• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Pertuzumabum, Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe
• -Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen), L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, α,α-trehalosum dihydricum, saccharum, polysorbatum 20*, L-methioninum, aqua ad iniectabilia.
• -* aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt
• +Composition
• +Principes actifs
• +Pertuzumabum, Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
• +Excipients
• +Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (produite par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]), L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, α,α-trehalosum dihydricum, saccharum, polysorbatum 20*, L-methioninum, aqua ad iniectabilia.
• +* produit à partir de maïs génétiquement modifié
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Metastasierter Brustkrebs
• -Phesgo ist in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• -Brustkrebs im Frühstadium
• -Phesgo ist in Kombination mit Docetaxel für die neoadjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidiv Risiko (entweder Tumorgrösse > 2 cm Durchmesser oder mit Lymphknotenbefall) im Rahmen eines Therapieplanes für Brustkrebs im Frühstadium indiziert.
• -Phesgo ist in Kombination mit Chemotherapie für die adjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko indiziert (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Eine Therapie mit Phesgo sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Patienten, denen derzeit Pertuzumab und Trastuzumab intravenös verabreicht wird, können auf Phesgo umgestellt werden. Der Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo (oder umgekehrt) wurde in der Studie MO40628 untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, das Etikett der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem zubereiteten und angewendeten Arzneimittel um Phesgo handelt.
• -Phesgo ist nur für die subkutane (s.c.) Gabe in den Oberschenkel bestimmt. Nicht intravenös verabreichen.
• -Bei Patienten, die mit Phesgo behandelt werden, sollte der Tumorstatus HER2-positiv sein, definiert als Wert von 3+ in der Immunhistochemie (IHC) oder Verhältnis von ≥2,0 bei der In-situ-Hybridisierung (ISH) bei Beurteilung anhand eines validierten Tests.
• -Zur Sicherstellung akkurater und reproduzierbarer Ergebnisse müssen die Tests in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine Validierung der Testverfahren gewährleisten kann.
• -Vollständige Anweisungen zur Leistung und Interpretation des Assays sind den Packungsbeilagen validierter HER2-Testassays zu entnehmen.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Metastasierender Brustkrebs und Brustkrebs im Frühstadium
• -Dosisempfehlungen für Phesgo bei Brustkrebs im Frühstadium und metastasierendem Brustkrebs sind Tabelle 1 zu entnehmen.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosierung und Anwendung von Phesgo
• - Dosis (unabhängig vom Körpergewicht) Ungefähre Dauer der subkutanen Injektion Ãœberwachungszeitraumab
• -Initialdosis 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab 8 Minuten 30 Minuten
• -Erhaltungsdosis (alle 3 Wochen danach) 600mg Pertuzumab/600mg Trastuzumab 5 Minuten 15 Minuten
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cancer du sein métastatique
• +Phesgo est indiqué en association avec le docétaxel dans le traitement de patients souffrant d'un cancer du sein HER2 positif, métastatique ou localement récurrent, non résécable, et qui n'ont pas été préalablement traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• +Cancer du sein au stade précoce
• +Phesgo est indiqué en association avec le docétaxel dans le traitement néoadjuvant de patients souffrant d'un cancer du sein HER2 positif, localement avancé, inflammatoire, ou d'un cancer du sein au stade précoce avec risque élevé de récidive (taille de la tumeur > 2 cm de diamètre ou avec atteinte des ganglions lymphatiques) dans le cadre d'un plan thérapeutique pour cancer du sein au stade précoce.
• +Phesgo est indiqué en association avec la chimiothérapie dans le traitement adjuvant de patients souffrant d'un cancer du sein HER2 positif au stade précoce avec risque élevé de récidive (voir la rubrique «Propriétés/Effets», paragraphe «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Phesgo ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience du traitement de patients cancéreux.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Les patients traités actuellement par le pertuzumab et le trastuzumab par voie intraveineuse peuvent être passés à Phesgo. Le passage du pertuzumab et du trastuzumab administrés par voie intraveineuse à Phesgo (ou vice versa) a été évalué dans l'étude MO40628 (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
• +Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est bien Phesgo.
• +Phesgo doit être administré uniquement par injection sous-cutanée (s.c.) dans la cuisse. Ne pas administrer par voie intraveineuse.
• +Les patients traités par Phesgo doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, défini par un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un ratio ≥2,0 par hybridation in situ (HIS), et déterminé par une méthode de test validée.
• +Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation des méthodes de test.
• +Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation du test, se référer aux notices d'emballages des méthodes de test HER2 validées.
• +Posologie usuelle
• +Cancer du sein métastatique et cancer du sein au stade précoce
• +Pour les recommandations posologiques de Phesgo dans le cancer du sein au stade précoce et le cancer du sein métastatique, se référer au tableau 1.
• +Tableau 1: Posologie et administration recommandées de Phesgo
• + Dose (indépendamment du poids corporel) Durée approximative de l'injection sous-cutanée Période d'observationab
• +Dose initiale 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab 8 minutes 30 minutes
• +Dose d'entretien (toutes les 3 semaines par la suite) 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab 5 minutes 15 minutes
• -a Die Patienten sollten auf injektionsbedingte Reaktionen und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden.
• -b Der Ãœberwachungszeitraum sollte nach Gabe von Phesgo beginnen und vor der nächsten Chemotherapiegabe abgeschlossen worden sein.
• -Die Injektion sollte ausschliesslich und abwechselnd in den linken und rechten Oberschenkel erfolgen. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von der vorgängigen Stelle entfernt in gesunde Haut und niemals in Bereiche mit Rötung, Prellung, Berührungsempfindlichkeit oder Verhärtung der Haut verabreicht werden. Die Dosis nicht auf zwei Spritzen oder auf zwei Injektionsstellen aufteilen. Während des Behandlungszyklus mit Phesgo sollten andere subkutan anzuwendende Medikamente vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.
• -Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo
• -Patienten, denen Pertuzumab und Trastuzumab intravenös verabreicht wird und welche die letzte Dosis vor < 6 Wochen erhalten haben, sollte Phesgo als Erhaltungsdosis aus 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab und danach alle 3 Wochen verabreicht werden. Patienten, denen Pertuzumab und Trastuzumab intravenös verabreicht wird und welche die letzte Dosis vor ≥6 Wochen erhalten haben, sollte Phesgo als Initialdosis aus 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab und danach alle 3 Wochen als Erhaltungsdosis aus 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab verabreicht werden.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit einem Taxan sollte Phesgo vor dem Taxan gegeben werden. Bei Verabreichung mit Phesgo beträgt die empfohlene Initialdosis von Docetaxel 75 mg/m2.
• -Bei Patienten, die ein Regime auf Anthracyclin-Basis erhalten, sollte Phesgo erst nach vollständigem Abschluss des Anthracyclin-Regimes gegeben werden.
• -Therapiedauer
• -Brustkrebs im Frühstadium (Early Breast Cancer, EBC)
• -Im neoadjuvanten Setting (vor der Operation) wird empfohlen, die Patienten über drei bis sechs Zyklen (je nachdem, welches Regime in Kombination mit der Chemotherapie gewählt wird) mit Phesgo zu behandeln (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Im adjuvanten Setting (nach der Operation) sollte Phesgo für die Dauer von insgesamt einem Jahr (maximal 18 Zyklen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder nicht kontrollierbarer Toxizität, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintritt) im Rahmen eines vollständigen Regimes für Brustkrebs im Frühstadium, einschliesslich einer Standardchemotherapie auf Anthracyclin- und/oder Taxanbasis, verabreicht werden. Die Behandlung mit Phesgo sollte an Tag 1 des ersten Taxan enthaltenden Zyklus beginnen und auch bei Absetzen der Chemotherapie fortgesetzt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Patienten, bei denen eine Behandlung mit Phesgo im neoadjuvanten Setting begonnen wird, sollten Phesgo weiterhin auch adjuvant erhalten, um insgesamt 1 Jahr lang (maximal 18 Zyklen) behandelt zu werden.
• -Metastasierender Brustkrebs (Metastatic Breast Cancer, MBC)
• -Die Gabe von Phesgo sollte in Kombination mit Docetaxel bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten nicht kontrollierbarer Toxizität erfolgen. Die Behandlung mit Phesgo kann auch bei Absetzen der Behandlung mit Docetaxel fortgesetzt werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Eine Dosisreduktion von Phesgo wird nicht empfohlen.
• -Bezüglich der Anpassung der Dosis der Chemotherapie ist die jeweilige Verschreibungsinformation zu beachten.
• -Injektionsbedingte Reaktionen
• -Wenn bei dem Patienten injektionsbedingte Symptome auftreten, sollte die Injektion langsamer durchgeführt oder unterbrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberempfindlichkeit/Anaphylaxie
• -Wenn bei dem Patienten eine schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktion (z.B. Anaphylaxie) auftritt, sollte die Injektion sofort und dauerhaft beendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Linksventrikuläre Dysfunktion
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich Dosisempfehlungen im Falle einer linksventrikulären Dysfunktion.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phesgo bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen für Phesgo erteilt werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Nierenfunktionsstörung sind keine Anpassungen der Dosis von Phesgo erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung können keine Dosisempfehlungen erteilt werden, da die Datenlage zur Pharmakokinetik beschränkt ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ≥65 Jahren sind keine Dosisanpassungen von Phesgo erforderlich, wobei die diesbezügliche Datenlage auf 26 Patienten beschränkt ist (siehe «Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phesgo bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) wurden nicht untersucht.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn der Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Dosen weniger als 6 Wochen beträgt, sollte die Erhaltungsdosis von Phesgo mit 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab sobald wie möglich gegeben werden. Nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten.
• -Wenn der Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Dosen 6 Wochen oder mehr beträgt, sollte noch einmal die Initialdosis aus 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab gegeben werden, gefolgt von der Erhaltungsdosis aus 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab alle 3 Wochen.
• -Kontraindikationen
• -Phesgo ist bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit auf Pertuzumab, Trastuzumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Linksventrikuläre Dysfunktion
• -Bei Wirkstoffen, die die HER2-Aktivität blockieren, einschliesslich Pertuzumab und Trastuzumab, wurde über eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) berichtet. Die Inzidenz einer symptomatischen linksventrikulären systolischen Dysfunktion (LVD [Stauungsinsuffizienz]) war bei Patienten unter Behandlung mit Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie höher als bei solchen unter Behandlung mit Trastuzumab und Chemotherapie. Im adjuvanten Setting traten die meisten Fälle einer symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten auf, die eine Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Studien mit intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie zufolge besteht bei Patienten, die vorgängig Anthracycline oder eine Strahlentherapie im Brustbereich erhalten haben, eventuell ein höheres Risiko einer verringerten LVEF.
• -Phesgo und/oder intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab wurden nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Wert von < 55 % (EBC) oder < 50 % (MBC) vor der Behandlung, solchen mit Stauungsinsuffizienz in der Vorgeschichte, solchen, bei denen Gegebenheiten vorliegen, welche die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen könnten, beispielsweise unkontrollierter Bluthochdruck, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungspflichtige, schwerwiegende kardiale Arrhythmie, oder solchen mit kumulativer vorgängiger Anthracyclinexposition mit > 360 mg/m2 Doxorubicin oder einer entsprechenden Dosis von dessen Äquivalent. Intravenöses Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen es während einer vorgängigen adjuvanten Trastuzumab-Therapie zu einer Verringerung der LVEF auf < 50 % kam.
• -Die LVEF ist vor Beginn der Anwendung von Phesgo und in regelmässigen Abständen während der Behandlung zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass der Wert innerhalb der normalen Grenzen liegt (siehe Tabelle 2 unten). Wenn sich die LVEF wie in Tabelle 2 angegeben verringert und sich bei der nächsten Beurteilung nicht wieder verbessert bzw. sich weiter verschlechtert hat, sollte dringend erwogen werden, Phesgo abzusetzen, es sei denn, die Vorteile für den jeweiligen Patienten werden höher eingeschätzt als die Risiken.
• -Tabelle 2: Dosisempfehlung bei linksventrikulärer Dysfunktion
• - LVEF vor der Behandlung: Kontrolle der LVEF alle: Die Gabe von Phesgo für mindestens 3 Wochen unterbrechen, wenn sich die LVEF verringert auf: Die Gabe von Phesgo nach 3 Wochen fortsetzen, wenn sich die LVEF wieder verbessert hat auf:
• -Metastasierender Brustkrebsa ≥50 % ~ 12 Wochen Entweder Entweder
• -< 40 % 40 %–45 % mit einem Abfall um ≥10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung > 45 % 40 %–45 % mit einem Abfall um < 10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung
• -Brustkrebs im Frühstadium ≥55 %b ~ 12 Wochen (einmal im neoadjuvanten Setting) < 50 % mit einem Abfall um ≥10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung Entweder
• -≥50 % < 10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung
• +a Les patients doivent être surveillés afin de déceler les réactions liées à l'injection et les réactions d'hypersensibilité.
• +b La période d'observation doit débuter après l'administration de Phesgo et s'achever avant l'administration suivante d'une chimiothérapie.
• +L'injection doit être réalisée exclusivement dans la cuisse, en alternant côté droit et côté gauche. Les nouvelles injections doivent être réalisées à au moins 2,5 cm du site précédent sur une peau saine et jamais à des endroits où existent une rougeur, une contusion, une sensibilité au toucher ou une induration de la peau. La dose ne doit pas être répartie en deux injections ni en deux sites d'administration. Pendant le cycle de traitement par Phesgo, les autres médicaments administrés par voie sous-cutanée doivent de préférence être injectés au niveau de sites différents.
• +Passage du pertuzumab et du trastuzumab administrés par voie intraveineuse à Phesgo
• +Chez les patients traités par le pertuzumab et le trastuzumab par voie intraveineuse et qui ont reçu la dernière dose il y a moins de 6 semaines, Phesgo doit être administré à la dose d'entretien de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, puis toutes les 3 semaines par la suite. Chez les patients traités par le pertuzumab et le trastuzumab par voie intraveineuse et qui ont reçu la dernière dose il y a 6 semaines ou plus, Phesgo doit être administré à la dose initiale de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, puis à la dose d'entretien de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab toutes les 3 semaines par la suite.
• +Chez les patients traités par un taxane, Phesgo doit être administré avant le taxane. La dose initiale recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 en cas d'administration avec Phesgo.
