure avant le début de la perfusion de cipaglucosidase alfa, mais pas plus de 3 heures avant.
• +La réponse des patients au traitement doit être évaluée systématiquement sur la base d’une évaluation complète de toutes les manifestations cliniques de la maladie. En cas de réponse insuffisante ou d’effets secondaires intolérables, l’arrêt du miglustat 65 mg gélules en association avec le traitement par cipaglucosidase alfa doit être envisagé. La prise des deux médicaments doit être soit poursuivie, soit interrompue.
• +Dose manquée
• +Si la dose de miglustat est oubliée, le traitement doit être pris dès que possible. Si la dose n’est pas prise, ne commencez pas la perfusion de cipaglucosidase alfa. La perfusion de cipaglucosidase alfa peut commencer 1 heure après la prise de miglustat.
• +Instructions posologiques spéciales
• +Patients atteints de troubles hépatiques et rénaux
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité du miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Lors de l’administration toutes les deux semaines, l’augmentation de l’exposition plasmatique au miglustat résultant d’une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère ne devrait pas avoir d’impact appréciable sur les expositions à la cipaglucosidase alfa et ne devrait pas affecter l’efficacité et la sécurité d’emploi de la cipaglucosidase alfa de manière cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Patients âgés
• +L’expérience relative à l’utilisation du miglustat en association avec un traitement par cipaglucosidase alfa chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucun ajustement posologique n’est exigé chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du miglustat en association avec un traitement par la cipaglucosidase alfa n’ont pas encore été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +Miglustat est destiné à une voie orale.
• +Miglustat, gélules comporte un sertissage empêchant l’ouverture de l’enveloppe de la gélule et doit être avalé en entier et pris à jeun.
• +Les patients doivent jeûner 2 heures avant et 2 heures après la prise de miglustat 65 mg, gélules (voir la rubrique « Pharmacocinétique »). Pendant cette période de jeûne de 4 heures, le patient peut consommer de l’eau, du lait de vache sans matières grasses (écrémé), du thé ou du café sans crème, sans sucre ni édulcorant. Le patient peut recommencer à manger et à boire normalement 2 heures après la prise de miglustat.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
• +·Contre-indication à la cipaglucosidase alfa.
• +Mises en garde et précautions
• +Des effets secondaires au médicament peuvent survenir lors de l’utilisation de miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa (voir la rubrique « Effets indésirables »).
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée en lien avec l’utilisation du miglustat.
• +Interactions alimentaires
• +Le miglustat est connu pour avoir un effet direct sur la fonction enzymatique des principales disaccharidases de l’épithélium intestinal. Plus précisément, le miglustat inhibe les disaccharidases avec des liaisons alfa-glycosidiques, incluant la sucrase, la maltase et l’isomaltase. L’impact des interactions potentielles pourrait être l’interférence immédiate avec l’activité digestive du saccharose, du maltose et de l’isomaltose, entraînant une mauvaise digestion, un afflux osmotique d’eau, une fermentation accrue et la production de métabolites irritants. Les patients doivent jeûner 2 heures avant et 2 heures après la prise de miglustat.
• +Grossesse, Allaitement
• +Contraception chez les femmes
• +Des mesures de contraception efficaces doivent être utilisées par les femmes en âge de procréer pendant le traitement par miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement (voir la rubrique « Données précliniques »). L'utilisation du miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception fiable.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa chez la femme enceinte.
• +Les études expérimentales effectuées chez l’animal avec le miglustat seul ainsi qu'avec la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique « Données précliniques »).
• +Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Le miglustat traverse le placenta. La cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ne doit pas être prise pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le miglustat et la cipaglucosidase alfa sont excrétés dans le lait maternel (voir la rubrique « Données précliniques»). Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence la sécrétion du miglustat et l’excrétion de la cipaglucosidase alfa dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par le miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données cliniques sur les effets du traitement par le miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa sur la fertilité.
