• -Traitement de l'atrophie vaginale due à un manque d'estrogènes chez les femmes en post-ménopause.
• +Traitement de l’atrophie vaginale due à un manque d’estrogènes chez les femmes en post-ménopause.
• -Vagirux 10 µg est administré à l'aide de l'applicateur intravaginal
• +Les comprimés vaginaux Vagirux 10 µg s’administrent à l’aide de l’applicateur intravaginal.
• -Le traitement peut être débuté n'importe quel jour.
• +Le traitement peut être débuté n’importe quel jour.
• -2. Tout en tenant le tube, le piston de l'applicateur est tiré jusqu’à ce qu’il s’arrête. Un comprimé vaginal est retiré de la plaquette thermoformée et fermement inséré dans le support (extrémité large) du tube applicateur.
• +2. Tout en tenant le tube, le piston de l’applicateur est tiré jusqu’à ce qu’il s’arrête. Un comprimé vaginal est retiré de la plaquette thermoformée et fermement inséré dans le support (extrémité large) du tube applicateur.
• -5. L'applicateur doit être nettoyé comme suit après chaque utilisation:
• -- Sortir le piston de l'applicateur.
• -- Nettoyer le tube et le piston avec un savon doux, puis rincer abondamment à l'eau tiède du robinet (à la fois la surface interne et externe du tube).
• -- Si nécessaire, éliminer de grandes quantités d'eau résiduelle du tube et du piston en les secouant brièvement.
• -- Sécher à l'air le tube et le piston sur une surface propre (par exemple du papier absorbant propre).
• +5. L’applicateur doit être nettoyé comme suit après chaque utilisation:
• +- Sortir le piston de l’applicateur.
• +- Nettoyer le tube et le piston avec un savon doux, puis rincer abondamment à l’eau tiède du robinet (à la fois la surface interne et externe du tube).
• +- Si nécessaire, éliminer de grandes quantités d’eau résiduelle du tube et du piston en les secouant brièvement.
• +- Sécher à l’air le tube et le piston sur une surface propre (par exemple du papier absorbant propre).
• -6. L'applicateur peut être utilisé jusqu'à 24 fois. Il est ensuite éliminé avec les ordures ménagères.
• +6. L’applicateur peut être utilisé jusqu’à 24 fois. Il est ensuite éliminé avec les ordures ménagères.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -La pharmacocinétique de l'estradiol n'a pas été étudiée chez les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique. Sur la base de la faible exposition systémique de l'application vaginale, aucun ajustement de la dose n'est toutefois nécessaire. En cas d'insuffisance hépatique sévère, Vagirux 10 µg est contre-indiqué, comme tous les stéroïdes sexuels.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -La pharmacocinétique de l'estradiol n'a pas été étudiée chez les patientes souffrant d'une insuffisance rénale. Sur la base de la faible exposition systémique de l'application vaginale, aucun ajustement de la dose n'est toutefois nécessaire.
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire
• -Enfants et adolescents
• -Il n'existe aucune indication pour ce groupe d'âge.
• +Patientes âgées
• +Aucun ajustement posologique en fonction de l’âge n’est nécessaire.
• +Enfants et adolescentes
• +Il n’existe aucune indication pour ce groupe d’âge.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Vagirux 10 μg n’a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles de la fonction rénale. Sur la base de la faible exposition systémique de l’application vaginale, aucun ajustement de la dose n’est toutefois nécessaire.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Vagirux 10 μg n’a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique. Il est contre-indiqué chez les femmes atteintes d’une maladie hépatique sévère.
• -·Cancer du sein existant, antérieur ou suspecté
• -·Tumeurs malignes liées aux estrogènes, existantes ou suspectées (p.ex. cancer de l'endomètre)
• -·Hyperplasie de l'endomètre non traitée
• -·Saignement non expliqué dans la zone génitale
• -·Maladies thromboemboliques veineuses antérieures ou existantes (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• -·Maladies thromboemboliques artérielles existantes ou récentes (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• +·Carcinome mammaire existant ou suspecté, ou antécédents de carcinome mammaire
• +·Tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, existantes ou suspectées ou antécédents de tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles (p. ex. cancer de l’endomètre)
• +·Hyperplasie de l’endomètre non traitée
• +·Hémorragie génitale non expliquée
• +·Maladies thromboemboliques veineuses existantes ou antérieures (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• +·Maladies thromboemboliques artérielles existantes ou récentes (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• +·Thrombophilie connue (p. ex. déficience en protéine C, protéine S ou antithrombine)
• +
• -·Grossesse
• -·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des autres composants
• +·Grossesse, allaitement
• +·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des autres composants
• -Avant le début ou la reprise d'un THS, une anamnèse personnelle et familiale complète de la patiente doit être effectuée. L'examen physique (y compris bas-ventre et poitrine) doit se baser sur l'anamnèse et tenir compte des contre-indications et avertissements. Au cours du traitement, des examens de contrôle réguliers sont recommandés, dont la fréquence et le type dépendent des risques individuels de la femme.
• -Raisons d'interruption immédiate du traitement
• -Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition d'une contre-indication ainsi que dans les situations suivantes:
• -·ictère ou détérioration de la fonction hépatique
• +Avant le début ou la reprise d’un THS, une anamnèse personnelle et familiale complète de la patiente doit être effectuée. L’examen physique (y compris bas-ventre et poitrine) doit se baser sur l’anamnèse et tenir compte des contre-indications et avertissements. Au cours du traitement, des examens de contrôle réguliers sont recommandés, dont la fréquence et le type dépendent des risques individuels de la femme.
