• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Inclisiran (als Inclisiran-Natrium)
• -Hilfsstoffe
• -Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Phosphorsäure 85% (zur pH-Einstellung).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Inclisiran (sous forme d'inclisiran sodique).
• +Excipients
• +Eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide phosphorique 85% (pour l'ajustement du pH).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie
• -Leqvio ist bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie [einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie] oder gemischter Dyslipidämie begleitend zu einer Diät indiziert:
• -·in Kombination mit einer maximal tolerierten Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien bei Patienten, die eine zusätzliche Low Density Lipoprotein Cholesterin (LDL-C) Senkung benötigen, oder
• -·allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die statinintolerant sind oder für die Statine kontraindiziert sind.
• -Die Wirkung von Leqvio auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bisher noch nicht bestimmt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie
• -Die empfohlene Dosierung von Leqvio beträgt 284 mg als einzelne subkutane Injektion zu Behandlungsbeginn, nach 3 Monaten und dann alle 6 Monate.
• -Verpasste Behandlungen
• -Wenn eine geplante Behandlung um weniger als 3 Monate verpasst wird, sollte Leqvio verabreicht und der Behandlungsablauf gemäss dem ursprünglichen Zeitplan des Patienten fortgesetzt werden.
• -Wenn eine geplante Behandlung um mehr als 3 Monate verpasst wird, sollte mit einem neuen Behandlungsplan begonnen werden. Leqvio sollte zu Beginn verabreicht werden, dann erneut nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate.
• -Behandlungsumstellung von monoklonalen Antikörper-PCSK9-Inhibitoren
• -Leqvio kann unmittelbar nach der letzten Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper-PCSK9-Inhibitor verabreicht werden. Um die LDL-C-Senkung beizubehalten, wird empfohlen, Leqvio innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper-PCSK9-Inhibitor zu verabreichen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. (Siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird die Behandlung mit Leqvio daher nicht empfohlen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sind keine Dosisanpassungen erforderlich. (Siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Leqvio bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Leqvio sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leqvio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Subkutane Anwendung.
• -Leqvio ist zur subkutanen Injektion in den Bauchbereich vorgesehen; alternative Injektionsstellen sind der Oberarm oder Oberschenkel. Das Arzneimittel sollte nicht in Bereiche mit einer aktiven Hauterkrankung oder Verletzung, wie zum Beispiel Sonnenbrand, Hautausschläge, Entzündungen oder Hautinfektionen, injiziert werden.
• -Jede 284-mg-Dosis wird mit einer einzelnen Fertigspritze verabreicht. Jede Fertigspritze ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.
• -Leqvio ist für die Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Inclisiran wurde nicht untersucht. Da Inclisiran renal eliminiert wird, sollte für mindestens 72 Stunden nach der Verabreichung von Leqvio keine Hämodialyse durchgeführt werden.
• -Leberfunktionsstörung
• -Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Inclisiran ist kein Substrat von üblichen Arzneistofftransportern, und, obwohl keine in vitro Studien durchgeführt wurden, wird nicht erwartet, dass es ein Substrat von Cytochrom P450 ist. Inclisiran ist kein Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen (einschliesslich CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5) oder üblichen Arzneistofftransportern (einschliesslich OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, OATP1B1, OATP1B3 oder P-gp). Daher ist nicht zu erwarten, dass Leqvio klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln verursacht.
• -Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten werden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Atorvastatin, Rosuvastatin oder anderen Statinen erwartet.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Inclisiran bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Leqvio sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Inclisiran.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Inclisiran in die menschliche Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Inclisiran in die Milch übergeht (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Daher muss abgewogen werden, abzustillen oder die Therapie mit Leqvio abzubrechen/auszusetzen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Therapienutzen für die Frau zu berücksichtigen sind.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu Effekten von Inclisiran auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität bei Expositionswerten, die viel höher waren als bei Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Leqvio hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Gemäss den Sicherheitsdaten aus den drei zulassungsrelevanten placebokontrollierten Phase-III-Studien traten bei Patienten der Inclisiran-Gruppe und der Placebo-Gruppe therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TAUE) mit ähnlicher Inzidenz auf. Die Mehrheit der therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse war leicht und stand nicht mit Inclisiran oder Placebo in Zusammenhang. Die einzigen Nebenwirkungen, die mit Inclisiran assoziiert wurden, waren in den zulassungsrelevanten Studien unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle (8.2 %).