• +Les données précliniques chez le rat ont montré que le miglustat affecte négativement les caractéristiques du sperme (motilité et morphologie), réduisant ainsi la fertilité (voir la rubrique « Données précliniques ». Cependant, aucun effet sur la concentration du sperme, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’a été observé chez 7 hommes adultes en bonne santé ayant reçu le miglustat 100 mg par voie orale deux fois par jour pendant 6 semaines.
• +Chez les rates, une augmentation des pertes préimplantatoires a été observée avec le miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa ainsi qu’avec le miglustat seul (voir la rubrique « Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le miglustat n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets secondaires les plus fréquemment signalés attribués à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : maux de tête (céphalées) (7,3%), douleurs abdominales (4,0%), fatigue (4,0%), diarrhée (3,3%), spasmes musculaires (3,3%), nausées (2,6%), éruptions cutanées (2,0%), distension abdominale (2,0%), vomissements (2,0%), myalgie (2,0%), tachycardie (2,0%), dysgueusie (1,3%), pyrexie (1,3%), flatulences (1,3%), hyperhidrose (1,3%), faiblesse musculaire (1,3%), prurit (1,3%), tremblements (1,3%) et urticaire (1,3%).
• +Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement à la cipaglucosidase alfa étaient : maux de tête (céphalées) (6,6 %), fatigue (4,0 %), pyrexie (4,0 %), éruptions cutanées (3,3 %), frissons (3,3 %), nausées (3,3 %), urticaire (3,3 %), dyspnée (2,6 %), sensation de vertige (2,6 %), bouffées congestives (2,0 %), prurit (2,0 %), somnolence (2,0 %), douleurs abdominales (1,3 %), augmentation de la pression artérielle (1,3 %), gêne thoracique (1,3 %), toux (1,3 %), myalgies (1,3 %), douleur (1,3 %), et gonflement au site de perfusion (1,3 %).
• +Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement au miglustat 65 mg étaient : diarrhée (5,3 %), nausées (3,3 %), douleurs abdominales (2,0 %), distension abdominale (1,3 %), flatulences (1,3 %), spasmes musculaires (1,3 %), constipation (1,3 %), et tremblements (1,3 %).
• +Les effets secondaires graves rapportés attribués à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : anaphylaxie (0,7 %), hypotension (0,7 %) et urticaire (0,7 %).
• +Les effets secondaires graves signalés uniquement attribués à la cipaglucosidase alfa étaient : urticaire (1,3%), anaphylaxie (0,7%), dyspnée (0,7%), fièvre (0,7%), respiration sifflante (0,7%), bouffées congestives (0,7%), toux (0,7%), Å“dème pharyngé (0,7%), présyncope (0,7%) et frissons (0,7%).
• +Aucun effet indésirable grave n'a été attribué au miglustat seul.
• +Liste des effets secondaires
• +L’évaluation des effets secondaires du miglustat a été réalisée à partir des effets secondaires rapportés par les patients traités par miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa sur la base d’une analyse de sécurité groupée dans les 3 études cliniques. Au total, la durée moyenne de l’exposition était de 17,2 mois.
• +Les effets secondaires rapportés dans les études cliniques sont énumérés par classe de systèmes d’organes (MedDRA) dans le Tableau 1. Les catégories de fréquence correspondantes sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).