• +Raisons d’interruption immédiate du traitement
• +Le traitement doit être interrompu en cas d’apparition d’une contre-indication ainsi que dans les situations suivantes:
• +·symptômes ou suspicion d’événement thromboembolique veineux ou artériel, y compris:
• +·nouvelle apparition de céphalées migraineuses ou augmentation de l’incidence de céphalées anormalement intenses
• +·troubles soudains de la vision ou de l’ouïe
• -·nouvelle apparition de céphalées migraineuses ou augmentation de l'incidence de céphalées anormalement intenses
• -·troubles soudains de la vision ou de l'ouïe
• +·ictère ou détérioration de la fonction hépatique
• -Situations nécessitant une surveillance particulière
• -Les patientes doivent être étroitement surveillées en cas de présence ou d'existence antérieure de l'une des situations ou maladies ci-après ou si elles se sont aggravées lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur. Dans ce contexte, il faut tenir compte du fait que les situations ou maladies ci-après peuvent apparaître ou s'aggraver dans le cadre d'un nouveau traitement estrogénique systémique, en particulier:
• -·facteurs de risque de tumeurs liées aux estrogènes, p.ex. apparition d'un carcinome mammaire chez des parentes du 1er degré
• -·hyperplasie de l'endomètre dans l'anamnèse (voir ci-après)
• +Circonstances nécessitant une surveillance particulière
• +Les patientes doivent être étroitement surveillées en cas de présence ou d’existence antérieure de l’une des situations ou maladies ci-après ou si elles se sont aggravées lors d’une grossesse ou d’un traitement hormonal antérieur. Dans ce contexte, il faut tenir compte du fait que les situations ou maladies ci-après peuvent apparaître ou s’aggraver dans le cadre d’un nouveau traitement estrogénique systémique, en particulier:
• +·facteurs de risque de tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p. ex. apparition d’un carcinome mammaire chez des parentes du 1er degré
• +·hyperplasie de l’endomètre dans l’anamnèse (voir ci-après)
• -·thromboembolies dans l'anamnèse ou facteurs de risque correspondants (voir ci-après)
• +·thromboembolies dans l’anamnèse ou facteurs de risque correspondants (voir ci-après)
• -·diabète sucré avec ou sans implication des vaisseaux
• +·diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
• -·maladies hépatiques (p.ex. adénome hépatique)
• +·maladies hépatiques (p. ex. adénome hépatique)
• -·lupus érythémateux systémique (LES)
• +·lupus érythémateux systémique
• -La liste ci-après décrit les risques observés au cours d'un traitement estrogénique systémique de substitution. On ignore dans quelle mesure ces mises en garde et ces mesures de précaution s'appliquent également à une préparation faiblement dosée, à application topique, présentant une absorption systémique faible, telle que Vagirux 10 µg. Cependant, elles doivent être prises en compte, particulièrement en cas d'utilisation prolongée ou répétée de Vagirux 10 µg.
• -Risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre
• -Les femmes ayant un utérus intact et des saignements anormaux d'origine inconnue ou les femmes ayant un utérus intact qui ont été traitées précédemment avec une monothérapie estrogénique orale doivent être examinées soigneusement avant le début d'un traitement par Vagirux 10 µg, afin d'exclure une hyperstimulation de l'endomètre et un carcinome de l'endomètre.
• -Les femmes non hystérectomisées ont un risque accru d'hyperplasies et de carcinomes de l'endomètre lorsque des estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Des études épidémiologiques ont trouvé, pour la tranche d'âge 50-65 ans, une augmentation du risque absolu de carcinome de l'endomètre de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes; ce chiffre dépend à la fois de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Après l'arrêt du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.
• -Au cours du traitement, en particulier lors de la phase initiale avec une utilisation quotidienne de Vagirux 10 µg, une résorption systémique minimale est possible. Cependant, étant donné que le taux d'estradiol dans le plasma ne dépasse généralement pas les valeurs post-ménopausiques normales, l'administration d'un progestatif n'est pas recommandée.
• -En règle générale, un traitement de substitution estrogénique ne doit pas être prescrit pendant plus d'un an, sans qu'un examen général et gynécologique annuel soit effectué. Si des saignements utérins ou des spottings se produisent à n'importe quel moment du traitement, leur cause doit être élucidée afin d'exclure une dégénérescence maligne de l'endomètre. Ceci peut inclure une biopsie de l'endomètre.
• -Il faut conseiller à la femme de prendre contact avec son médecin en cas de saignements utérins ou de spottings à n'importe quel moment du traitement par Vagirux 10 µg.
• -Des précautions s'imposent chez des patientes présentant une endométriose dans l'anamnèse, car une monothérapie estrogénique peut provoquer une modification précancéreuse ou maligne dans les foyers persistants d'endométriose.
• +La liste ci-après décrit les risques observés au cours d’un traitement estrogénique systémique de substitution. On ignore dans quelle mesure ces mises en garde et ces mesures de précaution s’appliquent également à une préparation faiblement dosée, à application topique, présentant une absorption systémique faible, telle que Vagirux 10 µg. Cependant, elles doivent être prises en compte, particulièrement en cas d’utilisation prolongée ou répétée de Vagirux 10 µg.