• +Chez les patients recevant un schéma à base d'anthracyclines, Phesgo doit être administré après la fin du schéma à base d'anthracyclines.
• +Durée du traitement
• +Cancer du sein au stade précoce (Early Breast Cancer, EBC)
• +En situation néoadjuvante (avant la chirurgie), il est recommandé de traiter les patients par Phesgo pendant trois à six cycles (selon le schéma choisi en association avec la chimiothérapie) (voir «Efficacité clinique»).
• +En situation adjuvante (après la chirurgie), Phesgo doit être administré pendant un an au total (au maximum 18 cycles ou jusqu'à l'apparition d'une récidive ou d'une toxicité incontrôlable, selon ce qui survient en premier) dans le cadre d'un schéma complet pour le cancer du sein au stade précoce, comprenant une chimiothérapie standard à base d'anthracyclines et/ou de taxanes. Le traitement par Phesgo doit commencer au jour 1 du premier cycle de traitement à base de taxanes et doit également être poursuivi à l'arrêt de la chimiothérapie (voir «Efficacité clinique»).
• +Les patients chez qui le traitement par Phesgo est instauré en situation néoadjuvante doivent continuer de recevoir Phesgo en situation adjuvante, afin d'être traités pendant un an au total (18 cycles au maximum).
• +Cancer du sein métastatique (Metastatic Breast Cancer, MBC)
• +Phesgo en association avec le docétaxel doit être administré jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité incontrôlable. Le traitement par Phesgo peut également être poursuivi à l'arrêt du traitement par le docétaxel.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Une réduction de la dose de Phesgo n'est pas recommandée.
• +Pour les ajustements de la dose de la chimiothérapie, consulter l'information professionnelle respective.
• +Réactions liées à l'injection
• +En cas de survenue de symptômes liés à l'injection chez un patient, l'injection doit être ralentie ou interrompue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Hypersensibilité/Anaphylaxie
• +L'injection doit être immédiatement et définitivement arrêtée si le patient présente une réaction d'hypersensibilité grave (p.ex. anaphylaxie) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dysfonction ventriculaire gauche
• +Voir «Mises en garde et précautions» concernant les recommandations posologiques en cas de dysfonction ventriculaire gauche.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l'efficacité de Phesgo n'ont pas fait l'objet d'études chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour Phesgo (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose de Phesgo n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale. Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale, les données pharmacocinétiques disponibles étant limitées (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose de Phesgo n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans, mais les données disponibles à ce sujet sont limitées à 26 patients (voir «Sécurité et efficacité chez les patients âgés» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Phesgo n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
• +Prise retardée
• +Si le délai entre deux injections consécutives est inférieur à 6 semaines, la dose d'entretien de Phesgo, de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, doit être administrée dès que possible. Ne pas attendre jusqu'à la prochaine dose prévue.
• +Si le délai entre deux injections consécutives est supérieur ou égal à 6 semaines, la dose initiale de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab doit être de nouveau administrée, suivie de la dose d'entretien de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab toutes les 3 semaines.
• +Contre-indications
• +Phesgo est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au pertuzumab, au trastuzumab ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Dysfonction ventriculaire gauche
• +Des baisses de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportées sous traitement par des principes actifs inhibiteurs de l'activité HER2, y compris le pertuzumab et le trastuzumab. L'incidence de la dysfonction systolique ventriculaire gauche symptomatique (ICC [insuffisance cardiaque congestive]) était plus élevée chez les patients traités par le pertuzumab en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie que chez ceux traités par le trastuzumab et une chimiothérapie. La majorité des cas d'insuffisance cardiaque symptomatique, rapportés en situation adjuvante, concernait des patients qui avaient reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines (voir «Effets indésirables»). D'après les études menées avec le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie, les patients ayant précédemment reçu des anthracyclines ou une radiothérapie dans la région thoracique peuvent présenter un risque plus important de baisse de la FEVG.
• +Phesgo et/ou le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab n'ont pas été évalués chez les patients avec une FEVG < 55% (EBC) ou < 50% (MBC) avant le traitement, chez ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, chez ceux présentant des affections susceptibles de diminuer la fonction ventriculaire gauche comme une hypertension non contrôlée, un infarctus du myocarde récent, une arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, ou chez ceux ayant été exposés préalablement aux anthracyclines à une dose cumulée > 360 mg/m2 de doxorubicine ou à une dose correspondante de son équivalent. Le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie n'a pas été évalué chez les patients ayant présenté une diminution de la FEVG < 50% au cours d'un traitement adjuvant antérieur par le trastuzumab.
• +La FEVG doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Phesgo et à intervalles réguliers durant le traitement pour s'assurer que la valeur de la FEVG se situe dans les limites normales (voir le tableau 2 ci-dessous). Si la FEVG a diminué comme indiqué dans le tableau 2 et si elle ne s'est pas améliorée ou si elle a encore baissé lors de l'évaluation suivante, l'arrêt du traitement par Phesgo doit être envisagé de toute urgence, à moins que le bénéfice individuel pour le patient soit supérieur aux risques.
• +Tableau 2: Recommandation posologique en cas de dysfonction ventriculaire gauche
• + FEVG avant le traitement: Contrôle de la FEVG toutes les: Interrompre l'administration de Phesgo pendant au moins 3 semaines en cas de baisse de la FEVG à une valeur de: Poursuivre l'administration de Phesgo après 3 semaines si la FEVG s'est améliorée, atteignant:
• +Cancer du sein métastatiquea ≥50% ~ 12 semaines soit soit
• +< 40% 40%–45% avec une baisse ≥10 points de pourcentage par rapport à la valeur avant le traitement > 45% 40%–45% avec une baisse < 10 points de pourcentage par rapport à la valeur avant le traitement
• +Cancer du sein au stade précoce ≥55%b ~ 12 semaines (une fois en situation néoadjuvante) < 50% avec une baisse ≥10 points de pourcentage par rapport à la valeur avant le traitement soit
• +≥50% < 10 points de pourcentage par rapport à la valeur avant le traitement
• -a Basierend auf Daten zur intravenösen Anwendung von Pertuzumab (CLEOPATRA-Studie).
• -b Bei Patienten unter Behandlung mit einer Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis ist nach Beendigung der Anthracyclintherapie eine LVEF von ≥50 % erforderlich, bevor mit der Anwendung von Phesgo begonnen wird.
• -Injektions-/Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs)
• -Phesgo wurde mit injektionsbedingten Reaktionen in Zusammenhang gebracht. Injektionsbedingte Reaktionen waren definiert als jegliche systemische Reaktion mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen wahrscheinlich aufgrund der Freisetzung von Zytokinen innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe von Phesgo. Es wird eine engmaschige Beobachtung des Patienten während und für 30 Minuten nach der Gabe der Initialdosis sowie während und für 15 Minuten nach Gabe der Erhaltungsdosis von Phesgo empfohlen. Wenn eine erhebliche injektionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Injektion langsamer durchgeführt oder unterbrochen werden, und es sollten geeignete medizinische Therapien implementiert werden. Die Patienten sind zu beurteilen und sorgfältig zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome vollständig verschwunden sind. Bei Patienten mit starken injektionsbedingten Reaktionen sollte ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Die entsprechende klinische Beurteilung sollte auf der Grundlage des Schweregrads der vorhergehenden Reaktion und des Ansprechens auf die angewendete Behandlung gegen die unerwünschte Reaktion erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zwar sind keine Fälle mit tödlichem Ausgang aufgrund von injektionsbedingten Reaktionen nach Gabe von Phesgo beobachtet worden, aber dennoch ist Vorsicht geboten, da mit intravenösem Pertuzumab in Kombination mit intravenösem Trastuzumab und Chemotherapie tödliche infusionsbedingte Reaktionen in Verbindung gebracht wurden.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
• -Die Patienten sind engmaschig auf Ãœberempfindlichkeitsreaktionen zu beobachten. Wenngleich bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo keine schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und Ereignisse mit tödlichem Ausgang, beobachtet wurden, ist dennoch Vorsicht geboten, da intravenöses Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie mit solchen Reaktionen in Verbindung gebracht worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollten Medikamente zur Behandlung solcher Reaktionen sowie eine entsprechende Notfallausrüstung für den sofortigen Einsatz bereitstehen. Phesgo ist bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit auf Pertuzumab, Trastuzumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pulmonale Reaktionen
• -Ãœber schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Trastuzumab in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.
• -Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Phesgo behandelt werden.
• -Febrile Neutropenie
• -Patienten, die mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, haben im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, vor allem während der ersten 3 Zyklen der Behandlung ein erhöhtes Risiko für eine febrile Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»); darum ist bei der Anwendung von Phesgo Vorsicht geboten. In der CLEOPATRA Studie bei metastasiertem Brustkrebs war der Nadir der Neutrophilenzahl bei Patienten, die mit Pertuzumab behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich. Bei Patienten, die mit Pertuzumab behandelt wurden, war die höhere Inzidenz febriler Neutropenien mit einer höheren Inzidenz von Mukositis und Diarrhoe assoziiert. Es sollte eine symptomatische Behandlung der Mukositis und der Diarrhoe in Erwägung gezogen werden. Nach Absetzen von Docetaxel wurden keine Ereignisse von febriler Neutropenie berichtet.
• -Diarrhoe
• -Phesgo kann schwere Diarrhoe hervorrufen. Diarrhoe tritt am häufigsten während der gleichzeitigen Gabe einer Taxan-Therapie auf. Zur Behandlung einer Diarrhoe nach der Standardpraxis und den Standardleitlinien vorgehen. Es sollte eine frühzeitige Intervention mit Loperamid, Flüssigkeitszufuhr und Elektrolytersatz erwogen werden, insbesondere bei älteren Patienten und im Falle einer schweren oder länger anhaltenden Diarrhoe. Wenn keine Verbesserung des Zustandes erreicht werden kann, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Phesgo in Erwägung gezogen werden. Wenn die Diarrhoe wirksam behandelt wurde, kann die Behandlung mit Phesgo wiederaufgenommen werden.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
• -Intravenöses Pertuzumab
• -Eine im Rahmen der Pivotstudie CLEOPATRA durchgeführte Teilstudie bei 37 Patienten lieferte keine Hinweise auf eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Pertuzumab und Trastuzumab oder zwischen Pertuzumab und Docetaxel. Darüber hinaus war ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen gleichzeitig gegebenem Docetaxel oder Trastuzumab und Pertuzumab zu erkennen. Dieses Nichtvorhandensein von Arzneimittelinteraktionen wurde durch pharmakokinetische Daten aus den Studien NEOSPHERE und APHINITY bestätigt.
• -Fünf Studien untersuchten die Auswirkungen von Pertuzumab auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Zytostatika, Docetaxel, Paclitaxel, Gemcitabin, Capecitabin, Carboplatin und Erlotinib. Es gab keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Pertuzumab und einem dieser Wirkstoffe. Die Pharmakokinetik von Pertuzumab in diesen Studien war mit der in Einzelwirkstoffstudien beobachteten vergleichbar.
• -Intravenöses Trastuzumab
• -Es wurden keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien mit Trastuzumab beim Menschen durchgeführt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen zwischen Trastuzumab und den in klinischen Studien eingesetzten Begleitmedikamenten beobachtet.
• -In Studien, in denen Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, war weder die Pharmakokinetik dieser Wirkstoffe noch die Pharmakokinetik von Trastuzumab verändert.
• -Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin (und ihren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxylpaclitaxel, POH und Doxorubicinol, DOL) waren bei Vorhandensein von Trastuzumab nicht verändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten (7-Desoxy-13-dihydro-doxorubicinon, D7D) erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinischen Auswirkungen der Erhöhung dieses Metaboliten sind unklar. Es wurden keine Veränderungen der Trastuzumabkonzentrationen bei Vorhandensein von Paclitaxel und Doxorubicin festgestellt.
• -Die Ergebnisse einer Teilstudie zur Arzneimittelinteraktion, in der die Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung zusammen mit oder ohne Trastuzumab untersucht wurde, liessen den Schluss zu, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Für Capecitabin selbst ergaben sich jedoch bei Anwendung in Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen auch nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch gleichzeitige Anwendung oder Capecitabin oder durch gleichzeitige Anwendung von Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Kontrazeption
• -Gebärfähige Frauen, einschliesslich der Partnerinnen männlicher Patienten, sollten während der Behandlung mit Phesgo und 7 Monate nach der letzten Dosis von Phesgo eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es wurden keine klinischen Studien mit Phesgo bei Schwangeren durchgeführt. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung von Trastuzumab wurden bei schwangeren Frauen Fälle mit Beeinträchtigung des fötalen Nierenwachstums und/oder der fötalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnion berichtet, von denen einige zu einer tödlichen Lungenhypoplasie des Fötus führten. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt und nachgewiesen, dass Trastuzumab plazentagängig ist (siehe «Präklinische Daten»). Phesgo sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, da der potentielle Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.
• -Phesgo enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Zum möglichen Einfluss von rHuPH20 auf Reproduktionsparameter und Embryonalentwicklung beim Tier siehe «Präklinische Daten». Der Einfluss neutralisierender Antikörper gegen rHuPH20 oder endogene Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter ist unbekannt.
• -Ausgehend von den Post-Marketing-Daten und tierexperimentellen Studien kann Phesgo das ungeborene Kind schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Phesgo behandelt wird oder eine Patientin während der Behandlung mit Phesgo oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Phesgo schwanger wird, ist eine engmaschige Ãœberwachung durch ein multidisziplinäres Team ratsam.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Phesgo beim Menschen in die Milch übertritt. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass Trastuzumab in die Milch übertritt (siehe «Präklinische Daten») Für Pertuzumab liegen keine Daten vor. Da menschliches IgG in die Muttermilch übergeht und das Potenzial für eine Aufnahme durch den Säugling und eine Schädigung des Säuglings unbekannt ist, sollte Frauen geraten werden, während der Behandlung mit Phesgo und in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von Phesgo nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Phesgo zur Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Pertuzumab oder Trastuzumab ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Phesgo hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Phesgo können injektionsbedingte Reaktionen und Schwindel auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Phesgo beruht auf Daten aus der Phase-III-Studie FEDERICA, in der Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs entweder mit Phesgo (n = 248) oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab (n = 252) in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.