• +Tableau 1 : Résumé des effets secondaires issus des études cliniques menées chez des patients traités par miglustat/cipaglucosidase alfa
• +Classe de systèmes d’organes (CSO) Fréquence Effet indésirable (terme préférentiel)
• +Affections du système immunitaire Fréquent Réaction anaphylactique1
• +Peu fréquent Hypersensibilité
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (12,6 %)
• +Fréquent Sensations de vertige *, tremblements, somnolence*, dysgueusie
• +Peu fréquent Troubles de l’équilibre, sensation de brûlure*, migraine4, paresthésie*, présyncope*
• +Affections cardiaques Fréquent Tachycardie5
• +Affections vasculaires Fréquent Bouffées congestives *, hypertension
• +Peu fréquent Hypotension, pâleur
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Dyspnée, toux*
• +Peu fréquent Asthme, gêne oropharyngée*, Å“dème pharyngé*, respiration sifflante*
• +Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhée, nausées, douleurs abdominales6, flatulences, distension abdominale, vomissements, constipation†
• +Peu fréquent Inconfort abdominal†, dyspepsie*, douleur Å“sophagienne*, spasmes Å“sophagiens, gêne buccale*, douleur buccale, gonflement de la langue*
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Fréquent Urticaire3, rash2, prurit, hyperhidrose
• +Peu fréquent Altération de la couleur cutanée, Å“dème cutané*
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Fréquent Spasmes musculaires, myalgie, faiblesse musculaire
• +Peu fréquent Arthralgie, douleur du flanc, fatigue musculaire, raideur musculo-squelettique
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent Fatigue, fièvre, frissons, gêne thoracique*, gonflement au site de perfusion*, douleur*
• +Peu fréquent Asthénie, douleur faciale, sentiments de confusion†, douleur au site de perfusion*†, malaise*, douleur thoracique non cardiaque, gonflement périphérique*, fluctuation de la température corporelle
• +Troubles du système sanguin et lymphatique Peu fréquent Numération lymphocitaire diminué, thrombocytopénie†
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Peu fréquent Abrasion cutanée*
• -* Nur für Cipaglucosidase alfa berichtet
• -† Nur für Miglustat berichtet
• -1 Anaphylaxie, anaphylaktische Reaktion, und anaphylaktoide Reaktion sind unter Anaphylaxie zusammengefasst.
• -2 Ausschlag, erythematöser Hautausschlag und makulärer Ausschlag werden unter Ausschlag zusammengefasst.
• -3 Urtikaria, Nesselausschlag und mechanische Urtikaria werden unter Urtikaria zusammengefasst.
• -4 Migräne und Migräne mit Aura werden unter Migräne zusammengefasst.
• -5 Tachykardie und Sinustachykardie werden unter Tachykardie zusammengefasst.
• -6 Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch und Schmerzen im Unterbauch werden unter Abdominalschmerz zusammengefasst.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, Schwindelgefühl, Parästhesie wurden bei Patienten mit humanem Immundefizienz-Virus (HIV) beobachtet, die Miglustat in einer Dosierung von 800 mg/Tag oder höher erhielten.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung hat sofort eine unterstützende medizinische Versorgung erfolgen. Das grosse Blutbild ist auf eine Verminderung der Anzahl weisser Blutkörperchen zu überwachen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Rapportés avec la cipaglucosidase alfa uniquement
• +† Rapportés avec le miglustat uniquement
• +1 L’anaphylaxie, les réactions anaphylactiques et les réactions anaphylactoïdes sont regroupées sous « anaphylaxie ».
• +2 Les rash et rash érythémateux et rash maculeux sont regroupés sous « éruption cutanée ».
• +3 L’urticaire, le rash urticarien et l’urticaire mécanique sont regroupés sous « urticaire ».
• +4 La migraine et la migraine avec aura sont regroupées sous « migraine ».
• +5 La tachycardie et la tachycardie sinusale sont regroupées sous « tachycardie ».
• +6 Les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes et les douleurs abdominales basses sont regroupées sous « douleurs abdominales ».
• +Déclaration des effets secondaires suspectés
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Des cas de leucopénie, granulocytopénie, neutropénie, étourdissements, et paresthésie ont été observés chez des patients infectés par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) recevant du miglustat à une posologie d’au moins 800 mg/jour.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, des soins médicaux de soutien doivent être prodigués immédiatement. Les hémogrammes doivent être surveillés pour détecter une éventuelle réduction de la numération leucocytaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Miglustat ist ein pharmakokinetischer Enzymstabilisator von Cipaglucosidase alfa.