• +Risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre
• +Les femmes non hystérectomisées ont un risque accru d’hyperplasies et de carcinomes de l’endomètre lorsque des estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Des études épidémiologiques ont trouvé, pour la tranche d’âge 50-65 ans, une augmentation du risque absolu de carcinome de l’endomètre de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes; ce chiffre dépend à la fois de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes. Après l’arrêt du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.
• +Au cours du traitement, en particulier lors de la phase initiale avec une utilisation quotidienne de Vagirux 10 µg, une résorption systémique minimale est possible. Cependant, étant donné que le taux d’estradiol dans le plasma ne dépasse généralement pas les valeurs post-ménopausiques normales, l’administration d’un progestatif n’est pas recommandée.
• +Les patientes non hysterectomisées qui présentent des saignements anormaux d’origine inconnue ou qui ont suivi précédemment une monothérapie estrogénique orale doivent être examinées soigneusement avant le début d’un traitement par Vagirux 10 µg, afin d’exclure une hyperstimulation de l’endomètre et un carcinome de l’endomètre.
• +En règle générale, un traitement de substitution estrogénique ne doit pas être prescrit pendant plus d’un an, sans qu’un examen général et gynécologique annuel soit effectué. Si des saignements utérins ou des spottings se produisent à n’importe quel moment du traitement, leur cause doit être élucidée afin d’exclure une dégénérescence maligne de l’endomètre. Ceci peut inclure une biopsie de l’endomètre.
• +Il faut conseiller à la patiente de prendre contact avec son médecin en cas de saignements utérins ou de spottings à n’importe quel moment du traitement par Vagirux 10 µg.
• +Des précautions s’imposent chez des patientes présentant une endométriose dans l’anamnèse, car une monothérapie estrogénique peut provoquer une modification précancéreuse ou maligne dans les foyers persistants d’endométriose.
• -Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont démontré un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant suivi un THS pendant plusieurs années. La plupart du temps, le risque relatif était plus élevé sous traitement combiné par estrogènes-progestatifs que sous monothérapie estrogénique. Ceci était à la fois valable pour un traitement continu et pour un traitement séquentiel.
• -Chez toutes les femmes, des examens des seins doivent être effectués chaque année par le médecin avant le début d'un THS, et les femmes doivent procéder à des auto-examens des seins tous les mois. Il faut expliquer aux utilisatrices quelles modifications des seins elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque, une mammographie doit également être effectuée le cas échéant.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a démontré que le risque de cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif de cancer du sein était de 1.35 (95% CI 1.21-1.49) pour les femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus.
• -L'étude WHI (Women's Health Initiative) sous THS combiné avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone a montré une augmentation moyenne des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe sous estrogènes-progestatifs (risque relatif 1.24 [95% IC 1.02-1.50]) par rapport au placebo après une durée de traitement moyenne de 5.6 ans. Par contre sous la monothérapie, le risque n'était pas plus élevé (risque relatif 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -Dans le cadre de la Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, le risque le plus élevé se trouvait également pour le traitement combiné par estrogènes-progestatifs (risque relatif 2.00 [95% IC 1.88-2.12]), alors qu'il n'était que de 1.30 pour la monothérapie estrogénique (95% IC 1.21-1.40).
• +Tout traitement estrogénique systémique peut comporter un risque accru de carcinome mammaire. Un tel risque est peu probable dans le cas de Vagirux 10 µg compte tenu de son administration par voie vaginale et de la faible dose d’estradiol.
• +Des examens des seins doivent malgré tout être effectués par le médecin chez toutes les femmes avant le début d’un THS, puis chaque année. Les femmes doivent également procéder à des auto-examens des seins tous les mois. Il faut expliquer aux patientes quelles modifications des seins elles doivent signaler à leur médecin.
• +On ignore encore si un traitement estrogénique à faible dose par voie vaginale pourrait augmenter le risque de récidive du carcinome mammaire. Vagirux 10 µg ne doit par conséquent être utilisé chez les patientes ayant des antécédents de carcinome mammaire qu’après consultation de l’oncologue traitant et sous très étroite surveillance.
• -Plusieurs études épidémiologiques suggèrent que le THS peut être associé à un risque accru de développer un carcinome ovarien épithélial. Une augmentation du risque a été essentiellement trouvée dans le cadre de la monothérapie estrogénique ainsi que dans le cadre d'un THS combiné. Alors que la plupart des études ont montré qu'il existe une augmentation du risque après un traitement à long terme (au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives) a montré qu'il n'existe aucun lien avec la durée du traitement.
• -Dans l'étude prospective WHI, randomisée, contrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement non significative du risque a été démontrée (risque relatif 1.41 [95% IC 0.75-2.66]).
• -Étant donné que les cancers de l'ovaire sont beaucoup moins fréquents que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque reste faible chez les femmes qui utilisent un THS ou qui l'ont utilisé jusqu'à très récemment.
• -Risque de cardiopathie coronarienne (CPC)
• -Des études cliniques contrôlées randomisées n'indiquent pas qu'une monothérapie estrogénique ou un traitement combiné aux estrogènes-progestatifs protège les femmes avec ou sans CPC existante d'une cardiopathie coronarienne. Chez les femmes de plus de 60 ans suivant un THS combiné aux estrogènes-progestatifs, l'étude WHI a montré une légère augmentation du risque de cardiopathie coronarienne.