• -Die häufigsten (≥5 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab waren Durchfall, Reaktion an der Injektionsstelle, infusionsbedingte Reaktionen, Asthenie, Müdigkeit, Hautausschlag, verringerte Ejektionsfraktion und Anämie.
• -Die häufigsten (≥1 %) schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab waren febrile Neutropenie, Pyrexie, Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl, neutropenische Sepsis und infusionsbedingte Reaktionen. Die SUEs waren im Behandlungsarm mit Phesgo und im Behandlungsarm mit intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab jeweils gleich verteilt. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei Anwendung von Phesgo im Vergleich zu intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab häufiger (≥5 %) berichtet: Alopezie 77 % vs. 70,2 %, Dyspnoe 10,1 % vs. 4,4 % und Müdigkeit 27,8 % vs. 22,6 %.
• -Tabellarische Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von Phesgo stimmte insgesamt mit dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie aus den folgenden Pivotstudien (n = 3344) bei Behandlung mit Pertuzumab und Trastuzumab überein:
• -·CLEOPATRA, in der Patienten mit MBC Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel erhielten (n = 453).
• -·NEOSPHERE (n = 309) und TRYPHAENA (n = 218), in denen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder EBC neoadjuvantes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie erhielten.
• -·APHINITY, in der Patienten mit EBC adjuvantes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und einer taxanhaltigen Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis oder nicht auf Anthracyclin-Basis erhielten (n = 2364).
• -Unten sind UAW aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie in den klinischen Pivotstudien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung berichtet wurden.
• -Da Pertuzumab/Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird, ist es schwierig, einen kausalen Zusammenhang zwischen einer unerwünschten Wirkung und einem bestimmten Wirkstoff festzustellen.
• -In diesem Abschnitt wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10 bis ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100 bis ≥1/1000), «selten» (< 1/1000 bis ≥1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
• -Die folgenden unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wurden in den Pivotstudien mit Pertuzumab, Trastuzumab und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung berichtet a,b,c
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (12,8 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Paronychie.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (31,4 % (Grad 3-4 24,2 %)), Anämie (24,8 % (Grad 3-4 5,7 %)), febrile Neutropenied (11,9 % (Grad 3-4 11,8 %)), Leukopenie (10,8 % (Grad 3-4 6,1 %)).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1 % (Grad 3-4 0,8 %)).
• -Nicht bekannt: Tumorlysesyndromg.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (15,9 % (Grad 3-4 0,2 %)).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Dysgeusie (22,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Kopfschmerzen (21,8 % (Grad 3-4 0,4 %)), periphere sensorische Neuropathie (15,7 % (Grad 3-4 0,5 %)), periphere Neuropathie (14,7 % (Grad 3-4 0,7 %)), Schwindel (11,2 % (Grad 3-4 0,1 %)), Parästhesie (10,2 % (Grad 3-4 0,4 %)).
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (12,1 %).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktione.
• -Gelegentlich: Stauungsinsuffizienze.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Epistaxis (15,6 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Husten (15,5 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Dyspnoe (11,5 % (Grad 3-4 0,5 %)).
• -Gelegentlich: Pleuraerguss.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (67,9 % (Grad 3-4 8,9 %)), Ãœbelkeit (60,8 % (Grad 3-4 1,9 %)), Erbrechen (30,0 % (Grad 3-4 1,7 %)), Stomatitis (24,9 % (Grad 3-4 1,6 %)), Obstipation (24,5 % (Grad 3-4 0,4 %)), Dyspepsie (13,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Bauchschmerzen (11,7 % (Grad 3-4 0,4 %)).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (63,1 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Rash (26,4 % (Grad 3-4 0,5 %)), Störungen der Nägel (12,9 % (Grad 3-4 0,3 %)), Pruritus (12,9 % (Grad 3-4< 0,1 %)), trockene Haut (11,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (24,6 % (Grad 3-4 0,7 %)), Myalgie (24,3 % (Grad 3-4 0,8 %)), Extremitätenschmerzen (10,0 % (Grad 3-4 0,2 %)).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (44,3 % (Grad 3-4 3,3 %)), Entzündungen der Schleimhäute (23,2 % (Grad 3-4 1,5 %)), Asthenie (20,9 % (Grad 3-4 1,5 %)), Fieber (18,9 % (Grad 3-4 0,6 %)), periphere Ödeme (16,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Reaktion an der Injektionsstelle (12,9%, Grad 3-4: 0%)f.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (15,7 % (Grad 3-4 0,1 %)).
• -a Gepoolte Daten aus dem gesamten Behandlungszeitraum in der Studie CLEOPATRA; aus dem Zeitraum der neoadjuvanten Behandlung in den Studien NEOSPHERE und TRYPHAENA; und aus dem Behandlungszeitraum in der Studie APHINITY. Darüber hinaus werden UAW gelistet, die für die Art der Anwendung von Phesgo spezifisch sind und in der Studie FEDERICA berichtet wurden.
• -b In der Studie NEOSPHERE erhielten 108 Patienten nur Pertuzumab + Trastuzumab ohne Docetaxel, und 94 Patienten erhielten Pertuzumab + Docetaxel ohne Trastuzumab.
• -c In der Studie CLEOPATRA wechselten 45 Patienten, die nach der Randomisierung das Placebo erhalten hatten und zuvor noch nicht mit Pertuzumab behandelt worden waren, zu einer Behandlung mit Pertuzumab und sind in der Zahl von 3344 Patienten unter Behandlung mit Pertuzumab eingeschlossen.
• -d Dies bezeichnet eine unerwünschte Wirkung, die im Zusammenhang mit einem tödlichen Ausgang gemeldet wurde.
• -e Die Inzidenz einer linksventrikulären Dysfunktion und Stauungsinsuffizienz spiegelt die in den einzelnen Studien angegebenen bevorzugten Terme gemäss MedDRA wider.
• -f Wurde nur bei Anwendung von Phesgo festgestellt.
• -g Wurde im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung festgestellt.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus klinischen Studien
• +a Sur la base de données portant sur l'administration intraveineuse de pertuzumab (étude CLEOPATRA).
• +b Chez les patients traités par une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une FEVG ≥50% est nécessaire à l'issue du traitement par anthracyclines avant de commencer l'administration de Phesgo.
• +Réactions liées à l'injection/la perfusion (IRR)
• +Phesgo a été associé à des réactions liées à l'injection. Les réactions liées à l'injection étaient définies comme toute réaction systémique s'accompagnant de symptômes tels que fièvre, frissons et céphalées, réaction probablement due à un relargage de cytokines se produisant dans les 24 heures suivant l'administration de Phesgo. Une surveillance étroite du patient est recommandée pendant l'administration de la dose initiale et les 30 minutes suivantes ainsi que pendant l'administration de la dose d'entretien de Phesgo et les 15 minutes suivantes. Si une réaction importante liée à l'injection survient, l'injection doit être ralentie ou interrompue et des traitements médicaux appropriés doivent être instaurés. Les patients doivent être évalués et étroitement surveillés jusqu'à la disparition complète des signes et symptômes. L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé chez les patients présentant des réactions sévères liées à l'injection. L'évaluation clinique doit reposer sur la sévérité de la réaction précédente et sur la réponse au traitement administré pour cette réaction indésirable (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Bien qu'aucun cas d'issue fatale résultant de réactions liées à l'injection n'ait été observé après l'administration de Phesgo, la prudence est néanmoins recommandée, car des réactions mortelles liées à la perfusion ont été associées à l'administration de pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab intraveineux et une chimiothérapie.
• +Réactions d'hypersensibilité/Anaphylaxie
• +Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler des réactions d'hypersensibilité. Bien qu'aucune réaction d'hypersensibilité sévère, y compris d'anaphylaxie et d'événements d'issue fatale, n'ait été observée chez des patients traités par Phesgo, la prudence est néanmoins recommandée, car de telles réactions ont été associées à l'administration de pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie (voir «Effets indésirables»). Des médicaments pour le traitement de telles réactions doivent être disponibles, ainsi qu'un équipement médical d'urgence prêt à être utilisé immédiatement. Phesgo est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au pertuzumab, au trastuzumab ou à l'un des excipients (voir «Contre-indications»).
• +Réactions pulmonaires
• +Après la commercialisation, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par le trastuzumab (voir «Effets indésirables») Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, Å“dème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.
• +Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Phesgo.
• +Neutropénie fébrile
• +Les patients traités par le pertuzumab, le trastuzumab et le docétaxel présentent un risque accru de neutropénie fébrile par rapport aux patients traités par le placebo, le trastuzumab et le docétaxel, en particulier durant les 3 premiers cycles de traitement (voir «Effets indésirables»); par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Phesgo. Dans le cadre de l'étude CLEOPATRA portant sur le cancer du sein métastatique, le nombre le plus faible de neutrophiles (nadir) était similaire chez les patients traités par le pertuzumab et chez les patients ayant reçu le placebo. Chez les patients traités par le pertuzumab, l'incidence accrue de neutropénies fébriles était associée à une incidence accrue de mucite et de diarrhée. Un traitement symptomatique de la mucite et de la diarrhée doit être envisagé. Aucun événement neutropénique fébrile n'a été rapporté après l'arrêt du docétaxel.
• +Diarrhée
• +Phesgo peut provoquer des diarrhées sévères. Les diarrhées surviennent le plus souvent pendant l'administration concomitante d'un traitement par des taxanes. Le traitement de la diarrhée doit être effectué selon la pratique et les directives standard. Une prise en charge précoce avec du lopéramide, un apport liquidien et un remplacement des électrolytes doit être envisagée, surtout chez les patients âgés et en cas de diarrhée sévère ou prolongée. Lorsqu'aucune amélioration de l'état du patient n'a pu être obtenue, une interruption du traitement par Phesgo devrait être envisagée. Le traitement par le pertuzumab pourra être repris lorsque la diarrhée aura été efficacement traitée.
• +Interactions
• +Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée.
• +Pertuzumab intraveineux
• +Une sous-étude réalisée chez 37 patients dans le cadre de l'étude pivot CLEOPATRA n'a montré aucun signe d'interaction médicamenteuse entre le pertuzumab et le trastuzumab ou entre le pertuzumab et le docétaxel. Par ailleurs, l'analyse pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le pertuzumab et le docétaxel ou entre le pertuzumab et le trastuzumab, administrés simultanément. Cette absence d'interaction médicamenteuse a été confirmée par les données pharmacocinétiques des études cliniques NEOSPHERE et APHINITY.
• +Cinq études ont évalué les effets du pertuzumab sur la pharmacocinétique des agents cytotoxiques administrés de manière concomitante, le docétaxel, le paclitaxel, la gemcitabine, la capécitabine, le carboplatine et l'erlotinib. Aucun signe d'interaction pharmacocinétique entre le pertuzumab et l'un de ces principes actifs n'a été observé. La pharmacocinétique du pertuzumab dans ces études était comparable à celle observée dans les études en monothérapie.
• +Trastuzumab intraveineux
• +Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez l'être humain avec le trastuzumab. Aucune interaction cliniquement significative entre le trastuzumab et les médications concomitantes administrées dans le cadre d'essais cliniques n'a été observée.
• +Au cours d'études dans lesquelles le trastuzumab a été administré en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces principes actifs ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.
• +Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] n'ont pas été modifiées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7-déoxy-13 dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et les effets cliniques d'une élévation de ce métabolite ne sont pas clairs. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.
• +Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses ayant évalué la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab ont permis de conclure que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5-FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par l'utilisation concomitante du cisplatine et du trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par l'utilisation concomitante de la capécitabine associée au trastuzumab.
• +Grossesse, allaitement
• +Contraception
• +Les femmes en âge de procréer, y compris les partenaires de patients de sexe masculin, doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Phesgo et durant les 7 mois après la dernière dose de Phesgo.
• +Grossesse
• +Aucune étude clinique n'a été menée avec Phesgo chez la femme enceinte. Dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché du trastuzumab, des cas d'altérations du développement rénal fÅ“tal et/ou de la fonction rénale fÅ“tale, associés à un oligoamnios, ont été rapportés chez des femmes enceintes et certains d'entre eux ont provoqué une hypoplasie pulmonaire fÅ“tale d'issue fatale. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction et mis en évidence un passage transplacentaire du trastuzumab (voir «Données précliniques»). Phesgo ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, car le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fÅ“tus.
• +Phesgo contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Concernant l'effet potentiel de la rHuPH20 sur les paramètres de la reproduction et le développement embryonnaire chez l'animal, voir «Données précliniques». L'influence des anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 ou la hyaluronidase endogène sur les paramètres de la reproduction est inconnue.
• +Sur la base des données obtenues après la mise sur le marché et des études chez l'animal, Phesgo peut nuire à l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d’effets nocifs sur le fÅ“tus. Si une femme enceinte est traitée par Phesgo ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Phesgon ou au cours des 7 mois qui suivent la dernière dose de Phesgo, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire, est conseillée.
• +Allaitement
• +On ignore si Phesgo passe dans le lait maternel chez l'être humain. Des études chez l'animal ont montré que le trastuzumab passe dans le lait (voir «Données précliniques»). Aucune donnée n'est disponible pour le pertuzumab. Comme les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel et que le risque potentiel d'une absorption par le nourrisson et d'atteinte du nourrisson n'est pas connu, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Phesgo et au cours des 7 mois suivant la dernière dose de Phesgo.
• +Fertilité
• +On ne dispose d'aucune donnée clinique avec Phesgo sur la fertilité. Les études chez l'animal menées avec le pertuzumab ou le trastuzumab n'ont révélé aucune altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Phesgo a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Des réactions liées à l'injection et des vertiges peuvent survenir pendant le traitement par Phesgo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité de Phesgo repose sur les données de l'étude de phase III FEDERICA, dans laquelle des patients souffrant de cancer du sein HER2 positif ont été traités par Phesgo (n = 248) ou par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab (n = 252) en association avec une chimiothérapie.
• +Les effets indésirables (EI) les plus fréquents (≥5%) chez les patients traités par Phesgo ou par le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab étaient: diarrhée, réaction liée à l'injection, réactions liées à la perfusion, asthénie, fatigue, éruption cutanée, baisse de la fraction d'éjection et anémie.