• -Die mit Inclisiran assoziierten Nebenwirkungen leiten sich aus den entsprechenden Berichten aus drei Zulassungsstudien ab, an denen 3'655 Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD, vergleichbaren Risiken (ASCVD-risikoäquivalent) oder familiärer Hypercholesterinämie teilnahmen, die mit Statinen in maximal verträglicher Dosis und Inclisiran oder Placebo behandelt wurden, einschliesslich 1'833 Patienten, die Inclisiran erhielten, und 1'822 Patienten, die bis zu 18 Monate lang Placebo erhielten (durchschnittliche Behandlungsdauer mit Inclisiran von 526 Tagen), und werden unten tabellarisch aufgeführt.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der vorhandenen Daten nicht abschätzbar).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle1
• -1Siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle
• -Unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle traten bei 8,2 % bzw. 1,8 % der mit Inclisiran und Placebo behandelten Patienten in den Zulassungsstudien auf. Der Anteil der Patienten, welche die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse an der Injektionsstelle bei den mit Inclisiran und den mit Placebo behandelten Patienten abbrachen, betrug 0,2 % bzw. 0,0 %. Alle diese unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mässig in ihrem Schweregrad, vorübergehend und heilten ohne Folgeerscheinungen vollständig ab. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse an der Injektionsstelle bei Patienten, die mit Inclisiran behandelt wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (3,1 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (2,2 %), Erythem an der Injektionsstelle (1,6 %) und Hautausschlag an der Injektionsstelle (0,7 %).
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Von den 1'833 Patienten, die in den Zulassungsstudien mit Leqvio behandelt wurden, waren 981 (54 %) 65 Jahre oder älter und 239 (13 %) 75 Jahre oder älter. Es wurden keine grundsätzlichen Unterschiede im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.
• -Immunogenität
• -In den Zulassungsstudien wurden bei 1'830 Patienten Proben auf Antikörper gegen Inclisiran getestet. Ein positives Testergebnis wurde für 1,8 % (33/1.830) der Patienten vor Behandlungsbeginn und 4,9 % (90/1.830) der Patienten während der 18-monatigen Behandlung mit Inclisiran bestätigt. Bei den Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Inclisiran getestet wurden, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der klinischen Wirksamkeit, Sicherheit und im pharmakodynamischen Profil von Leqvio beobachtet.
• -Laborwerte
• -In den klinischen Phase-III-Studien wurden bei Patienten, die Inclisiran erhielten, häufigere Erhöhungen der hepatischen Transaminasen im Serum zwischen > 1x des Upper limit of normal (ULN) und ≤3x ULN festgestellt (ALT: 19,7 % und AST: 17,2 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (ALT: 13,6 % und AST: 11,1 %). Diese Erhöhungen gingen nicht über die klinisch relevante Schwelle von einer Erhöhung um das 3-Fache der oberen Normgrenze hinaus, waren asymptomatisch und nicht mit Nebenwirkungen oder anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung verbunden.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei gesunden Freiwilligen, die Inclisiran in Dosisstärken bis zum Dreifachen der therapeutischen Dosis erhielten, wurden keine klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse beobachtet.
• -Behandlung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Ãœberdosierung von Leqvio. Im Fall einer Ãœberdosierung sollten der Patient symptomatisch behandelt und entsprechende unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -C10AX16.
• -Wirkungsmechanismus
• -Inclisiran ist eine cholesterinsenkende kurze doppelsträngige interferierende Ribonukleinsäure, genannt siRNA (small interfering ribonucleid acid), die auf dem Sense-Strang mit einem triantennärem N-Acetylgalactosamin (GalNAc) konjugiert ist, um die Aufnahme in Leberzellen (Hepatozyten) zu erleichtern. In den Hepatozyten nutzt Inclisiran den RNA-Interferenzmechanismus und steuert den katalytischen Abbau der messenger RNA (mRNA) für das Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9). Dies erhöht das Recycling des LDL-C-Rezeptors und dessen Expression auf der Oberfläche der Hepatozyten, was die LDL-C-Aufnahme erhöht und die LDL-C-Spiegel im Blut senkt.
• -Pharmakodynamik
• -Nach einer einmaligen subkutanen Verabreichung von 284 mg Leqvio zeigte sich innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung eine LDL-C-Reduktion. 30 bis 60 Tage nach der Verabreichung wurde eine mittlere Reduktion von 49 % - 51 % beim LDL-C beobachtet. An Tag 180 waren die LDL-C-Werte immer noch um ca. 53 % reduziert.
• -In den Phase-III-Studien waren nach vier Verabreichungen von Leqvio an Tag 1, 90, 270 und 450, LDL-C, Gesamtcholesterin, ApoB, Non-HDL-C und Lp(a) bei Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie reduziert.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3-fach-Crossover-Studie mit aktivem Vergleichspräparat (Moxifloxacin) erhielten 48 gesunde Teilnehmer eine subkutane Behandlung mit 852 mg Inclisiran (das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Bei der supratherapeutischen Dosis von Inclisiran wurde weder eine QTc-Verlängerung noch ein Anstieg eines anderen EKG-Parameters beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Wirksamkeit bei Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie
• -In klinischen Studien und einigen Veröffentlichungen wird die 284 mg-Dosis von Inclisiran gleichgesetzt mit 300 mg Inclisiran-Natriumsalz oder als solches bezeichnet.