• -Chez les femmes hystérectomisées suivant une monothérapie estrogénique, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a été constatée.
• -Risque d'attaque cérébrale ischémique
• -Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie aux estrogènes conjugués équins (0.625 mg/jour), soit un placebo. La durée d'observation moyenne était de 6.8 ans. Sous le THS, le risque d'attaques cérébrovasculaires était plus élevé (risque relatif 1.39 [95% IC 1.10-1.77]). Le risque accru apparaissait après la première année de traitement et persistait pour le reste de la durée du traitement.
• -Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou du temps depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'une attaque cérébrale dépend fortement de l'âge, le risque global chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
• -Risque de thromboembolie veineuse
• -Un THS systémique comporte un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV), principalement de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études randomisées contrôlées (WHI et HERS) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont démontré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi un tel traitement. Le risque semble être plus élevé lors de la première année d'utilisation.
• -Dans l'étude WHI, le risque de TEV était plus élevé chez les femmes prenant chaque jour des estrogènes conjugués équins que chez celles sous placebo. Ceci avait également tendance à s'appliquer au groupe de traitement sous monothérapie estrogénique. Dans ce cas, le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 (95% IC 0.87-2.47) et celui d'embolie pulmonaire de 1.34 (95% IC 0.70-2.55). Chez les femmes sous monothérapie estrogénique, 30 TEV sont apparues pour 10'000 années-femmes contre 22 cas chez les femmes non traitées.
• -Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 sur 1'000 femmes dans la tranche d'âge 50-59 ans et à 8 sur 1'000 femmes dans la tranche d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui ont suivi un THS pendant 5 ans, entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV sont apparus pour la tranche d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires pour la tranche d'âge 60-69 ans sur 1'000 femmes.
• -En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'un événement thromboembolique, il faut immédiatement arrêter de prendre la préparation. Les patientes doivent être incitées à prendre immédiatement contact avec un médecin si elles remarquent de possibles symptômes d'une TEV (en particulier un gonflement douloureux d'une jambe, une douleur brusque dans la cage thoracique, une dyspnée). Les patientes ayant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être surveillées attentivement. D'autres traitements doivent éventuellement être envisagés. De même, chez les femmes déjà traitées avec des anticoagulants, le rapport bénéfices/risques d'un THS doit être étudié avec beaucoup de soin.
• -Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus comprennent une anamnèse personnelle ou familiale correspondante de maladies thromboemboliques (en particulier des TEV apparaissant avant un âge avancé chez l'un des parents ou des frères et sœurs), le tabagisme, un surpoids considérable (IMC >30 kg/m2), des tumeurs malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
• -Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être élucidée afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. L'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez les femmes présentant ce diagnostic.
• -Le risque de TEV peut augmenter transitoirement en cas d'immobilisation prolongée ou après un traumatisme grave ou des interventions chirurgicales importantes. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une importance particulière aux mesures prophylactiques afin d'éviter des thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En particulier en cas d'opérations des membres inférieurs ou dans la région abdominale, une interruption du THS doit être envisagée, si possible 4 à 6 semaines avant l'intervention en cas d'opérations programmées. Le traitement ne doit être repris que lorsque la femme a retrouvé toute sa mobilité.
• +Plusieurs études épidémiologiques suggèrent que le THS peut être associé à un risque accru de développer un carcinome ovarien épithélial. Une augmentation du risque a été essentiellement trouvée dans le cadre de la monothérapie estrogénique ainsi que dans le cadre d’un THS combiné. Alors que la plupart des études ont montré qu’il existe une augmentation du risque après un traitement à long terme (au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives) a montré qu’il n’existe aucun lien avec la durée du traitement.
• +Dans l’étude prospective WHI, randomisée, contrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement non significative du risque a été démontrée (risque relatif 1.41 [95% IC 0.75-2.66]).
• +Étant donné que les cancers de l’ovaire sont beaucoup moins fréquents que le cancer du sein, l’augmentation absolue du risque reste faible chez les femmes qui utilisent un THS ou qui l’ont utilisé jusqu’à très récemment.
• +Cardiopathie coronarienne (CPC)
• +Des études cliniques contrôlées randomisées n’indiquent pas qu’une monothérapie estrogénique ou un traitement combiné aux estrogènes-progestatifs protège les femmes avec ou sans CPC existante d’une cardiopathie coronarienne. Chez les femmes de plus de 60 ans suivant un THS combiné aux estrogènes-progestatifs, l’étude WHI a montré une légère augmentation du risque de cardiopathie coronarienne.
• +Chez les femmes hystérectomisées suivant une monothérapie estrogénique, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n’a été constatée.
• +Accident vasculaire cérébral ischémique
• +Dans un sous-groupe de l’étude WHI, n=10’739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie aux estrogènes conjugués équins (0.625 mg/jour), soit un placebo. La durée d’observation moyenne était de 6.8 ans. Sous le THS, le risque d’attaques cérébrovasculaires était plus élevé (risque relatif 1.39 [95% IC 1.10-1.77]). Le risque accru apparaissait après la première année de traitement et persistait pour le reste de la durée du traitement.
• +Le risque relatif ne dépend pas de l’âge ou du temps depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d’une attaque cérébrale dépend fortement de l’âge, le risque global chez les femmes sous THS augmente avec l’âge.