• +Les événements indésirables graves (EIG) les plus fréquents (≥1%) rapportés chez les patients traités par Phesgo ou par le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab étaient: neutropénie fébrile, fièvre, neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, sepsis neutropénique et réactions liées à la perfusion. Les EIG étaient aussi fréquents dans le bras traité par Phesgo que dans le bras traité par le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab. Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥5%) au cours du traitement par Phesgo qu'au cours de l'administration du pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab: alopécie 77% vs 70,2%, dyspnée 10,1% vs 4,4% et fatigue 27,8% vs 22,6%.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Le profil de sécurité de Phesgo était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu du pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie, issu des études pivots suivantes (n = 3344) menées avec le traitement par le pertuzumab et le trastuzumab:
• +·CLEOPATRA, dans laquelle des patients atteints de MBC ont reçu le pertuzumab en association avec le trastuzumab et le docétaxel (n = 453).
• +·NEOSPHERE (n = 309) et TRYPHAENA (n = 218), dans lesquelles des patients atteints de cancer du sein inflammatoire localement avancé ou d'EBC ont reçu en traitement néoadjuvant le pertuzumab en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie.
• +·APHINITY, dans laquelle des patients atteints d'EBC ont reçu en traitement adjuvant le pertuzumab en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie à base de taxanes, avec ou sans anthracyclines (n = 2364).
• +Les EI rapportés en association avec l'administration du pertuzumab, du trastuzumab et d'une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché sont énumérés ci-dessous.
• +Comme le pertuzumab et le trastuzumab ont été utilisés en association avec une chimiothérapie, il est difficile d'établir un lien de causalité entre un effet indésirable et un principe actif particulier.
• +Les catégories de fréquence utilisées dans cette rubrique sont les suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10 bis ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100 à ≥1/1000), «rares» (< 1/1000 à ≥1/10'000), «très rares» (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études pivots menées avec le pertuzumab, le trastuzumab et dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché a,b,c
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: rhinopharyngite (12,8% [grade 3-4< 0,1%]).
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, paronychie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (31,4% [grade 3-4 24,2%]), anémie (24,8% [grade 3-4 5,7%]), neutropénie fébriled (11,9% [grade 3-4 11,8%]), leucopénie (10,8% [grade 3-4 6,1%]).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité, hypersensibilité au médicament.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: baisse de l'appétit (23,1% [grade 3-4 0,8%]).
• +Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumoraleg.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (15,9% [grade 3-4 0,2%]).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: dysgueusie (22,7% [grade 3-4< 0,1%]), céphalées (21,8% [grade 3-4 0,4%]), neuropathie sensitive périphérique (15,7% [grade 3-4 0,5%]), neuropathie périphérique (14,7% [grade 3-4 0,7%]), vertiges (11,2% [grade 3-4 0,1%]), paresthésie (10,2% [grade 3-4 0,4%]).
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: larmoiement accru (12,1%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: dysfonction ventriculaire gauchee.
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque congestivee.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: épistaxis (15,6% [grade 3-4< 0,1%]), toux (15,5% [grade 3-4< 0,1%]), dyspnée (11,5% [grade 3-4 0,5%]).
• +Occasionnels: épanchement pleural.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (67,9% [grade 3-4 8,9%]), nausées (60,8% [grade 3-4 1,9%]), vomissements (30,0% [grade 3-4 1,7%]), stomatite (24,9% [grade 3-4 1,6%]), constipation (24,5% [grade 3-4 0,4%]), dyspepsie (13,2% [grade 3-4< 0,1%]), douleurs abdominales (11,7% [grade 3-4 0,4%]).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (63,1% [grade 3-4< 0,1%]), rash (26,4% [grade 3-4 0,5%]), troubles des ongles (12,9% [grade 3-4 0,3%]), prurit (12,9% [grade 3-4< 0,1%]), sécheresse cutanée (11,7% [grade 3-4< 0,1%]).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (24,6% [grade 3-4 0,7%]), myalgie (24,3% [grade 3-4 0,8%]), douleurs des extrémités (10,0% [grade 3-4 0,2%]).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (44,3% [grade 3-4 3,3%]), inflammations des muqueuses (23,2% [grade 3-4 1,5%]), asthénie (20,9% [grade 3-4 1,5%]), fièvre (18,9% [grade 3-4 0,6%]), Å“dèmes périphériques (16,2% [grade 3-4< 0,1%]), réaction au site d'injection (12,9%, grade 3-4: 0%)f.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (15,7% [grade 3-4 0,1%]).
• +a Données regroupées issues de la période totale de traitement dans l'étude CLEOPATRA; de la période du traitement néoadjuvant dans les études NEOSPHERE et TRYPHAENA; et de la période de traitement dans l'étude APHINITY. Par ailleurs, les EI spécifiques du mode d'administration de Phesgo et rapportés dans l'étude FEDERICA sont répertoriés.
• +b Dans l'étude NEOSPHERE, 108 patients n'ont reçu que pertuzumab + trastuzumab sans docétaxel et 94 patients ont reçu pertuzumab + docétaxel sans trastuzumab.
• +c Dans l'étude CLEOPATRA, 45 patients ayant reçu le placebo après la randomisation et naïfs de pertuzumab sont passés à un traitement par le pertuzumab et sont inclus dans les 3344 patients traités par le pertuzumab.
• +d Ceci désigne un effet indésirable signalé en association avec une issue fatale.
• +e L'incidence de la dysfonction ventriculaire gauche et de l'insuffisance cardiaque congestive reflète les termes préférentiels de la classification MedDRA, indiqués dans les différentes études.
• +f Observé uniquement lors de l'administration de Phesgo.
• +g Observé dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché.
• +Description de certains effets indésirables issus d'études cliniques
• -Linksventrikuläre Dysfunktion
• -In der Studie FEDERICA betrug die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % bei mit Phesgo behandelten Patienten 0,4 % vs. 0 % bei Patienten, die intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab erhielten. Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs alle mit Phesgo behandelten Patienten wieder erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % (bestätigt durch zweite Messung LVEF) wurden bei 0,4 % der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten festgestellt, von denen sich keiner der mit Phesgo behandelten Patienten oder der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erholt hatte.
• -Injektions-/Infusionsbedingte Reaktionen
• -In der Studie FEDERICA war eine injektions-/infusionsbedingte Reaktion definiert als jede systemische Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit der Gabe von Trastuzumab berichtet wurde. Injektionsbedingte Reaktionen wurden bei 1,2 % der mit Phesgo behandelten Patienten und infusionsbedingte Reaktionen bei 10,3 % der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten berichtet.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (definiert als jede lokale Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo gemeldet wurde) wurden bei 12,9 % der mit Phesgo behandelten Patienten gemeldet, und bei allen handelte es sich um Ereignisse vom Grad 1 oder 2.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
• -In der Studie FEDERICA betrug die Gesamthäufigkeit der im Zusammenhang mit einer auf HER2 abzielenden Therapie berichteten Ãœberempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse sowohl bei den mit Phesgobehandelten Patienten als auch bei den mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten jeweils 1,6 %, und keines dieser Ereignisse war vom NCI-CTCAE (Version 4) Grad 3–4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab
• -Linksventrikuläre Dysfunktion
• -In der Studie CLEOPATRA war die Inzidenz von LVD während der Studienbehandlung in der placebobehandelten Gruppe höher als in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe (8,6 % bzw. 6,6 %). Auch die Inzidenz einer symptomatischen LVD war in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe niedriger (1,8 % in der Placebogruppe vs. 1,5 % in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Studie NEOSPHERE, in der die Patienten vier Zyklen mit Pertuzumab als neoadjuvante Behandlung erhielten, war die LVD-Inzidenz (in der Gesamtbehandlungsphase) in der mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5 %) als in der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9 %). In der mit Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVD.
• -In der Studie TRYPHAENA betrug die LVD-Inzidenz (in der Gesamtbehandlungsphase) in der Gruppe, die zunächst Pertuzumab plus Trastuzumab und 5-Fluoruracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) und anschliessend Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel erhalten hatte, 8,3 %, in der Gruppe, die Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3 % und in der mit Pertuzumab in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6 %. Die Inzidenz von symptomatischer LVD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3 % (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel) und ebenso 1,3 % in der Gruppe, die Pertuzumab in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Pertuzumab plus Trastuzumab und FEC, gefolgt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVD.
• -In der neoadjuvanten Phase der Studie BERENICE betrug die Inzidenz einer symptomatischen LVD der NYHA-Klasse III/IV (Stauungsinsuffizienz gemäss NCI-CTCAE v.4) in der mit dosisdichtem AC und anschliessend mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe 1,5 %, während in der mit FEC und anschliessend mit Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe keiner der Patienten (0 %) eine symptomatische LVD entwickelte. In der mit dosisdichtem AC und anschliessend mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe betrug die Inzidenz einer asymptomatischen LVD (Verringerung der Ejektionsfraktion gemäss preferred term NCI-CTCAE v.4) 7 % und in der mit FEC und anschliessend mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe 3,5 %.
• -In der Studie APHINITY betrug die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % < 1 % (0,6 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten vs. 0,2 % der Patienten in der Placebogruppe). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs 46,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und 66,7 % der Patienten in der Placebogruppe wieder erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Die Mehrzahl der Ereignisse wurde bei Patienten unter Behandlung mit Anthracyclin berichtet. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % wurden bei 2,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und bei 2,8 % der Patienten in der Placebogruppe berichtet, wobei sich 79,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und 80,6 % der Patienten in der Placebogruppe zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erholt hatten.
• -Infusionsbedingte Reaktion
• -Eine infusionsbedingte Reaktion war in den Pivotstudien als jedes Ereignis definiert, das während einer Infusion oder am selben Tag wie die Infusion als Ãœberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokinfreisetzungssyndrom gemeldet wurde. In der Studie CLEOPATRA wurde die Initialdosis von Pertuzumab am Tag vor Trastuzumab und Docetaxel gegeben, um die Untersuchung von mit Pertuzumab im Zusammenhang stehenden Reaktionen zu ermöglichen. Am ersten Tag, an dem nur Pertuzumab gegeben wurde, betrug die Gesamthäufigkeit infusionsbedingter Reaktionen in der Placebogruppe 9,8 % und in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe 13,2 %, wobei die meisten Reaktionen leicht oder mittelstark waren. Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe waren Pyrexie, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Asthenie, Ãœberempfindlichkeit und Erbrechen.
• -Im zweiten Zyklus, in dem alle Wirkstoffe am selben Tag gegeben wurden, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Ãœberempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den Studien mit Behandlungen im neoadjuvanten und adjuvanten Setting wurde Pertuzumab am selben Tag wie die anderen Studienmedikamente gegeben. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 18,6 % – 25,0 % der Patienten am ersten Tag der Gabe von Pertuzumab (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) auf. Art und Schweregrad der Ereignisse stimmten mit den in der Studie CLEOPATRA beobachteten überein, wobei die meisten Reaktionen leicht oder mittelstark waren.
• -Ãœberempfindlichkeit/Anaphylaxie
• -In der Studie CLEOPATRA betrug die Gesamthäufigkeit der als Ãœberempfindlichkeit/Anaphylaxie berichteten Ereignisse bei den Patienten in der Placebogruppe 9,3 % und bei den mit Pertuzumab behandelten Patienten 11,3 %, wobei 2,5 % bzw. 2,0 % dieser Ereignisse vom NCI-CTCAE (Version 3) Grad 3–4 waren. Insgesamt entwickelten 2 Patienten in der Placebogruppe und 4 Patienten in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe eine Anaphylaxie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insgesamt waren die meisten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen leicht oder mittelstark und gingen während der Behandlung zurück. Basierend auf Änderungen der Studienbehandlung wurden die meisten Reaktionen als sekundär zu Docetaxel-Infusionen eingestuft.
• -Die in den Studien im neoadjuvanten und adjuvanten Setting aufgetretenen Ãœberempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse waren konsistent mit denen in der Studie CLEOPATRA. In der Studie NEOSPHERE entwickelten zwei Patienten in der mit Pertuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. Sowohl in der Studie TRYPHAENA als auch in der Studie APHINITY war die Gesamthäufigkeit von Ãœberempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Pertuzumab und TCH behandelten Gruppe am höchsten (13,2 % bzw. 7,6 %), wobei 2,6 % bzw. 1,3 % der Ereignisse vom NCI-CTCAE Grad 3–4 waren.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo die Möglichkeit der Entwicklung einer Immunantwort.
• -Die Ergebnisse von Immunogenitäts-Assays hängen stark von mehreren Faktoren ab, beispielsweise von der Sensitivität und Spezifität des Assays, der Methode des Assays, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probennahme, der Begleitmedikation und der Grunderkrankung. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von behandlungsbedingten Antikörpern gegen Phesgo mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• -In der FEDERICA-Studie betrug die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab und Trastuzumab bei Patienten unter Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab 3 % (7/237) bzw. 0,4 % (1/237).
• -Die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase alfa betrug bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo 4,8 % (11/231), 0,9 % (2/232) bzw. 0,9 % (2/225). Die klinische Relevanz der Entwicklung von Antikörpern gegen Pertuzumab, Trastuzumab oder humaner Hyaluronidase alfa nach Behandlung mit Phesgo ist nicht bekannt.
• -Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo (oder umgekehrt)
• -Der Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab (oder umgekehrt) gab zu keinen neuen oder klinisch relevanten Sicherheitsbedenken Anlass. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse standen im Einklang mit jenen, die in der Studie FEDERICA und in früheren Studien mit der intravenösen Darreichungsform von Pertuzumab und Trastuzumab gemeldet wurden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von Phesgo in klinischen Studien beim Menschen vor. Die höchste geprüfte Dosis von Phesgo beträgt 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Dysfonction ventriculaire gauche
• +Dans l'étude FEDERICA, l'incidence de l'insuffisance cardiaque symptomatique (classe III ou IV de la NYHA) avec une baisse de la FEVG d'au moins 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale et < 50% était de 0,4% chez les patients traités par Phesgo vs 0% chez les patients ayant reçu le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab. Parmi les patients atteints d'une insuffisance cardiaque symptomatique, tous les patients traités par Phesgo s'étaient rétablis (rétablissement défini comme 2 mesures consécutives de la FEVG supérieures à 50%) à la date de clôture de recueil des données. Des baisses asymptomatiques ou légèrement symptomatiques (classe II de la NYHA) de la FEVG d'au moins 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale et < 50% (confirmées par la deuxième mesure de la FEVG) ont été rapportées chez 0,4% des patients traités par Phesgo et chez 0,8% des patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab, parmi lesquels aucun des patients traités par Phesgo ni des patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab ne s'était rétabli à la date de clôture du recueil des données.