• -Die Wirksamkeit von Inclisiran wurde in drei Phase-III-Studien bei Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD), (koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung oder periphere arterielle Verschlusskrankheit), ASCVD-Risikoäquivalenten (Diabetes mellitus Typ2, familiäre Hypercholesterinämie oder 10-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis von mindestens 20% gemäß Framingham Risk Score oder einem äquivalenten Risikoscore) und/oder familiärer Hypercholesterinämie (FH) untersucht. Die Patienten nahmen eine maximal verträgliche Dosis eines Statins mit oder ohne anderer lipidmodifizierender Therapie ein und benötigten eine zusätzliche Senkung von LDL-C. Ungefähr 17 % der Patienten waren statinintolerant. Die Patienten erhielten subkutane Injektionen mit 284 mg Leqvio bzw. Placebo an den Tagen 1, 90, 270 und 450. Die Patienten wurden bis Tag 540 nachkontrolliert.
• -In der gepoolten Analyse der Phase III senkte subkutan verabreichtes Leqvio bereits an Tag 90 den LDL-C-Wert zwischen 50 und 55 % (Abbildung 1), was während der Langzeittherapie beibehalten wurde. Die maximale LDL-C-Reduktion wurde an Tag 150 nach einer zweiten Verabreichung erreicht. Geringe, aber statistisch signifikante erhöhte LDL-C-Reduktionen von bis zu 65 % waren mit niedrigeren LDL-C-Ausgangswerten (ca. < 2 mmol/l [77 mg/dl]), höheren PCSK9-Ausgangswerten und höheren Statindosisstärken und -Intensitäten verbunden.
• -Die Reduzierung des LDL-C wurde in allen Untergruppen beobachtet, dazu zählen Alter, Hautfarbe, Geschlecht, Region, Body-Mass-Index, Risiko laut US-amerikanischem Cholesterinaufklärungsprogramm NCEP (National Cholesterol Education Program), aktueller Raucherstatus, Risikofaktoren für koronare Baseline-Herzkrankheit (KHK), Familiengeschichte mit frühzeitiger KHK, Glukosetoleranzstatus (d.h. Diabetes mellitus Typ 2, metabolisches Syndrom oder keines von beiden), Bluthochdruck und Triglycerid-Wert bei Baseline.
• -Inclisiran reduzierte zudem das Non-HDL-C, Apo B, Gesamtcholesterol und Lp(a) bei Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei HDL-C und Triglyceriden.
• -Abbildung 1: Mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Hypercholesterinämie bzw. gemischter Dyslipidämie, die mit Leqvio behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (gepoolte Analyse)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte
• +Leqvio est indiqué chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie [incluant hypercholestérolémie familiale hétérozygote] ou une dyslipidémie mixte, en complément d'un régime alimentaire:
• +·en association avec une dose de statine maximale tolérée avec ou sans autres traitements hypolipémiants chez les patients ayant besoin d'une diminution supplémentaire du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) ou
• +·seul ou en association avec d'autres traitements hypolipémiants chez les patients intolérants aux statines ou présentant une contre-indication aux satines.
• +L'effet de Leqvio sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas encore été déterminé à ce jour.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte
• +La dose recommandée de Leqvio est de 284 mg sous forme d'une injection sous-cutanée unique en début de traitement, puis après 3 mois et ensuite tous les 6 mois.
• +Oubli de doses
• +Si l'oubli de dose remonte à moins de 3 mois, Leqvio doit être administré et le traitement doit être poursuivi ensuite conformément au calendrier initial du patient.
• +Si l'oubli de dose remonte à plus de 3 mois, un nouveau schéma thérapeutique doit être mis en place. Leqvio doit être administré en début de traitement, puis après 3 mois et ensuite tous les 6 mois.
• +En relais d'un traitement par anticorps monoclonal inhibiteur de PCSK9
• +Leqvio peut être administré immédiatement après le dernier traitement par un anticorps monoclonal inhibiteur de PCSK9. Afin de maintenir la diminution du LDL-C, il est recommandé d'administrer Leqvio dans les 2 semaines suivant le dernier traitement par un anticorps monoclonal inhibiteur de PCSK9.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. (Voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), le traitement par Leqvio n'est donc pas recommandé.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ni chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale. (Voir «Pharmacocinétique»). L'expérience avec Leqvio est limitée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Leqvio doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.(≥65 ans).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Leqvio pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Voie sous-cutanée.
• +Leqvio doit être administré par voie sous-cutanée dans l'abdomen; il peut également être injecté dans le bras ou dans la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une zone présentant une maladie cutanée active ou une lésion, comme par exemple, un érythème solaire, un rash cutané, une inflammation ou une infection cutanée.
• +Chaque dose de 284 mg doit être administrée avec une seule seringue préremplie. Chaque seringue préremplie est à usage unique.
• +Leqvio doit être administré par un professionnel de santé.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.