• -Miglustat bindet während der Infusion selektiv an Cipaglucosidase alfa im Blut; dadurch wird die Konformation von Cipaglucosidase alfa stabilisiert und der Verlust der Enzymaktivität während der Zirkulation minimiert. Diese selektive Bindung zwischen Cipaglucosidase alfa und Miglustat ist vorübergehend, wobei die Disassoziation im Lysosom stattfindet. Miglustat allein hat keine Wirkung auf den Glykogenabbau.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Siehe die Fachinformation für Pombiliti (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit").
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le miglustat est un stabilisateur enzymatique pharmacocinétique de la cipaglucosidase alfa.
• +Le miglustat se lie sélectivement à la cipaglucosidase alfa dans le sang pendant la perfusion, ce qui stabilise la conformation de la cipaglucosidase alfa et minimise la perte d’activité enzymatique dans la circulation. La liaison sélective entre la cipaglucosidase alfa et le miglustat est transitoire, elle se dissocie dans le lysosome. Le miglustat seul n’a aucun effet sur la réduction du glycogène.
• +Efficacité clinique
• +Voir les informations destinées aux professionnels de santé pour Pombiliti (voir la rubrique « Efficacité clinique »).
• +Pharmacocinétique
• -Die Absorptionsrate (tmax) von Miglustat betrug etwa 2 bis 3 Stunden. Bei der klinischen Dosis von 260 mg erreichte Miglustat im Plasma eine Cmax von etwa 3000 ng/ml und eine AUC0-∞ von etwa 25000 ng·h/ml.
• -Einfluss von Nahrung
• -Nahrung hatte einen signifikanten Effekt, sie verringerte die Cmax um 36% und verzögerte die Absorption um etwa 2 Stunden, siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“.
• +Le délai d'obtention de la concentration maximale (tmax) du miglustat était d’environ 2 à 3 heures. À la dose clinique de 260 mg, la concentration de miglustat plasmatique maximale (Cmax) est d’environ 3 000 ng/ml et l’ASC0-∞d’environ 25 000 ng h/ml.
• +Effet des aliments
• +Un effet significatif des aliments a été observé, avec une diminution de la Cmax de 36 % et un retard de l’absorption d’environ 2 heures (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Nicht zutreffend.
• -Metabolismus
• -Miglustat wird kaum metabolisiert; <5% einer radioaktiv markierten Dosis wurden zu Glukuroniden abgebaut.
• -Elimination
• -Die terminale Halbwertszeit für Miglustat betrug etwa 6 Stunden. Die orale Clearance betrug etwa 10,5 l/h und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase lag bei etwa 90 l.
• -Linearität/nicht-Linearität
• -Miglustat zeigte eine dosisproportionale Kinetik.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die AUC0-24h von Miglustat stieg bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance (CrCl) 60 bis 89 ml/Minute, geschätzt nach Cockcroft-Gault), mittelschwerer (CrCl 30 bis 59 ml/Minute) bzw. schwerer (CrCl 15 bis 29 ml/Minute) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 21%, 32% bzw. 41% an. Die Auswirkung von terminaler Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Miglustat ist nicht bekannt.
• -Geschlecht, ältere Patienten und ethnische Zugehörigkeit
• -Basierend auf einer gepoolten populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Alter (18 bis 74 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Karzinogenität
• -Nach oraler Behandlung mit Miglustat in einer Dosierung von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 2 Jahren traten bei Mäusen gelegentlich Karzinome im Dickdarm auf. Diese Dosen entsprechen dem 8-, 16- und 33/19-fachen einer menschlichen Dosis von 200 mg dreimal täglich. Die Relevanz dieser Befunde für Menschen, die Miglustat einnehmen, ist für die erheblich niedrigeren untersuchten Dosen von 195 bis 260 mg alle zwei Wochen zur Behandlung von Morbus Pompe nicht bekannt.