• +Réactions liées à l'injection/la perfusion
• +Dans l'étude FEDERICA, une réaction liée à l'injection/la perfusion était définie comme toute réaction systémique rapportée dans les 24 heures après l'administration de Phesgo ou du pertuzumab intraveineux en association avec l'administration de trastuzumab. Des réactions liées à l'injection ont été rapportées chez 1,2% des patients traités par Phesgo et des réactions liées à la perfusion chez 10,3% des patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab.
• +Des réactions au site d'injection (définies comme toute réaction locale signalée dans les 24 heures après l'administration de Phesgo) ont été rapportées chez 12,9% des patients traités par Phesgo et tous ces événements étaient de grade 1 ou 2.
• +Réactions d'hypersensibilité/Anaphylaxie
• +Dans l'étude FEDERICA, la fréquence globale des événements d'hypersensibilité/anaphylaxie rapportés en lien avec un traitement ciblé anti-HER2 était de 1,6% tant chez les patients traités par Phesgo que chez ceux traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab, et aucun de ces événements n'était de grade 3–4 selon la classification NCI-CTCAE (version 4) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pertuzumab intraveineux et trastuzumab
• +Dysfonction ventriculaire gauche
• +Dans l'étude CLEOPATRA, l'incidence de la DVG pendant le traitement de l'étude était plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe pertuzumab (8,6% vs 6,6%). L'incidence d'une DVG symptomatique était également plus faible dans le groupe pertuzumab (1,8% dans le groupe placebo vs 1,5% dans le groupe pertuzumab) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude NEOSPHERE, dans laquelle les patients ont reçu quatre cycles de pertuzumab en traitement néoadjuvant, l'incidence de la DVG (durant la période totale de traitement) était plus élevée dans le groupe pertuzumab, trastuzumab et docétaxel (7,5%) que dans le groupe trastuzumab et docétaxel (1,9%). Un cas de DVG symptomatique a été observé dans le groupe pertuzumab et trastuzumab.
• +Dans l'étude TRYPHAENA, l'incidence de la DVG (durant la période totale de traitement) était de 8,3% dans le groupe ayant reçu tout d'abord pertuzumab plus trastuzumab et 5-fluoruracile, épirubicine et cyclophosphamide (FEC), puis pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel, de 9,3% dans le groupe ayant reçu pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel après FEC et de 6,6% dans le groupe traité par pertuzumab en association avec TCH. L'incidence de la DVG symptomatique (insuffisance cardiaque congestive) était de 1,3% dans le groupe ayant reçu pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel après FEC (à l'exception d'un patient ayant présenté une DVG symptomatique au cours du traitement par FEC avant de recevoir pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel) et également de 1,3% dans le groupe traité par pertuzumab en association avec TCH. Dans le groupe traité par pertuzumab plus trastuzumab et FEC, puis par pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel, aucun des patients n'a développé de DVG symptomatique.
• +Dans la phase néoadjuvante de l'étude BERENICE, l'incidence de la DVG symptomatique de classe III/IV de la NYHA (insuffisance cardiaque congestive selon la classification NCI-CTCAE v. 4) a été de 1,5% dans le groupe traité par AC à dose densifiée, puis par pertuzumab plus trastuzumab et paclitaxel, tandis qu'aucun des patients (0%) du groupe traité par FEC, puis par pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel n'a développé de DVG symptomatique. L'incidence de la DVG asymptomatique (baisse de la fraction d'éjection selon les termes préférentiels de la classification NCI-CTCAE v.4) était de 7% dans le groupe traité par AC à dose densifiée, puis par pertuzumab plus trastuzumab et paclitaxel et de 3,5% dans le groupe traité par FEC, puis par pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel.
• +Dans l'étude APHINITY, l'incidence de l'insuffisance cardiaque symptomatique (classe III ou IV de la NYHA) avec une baisse de la FEVG d'au moins 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale et < 50% était < 1% (0,6% chez les patients traités par le pertuzumab vs 0,2% chez les patients du groupe placebo). Parmi les patients atteints d'une insuffisance cardiaque symptomatique, 46,7% des patients traités par le pertuzumab et 66,7% des patients du groupe placebo s'étaient rétablis (rétablissement défini comme 2 mesures consécutives de la FEVG supérieures à 50%) à la date de clôture de recueil des données. La majorité des événements ont été rapportés chez des patients traités par des anthracyclines. Des baisses asymptomatiques ou légèrement symptomatiques (classe II de la NYHA) de la FEVG d'au moins 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale et < 50% ont été rapportées chez 2,7 % des patients traités par le pertuzumab et chez 2,8% des patients du groupe placebo; 79,7% des patients traités par le pertuzumab et 80,6% des patients du groupe placebo s'étaient rétablis à la date de clôture du recueil des données.
• +Réaction liée à la perfusion
• +Une réaction liée à la perfusion était définie dans les études pivots comme tout événement signalé au cours d'une perfusion ou le même jour de la perfusion comme une hypersensibilité, une réaction anaphylactique, une réaction aiguë à la perfusion ou un syndrome de relargage de cytokines. Dans l'étude CLEOPATRA, la dose initiale de pertuzumab a été administrée le jour précédant l'administration du trastuzumab et du docétaxel afin de permettre l'examen des réactions associées au pertuzumab. Le premier jour, au cours duquel seul le pertuzumab a été administré, la fréquence globale des réactions liées à la perfusion était de 9,8% dans le groupe placebo et de 13,2% dans le groupe traité par le pertuzumab, avec une majorité de réactions légères ou modérées. Les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥1,0%) dans le groupe traité par le pertuzumab étaient une fièvre, des frissons, une fatigue, des céphalées, une asthénie, une hypersensibilité et des vomissements.
• +Durant le second cycle au cours duquel tous les principes actifs ont été administrés le même jour, les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥1,0%) dans le groupe traité par le pertuzumab étaient une fatigue, une hypersensibilité au médicament, une dysgueusie, une hypersensibilité, des myalgies et des vomissements (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques en situation néoadjuvante et adjuvante, le pertuzumab a été administré le même jour que les autres médicaments de l'étude. Chez 18,6% – 25,0% des patients, les réactions liées à la perfusion sont survenues le premier jour de l'administration du pertuzumab (en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie). Le type et la gravité des événements étaient cohérents avec ceux observés dans l'étude CLEOPATRA et la majorité des réactions étaient légères ou modérées.
• +Hypersensibilité/Anaphylaxie
• +Dans l'étude CLEOPATRA, la fréquence globale des événements rapportés comme une hypersensibilité/anaphylaxie était de 9,3% chez les patients du groupe placebo et de 11,3% chez les patients traités par le pertuzumab, et respectivement 2,5% et 2,0% de ces événements étant de grade 3–4 selon la classification NCI-CTCAE (version 3). Au total, 2 patients du groupe placebo et 4 patients du groupe pertuzumab ont présenté une anaphylaxie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Globalement, la majorité des réactions d'hypersensibilité étaient légères ou modérées et se sont résolues au cours du traitement. Sur la base des modifications apportées au traitement à l'étude, la plupart des réactions ont été évaluées comme secondaires aux perfusions de docétaxel.
• +Dans les études cliniques en situation néoadjuvante et adjuvante, les événements d'hypersensibilité/anaphylaxie étaient cohérents avec ceux observés dans l'étude CLEOPATRA. Dans l'étude NEOSPHERE, deux patients du groupe traité par le pertuzumab et le docétaxel ont présenté une anaphylaxie. Dans les études TRYPHAENA et APHINITY, la fréquence globale des réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques a été la plus élevée dans le groupe traité par le pertuzumab et TCH (respectivement de 13,2% et 7,6%), et respectivement 2,6% et 1,3% des événements étaient des réactions de grade 3-4 selon la classification NCI-CTCAE.
• +Immunogénicité
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, le développement d'une réaction immunitaire est possible chez les patients traités par le Phesgo.
• +Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent fortement de plusieurs facteurs, par exemple de la sensibilité et de la spécificité du test, de la méthode du test, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement des échantillons, du traitement associé et de la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Phesgo avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
• +Dans l'étude FEDERICA, l'incidence des anticorps anti-pertuzumab et anti-trastuzumab liés au traitement était respectivement de 3% (7/237) et 0,4% (1/237) chez les patients traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab.
• +L'incidence des anticorps anti-pertuzumab, anti-trastuzumab et anti-hyaluronidase alfa humaine, liés au traitement, était respectivement de 4,8% (11/231), 0,9% (2/232) et 0,9% (2/225) chez les patients traités par Phesgo. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-pertuzumab, anti-trastuzumab ou anti-hyaluronidase alfa humaine après traitement par Phesgo n'est pas connue.
• +Passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo (ou vice versa)
• +Le passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo (ou vice versa) n'a donné lieu à aucun problème de sécurité nouveau ou cliniquement pertinent. Les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux rapportés dans l'étude FEDERICA et dans les études antérieures menées avec la forme galénique intraveineuse de pertuzumab et le trastuzumab (voir «Efficacité clinique»).
• +Annonce d'effets secondaires présumés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucune expérience en matière de surdosage de Phesgo dans les études cliniques chez l'être humain. La dose la plus élevée de Phesgo évaluée est de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pertuzumab und Trastuzumab sind rekombinante, humanisierte monoklonale Antikörper vom Immunglobulin-Subtyp IgG1κ gegen den Rezeptor des humanen epidermalen Wachstumsfaktors 2 (HER2, auch als c-erbB-2 bezeichnet), ein Transmembranglykoprotein mit intrinsischer Tyrosinkinaseaktivität. Pertuzumab und Trastuzumab binden an verschiedene HER2-Epitope, d.h. an die Subdomänen II bzw. IV, ohne zu konkurrieren, und haben komplementäre Mechanismen zur Störung der Signalübertragung über HER2. Daraus ergibt sich eine verstärkte antiproliferative Aktivität in vitro und in vivo, wenn Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination angewendet werden.
• -Darüber hinaus bewirkt der Fc-Teil des IgG1-Gerüsts der beiden Antikörper eine starke Aktivierung der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC). In vitro wirkt die ADCC sowohl von Pertuzumab als auch von Trastuzumab vor allem auf HER2-überexprimierende Krebszellen und weniger auf Krebszellen ohne Ãœberexpression von HER2.
• -Pharmakodynamik
• -Klinische Wirksamkeit
• -In diesem Abschnitt sind die klinischen Erfahrungen bei Anwendung von Phesgo und intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab bei Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium und metastasierendem Brustkrebs beschrieben. In allen nachstehend genannten Studien wurde die Ãœberexpression von HER2 in einem Zentrallabor bestimmt und war definiert als IHC-Score von 3+ oder als ISH-Amplifizierungsverhältnis von ≥2,0.
• -Brustkrebs im Frühstadium
• -Fixdosiskombination von Pertuzumab und Trastuzumab Phesgo
• +Mécanisme d'action
• +Le pertuzumab et le trastuzumab sont des anticorps monoclonaux humanisés recombinants du sous-type d'immunoglobulines IgG1κ, dirigés contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2, appelé aussi c-erbB-2), une glycoprotéine transmembranaire à activité tyrosine kinase intrinsèque. Le pertuzumab et le trastuzumab se lient à différents épitopes de HER2, à savoir aux sous-domaines II et IV, sans entrer en compétition, et ont des mécanismes complémentaires d'inhibition de la signalisation induite par HER2. Il en résulte une activité antiproliférative accrue in vitro et in vivo, lorsque le pertuzumab et le trastuzumab sont utilisés en association.
• +Par ailleurs, le fragment Fc de la structure IgG1 des deux anticorps provoque une forte activation de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). In vitro, l'ADCC induite par le pertuzumab et par le trastuzumab s'exerce avant tout sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, et moins sur les cellules cancéreuses ne surexprimant pas HER2.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +Cette rubrique présente l'expérience clinique acquise avec Phesgo et avec le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif au stade précoce ou métastatique. Dans toutes les études mentionnées ci-dessous, la surexpression de HER2 a été déterminée dans un laboratoire centralisé et était définie comme un score 3+ par IHC ou comme un rapport d'amplification ≥2,0 par HIS.
• +Cancer du sein au stade précoce
• +Phesgo, association à dose fixe de pertuzumab et de trastuzumab
• -FEDERICA ist eine offene, multizentrische, randomisierte Studie bei 500 Patienten mit HER2-positivem, resezierbarem Mammakarzinom im Frühstadium oder mit lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom mit einer Tumorgrösse > 2 cm oder nodal-positivem Mammakarzinom im neoadjuvanten und adjuvanten Setting*. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 8 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie bei gleichzeitiger Gabe von 4 Zyklen entweder von Phesgo oder von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab während der Zyklen 5 bis 8. Die Prüfärzte wählten für einzelne Patienten eine der zwei folgenden neoadjuvanten Chemotherapie-Regimes aus:
• -·4 Zyklen mit Doxorubicin (60 mg/m2) und Cyclophosphamid (600 mg/m2) alle 2 Wochen, gefolgt von Paclitaxel (80 mg/m2) wöchentlich für 12 Wochen.
• -·4 Zyklen mit Doxorubicin (60 mg/m2) und Cyclophosphamid (600 mg/m2) alle 3 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen mit Docetaxel (75 mg/m2 im ersten Zyklus und dann 100 mg/m2 in den anschliessenden Zyklen nach Ermessen des Prüfarztes) alle 3 Wochen.
• -* Der Gebrauch von Phesgo bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs beruht auf einer Extrapolation von Daten aus intravenöser Anwendung.