• +Mises en garde et précautions
• +Insuffisance rénale
• +L'effet d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique de l'inclisiran n'a pas été étudié. L'inclisiran étant éliminé par voie rénale, il ne faut pas effectuer d'hémodialyse pendant au moins 72 heures après l'administration de Leqvio.
• +Insuffisance hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'ont pas été étudiés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose; il est donc pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +L'inclisiran n'est pas un substrat des transporteurs de médicaments usuels et, bien qu'aucune étude in vitro n'ait été réalisée, il ne devrait pas être un substrat du cytochrome P450. L'inclisiran n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes cytochrome P450 (incluant CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5) ni des transporteurs de médicaments usuels (incluant OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, OATP1B1, OATP1B3 ou la Pgp). Leqvio ne devrait donc pas entraîner d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments.
• +Sur la base des données disponibles limitées, aucune interaction cliniquement significative avec l'atorvastatine, la rosuvastatine ou d'autres statines n'est attendue.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe actuellement pas de données sur l'utilisation de l'inclisiran chez la femme enceinte, ou les données disponibles sont limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Leqvio ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par l'inclisiran.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'inclisiran passe dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles issues des études effectuées chez l'animal montrent que l'inclisiran passe dans le lait (voir «Données précliniques»). On ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson.
• +Il convient donc de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter/de suspendre le traitement par Leqvio, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'inclisiran sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la fertilité à des niveaux d'exposition bien supérieurs à ceux des patients ayant participé aux études cliniques (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Leqvio n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +D'après les données de sécurité issues de trois études pivot de phase III contrôlées par placebo, l'incidence des effets indésirables apparus pendant le traitement était similaire dans le groupe des patients traités par inclisiran et dans le groupe placebo. La majorité des événements indésirables apparus pendant le traitement étaient légers et n'étaient pas liés à l'inclisiran ou au placebo. Les seuls effets indésirables qui ont été associés à l'inclisiran pendant les études pivot étaient des effets indésirables au site d'injection (8,2%).
• +Les effets indésirables associés à l'inclisiran ont été relevés dans les rapports de trois études pivots auxquelles ont participé 3655 patients présentant des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (MCVA), des risques comparables (risque équivalent aux MCVA) ou une hypercholestérolémie familiale, traités par des statines à une dose maximale tolérée et par l'inclisiran ou un placebo, dont 1833 patients ayant reçu l'inclisiran et 1822 patients ayant reçu le placebo pendant 18 mois au maximum (durée moyenne du traitement par l'inclisiran de 526 jours), et ils sont présentés ci-dessous sous forme de tableau.
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Événements indésirables au site d'injection.1
• +1Voir la rubrique «Description de certains effets indésirables»
• +Description de certains effets indésirables
• +Événements indésirables au site d'injection
• +Les événements indésirables au site d'injection sont survenus chez respectivement 8,2% et 1,8% des patients traités par l'inclisiran et le placebo durant les études pivots. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables au site d'injection était de 0,2% chez les patients traités par l'inclisiran et de 0,0% chez les patients ayant reçu le placebo. Tous ces événements indésirables étaient de sévérité légère ou modérée, transitoires, et se sont résolus sans séquelles. Les événements indésirables au site d'injection les plus fréquents chez les patients traités par l'inclisiran ont été des réactions réaction au site d'injection (3,1%), des douleurs au site d'injection (2,2%), un érythème au site d'injection (1,6%) et un rash cutané au site d'injection (0,7%).
• +Groupes particuliers de patients
• +Patients âgés
• +Parmi les 1833 patients traités par Leqvio dans les études pivots, 981 (54%) avaient 65 ans ou plus et 239 (13%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence fondamentale n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
• +Immunogénicité
• +Dans les études pivots, une recherche d'anticorps anti-inclisiran a été effectuée dans des échantillons de 1830 patients. Une positivité a été confirmée pour 1,8% (33/1830) des patients avant le début du traitement et 4,9% (90/1830) des patients pendant le traitement de 18 mois par l'inclisiran. Chez les patients ayant eu un test positif pour les anticorps anti-inclisiran, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en termes d'efficacité clinique, de sécurité et de profil pharmacodynamique de Leqvio.
• +Résultats d'analyses
• +Dans les études cliniques de phase III, des augmentations des transaminases hépatiques dans le sérum comprises entre > 1 x la limite supérieure de la normale (LSN) et ≤3 x la LSN ont été plus fréquemment observées chez les patients ayant reçu de l'inclisiran (ALAT: 19,7% et ASAT: 17,2%) que chez les patients ayant reçu le placebo (ALAT: 13,6% et ASAT: 11,1%). Ces augmentations n'ont pas dépassé le seuil clinique pertinent d'une augmentation de 3 fois la limite supérieure de la normale, elles étaient asymptomatiques et non liées à des effets secondaires ou à d'autres signes d'une insuffisance hépatique.