• +Thromboembolie veineuse
• +Un THS systémique comporte un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV), principalement de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire. Deux études randomisées contrôlées (WHI et HERS) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont démontré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS par rapport aux femmes n’ayant jamais suivi un tel traitement. Le risque semble être plus élevé lors de la première année d’utilisation.
• +Dans l’étude WHI, le risque de TEV était plus élevé chez les femmes prenant chaque jour des estrogènes conjugués équins que chez celles sous placebo. Ceci avait également tendance à s’appliquer au groupe de traitement sous monothérapie estrogénique. Dans ce cas, le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 (95% IC 0.87-2.47) et celui d’embolie pulmonaire de 1.34 (95% IC 0.70-2.55). Chez les femmes sous monothérapie estrogénique, 30 TEV sont apparues pour 10’000 années-femmes contre 22 cas chez les femmes non traitées.
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 sur 1’000 femmes dans la tranche d’âge 50-59 ans et à 8 sur 1’000 femmes dans la tranche d’âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui ont suivi un THS pendant 5 ans, entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV sont apparus pour la tranche d’âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires pour la tranche d’âge 60-69 ans sur 1’000 femmes.
• +En cas d’apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d’un événement thromboembolique, il faut immédiatement arrêter de prendre la préparation. Les patientes doivent être incitées à prendre immédiatement contact avec un médecin si elles remarquent de possibles symptômes d’une TEV (en particulier un gonflement douloureux d’une jambe, une douleur brusque dans la cage thoracique, une dyspnée). Les patientes ayant des facteurs de risque d’événements thromboemboliques doivent être surveillées attentivement. D’autres traitements doivent éventuellement être envisagés. De même, chez les femmes déjà traitées avec des anticoagulants, le rapport bénéfices/risques d’un THS doit être étudié avec beaucoup de soin.
• +Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus comprennent une anamnèse personnelle ou familiale correspondante de maladies thromboemboliques (en particulier des TEV apparaissant avant un âge avancé chez l’un des parents ou des frères et sœurs), le tabagisme, un surpoids considérable (IMC >30 kg/m2), des tumeurs malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge.
• +Une anamnèse d’avortements spontanés répétés doit être élucidée afin d’exclure une prédisposition à la thrombophilie. L’utilisation d’un THS est contre-indiquée chez les femmes présentant ce diagnostic.
• +Le risque de TEV peut augmenter transitoirement en cas d’immobilisation prolongée ou après un traumatisme grave ou des interventions chirurgicales importantes. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d’accorder une importance particulière aux mesures prophylactiques afin d’éviter des thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En particulier en cas d’opérations des membres inférieurs ou dans la région abdominale, une interruption du THS doit être envisagée, si possible 4 à 6 semaines avant l’intervention en cas d’opérations programmées. Le traitement ne doit être repris que lorsque la femme a retrouvé toute sa mobilité.
• -Les estrogènes peuvent provoquer une rétention de liquide; c'est pourquoi les patientes atteintes de troubles des fonctions cardiaques ou rénales doivent être surveillées avec soin au cours des premières semaines du traitement.
• -Chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier sous des formes familiales), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, pouvant être associée à un risque accru de pancréatite, a été signalée dans de rares cas sous traitement estrogénique. C'est pourquoi ces patientes doivent être étroitement surveillées sous un THS.
• -Il n'existe aucun indice d'amélioration des fonctions cognitives grâce à un THS. L'étude WHI indique un risque accru de démence probable chez les femmes traitées avec un THS systémique combiné (estrogènes conjugués équins plus acétate de médroxyprogestérone) après 65 ans. On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être appliqués aux femmes postménopausées plus jeunes ou aux préparations de THS contenant d'autres principes actifs et/ou présentant d'autres voies d'administration.
• +Les estrogènes peuvent provoquer une rétention de liquide; c’est pourquoi les patientes atteintes de troubles des fonctions cardiaques ou rénales doivent être surveillées avec soin au cours des premières semaines du traitement.
• +Chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier sous des formes familiales), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, pouvant être associée à un risque accru de pancréatite, a été signalée dans de rares cas sous traitement estrogénique. C’est pourquoi ces patientes doivent être étroitement surveillées sous un THS.
• +Il n’existe aucun indice d’amélioration des fonctions cognitives grâce à un THS. L’étude WHI indique un risque accru de démence probable chez les femmes traitées avec un THS systémique combiné (estrogènes conjugués équins plus acétate de médroxyprogestérone) après 65 ans. On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être appliqués aux femmes postménopausées plus jeunes ou aux préparations de THS contenant d’autres principes actifs et/ou présentant d’autres voies d’administration.
• -L'applicateur intravaginal peut provoquer de légères blessures locales, en particulier chez les femmes ayant une atrophie vaginale importante.
• -En cas d'utilisation simultanée de produits contenant du latex (p.ex. préservatifs), les excipients qu'ils contiennent (p.ex. stéarates) peuvent provoquer une diminution de l'efficacité et ainsi affecter la sécurité de ces produits.
• +L’applicateur intravaginal peut provoquer de légères blessures locales, en particulier chez les femmes ayant une atrophie vaginale importante.
• +En cas d’utilisation simultanée de produits contenant du latex (p. ex. préservatifs), les excipients qu’ils contiennent (p. ex. stéarates) peuvent provoquer une diminution de l’efficacité et ainsi affecter la sécurité de ces produits.
• +Les estrogènes d’administration exogène peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’un angio-œdème héréditaire ou acquis.