• -Nach der Operation setzten die Patienten die Therapie mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab entsprechend der Behandlung vor der Operation für weitere 14 Zyklen fort, bis insgesamt 18 Zyklen einer auf HER2 abzielenden Therapie erreicht waren. Die Patienten erhielten ausserdem eine adjuvante Strahlentherapie und eine endokrine Therapie entsprechend der vor Ort üblichen Praxis. Im adjuvanten Setting war die Anwendung von intravenösem Trastuzumab anstelle von subkutan gegebenem Trastuzumab nach Ermessen des Prüfarztes zulässig. Die auf HER2 abzielende Therapie wurde, wie in der folgenden Tabelle 3 angegeben, alle 3 Wochen gegeben:
• -Tabelle 3: Dosierung und Anwendung von Phesgo, intravenösem Pertuzumab, intravenösem Trastuzumab und subkutanem Trastuzumab
• -Medikament Verabreichung Dosis
• -Aufsättigung Erhaltung
• -Phesgo Subkutane Injektion 1200 mg/600 mg 600 mg/600 mg
• -Pertuzumab Intravenöse Infusion 840 mg 420 mg
• -Trastuzumab Intravenöse Infusion 8 mg/kg 6 mg/kg
• -Trastuzumab Subkutane Injektion 600 mg
• +FEDERICA est une étude ouverte, multicentrique, randomisée, menée chez 500 patients souffrant de cancer du sein HER2 positif, résécable, au stade précoce, ou de cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) avec une taille de la tumeur > 2 cm ou une atteinte ganglionnaire, en situation néoadjuvante et adjuvante*. Les patients ont été randomisés et ont reçu 8 cycles d'une chimiothérapie néoadjuvante avec administration concomitante de 4 cycles de Phesgo ou de pertuzumab intraveineux et de trastuzumab au cours des cycles 5 à 8. Pour chaque patient, les investigateurs ont sélectionné l'un des deux schémas de chimiothérapie néoadjuvante suivants:
• +·4 cycles de doxorubicine (60 mg/m2) et de cyclophosphamide (600 mg/m2) toutes les 2 semaines, suivis de l'administration de paclitaxel (80 mg/m2) toutes les semaines pendant 12 semaines.
• +·4 cycles de doxorubicine (60 mg/m2) et de cyclophosphamide (600 mg/m2) toutes les 3 semaines, suivis de 4 cycles de docétaxel (75 mg/m2 pendant le premier cycle, puis de 100 mg/m2 au cours des cycles suivants à l'appréciation de l'investigateur) toutes les 3 semaines.
• +* L'utilisation de Phesgo chez les patients atteints de cancer du sein métastatique repose sur une extrapolation des données obtenues avec l'administration intraveineuse.
• +Après la chirurgie, les patients ont poursuivi le traitement par Phesgo ou par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab qu'ils recevaient avant la chirurgie, pendant 14 cycles supplémentaires, jusqu'à atteindre au total 18 cycles de thérapie ciblée anti-HER2. Les patients ont reçu en outre une radiothérapie adjuvante et un traitement endocrinienune, conformément à la pratique habituelle locale. En situation adjuvante, l'administration du trastuzumab intraveineux à la place du trastuzumab sous-cutané était autorisée à l'appréciation de l'investigateur. La thérapie ciblée anti-HER2 a été administrée toutes les 3 semaines conformément au tableau 3 ci-dessous:
• +Tableau 3: Posologie et administration de Phesgo, du pertuzumab intraveineux, du trastuzumab intraveineux et du trastuzumab sous-cutané
• +Médicament Administration Dose
• +Saturation Entretien
• +Phesgo Injection sous-cutanée 1200 mg/600 mg 600 mg/600 mg
• +Pertuzumab Perfusion intraveineuse 840 mg 420 mg
• +Trastuzumab Perfusion intraveineuse 8 mg/kg 6 mg/kg
• +Trastuzumab Injection sous-cutanée 600 mg
• -Die Studie FEDERICA war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (CTal) von Pertuzumab in Phesgo in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (primärer Endpunkt) aufzuzeigen. Weitere sekundäre Endpunkte schlossen die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (CTal) von Trastuzumab in Phesgo in Zyklus 7 verglichen mit intravenösem Trastuzumab, die Wirksamkeit [vollständige pathologische Remission insgesamt bzw. total pathological complete response (tpCR)] und Sicherheitsergebnisse ein. Die demografischen Daten waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen und das mediane Alter der in der Studie behandelten Patienten betrug 51 Jahre. Abgesehen von 2 Patienten waren alle Patienten weiblich. Die meisten Patienten waren nodal-positiv (57,6 %), hatten einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (61,2 %) und waren Kaukasier (65,8 %).
• -Die Nichtunterlegenheit der Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab in Phesgo wurde aufgezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Die Analyse des sekundären Wirksamkeitsendpunktes tpCR, definiert als Nichtvorliegen einer invasiven Erkrankung in Brust und Achsel (ypT0/is, ypN0), ist in Tabelle 4 gezeigt.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der vollständigen pathologischen Remission insgesamt (tpCR)
• - Phesgo (n = 248) Intravenöses Pertuzumab + Trastuzumab (n = 252)
• +L'étude FEDERICA était conçue pour démontrer la non-infériorité de la concentration minimale sérique (Cmin) du pertuzumab contenu dans Phesgo par rapport au pertuzumab intraveineux au cours du cycle 7 (c.-à-d. avant l'administration de la dose au cours du cycle 8) (principal critère d'évaluation). Les critères d'évaluation secondaires additionnels comprenaient la non-infériorité de la concentration minimale sérique (Cmin) du trastuzumab contenu dans Phesgo par rapport au trastuzumab intraveineux au cours du cycle 7, l'efficacité [réponse pathologique complète totale ou total pathological complete response (tpCR)] et les résultats de sécurité. Les données démographiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement, et l'âge médian des patients traités dans l'étude était de 51 ans. Tous les patients, sauf deux, étaient des femmes. La majorité des patients présentaient une atteinte ganglionnaire (57,6%), avaient une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs (61,2%) et étaient caucasiens (65,8%).
• +La non-infériorité de l'exposition au pertuzumab et au trastuzumab contenus dans Phesgo a été démontrée (voir «Pharmacocinétique»). L'analyse du critère d'efficacité secondaire tpCR, défini comme l'absence de maladie invasive dans le sein et la zone axillaire (ypT0/is, ypN0) est présentée dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Résumé de la réponse pathologique complète totale (tpCR)
• + Phesgo (n = 248) Pertuzumab intraveineux + trastuzumab (n = 252)
• -Exaktes 95%-KI für die tpCR-Rate1 (53,28; 65,84) (52,18; 65,64)
• -Unterschied bzgl. der tpCR-Rate (s.c. Arm minus i.v. Arm) 0,15
• -95%-KI für den Unterschied bzgl. der tpCR-Rate2 -8,67 bis 8,97
• +IC à 95% exact pour le taux de tpCR1 (53,28; 65,84) (52,18; 65,64)
• +Différence de taux de tpCR (bras s.c. minus bras i.v.) 0,15
• +IC à 95% pour la différence de taux de tpCR2 -8,67 à 8,97
• -1 Konfidenzintervall für einen Einstichproben-Binomialtest unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode.
• -2 Bei dieser Berechnung wurde eine Kontinuitätskorrektur nach Hauck-Anderson durchgeführt.
• +1 Intervalle de confiance pour un échantillon binomial en utilisant la méthode de Pearson-Clopper.
• +2 Une correction de continuité d'Anderson et Hauck a été utilisée dans ce calcul.
• -In der Studie MO40628 wurde die Sicherheit der Umstellung von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo (und umgekehrt) untersucht, wobei als primärer Endpunkt die Patientenpräferenz für Phesgo bewertet werden sollte. Insgesamt wurden 160 Patienten in diese zweiarmige Cross-over-Studie aufgenommen: 80 von ihnen wurden randomisiert Arm A zugeteilt (3 Zyklen mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab, danach 3 Zyklen Phesgo), 80 Patienten wurden randomisiert Arm B zugeteilt (3 Zyklen Phesgo, danach 3 Zyklen mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab). Anschliessend konnten die Patienten wählen, ob sie die Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab oder mit Phesgo fortsetzen, bis insgesamt 18 Zyklen einer auf HER2 abzielenden Therapie erreicht waren.
• -Gemäss der primären Analyse gaben 136 der 160 Patienten (85 %) an, das subkutan verabreichte Phesgo gegenüber intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung einen kürzeren Aufenthalt in der Klinik erfordert. 22 von 160 Patienten (14 %) gaben an, intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab gegenüber Phesgo vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung angenehmer wahrgenommen wurde. Zwei von 160 Patienten (1 %) gaben keiner Art der Verabreichung den Vorzug.
• -Unter den Patienten in Arm A war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nach der Umstellung von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo ähnlich. In Arm A betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (i.v.) 77,5 % und während der Zyklen 4 bis 6 (s.c.) 72,5 %. In Arm B betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (s.c.) 77,5 % und während der Zyklen 4 bis 6 (i.v.) 63,8 %. Die Gesamtzahl der Ereignisse war ungeachtet der verabreichten Therapie während der Zyklen 1 bis 3 höher als während der Zyklen 4 bis 6.
• -Intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab
• -Weitere Angaben und klinische Daten über intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab sind im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» der Fachinformation von Perjeta zu finden. Dieser enthält auch eine Beschreibung des Designs und der Ergebnisse von Zulassungsstudien, die mit Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium oder metastasierendem Brustkrebs durchgeführt wurden.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit von Phesgo zwischen Patienten ≥65 (n = 26) und solchen < 65 Jahren (n = 222) festgestellt.
• -Bei intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab war die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei Patienten ≥65 Jahren (n = 418) jedoch mindestens 5 % höher als bei Patienten < 65 Jahren (n = 2926): verringerter Appetit, Anämie, Gewichtsabnahme, Asthenie, Dysgeusie, periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie und Durchfall.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phesgo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht ermittelt.
• -Pharmakokinetik
• -In Tabelle 5 ist die Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab nach subkutaner Verabreichung von Phesgo (1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab als Initialdosis, gefolgt von 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab alle 3 Wochen) in der FEDERICA-Studie gezeigt. Die pharmakokinetischen (PK) Ergebnisse für den primären Endpunkt der Talkonzentration (CTal) von Pertuzumab in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) zeigten die Nichtunterlegenheit von Pertuzumab in Phesgo (geometrischer Mittelwert 88,7 µg/ml) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (geometrischer Mittelwert 72,4 µg/ml) mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1,22 (90%-KI: 1,14–1,31). Die untere Grenze des zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab betrug 1,14 und war damit höher als die vorab definierte Grenze von 0,8.
• -Die PK-Ergebnisse für den sekundären Endpunkt der CTal von Trastuzumab in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) zeigten die Nichtunterlegenheit von Trastuzumab in Phesgo (geometrischer Mittelwert 57,5 µg/ml) verglichen mit intravenösem Trastuzumab (geometrischer Mittelwert 43,2 µg/ml) mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1,33 (90%-KI: 1,24–1,43).
• -Unter Heranziehung gepoolter Daten zur PK von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab aus der FEDERICA-Studie wurde ein Populations-PK-Modell von Pertuzumab mit linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment erstellt, um die gemessenen PK-Konzentrationen von Pertuzumab nach subkutaner Gabe von Phesgo und intravenöser Gabe von Pertuzumab zu beschreiben.
• -Unter Heranziehung gepoolter Daten zur PK von Trastuzumab aus der Phase-III-Studie BO22227 (HannaH) zu subkutanem Trastuzumab vs. intravenösem Trastuzumab wurde ein Populations-PK-Modell mit paralleler linearer und nichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment erstellt, um die gemessenen PK-Konzentrationen nach intravenöser Gabe von Trastuzumab oder subkutaner Gabe von Trastuzumab bei HER2-positiven EBC-Patienten zu beschreiben. Die PK-Analyse unter Verwendung des Populations-PK-Modells aus der Studie HannaH zeigte, dass Pertuzumab in Phesgo keinen Einfluss auf die PK von Trastuzumab in Phesgo hatte, da die PK von Trastuzumab in Phesgo und die PK von subkutanem Trastuzumab einheitlich waren.
• -Die mittels Populations-PK vorhergesagte Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition ist in der folgenden Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition (Median mit 5.–95. Perzentil) nach subkutaner Gabe von Phesgo oder intravenöser Gabe von Pertuzumab oder Trastuzumaba
• -Parameter Pertuzumab in Phesgo Intravenöses Pertuzumab Trastuzumab in Phesgob Intravenöses Trastuzumabb
• -CTal (µg/ml) Zyklus 5 85,1 (48,7 – 122,5) 74,9 (47,8 – 99,8) 27,7 (13,6 – 43,2) 31,4 (21,1 – 50,9)
• -Zyklus 7 88,9 (51,8 – 142,5) 78,5 (41,3 – 114,9) 57,5 (27,2 – 92,7) 44,9 (29,7 – 76,2)
• -Cmax (µg/ml) Zyklus 5 106,5 (62,9 – 152,6) 304,8 (191,1– 409,7) 44,6 (31,0 – 63,1) 172,9 (133,7 – 238,9)
• -Zyklus 7 149,5 (88,5 – 218,5) 225,9 (158,5 – 301,8) 117,3 (72,2 – 166,6) 169,1 (130,6 – 238,9)
• -AUC0-21 Tage (µg/ml•Tag) Zyklus 5 2306,9 (1388,4 – 3376,2) 2519,7 (1898,4 – 3138,9) 1023,8 (634,3 – 1442,6) 1341,0 (1033,1 – 2029,0)
• -Zyklus 7 2569,3 (1487,4 – 3786,1) 2454,3 (1561,4 – 3346,1) 1838,7 (1024,3 – 2715,5) 1668,6 (1264,7 – 2576,9)
• +L'étude MO40628 a évalué la sécurité du passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo (et vice versa), la préférence des patients pour Phesgo étant le critère d'évaluation principal. Au total, 160 patients ont été inclus dans cette étude croisée à deux bras: 80 patients ont été randomisés dans le bras A (3 cycles de pertuzumab intraveineux et de trastuzumab, puis 3 cycles de Phesgo) et 80 patients ont été randomisés dans le bras B (3 cycles de Phesgo, puis 3 cycles de pertuzumab et de trastuzumab intraveineux). Les patients pouvaient ensuite choisir de poursuivre le traitement par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab ou par Phesgo, jusqu'à atteindre 18 cycles au total d'un traitement ciblé anti-HER2.
• +Selon l'analyse primaire, 136 des 160 patients (85%) ont indiqué préférer Phesgo administré par voie sous-cutané au pertuzumab intraveineux et au trastuzumab. La raison principale était que l'administration nécessitait un séjour hospitalier plus court. 22 des 160 patients (14%) ont indiqué préférer le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab à Phesgo. La raison principale était que l'administration était perçue comme plus agréable. Deux des 160 patients (1%) n'ont préféré aucun des modes d'administration.