• +Annonce d'effets secondaires présumés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Surdosage
• +Aucun événement indésirable cliniquement pertinent n'a été observé chez des volontaires sains ayant reçu de l'inclisiran à des doses pouvant être jusqu'à trois fois supérieures à la dose thérapeutique.
• +Traitement
• +Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de Leqvio. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien appropriées doivent être prises.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC:
• +C10AX16
• +Mécanisme d'action
• +L'inclisiran est un hypocholestérolémiant constitué d'un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, conjugué sur le brin sens avec une Nacétylgalactosamine (GalNAc) tri-antennaire pour faciliter son absorption par les hépatocytes. Dans les hépatocytes, l'inclisiran utilise le mécanisme d'interférence de l'ARN et dirige la dégradation catalytique de l'ARN messager (ARNm) codant pour la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Ce phénomène augmente le recyclage des récepteurs du LDL-C et leur expression à la surface des hépatocytes, ce qui augmente l'absorption du LDL-C et diminue le taux de LDL-C dans le sang.
• +Pharmacodynamique
• +Une réduction du LDL-C a été mise en évidence dans les 14 jours suivant une administration sous-cutanée unique de 284 mg de Leqvio. 30 à 60 jours après l'administration, une diminution moyenne du taux de LDL-C de 49% à 51% a été observée. Au jour 180, les taux de LDL-C étaient toujours réduits d'environ 53%.
• +Dans les études de phase III, après quatre administrations de Leqvio les jours 1, 90, 270 et 450, le LDL-C, le cholestérol total, l'Apo-B, le cholestérol non HDL et la Lp(a) étaient réduits chez les patients atteints d'hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Dans une étude croisée à 3 volets randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant une préparation de comparaison active (moxifloxacine), 48 participants sains ont reçu un traitement sous-cutané par 852 mg d'inclisiran (soit trois fois la dose maximale recommandée), moxifloxacine et placebo. À la dose suprathérapeutique d'inclisiran, on n'a pas observé d'allongement de l'intervalle QTc ni d'augmentation d'un autre paramètre à l'ECG.
• +Efficacité clinique
• +Efficacité clinique dans l'hypercholestérolémie et la dyslipidémie mixte
• +Dans les études cliniques et dans quelques publications, la dose de 284 mg d'inclisiran est équivalente et fait référence à 300 mg de sel de sodium d'inclisiran.
• +L'efficacité de l'inclisiran a été évaluée dans trois études de phase III chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVAS) (maladie coronarienne, maladie vasculaire cérébrale ou artériopathie oblitérante périphérique), un risque équivalent à celui d'une MCVAS (diabète de type 2, hypercholestérolémie familiale ou un risque sur 10 ans d'événement cardiovasculaire d'au moins 20% selon le score de risque de Framingham ou un score de risque équivalent) et/ou une hypercholestérolémie familiale (HF). Les patients prenaient une dose maximale tolérée d'une statine avec ou sans autres traitements modificateurs des lipides, et ils avaient besoin d'une réduction supplémentaire du LDL-C. Environ 17% des patients présentaient une intolérance aux statines. Les patients ont reçu des injections sous-cutanées de 284 mg de Leqvio ou de placebo les jours 1, 90, 270 et 450. Les patients ont été suivis jusqu'au jour 540.
• +Dans l'analyse groupée de la phase III, Leqvio administré par voie sous-cutanée a réduit dès le jour 90 le taux de LDL-C de 50 à 55% (figure 1); cette diminution a été maintenue pendant le traitement à long terme. La réduction maximale du LDL-C a été atteinte le jour 150 après une deuxième administration. Des réductions faibles mais significativement plus élevées d'un point de vue statistique allant jusqu'à 65% ont été associées à des taux initiaux de LDL-C plus faibles (environ < 2 mmol/l [77 mg/dl]), à des taux initiaux de PCSK9 plus élevés et à des doses et à des intensités du traitement par statine plus élevées.
• +La réduction du LDL-C a été observée dans tous les sous-groupes: âge, couleur de peau, sexe, région, indice de masse corporelle, risque selon le programme américain national d'éducation sur le cholestérol (NCEP, National Cholesterol Education Program), tabagisme, facteurs de risque de coronaropathie à l'état initial, antécédents familiaux de coronaropathie, statut de tolérance au glucose (c'est-à-dire, diabète de type 2, syndrome métabolique ou aucun des deux), hypertension et taux de triglycérides à l'état initial.
• +L'inclisiran a aussi réduit le cholestérol non HDL, l'Apo-B, le cholestérol total et la Lp(a) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte. Il n'y a pas eu de modifications cliniquement significatives du HDL-c ni des triglycérides.