• -Die orale Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag (ungefähr die 1-, 2-, und 5-fache maximal empfohlene humane Dosis [MRHD] von Opfolda 260 mg basierend auf der Körperoberfläche [BSA]) über 2 Jahre führte zu einem dosis-unabhängigen Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Zellen und interstitiellen testikulären Adenomen. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als von niedriger Relevanz für den Menschen eingestuft wird.
• -Reproduktionstoxizität
• -In tierexperimentellen Studien zeigte Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa keinen Einfluss auf die Spermatogenese. Bei Ratten, die mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa behandelt wurden, wurde jedoch eine Abnahme der Spermienmotilität beobachtet, die offenbar mit Miglustat in Zusammenhang stand.
• -Bei Ratten führte die orale Verabreichung von Miglustat in Dosen von 60 mg/kg/Tag und mehr zu einer Atrophie/Degeneration der Samenkanälchen und der Hoden. Eine verringerte Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und -motilität sowie eine verringerte Fertilität wurden bei Ratten beobachtet, die 14 Tage vor der Paarung Miglustat 20 mg/kg/Tag oral erhielten, wobei die Dosen unter der therapeutischen systemischen Exposition beim Menschen basierend auf der relativen Körperoberfläche (mg/m2) lagen. Die verringerte Spermatogenese war bei Ratten nach einem 6-wöchigen Wirkstoffentzug reversibel.
• -In einer Segment-I-Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein (60 mg/kg) als auch in der Kombinationstherapiegruppe (Cipaglucosidase alfa 400 mg/kg mit oralem Miglustat 60 mg/kg) beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
• -In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt verringerte Miglustat das Ãœberleben von Embryonen/Föten in Ratten und Kaninchen. Ein verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier. Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet.
• -In einer Segment-II-Studie bei Kaninchen wurden sowohl in der Miglustat- als auch in der Kombinationsgruppe (Cipaglucosidase alfa mit Miglustat) Auswirkungen auf das Muttertier, einschliesslich verminderter Nahrungsaufnahme und Körpergewichtszunahme, festgestellt. Die Kombination aus Cipaglucosidase alfa und Miglustat führte bei Kaninchenföten zu vermehrten kardiovaskulären Fehlbildungen (Atresie des Truncus pulmonalis, Ventrikelseptumdefekt und Dilatation des Aortenbogens); die Exposition der Muttertiere entsprach dem 12,1-Fachen bzw. 2,6-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der Plasma-AUC nach einer einmaligen Exposition oder dem 84-Fachen bzw. 18,5-Fachen der MRHD, basierend auf der kumulativen Exposition für entsprechende Dosierungsschemata bei Menschen und Tieren.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Sans objet.
• +Métabolisme
• +Le miglustat est largement non métabolisé, < 5 % d’une dose radiomarquée étant retrouvée sous forme de glucuronides.
• +Élimination
• +La demi-vie d’élimination terminale était d’environ 6 heures pour le miglustat. La clairance orale était d’environ 10,5 l/h et le volume de distribution en phase terminale était d’environ 90 l.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le miglustat a démontré une cinétique proportionnelle à la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique du miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Insuffisance rénale
• +L’ASC0-24 h du miglustat a augmenté de 21 %, 32 % et 41 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/minute, estimée par Cockcroft-Gault), modérée (ClCr de 30 à 59 ml/minute) et sévère. (ClCr de 15 à 29 ml/minute), respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L’effet de la maladie rénale au stade terminal sur la pharmacocinétique du miglustat est inconnu.
• +Sexe, âge et origine ethnique/ethnicité
• +D’après l’analyse pharmacocinétique de population groupée, le sexe, l’âge (18-74 ans) et l’origine ethnique/ethnique n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée, et de génotoxicité.