• +Parmi les patients du bras A, l'incidence des effets indésirables était similaire après le passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo. Dans le bras A, l'incidence des effets indésirables était de 77,5% au cours des cycles 1 à 3 (i.v.), et de 72,5% au cours des cycles 4 à 6 (s.c.) Dans le bras B, l'incidence des effets indésirables était de 77,5% au cours des cycles 1 à 3 (s.c.), et de 63,8% au cours des cycles 4 à 6 (i.v.) Le nombre total d'événements était plus élevé au cours des cycles 1 à 3 qu'au cours des cycles 4 à 6, quel que soit le traitement administré.
• +Pertuzumab intraveineux et trastuzumab
• +D'autres informations et données cliniques portant sur le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab figurent à la rubrique «Efficacité clinique» de l'information professionnelle de Perjeta. Celle-ci contient également une description de la conception et des résultats des études d'homologation réalisées chez des patients atteints de cancer du sein HER2 positif au stade précoce ou métastatique.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Aucune différence d'efficacité et de sécurité de Phesgo n'a été constatée entre les patients ≥65 ans (n = 26) et ceux < 65 ans (n = 222).
• +Cependant, avec le pertuzumab intraveineux associé au trastuzumab, les effets indésirables observés, tous grades confondus, avec une incidence supérieure d'au moins 5% chez les patients ≥65 ans (n = 418) par rapport à l'incidence chez les patients < 65 ans (n = 2926), ont été les suivants: baisse de l'appétit, anémie, perte de poids, asthénie, dysgueusie, neuropathie périphérique, hypomagnésémie et diarrhée.
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +La sécurité et l'efficacité de Phesgo pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Pharmacocinétique
• +Le tableau 5 présente l'exposition au pertuzumab et au trastuzumab après administration sous-cutanée de Phesgo (1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab en dose initiale, suivis de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab toutes les 3 semaines) dans l'étude FEDERICA. Les résultats pharmacocinétiques (PC) pour le critère d'évaluation principal, la concentration minimale (Cmin) du pertuzumab pendant le cycle 7 (c.-à-d. avant l'administration de la dose pendant le cycle 8), ont démontré la non-infériorité du pertuzumab contenu dans Phesgo (moyenne géométrique de 88,7 µg/ml) par rapport au pertuzumab intraveineux (moyenne géométrique de 72,4 µg/ml) avec un rapport des moyennes géométriques de 1,22 (IC à 90%: 1,14–1,31). La limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% pour le rapport des moyennes géométriques du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux était de 1,14 et était donc supérieure à la limite prédéfinie de 0,8.
• +Les résultats PC pour le critère d'évaluation secondaire, la Cmin du trastuzumab pendant le cycle 7 (c.-à-d. avant l'administration de la dose pendant le cycle 8), ont démontré la non-infériorité du trastuzumab contenu dans Phesgo (moyenne géométrique de 57,5 µg/ml) par rapport au trastuzumab intraveineux (moyenne géométrique de 43,2 µg/ml) avec un rapport des moyennes géométriques de 1,33 (IC à 90%: 1,24–1,43).
• +En utilisant les données regroupées de l'étude FEDERICA sur la PC du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux, un modèle PC de population du pertuzumab avec élimination linéaire du compartiment central a été établi pour décrire les concentrations PC mesurées de pertuzumab après administration sous-cutanée de Phesgo et après administration intraveineuse du pertuzumab.
• +En utilisant les données regroupées de l'étude de phase III BO22227 (HannaH) sur la PC du trastuzumab sous-cutané vs trastuzumab intraveineux, un modèle PC de population avec élimination parallèle linéaire et non linéaire du compartiment central a été établi pour décrire les concentrations PC mesurées après administration intraveineuse de trastuzumab et après administration sous-cutanée de trastuzumab chez des patients atteints d'EBC HER2 positif. L'analyse PC à l'aide du modèle PC de population de l'étude HannaH a montré que le pertuzumab contenu dans Phesgo n'avait aucune influence sur la PC du trastuzumab contenu dans Phesgo, car la PC du trastuzumab contenu dans Phesgo et la PC du trastuzumab sous-cutané étaient équivalentes.
• +L'exposition au pertuzumab et au trastuzumab prédite au moyen de la PC de population est résumée dans le tableau 5 ci-dessous.
• +Tableau 5: Exposition au pertuzumab et au trastuzumab (médiane avec 5e–95e percentiles) après administration sous-cutanée de Phesgo ou administration intraveineuse de pertuzumab ou de trastuzumaba
• +Paramètre Pertuzumab contenu dans Phesgo Pertuzumab intraveineux Trastuzumab contenu dans Phesgob Trastuzumab intraveineuxb
• +Cmin (µg/ml) Cycle 5 85,1 (48,7 – 122,5) 74,9 (47,8 – 99,8) 27,7 (13,6 – 43,2) 31,4 (21,1 – 50,9)
• +Cycle 7 88,9 (51,8 – 142,5) 78,5 (41,3 – 114,9) 57,5 (27,2 – 92,7) 44,9 (29,7 – 76,2)
• +Cmax (µg/ml) Cycle 5 106,5 (62,9 – 152,6) 304,8 (191,1– 409,7) 44,6 (31,0 – 63,1) 172,9 (133,7 – 238,9)
• +Cycle 7 149,5 (88,5 – 218,5) 225,9 (158,5 – 301,8) 117,3 (72,2 – 166,6) 169,1 (130,6 – 238,9)
• +AUC0-21 jours (µg/ml•jour) Cycle 5 2306,9 (1388,4 – 3376,2) 2519,7 (1898,4 – 3138,9) 1023,8 (634,3 – 1442,6) 1341,0 (1033,1 – 2029,0)
• +Cycle 7 2569,3 (1487,4 – 3786,1) 2454,3 (1561,4 – 3346,1) 1838,7 (1024,3 – 2715,5) 1668,6 (1264,7 – 2576,9)
• -a Gabe der ersten Dosis von Phesgo intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab in Zyklus 5.
• -bZur Simulation der PK von Trastuzumab wurde das Populations-PK-Modell aus der Studie BO22227 (HannaH) herangezogen.
• +a Administration de la première dose de Phesgo, du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab intraveineux au cours du cycle 5.
• +b Le modèle PC de population de l'étude BO22227 (HannaH) a été utilisé pour simuler la PC du trastuzumab.
• -Die mediane maximale Serumkonzentration (Cmax) von Pertuzumab in Phesgo und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) betrugen 157 µg/ml bzw. 3,82 Tage. Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,712, und die Rate der Absorption erster Ordnung (Ka) beträgt 0,348 (1/Tag).
• -Die mediane maximale Serumkonzentration (Cmax) von Trastuzumab in Phesgo und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) betrugen 114 µg/ml bzw. 3,84 Tage. Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,771, und die Rate der Absorption erster Ordnung (Ka) beträgt 0,404 (1/Tag).
• +La concentration sérique maximale (Cmax) médiane du pertuzumab contenu dans Phesgo et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) étaient respectivement de 157 µg/ml et 3,82 jours. Sur la base de l'analyse PC de population, la biodisponibilité absolue était de 0,712, et la vitesse d'absorption de premier ordre (Ka) était de 0,348 (1/jour).
• +La concentration sérique maximale (Cmax) médiane du trastuzumab contenu dans Phesgo et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) étaient respectivement de 114 µg/ml et 3,84 jours. Sur la base de l'analyse PC de population, la biodisponibilité absolue était de 0,771, et la vitesse d'absorption de premier ordre (Ka) était de 0,404 (1/jour).
• -Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug das Distributionsvolumen von Pertuzumab in Phesgo im zentralen (Vc) Kompartiment bei einem typischen Patienten 2,77 l.
• -Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug das Distributionsvolumen von subkutan angewendetem Trastuzumab im zentralen (Vc) Kompartiment bei einem typischen Patienten 2,91 l.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Phesgo wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden prinzipiell durch Katabolismus eliminiert.
• -Elimination
• -Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) betrug die Clearance von Pertuzumab in Phesgo 0,163 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug ungefähr 24,3 Tage.
• -Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) betrug die lineare Clearance von subkutan angewendetem Trastuzumab 0,111 l/Tag. Schätzungen zufolge liegen bei mindestens 95 % der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Konzentrationen < 1 μg/ml vor (ungefähr 3 % der für die Population prognostizierten Cmin,ss bzw. ein Washout von ungefähr 97 %).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formale Studie zur Pharmakokinetik von Phesgo bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen Studien zur PK von Phesgo bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
• -Die Analyse der Populations-PK von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab ergab, dass eine Nierenfunktionsstörung die Pertuzumab-Exposition nicht beeinflusst, allerdings wurden in die Populations-PK-Analysen nur begrenzte Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung einbezogen.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von subkutanem und intravenösem Trastuzumab hatten Nierenfunktionsstörungen keinen Einfluss auf den Verbleib von Trastuzumab.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei älteren Patienten durchgeführt.
• -In Populations-PK-Analysen von Pertuzumab in Phesgo und von intravenösem Pertuzumab hatte das Alter keinen erheblichen Einfluss auf die PK von Pertuzumab.
• -In Populations-PK-Analysen von subkutan oder intravenös angewendetem Trastuzumab hatte das Alter keinen Einfluss auf den Verbleib von Trastuzumab.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Mit Phesgo (Kombination aus Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase) wurden keine konventionelle sicherheitspharmakologische und toxikologische Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden und es wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie in Minipig durchgeführt.
• +Sur la base de l'analyse PC de population, le volume de distribution du compartiment central (Vc) du pertuzumab contenu dans Phesgo chez un patient standard était de 2,77 l.
• +Sur la base de l'analyse PC de population, le volume de distribution du compartiment central (Vc) du trastuzumab administré par voie sous-cutanée chez un patient standard était de 2,91 l.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme de Phesgo n'a pas été directement étudié. Les anticorps sont en principe éliminés par catabolisme.
• +Élimination
• +Sur la base de l'analyse PC de population, la clairance du pertuzumab contenu dans Phesgo était de 0,163 l/jour et la demi-vie d'élimination (t1/2) était d'environ 24,3 jours.
• +Sur la base de l'analyse PC de population, la clairance linéaire du trastuzumab administré par voie sous-cutanée était de 0,111 l/jour. Selon des estimations, les concentrations de trastuzumab 7 mois après la dernière dose sont < 1 μg/ml (environ 3% de la Cmin,ss prédite pour la population et élimination complète de 97% environ) chez au moins 95% des patients.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de Phesgo chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la PC de Phesgo chez des patients atteints de troubles de la fonction rénale.
• +L'analyse PC de population du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux a montré que les troubles de la fonction rénale n'influençaient pas l'exposition au pertuzumab; toutefois, seules des données limitées de patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale ont été incluses dans les analyses PC de population.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population du trastuzumab sous-cutané et du trastuzumab intraveineux, les troubles de la fonction rénale n'ont eu aucune influence sur le devenir du trastuzumab.
• +Patients âgés
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de Phesgo chez les patients âgés.
• +Dans les analyses PC de population du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux, l'âge n'a pas eu d'influence majeure sur la PC du pertuzumab.
• +Dans les analyses PC de population du trastuzumab sous-cutané et du trastuzumab intraveineux, l'âge n'a eu aucune influence sur le devenir du trastuzumab.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de Phesgo chez les patients pédiatriques.
• +Données précliniques
• +Aucune étude conventionnelle sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité n'a été réalisée avec Phesgo (association de pertuzumab, de trastuzumab et de hyaluronidase humaine). En revanche, des études avec les différentes substances sont disponibles et une étude de biodisponibilité a été réalisée chez le miniporc.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Subkutanes Pertuzumab (250 mg/kg/Woche für 4 Wochen) und intravenöses Pertuzumab (bis zu 150 mg/kg wöchentlich für bis zu 26 Wochen) wurden bei Cynomolgus-Affen (Spezies mit Bindung) mit Ausnahme des Auftretens von Durchfall gut vertragen. Bei intravenösen Pertuzumab-Dosen von 15 mg/kg und mehr wurde im Zusammenhang mit der Behandlung intermittierender leichter Durchfall festgestellt. Bei einer Untergruppe der Affen führte die Langzeitdosierung (26 wöchentliche Dosen) zu Episoden mit durchfallbedingter Dehydrierung, die mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr behandelt wurden.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und karzinogenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden Studien zur Reproduktionstoxizität bei Cynomolgus-Affen mit Aufsättigungsdosen von 30 bis 150 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 bis 100 mg/kg durchgeführt, um klinisch relevante Expositionen zu erzielen. Es zeigte sich, dass die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab von Gestationstag (GT) 19 bis 50 (Zeitraum der Organogenese) embryotoxisch ist und zu einer dosisabhängigen Zunahme der Fälle mit Absterben des Embryos/Fötus zwischen GT 25 und 70 führt. An GT 100 wurden eine verzögerte Nierenentwicklung und Oligohydramnion identifiziert (Teratogenität).
• -Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien bei Tieren zur Beurteilung der Wirkung von Pertuzumab durchgeführt. In bis zu sechsmonatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Le pertuzumab sous-cutané (250 mg/kg/semaine pendant 4 semaines) et le pertuzumab intraveineux (jusqu'à 150 mg/kg une fois par semaine pendant jusqu'à 26 semaines) ont été bien tolérés chez le singe cynomolgus (espèce liant l'anticorps) à l'exception de la survenue de diarrhées. À des doses intraveineuses de pertuzumab de 15 mg/kg et plus, de légères diarrhées intermittentes ont été observées en rapport avec le traitement. Dans un sous-groupe de singes, l'administration à long terme (26 doses hebdomadaires) a provoqué des épisodes de déshydratation liée à une diarrhée qui ont été traités par un apport liquidien intraveineux.
• +Mutagénicité/Carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du pertuzumab.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études sur la toxicité de reproduction ont été menées chez des singes cynomolgus avec des doses de charge de 30 à 150 mg/kg et des doses d'entretien de 10 à 100 mg/kg pour atteindre des expositions cliniquement significatives. L'administration intraveineuse de pertuzumab à partir du 19e au 50e jour de gestation [GD] (phase de l'organogenèse) s'est révélée embryotoxique et a entraîné une augmentation dose-dépendante des cas de morts embryofÅ“tales entre GD 25 et GD 70. Un retard de développement des reins et des oligoamnios ont été observés à GD 100.