• +Figure 1: Variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale chez les patients atteints d'hypercholestérolémie ou de dyslipidémie mixte traités par Leqvio vs sous placebo (analyse groupée)
• -ASCVD und ASCVD-Risikoäquivalente
• -Zwei Studien wurden mit Patienten mit ASCVD und ASCVD-Risikoäquivalenten durchgeführt (ORION-10 und ORION-11). Die Patienten erhielten eine maximal verträgliche Dosis eines Statins mit oder ohne anderer lipidmodifizierenden Therapie, wie z.B. Ezetimib und benötigten eine zusätzliche Senkung des LDL-C-Werts. Die Patienten erhielten subkutane Injektionen mit 284 mg Leqvio bzw. Placebo an den Tagen 1, 90, 270 und 450. Die co-primären Endpunkte in jeder Studie waren die prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo und die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis Tag 540, um die integrierte Wirkung auf die LDL-C-Werte im Laufe der Zeit abzuschätzen. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung des LCD-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510, die zeitbereinigte absolute Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis Tag 540 und die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Tag 510 für PCSK9, Gesamtcholesterin, Apo-B und Non-HDL-C. Weitere sekundäre Endpunkte waren das individuelle Ansprechen auf Leqvio und der Anteil der Patienten, die die globalen Lipid-Zielwerte für ihr Risiko für ASCVD erreichen.
• -ORION-10 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie über 18 Monate mit 1'561 Patienten mit ASCVD.
• -Das mittlere Alter betrug zu Beginn 66 Jahre (Altersspanne: 35 bis 90 Jahre), 60 % waren ≥65 Jahre alt, 31 % waren Frauen, 86 % kaukasisch, 13 % afro-amerikanisch, 1 % asiatisch und 14 % waren spanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 69 % der Studienteilnehmer nahmen Statine hoher Intensität, 19 % Statine mittlerer Intensität, 1 % Statine niedriger Intensität und 11 % keine Statine. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Atorvastatin und Rosuvastatin. Leqvio war in der Studie sicher und gut verträglich, wobei unerwünschte Ereignisse bei nur 2,4 % der mit Leqvio behandelten Patienten gegenüber 2,2 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung führten.
• -Leqvio reduzierte signifikant die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo um 52 % (95%-KI: -56 %, -49 %; p < 0,0001) (Tabelle 1 und Abbildung 2).
• -Leqvio reduzierte zudem signifikant die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 um 54 % im Vergleich zu Placebo (95%-KI: -56 %, -51 %; p < 0,0001). Für weitere Ergebnisse siehe Tabelle 1.
• -Tabelle 1: Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Differenz zu Placebo bei den Lipidparametern an Tag 510 in der Studie ORION-10
• -Behandlungsgruppe LDL-C Gesamtcho-lesterin Non-HDL-C Apo B Lp(a)*
• -Mittlerer Ausgangswert in mg/dl** 105 181 134 94 122
• -Tag 510 (mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert)
• -Placebo (n=780) 1 0 0 -2 4
• -Leqvio (n=781) -51 -34 -47 -45 -22
• -Unterschied zu Placebo (Least-Square-Mittelwert) (95%-KI) -52 (-56, -49) -33 (-35, -31) -47 (-50, -44) -43 (-46, -41) -26 (-29, -22)
• +MCVAS et risque équivalent à celui d'une MCVAS
• +Deux études ont été menées avec des patients atteints de MCVAS et présentant un risque équivalent à celui d'une MCVAS (ORION-10 et ORION-11). Les patients ont reçu une dose maximale tolérée d'une statine avec ou sans autre traitement modificateur des lipides, comme p.ex. l'ézétimibe, et avaient besoin d'une réduction supplémentaire du taux de LDL-C. Les patients ont reçu des injections sous-cutanées de 284 mg de Leqvio ou de placebo les jours 1, 90, 270 et 450. Les co-critères d'évaluation principaux, dans chaque étude, étaient la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 comparativement au placebo et la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C entre l'état initial et les jours 90 et 540 afin d'évaluer l'effet intégré sur les taux de LDL-C dans le temps. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient la variation absolue du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510, la variation absolue ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C entre l'état initial et les jours 90 et 540, ainsi que la variation en pourcentage de PCSK9, du cholestérol total, de l'Apo-B et du cholestérol non HDL entre l'état initial et le jour 510. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient la réponse individuelle à Leqvio et la proportion de patients atteignant les taux lipidiques cibles globaux pour leur risque de MCVAS.
• +ORION-10 était une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo qui a duré 18 mois et a inclus 1561 patients atteints de MCVAS.
• +L'âge moyen des patients au début de l'étude était de 66 ans (tranche d'âge: 35 à 90 ans), 60% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 31% étaient des femmes, 86% étaient caucasiens, 13% étaient afro-américains, 1% étaient asiatiques et 14% étaient d'origine espagnole ou latino-américaine. Le taux initial moyen de LDL-C était de 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 69% des participants à l'étude prenaient des statines d'intensité élevée, 19% des statines d'intensité modérée, 1% des statines d'intensité faible et 11% ne prenaient pas de statine. Les statines les plus souvent administrées étaient l'atorvastatine et la rosuvastatine. Dans cette étude, Leqvio a été sûr et bien toléré; les événements indésirables n'ont entraîné l'arrêt du traitement que chez 2,4% des patients traités par Leqvio contre 2,2% des patients traités par placebo.