• +
• -En raison de la très faible teneur en estradiol de Vagirux 10 µg et de l'application locale, des interactions cliniquement significatives sont improbables.
• -Cependant, le métabolisme des estrogènes peut être accéléré par l'administration simultanée de substances ayant un effet inducteur sur les enzymes métabolisant les médicaments, en particulier sur le cytochrome P450. Ceux-ci comprennent, par exemple, les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (hypericum perforatum).
• -Le ritonavir, l'amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir sont également, en cas d'administration simultanée avec des hormones stéroïdiennes, des inducteurs enzymatiques.
• +En raison de la très faible teneur en estradiol de Vagirux 10 µg et de l’application locale, des interactions cliniquement significatives sont improbables.
• +Cependant, le métabolisme des estrogènes peut être accéléré par l’administration simultanée de substances ayant un effet inducteur sur les enzymes métabolisant les médicaments, en particulier sur le cytochrome P450. Ceux-ci comprennent, par exemple, les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l’éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l’oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (hypericum perforatum).
• +Le ritonavir, l’amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir sont également, en cas d’administration simultanée avec des hormones stéroïdiennes, des inducteurs enzymatiques.
• -L'utilisation de Vagirux 10 µg est contre-indiquée durant la grossesse. En cas de grossesse au cours du traitement par Vagirux 10 µg ou en cas de suspicion de grossesse, il faut immédiatement interrompre le traitement et consulter le médecin.
• -Des essais d'expérimentation animale indiquent des risques pour le fœtus. La plupart des études épidémiologiques effectuées jusqu'à présent n'ont cependant pas donné d'indication nette d'un effet embryotoxique ou tératogène en cas d'administration accidentelle d'estrogènes pendant la grossesse.
• +L’utilisation de Vagirux 10 µg est contre-indiquée durant la grossesse. En cas de grossesse au cours du traitement par Vagirux 10 µg ou en cas de suspicion de grossesse, il faut immédiatement interrompre le traitement et consulter le médecin.
• +Des essais d’expérimentation animale indiquent des risques pour le fœtus. La plupart des études épidémiologiques effectuées jusqu’à présent n’ont cependant pas donné d’indication nette d’un effet embryotoxique ou tératogène en cas d’administration accidentelle d’estrogènes pendant la grossesse.
• -Vagirux 10 µg n'est pas indiqué pendant l'allaitement. Vagirux 10 µg ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, car la production de lait peut être réduite et la qualité du lait modifiée. De faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.
• +Vagirux 10 µg ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, car la production de lait peut être réduite et la qualité du lait modifiée. De faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Les effets indésirables des THS sur la performance ou l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines ne sont pas connus.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Les effets indésirables des THS sur la performance ou l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines ne sont pas connus.
• -Plus de 673 patientes ont été traitées avec Vagirux 10 µg comprimés vaginaux dans des études cliniques, dont plus de 497 patientes sur une durée allant jusqu'à 52 semaines.
• +Dans les études cliniques, plus de 673 patientes ont été traitées avec estradiol 10 µg comprimés vaginaux, dont plus de 497 patientes sur une durée allant jusqu’à 52 semaines.
• -La liste ci-après mentionne les effets indésirables observés lors des 3 études cliniques sous estradiol 10 µg comprimés vaginaux, classés selon MedDRA. Les fréquences sont indiquées selon les conventions suivantes:
• -« fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000).
• +La liste ci-après mentionne les effets indésirables d’après la classe de systèmes d’organes MedDRA et la fréquence observée lors des 3 études cliniques sous estradiol 10 µg comprimés vaginaux.
• +Les fréquences ont été définies de la manière suivante:
• +Fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avec d'autres préparations vaginales d'œstrogènes, y compris avec des doses plus élevées (par exemple 25 µg d'estradiol):
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Très rares: carcinome de l'endomètre, carcinome mammaire.
• -Affections du système immunitaire
• -Très rares: réactions d'hypersensibilité généralisée (p.ex. réaction/choc anaphylactique).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très rare: rétention de liquide.
• -Affections psychiatriques
• -Très rare: dépression.
• -Affections du système nerveux
• -Très rares: troubles du sommeil, aggravation d'une migraine.
• -Affections vasculaires
• -Très rare: thrombose veineuse profonde.
• -Affections gastro-intestinales
• -Fréquents: ballonnements, dyspepsie, vomissements.
• -Très rare: diarrhée.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rares: exanthème érythémateux, exanthème prurigineux, urticaire.
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Fréquents: sensibilité de la poitrine, douleurs de la poitrine, grossissement des seins.
• -Très rares: prurit génital, irritation vaginale, douleurs vaginales, ulcération vaginale, hyperplasie de l'endomètre, vaginisme.
• -Dans le cadre d'un traitement estrogénique systémique, les effets indésirables ci-après ont également été signalés:
• -Modifications de la libido, crises convulsives, démence probable (en cas de suivi d'un THS chez des femmes de plus de 65 ans; voir sous «Mises en garde et précautions»), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, apoplexie, aggravation d'un asthme, maladies de la vésicule biliaire, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, grossissement de myomes utérins.
• +Dans le cadre d’un traitement estrogénique systémique, les effets indésirables ci-après ont également été signalés:
• +Modifications de la libido, crises convulsives, démence probable (en cas de suivi d’un THS chez des femmes de plus de 65 ans; voir sous «Mises en garde et précautions»), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, apoplexie, aggravation d’un asthme, maladies de la vésicule biliaire, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, grossissement de myomes utérins.