• +Cancérogénicité
• +Chez la souris, des carcinomes du gros intestin se sont produits occasionnellement après un traitement oral par le miglustat à 210, 420 et 840/500 mg/kg/jour pendant une période de 2 ans. Ces doses correspondent à 8, 16 et 33/19 fois une dose humaine de 200 mg trois fois par jour. La pertinence de ces résultats chez l’homme pour la prise du miglustat n’est pas connue aux doses considérablement plus faibles étudiées de 195 à 260 mg toutes les deux semaines pour la maladie de Pompe.
• +L'administration par voie orale de miglustat à des rats Sprague Dawley mâles et femelles à des doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour (environ 1, 2 et 5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MHRD) d'Opfolda 260 mg, respectivement, basée sur la surface corporelle) pendant 2 ans a entraîné une incidence accrue et indépendante de la dose, d'hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires et d'adénomes des cellules interstitielles du testicule. Des études ont montré que la survenue de ces tumeurs résulte d'un mécanisme spécifique aux rats et est considérée comme ayant une faible pertinence pour les humains.
• +Toxicité reproductive
• +Le traitement par le miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa n'a eu aucun effet sur la spermatogenèse dans les études animales. Cependant, une diminution de la motilité des spermatozoïdes a été observée chez les rats traités par miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa, qui semblait être associée au miglustat.
• +Chez le rat, le miglustat administré par voie orale à des doses de 60 mg/kg/jour et plus a entraîné une atrophie/dégénérescence du tube séminifère et des testicules. Une diminution de la spermatogenèse avec altération de la morphologie et de la motilité du sperme, et une diminution de la fertilité ont été observées chez des rats ayant reçu une dose orale de 20 mg/kg/jour de miglustat par gavage oral 14 jours avant l’accouplement à des doses correspondant à des expositions inférieures à l’exposition systémique thérapeutique humaine, d’après les comparaisons de la surface corporelle (mg/m2). La diminution de la spermatogenèse était réversible chez les rats 6 semaines après le retrait du principe actif.
• +Dans une étude du segment I sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, une augmentation de pertes préimplantatoires a été observée pour le groupe de miglustat seul (60 mg / kg) et le groupe de traitement combiné (cipaglucosidase alfa 400 mg/kg avec miglustat oral 60 mg/kg) et a été considérée comme liée au miglustat. Il n’y a pas eu pour cet effet de dose sans effet indésirable observé (NOAEL) dans le groupe de combinaison.
• +Dans le cadre d'une étude sur un autre produit à base de miglustat, le miglustat a diminué la survie embryo-fÅ“tale chez les rats et les lapins. Un travail prolongé, une augmentation des pertes post-implantatoires et des anomalies vasculaires ont été observés chez les lapins. Ces effets peuvent être partiellement liés à la toxicité maternelle. Des changements au niveau de la lactation ont été observés chez les rats femelles dans le cadre d'une étude d'un an.
• +Dans une étude de segment II menée chez les lapines, tant pour le miglustat que pour la combinaison (cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat), les effets maternels, y compris la diminution de la consommation alimentaire et les gains de poids corporel, étaient évidents. La combinaison de la cipaglucosidase alfa et du miglustat a entraîné une augmentation des malformations cardiovasculaires chez les fÅ“tus de lapin (tronc pulmonaire atrétique, défaut du septum ventriculaire et dilatation de l’arc aortique, et le niveau d'exposition chez les mères correspondait à des doses 12,1 fois et 2,6 fois supérieures, respectivement, à la DMRH, basées sur l'ASC plasmatique après une seule exposition, ou 84 fois et 18,5 fois supérieures à la DMRH, respectivement, basées sur l'exposition cumulée correspondant aux schémas thérapeutiques pour l’homme et l’animal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Durée de conservation
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé après la date d'expiration « EXP » indiquée sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver à des températures supérieures à 30°C.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -Flaschen mit 4 und 24 Kapseln [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Bouteilles de 4 et 24 gélules [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -CH-8008 Zürich
• -Schweiz
• -Stand der Information
• -November 2023
• +CH-8008 Zurich
• +Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2023