• +Leqvio a significativement réduit la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 de 52% comparativement au placebo (IC à 95%: -56%, -49%; p < 0,0001) (tableau 1 et figure 2).
• +Leqvio a de plus significativement réduit la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C de 54% par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 comparativement au placebo (IC à 95%: -56%, -51%; p < 0,0001). Pour plus de résultats, voir le tableau 1.
• +Tableau 1: Variation moyenne en pourcentage des paramètres lipidiques entre l'état initial et le jour 510 et différence comparativement au placebo dans l'étude ORION-10
• +Groupe de traitement LDL-C Cholestérol total Cholestérol non HDL Apo B Lp(a)*
• +Valeur initiale moyenne en mg/dl** 105 181 134 94 122
• +Jour 510 (variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale)
• +Placebo (n = 780) 1 0 0 -2 4
• +Leqvio (n = 781) -51 -34 -47 -45 -22
• +Différence avec le placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -52 (-56, -49) -33 (-35, -31) -47 (-50, -44) -43 (-46, -41) -26 (-29, -22)
• -* An Tag 540; mediane prozentuale Veränderung der Lp(a)-Werte
• -** Mittlerer Ausgangswert in nmol/l für Lp(a)
• -Abbildung 2: Mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Hypercholesterinämie, gemischter Dyslipidämie und ASCVD, die mit Leqvio behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in der Studie ORION-10
• +* Au jour 540; variation médiane en pourcentage des taux de Lp(a)
• +** Valeur initiale moyenne en nmol/l pour la Lp(a)
• +Figure 2: Variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie mixte et de MCVAS traités par Leqvio vs sous placebo dans l'étude ORION-10
• -An Tag 510 wurde der LDL-C-Zielwert von < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) von 84 % der mit Leqvio behandelten Patienten mit ASCVD im Vergleich zu 18 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht.
• -Konsistente und statistisch signifikante (p < 0,0001) Reduktionen der prozentualen Veränderung des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 und zeitbereinigte prozentuale Veränderungen des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 wurden in allen Untergruppen beobachtet, unabhängig von den demographischen Daten und den Merkmalen der Erkrankung bei Baseline (einschliesslich Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, Hautfarbe und Statineinnahme bei Baseline), Komorbiditäten und geographischen Regionen.
• -ORION-11 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie über 18 Monate mit 1'617 Patienten mit ASCVD oder ASCVD-Risikoäquivalenten (ASCVD-Risikoäquivalent wurde definiert als Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, familiärer Hypercholesterinämie oder einem 10-Jahres-Risiko von 20 % oder mehr für ein kardiovaskuläres Ereignis, das mit dem Framingham-Risiko-Score oder einem gleichwertigen Verfahren beurteilt wurde). Mehr als 75 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statin-Hintergrundtherapie, 87 % der Patienten hatten eine ASCVD und 13 % ein vergleichbares Risiko (ASCVD-Risikoäquivalent).
• -Das mittlere Alter betrug bei Baseline 65 Jahre (Altersspanne: 20 bis 88 Jahre), 55 % waren ≥65 Jahre alt, 28 % waren Frauen, 98 % kaukasisch, 1 % afro-amerikanisch, 1 % asiatisch und 1 % waren spanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 78 % der Studienteilnehmer nahmen Statine hoher Intensität, 16 % Statine mittlerer Intensität, 0,4 % Statine niedriger Intensität und 5 % keine Statine. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Atorvastatin und Rosuvastatin. Unerwünschte Ereignisse führten bei 2,8 % der mit Leqvio behandelten Patienten gegenüber 2,2 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung.
• -Leqvio reduzierte signifikant die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo um 50 % (95%-KI: -53 %, -47 %; p < 0,0001) (Tabelle 2 und Abbildung 3).
• -Leqvio reduzierte zudem signifikant die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zum Tag 540 um 49 % im Vergleich zu Placebo (95%-KI: -52 %, -47 %; p < 0,0001). Für weitere Ergebnisse siehe Tabelle 2.
• -Tabelle 2: Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Differenz zu Placebo bei den Lipidparametern an Tag 510 in der Studie ORION-11
• -Behandlungsgruppe LDL-C Gesamtcho-lesterin Non-HDL-C Apo B Lp(a)*
• -Mittlerer Ausgangswert in mg/dl** 105 185 136 96 107
• -Tag 510 (mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert)
• -Placebo (n=807) 4 2 2 1 0
• -Leqvio (n=810) -46 -28 -41 -38 -19
• -Unterschied zu Placebo (Least-Square-Mittelwert) (95 %-KI) -50 (-53, -47) -30 (-32, -28) -43 (-46, -41) -39 (-41, -37) -19 (-21, -16)
• +Au jour 510, le taux cible de LDL-C, soit < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) a été atteint par 84% des patients atteints de MCVAS traités par Leqvio, contre 18% des patients traités par placebo.