• -Vagirux 10 µg est conçu pour une utilisation intravaginale. La dose d'estradiol est très faible. C'est pourquoi un surdosage est très improbable. Si cela se produit quand même, un traitement symptomatique est réalisé.
• +Vagirux 10 µg est conçu pour une utilisation intravaginale. La dose d’estradiol est très faible. C’est pourquoi un surdosage est très improbable. Si cela se produit quand même, un traitement symptomatique est réalisé.
• -Mécanisme d’action
• -Le principe actif, le 17-β-estradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène.
• -Le 17-β-estradiol induit et maintient les caractères sexuels féminins primaires et secondaires. L'effet biologique du 17-β-estradiol se produit par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques des estrogènes. Le complexe stéroïde-récepteur se lie à l'ADN de la cellule et induit la synthèse de protéines spécifiques.
• -Les estrogènes sont nécessaires à la maturation de l'épithélium vaginal. Les estrogènes augmentent le nombre de cellules superficielles et intermédiaires et baissent le nombre de cellules basales dans le frottis vaginal.
• +Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• +Le principe actif, le 17-β-estradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène.
• +Le 17-β-estradiol induit et maintient les caractères sexuels féminins primaires et secondaires. L’effet biologique du 17-β-estradiol se produit par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques des estrogènes. Le complexe stéroïde-récepteur se lie à l’ADN de la cellule et induit la synthèse de protéines spécifiques.
• +Les estrogènes sont nécessaires à la maturation de l’épithélium vaginal. Les estrogènes augmentent le nombre de cellules superficielles et intermédiaires et baissent le nombre de cellules basales dans le frottis vaginal.
• -Pharmacodynamique
• -Non pertinent.
• -L'efficacité et la sécurité d’estradiol 10 µg comprimés vaginaux pour le traitement des symptômes de l'atrophie vaginale post-ménopausique ont été examinées dans une étude multicentrique, contrôlée par placebo, randomisée, en double aveugle, pendant une durée de 12 mois sur n=309 patientes dans une comparaison de groupes parallèles. Après un traitement de 12 semaines, les trois critères d'évaluation ont connu une amélioration significative sous estradiol 10 µg comprimés vaginaux par rapport au début de l'étude en comparaison avec le placebo: indice de maturation vaginale, normalisation de la valeur du pH vaginal et soulagement des symptômes urogénitaux modérés/sévères ressentis comme les plus dérangeants par les patientes.
• -La sécurité endométriale d’estradiol 10 µg comprimés vaginaux a été évaluée lors de l'étude mentionnée plus haut et dans une deuxième étude multicentrique, en ouvert. Au total, des biopsies de l'endomètre ont été effectuées chez 386 femmes au début et à la fin du traitement de 52 semaines. Des hyperplasies et/ou des carcinomes sont apparus avec une fréquence de 0.52% (95% IC 0.06, 1.86%), ce qui ne permet pas de déduire un risque accru.
• +L’efficacité et la sécurité d’estradiol 10 µg comprimés vaginaux pour le traitement des symptômes de l’atrophie vaginale post-ménopausique ont été examinées dans une étude multicentrique, contrôlée par placebo, randomisée, en double aveugle, pendant une durée de 12 mois sur n=309 patientes dans une comparaison de groupes parallèles. Après un traitement de 12 semaines, les trois critères d’évaluation ont connu une amélioration significative sous estradiol 10 µg comprimés vaginaux par rapport au début de l’étude en comparaison avec le placebo: indice de maturation vaginale, normalisation de la valeur du pH vaginal et soulagement des symptômes urogénitaux modérés/sévères ressentis comme les plus dérangeants par les patientes.
• +Sécurité clinique
• +La sécurité endométriale d’estradiol 10 µg comprimés vaginaux a été évaluée lors de l’étude mentionnée plus haut et dans une deuxième étude multicentrique, en ouvert. Au total, des biopsies de l’endomètre ont été effectuées chez 386 femmes au début et à la fin du traitement de 52 semaines. Des hyperplasies et/ou des carcinomes sont apparus avec une fréquence de 0.52% (95% IC 0.06, 1.86%), ce qui ne permet pas de déduire un risque accru.
• -Après une administration vaginale, l'estradiol est absorbé en contournant le métabolisme de premier passage. Ceci ne donne lieu qu'à une faible exposition systémique. Après une dose unique d’estradiol 10 µg comprimés vaginaux, la Cmax était de 23.35 pg/ml, la Cave (0-24 h) de 9.39 pg/ml et l'AUC de 225.35 pg*h/ml. La concentration plasmatique d'estradiol moyenne était plus élevée que les valeurs initiales, mais est restée dans la plage physiologique post-ménopausique pendant toute la durée du traitement de 12 semaines. Une accumulation significative n'est apparue ni pour l'estradiol, ni pour les métabolites estrone et sulfate d'estrone.
• +Après une administration vaginale, l’estradiol est absorbé en contournant le métabolisme de premier passage. Ceci ne donne lieu qu’à une faible exposition systémique. Après une dose unique d’estradiol 10 µg comprimés vaginaux, la Cmax était de 23.35 pg/ml, la Cave (0-24 h) de 9.39 pg/ml et l’AUC de 225.35 pg*h/ml. La concentration plasmatique d’estradiol moyenne était plus élevée que les valeurs initiales, mais est restée dans la plage physiologique post-ménopausique pendant toute la durée du traitement de 12 semaines. Une accumulation significative n’est apparue ni pour l’estradiol, ni pour les métabolites estrone et sulfate d’estrone.