• +Aucune étude spécifique sur la fertilité n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet du pertuzumab. Dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée allant jusqu'à six mois chez des singes cynomolgus, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Trastuzumab war bei Mäusen (Spezies ohne Bindung), Kaninchen (Spezies ohne Bindung) und Makaken (Rhesus- und Cynomolgus-Affen) (Spezies mit Bindung) in Studien zur Toxizität bei Anwendung einer Einzeldosis (i.v.) und von mehreren Dosen (s.c. und i.v.) mit einer Dauer von 13 Wochen (25 mg/kg zweimal wöchentlich) bzw. 26 Wochen (25 mg/kg wöchentlich) gut verträglich. Es ergaben sich keine Hinweise auf akute oder chronische Toxizität.
• -Messbare systemische Konzentrationen von dem rekombinanten humanen Enzym Hyaluronidase (rHuPH20) sind unwahrscheinlich, da sie in klinischen Studien mit subkutan verabreichtem Trastuzumab bei keinem Patienten festgestellt wurden.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Es wurden keine Daten zur Mutagenität berichtet. Es wurden keine Studien zur Einschätzung des karzinogenen Potenzials von Trastuzumab durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden Reproduktionsstudien bei Cynomolgus-Affen mit Dosen durchgeführt, die bis zu 25 Mal so hoch waren wie die wöchentliche Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg intravenöses Trastuzumab pro kg, ohne dass sich Hinweise auf eine Schädigung des Fötus ergaben. Während der frühen (Gestationstag 20–50) und späten (Gestationstag 120–150) fötalen Entwicklungsphase wurde ein Transfer von Trastuzumab in die Plazenta beobachtet.
• -In einer Studie bei Cynomolgus-Affen, denen Trastuzumab in Dosen verabreicht wurde, die 25 Mal so hoch waren wie die wöchentliche Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg intravenöses Trastuzumab pro kg an den Tagen 120 bis 150 der Schwangerschaft, wurde Trastuzumab nach der Geburt in der Milch ausgeschieden. Die Exposition gegenüber Trastuzumab in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum dieser Säuglingsaffen waren in einem Zeitraum von der Geburt bis zum Alter von einem Monat nicht mit nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere verbunden.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zum Einfluss von Trastuzumab auf die Fertilität männlicher Tiere durchgeführt.
• -Weitere Daten (Lokale Toxizität)
• -Subkutanes Trastuzumab mit humaner Hyaluronidase war in einer Studie zur lokalen Toleranz bei Kaninchen (Spezies ohne Bindung) und in einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen (Spezies mit Bindung) gut verträglich.
• -Phesgo (Pertuzumab/Trastuzumab)
• -Lokale Toxizität
• -In einer Bioverfügbarkeitsstudie bei Minipig ergab die klinische Beobachtung nach einer subkutanen Einzeldosis von Pertuzumab mit rHuPH20 und Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und rHuPH20 keine Befunde.
• -Weitere Daten (Hyaluronidase)
• -Phesgo enthält als Hilfsstoff das rekombinante humane Enzym Hyaluronidase (rHuPH20), das zur Verbesserung der Verteilung und Absorption gemeinsam subkutan verabreichter Wirkstoffe verwendet wird. Messbare systemische Konzentrationen von rHuPH20 sind nach lokaler subkutaner Verabreichung von Phesgo unwahrscheinlich und wurden bei Patienten in Phesgo klinischen Studien nicht festgestellt.
• -In einer 39-wöchigen Toxizitätsstudie bei geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Affen, die sowohl allgemeine Toxizitätsendpunkte als auch spezielle Fertilitätsendpunkte (Zyklusanalyse, Hormonmessungen, Spermaanalyse und histologische Untersuchung der Fortpflanzungsorgane) umfasste, erwies sich rHuPH20 als gut verträglich. Weder rHuPH20 noch anti-rHuPH20-Antikörper, für welche gezeigt wurde, dass sie endogene Cynomolgus-Hyaluronidase neutralisieren, hatten eine Auswirkung auf Sperma, Hormone, Menstruation oder das histologische Erscheinungsbild der Fortpflanzungsorgane.
• -In einer weiteren Studie wurden männliche und weibliche Affen mit rekombinanter Cynomolgus-PH20 immunisiert und produzierten signifikante Immunantworten. Die Antikörper erkannten sowohl PH20 als auch akrosomale Hyaluronidase der Affen. In der Gruppe der mit PH20 immunisierten Affen wurden 8 von 14, in der Kontrollgruppe 6 von 14 weiblichen Tieren trächtig. Zwischen der Fertilität und den Antikörpertitern bestand kein Zusammenhang.
• -In Studien an Kaninchen wurden die Wirkungen von neutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 und endogener Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter und die Embryonalentwicklung untersucht. Im Rahmen detaillierter Beurteilungen der Nachkommen bis ins Erwachsenenalter und der Paarungsergebnisse wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität und die embryo-fetale Entwicklung festgestellt.
• -In einer Studie mit rHuPH20 zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität.
• -Studien bei Mäusen mit rHuPH20 ergaben Reduzierungen des fetalen Gewichts sowie Erhöhungen der Resorptionsraten. Diese Effekte traten nach Exposition gegenüber rHuPH20 auf, die deutlich höher waren, als nach subkutaner Verabreichung von Phesgo beim Menschen zu erwarten ist. Eine vergleichbare systemische Exposition könnte beim Menschen auftreten, wenn versehentlich eine Bolusdosis von Phesgo verabreicht werden würde.
• -Die umfassende Beurteilung aller verfügbaren tierexperimentellen Studien zeigte, dass keine Auswirkung von anti-rHuPH20-Antikörper auf die männliche oder weibliche Fertilität sowie die Entwicklung der Nachkommen bestand.
• -Sonstige Hinweise
• -Die Lösung mit 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab und die Lösung mit 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab sind gebrauchsfertige Lösungen zur Injektion und müssen nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
• -Phesgo sollte vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe oder Verfärbung unterzogen werden. Nicht schütteln.
• -Phesgo Injektionslösung ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt und sollte von einer medizinischen Fachperson unter aseptischen Kriterien vorbereitet werden.
• -Inkompatibilitäten
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Phesgo und Polypropylen, Polycarbonat, Polyurethan, Polyethylen, Polyvinylchlorid und fluoriertem Ethylenpolypropylen festgestellt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Aus hygienischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach dem Ãœberführen aus der Durchstechflasche in die Spritze angewendet werden, da es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Wenn es nicht sofort angewendet wird, sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Nach dem Ãœberführen aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimittel 28 Tage bei 2 °C – 8 °C oder 24 Stunden bei 9 °C – 30 °C physikalisch und chemisch stabil.
• -Nach dem Ãœberführen der Lösung in die Spritze wird empfohlen, die Transfernadel durch eine Spritzenverschlusskappe zu ersetzen, um ein Austrocknen der Lösung in der Nadel zu vermeiden und die Qualität des Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen. Die Spritze zur Kennzeichnung mit dem Abziehetikett versehen. Die Injektionsnadel darf erst unmittelbar vor der Gabe an den Patienten auf die Spritze aufgesetzt werden. Anschliessend ist die Volumenanpassung auf 10 ml (600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab) oder 15 ml (1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab) durchzuführen.
• -Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten
• -Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.
• -Die folgenden Punkte sollten strikt in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen medizinischen scharfen Gegenstände eingehalten werden:
• -·Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
• -·Alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze Gegenstände (stichverletzungssichere Einwegbehälter) legen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Le trastuzumab a été bien toléré par des souris (espèce ne liant pas l'anticorps), des lapins (espèce ne liant pas l'anticorps) et des macaques [singes rhésus et singes cynomolgus] (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique (i.v.) et à doses multiples (s.c. et i.v.) d'une durée de 13 semaines (25 mg/kg deux fois par semaine) ou de 26 semaines (25 mg/kg une fois par semaine). Aucun signe de toxicité aiguë ou chronique n'a été observé.
• +Des concentrations systémiques mesurables de l'enzyme hyaluronidase recombinante humaine (rHuPH20) sont improbables, car elles n'ont été constatées chez aucun patient lors des études cliniques portant sur le trastuzumab administré par voie sous-cutanée.
• +Mutagénicité/Carcinogénicité
• +Aucune donnée de mutagénicité n'a été rapportée. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène du trastuzumab.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab intraveineux, utilisée chez l'être humain, n'ont montré aucun signe d'atteinte fÅ“tale. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé pendant la phase de développement fÅ“tal précoce (du 20e au 50e jour de gestation) et tardif (du 120e au 150e jour de gestation). Une étude réalisée chez des singes cynomolgus ayant reçu du 120e au 150e jour de gestation des doses de trastuzumab jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab intraveineux, utilisée chez l'être humain, le trastuzumab a été excrété dans le lait après la mise bas. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum de ces bébés singes n'ont pas été associées à des effets délétères sur la croissance et le développement des jeunes animaux entre la naissance et l'âge d'un mois.
• +Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer l'influence du trastuzumab sur la fertilité des mâles.
• +Autres données (toxicité locale)
• +Le trastuzumab sous-cutané associé à la hyaluronidase humaine a été bien toléré dans une étude sur la toxicité locale chez le lapin (espèce ne liant pas l'anticorps) et dans une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez le singe cynomolgus (espèce liant l'anticorps).
• +Phesgo (pertuzumab/trastuzumab)
• +Toxicité locale
• +Dans une étude de biodisponibilité chez le miniporc, l'observation clinique après une dose sous-cutanée unique de pertuzumab associé à la rHuPH20 et de pertuzumab associé au trastuzumab et à la rHuPH20 n'a montré aucune anomalie.
• +Autres données (hyaluronidase)
• +Phesgo contient comme excipient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la distribution et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée. Des concentrations systémiques mesurables de rHuPH20 sont improbables après administration sous-cutanée locale de Phesgo et n'ont pas été constatées chez les patients lors des études cliniques portant sur Phesgo.
• +Dans une étude de toxicité de 39 semaines menée chez des singes mâles et femelles ayant atteint la maturité sexuelle, avec aussi bien des critères d'évaluation généraux de la toxicité que des critères d'évaluation spécifiques de la fertilité (analyse du cycle, dosages hormonaux, analyse de sperme et examen histologique des organes reproducteurs), la rHuPH20 a été bien tolérée. Ni la rHuPH20 ni les anticorps anti-rHuPH20, pour lesquels une neutralisation de la hyaluronidase endogène du singe cynomolgus a été démontrée, n'ont un impact sur le sperme, les hormones, la menstruation ou les résultats histologiques des organes reproducteurs.
• +Dans le cadre d'une autre étude, des singes mâles et femelles ont été immunisés par de la PH20 recombinante de cynomolgus, et des réponses immunitaires significatives sont apparues. Les anticorps ont reconnu autant la PH20 que la hyaluronidase acrosomique des singes. Dans le groupe des singes immunisés par la PH20, une gravidité s'est déclarée chez 8 singes femelles sur 14 et chez 6 singes femelles sur 14 dans le groupe témoin. Aucun lien n'est apparu entre la fertilité et le taux d'anticorps.
• +Des études réalisées chez le lapin ont examiné les effets des anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène sur les paramètres de la reproduction et du développement embryonnaire. Dans le cadre d'évaluations détaillées de la descendance jusqu'à l'âge adulte et des résultats d'accouplement, aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle et sur le développement embryofÅ“tal n'a été observé.
• +Une étude portant sur le développement embryofÅ“tal menée avec la rHuPH20 chez les souris n'a révélé aucun indice de tératogénicité.
• +Des études menées avec la rHuPH20 chez des souris ont révélé des réductions du poids fÅ“tal ainsi que des augmentations des taux de résorption. Ces effets sont apparus après une exposition à la rHuPH20 et étaient nettement plus élevés que ceux escomptés chez l'être humain après l'administration sous-cutanée de Phesgo. Une exposition systémique comparable pourrait survenir chez l'être humain si une dose en bolus de Phesgo était administrée par inadvertance.
• +L'évaluation globale de toutes les études disponibles menées chez l'animal a révélé l'absence d'impact des anticorps anti-rHuPH20 sur la fertilité mâle et femelle ainsi que sur le développement de la descendance.
• +Remarques particulières
• +La solution de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab et la solution de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab sont des solutions injectables prêtes à l'emploi et n'ont pas besoin d'être mélangées ou diluées avec d'autres médicaments.
• +Phesgo doit être inspecté visuellement avant l'administration pour détecter la présence éventuelle de particules en suspension ou une modification de la couleur. Ne pas secouer.
• +La solution injectable de Phesgo est à usage unique et doit être préparée par un membre du corps médical dans des conditions d'asepsie.
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre Phesgo et le polypropylène, le polycarbonate, le polyuréthane, le polyéthylène, le chlorure de polyvinyle et l'éthylène propylène fluoré.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Pour des raisons d'hygiène et comme il ne contient pas de conservateur antimicrobien, le médicament doit être immédiatement utilisé après avoir été transféré du flacon dans la seringue. En cas d'utilisation non immédiate, la préparation doit être réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. Après le transfert du flacon dans la seringue, la stabilité physico-chimique du médicament est démontrée pendant 28 jours à 2 °C – 8 °C ou pendant 24 heures à 9 °C – 30 °C.
• +Après le transfert de la solution dans la seringue, il est recommandé de remplacer l'aiguille de transfert par un capuchon de seringue, afin d'éviter la déshydratation de la solution dans l'aiguille et de ne pas compromettre la qualité du médicament. Coller l'étiquette détachable sur la seringue pour l'identifier. L'aiguille d'injection doit être fixée à la seringue immédiatement avant l'administration au patient. Ajuster ensuite le volume à 10 ml (600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab) ou à 15 ml (1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab).
• +Élimination des médicaments non utilisés/périmés
• +Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec des déchets ménagers.
• +Les points suivants doivent être strictement respectés en ce qui concerne l'utilisation et l'élimination de seringues et d'autres objets tranchants à usage médical:
• +·Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
• +·Placer toutes les aiguilles et les seringues utilisées dans un récipient pour objets pointus (récipient jetable permettant d'éviter les blessures par piqûre).
• +Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche zu 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab/15 ml [A]
• -1 Durchstechflasche zu 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab/10 ml [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Stand der Information
• -April 2021.
• +Présentation
• +1 flacon de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab/15 ml [A]
• +1 flacon de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab/10 ml [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2021.