• -La distribution de l'estradiol exogène est comparable à celle de l'estradiol endogène. Les estrogènes sont distribués dans l'ensemble de l'organisme et se retrouvent généralement dans des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle.
• -L'estradiol présente une liaison protéique de 98%. La liaison se fait à 61% avec l'albumine et à 37% avec la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).
• +La distribution de l’estradiol exogène est comparable à celle de l’estradiol endogène. Les estrogènes sont distribués dans l’ensemble de l’organisme et se retrouvent généralement dans des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l’hormone sexuelle.
• +L’estradiol présente une liaison protéique de 98%. La liaison se fait à 61% avec l’albumine et à 37% avec la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).
• -Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les estrogènes endogènes. La transformation métabolique a lieu principalement dans le foie. L'estradiol est transformé de manière réversible en estrone et les deux peuvent être transformés en estriol, le métabolite le plus important dans l'urine. Chez les femmes en post-ménopause, une part non négligeable des estrogènes en circulation a la forme de conjugués de sulfate, en particulier de sulfate d'estrone, qui sert de réservoir en circulation pour la formation d'estrogènes actifs supplémentaires.
• +Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les estrogènes endogènes. La transformation métabolique a lieu principalement dans le foie. L’estradiol est transformé de manière réversible en estrone et les deux peuvent être transformés en estriol, le métabolite le plus important dans l’urine. Chez les femmes en post-ménopause, une part non négligeable des estrogènes en circulation a la forme de conjugués de sulfate, en particulier de sulfate d’estrone, qui sert de réservoir en circulation pour la formation d’estrogènes actifs supplémentaires.
• -L'élimination de l'estradiol, de l'estrone et de l'estriol se fait avec l'urine sous forme de glucuronides et de sulfates, la demi-vie d'élimination étant d'environ 18 heures. L'estradiol et ses métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
• +L’élimination de l’estradiol, de l’estrone et de l’estriol se fait avec l’urine sous forme de glucuronides et de sulfates. La demi-vie d’élimination est d’environ 18 heures. L’estradiol et ses métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
• -Le 17-β-estradiol est une substance bien connue chez l'être humain. Des examens précliniques avec une exposition systémique de l'estradiol sur la toxicité après une administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas indiqué clairement de risques particuliers pour l'être humain, même si un risque de carcinogénicité accru a pu être démontré dans des études épidémiologiques ainsi que dans des essais sur les animaux avec l'estradiol. Chez les animaux de l'essai, l'estradiol administré de manière systémique présentait déjà un effet embryolétal à faible dose ainsi qu'une baisse de la fertilité dépendante de la dose chez les rates. Des études toxicologiques sur la reproduction chez les rats, les souris et les lapins n'ont indiqué aucun effet tératogène. Pour les expériences chez l'être humain, consultez la rubrique «Grossesse/Allaitement».
• -On ignore comment cela s'applique à un traitement local.
• +Le 17-β-estradiol est une substance bien connue chez l’être humain. Des examens précliniques avec une exposition systémique de l’estradiol sur la toxicité après une administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n’ont pas indiqué clairement de risques particuliers pour l’être humain, même si un risque de carcinogénicité accru a pu être démontré dans des études épidémiologiques ainsi que dans des essais sur les animaux avec l’estradiol. Chez les animaux de l’essai, l’estradiol administré de manière systémique présentait déjà un effet embryolétal à faible dose ainsi qu’une baisse de la fertilité dépendante de la dose chez les rates. Des études toxicologiques sur la reproduction chez les rats, les souris et les lapins n’ont indiqué aucun effet tératogène. Pour les expériences chez l’être humain, consultez «Grossesse/Allaitement».
• +On ignore comment cela s’applique à un traitement local.
• -Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, p.ex. les paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des fonctions rénales et des glandes surrénales, le taux plasmatique des protéines de liaison et de la fraction lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• -Un apport exogène d'estrogènes provoque l'augmentation des concentrations sériques de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale, ceci n'a pas de signification clinique. Des études indiquent que chez les patientes sous traitement de substitution par hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation d'estrogènes systémique peut provoquer un besoin accru en thyroxine. C'est pourquoi chez les patientes sous traitement de substitution par hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait être surveillée régulièrement sous THS (à l'aide d'une détermination de la TSH), en particulier au cours des premiers mois du traitement.
• -
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, p. ex. les paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des fonctions rénales et des glandes surrénales, le taux plasmatique des protéines de liaison et de la fraction lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• -Conserver les blisters dans l'emballage d'origine et protéger de la lumière.
• +Conserver les blisters dans l’emballage d’origine et protéger de la lumière.
• -Les blisters sont emballés dans des boîtes en carton et sont accompagnés d'applicateurs, qui sont séparément enfermés dans un sachet.
• -Un emballage avec un applicateur : 18 [B]
• +Les blisters sont emballés dans des boîtes en carton et sont accompagnés d’applicateurs, qui sont séparément enfermés dans un sachet.
• +Un emballage avec un applicateur: 18 [B]
• -Gedeon Richter (Suisse) AG, 1207 Genève
• +Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genève
• -Décembre 2016
• +Avril 2023