• +Des réductions constantes et statistiquement significatives (p < 0,0001) de la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 et des variations en pourcentage ajustées en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 ont été observées dans tous les sous-groupes, indépendamment des données démographiques et des caractéristiques de la maladie à l'état initial (incluant sexe, âge, indice de masse corporelle, couleur de peau et prise de statine à l'état initial), des comorbidités et de la région géographique.
• +L'étude ORION-11 était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, durant 18 mois et incluant 1617 patients présentant une MCVAS ou un risque équivalent à celui d'une MCVAS (défini comme: patients avec diabète de type 2, hypercholestérolémie familiale ou risque d'événement cardiovasculaire dans les 10 ans de 20% ou plus évalué par le score de risque de Framingham ou un procédé comparable). Plus de 75% des patients recevaient un traitement de fond par statine de haute intensité, 87% des patients présentaient une MCVAS et 13% un risque comparable (risque équivalent à celui d'une MCVAS).
• +L'âge moyen des patients à l'état initial était de 65 ans (tranche d'âge: 20 à 88 ans), 55% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 28% étaient des femmes, 98% étaient caucasiens, 1% étaient afro-américains, 1% étaient asiatiques et 1% étaient d'origine espagnole ou latino-américaine. Le taux initial moyen de LDL-C était de 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 78% des participants à l'étude prenaient des statines d'intensité élevée, 16% des statines d'intensité modérée, 0,4% des statines d'intensité faible et 5% ne prenaient pas de statines. Les statines les plus souvent administrées étaient l'atorvastatine et la rosuvastatine. Des événements indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement chez 2,8% des patients traités par Leqvio contre 2,2% des patients traités par placebo.
• +Leqvio a significativement réduit la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 de 50% comparativement au placebo (IC à 95%: -53%, -47%; p < 0,0001) (tableau 2 et figure 3).
• +Leqvio a de plus significativement réduit la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C de 49% par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 comparativement au placebo (IC à 95%: -52%, -47%; p < 0,0001). Pour plus de résultats, voir le tableau 2.
• +Tableau 2: Variation moyenne en pourcentage des paramètres lipidiques entre l'état initial et le jour 510 et différence comparativement au placebo dans l'étude ORION-11
• +Groupe de traitement LDL-C Cholestérol total Cholestérol non HDL Apo B Lp(a)*
• +Valeur initiale moyenne en mg/dl** 105 185 136 96 107
• +Jour 510 (variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale)
• +Placebo (n = 807) 4 2 2 1 0
• +Leqvio (n = 810) -46 -28 -41 -38 -19
• +Différence avec le placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -50 (-53, -47) -30 (-32, -28) -43 (-46, -41) -39 (-41, -37) -19 (-21, -16)
• -* An Tag 540; mediane prozentuale Veränderung der Lp(a)-Werte
• -** Mittlerer Ausgangswert in nmol/l für Lp(a)
• -Abbildung 3: Mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Hypercholesterinämie, gemischter Dyslipidämie und ASCVD/ASCVD-Risikoäquivalenten, die mit Leqvio behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in der Studie ORION-11
• +* Au jour 540; variation médiane en pourcentage des taux de Lp(a)
• +** Valeur initiale moyenne en nmol/l pour la Lp(a)
• +Figure 3: Variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie mixte et de MCVAS/risque équivalent à celui d'une MCVAS traités par Leqvio vs sous placebo dans l'étude ORION-11
• -An Tag 510 wurde der LDL-C-Zielwert von <1,8 mmol/l (70 mg/dl) von 82 % der mit Leqvio behandelten Patienten mit ASCVD im Vergleich zu 16 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht. Bei Patienten mit einem ASCVD-Risikoäquivalent wurde der LDL-C-Zielwert von < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) von 78 % der mit Leqvio behandelten Patienten im Vergleich zu 31 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht.
• -Konsistente und statistisch signifikante (p < 0,05) Reduktionen der prozentualen Veränderung des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis zum Tag 510 und zeitbereinigte prozentuale Veränderungen des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 wurden in allen Untergruppen beobachtet, unabhängig von den demographischen Daten und den Merkmalen der Erkrankung bei Baseline (einschliesslich Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, Hautfarbe und Statineinnahme bei Baseline), Komorbiditäten und geographischen Regionen.
• -Heterozygotisch familiäre Hypercholesterinämie
• -ORION-9 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie über 18 Wochen mit 482 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Alle Patienten nahmen eine maximal verträgliche Dosis eines Statins mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapie, wie z .B. Ezetimib, ein und benötigten eine zusätzliche Senkung des LDL-C-Werts. Die Diagnose der HeFH wurde entweder durch Genotypisierung oder nach klinischen Kriterien gestellt («definitive FH» unter Verwendung der Simon-Broome-Kriterien oder der WHO/Dutch Lipid Network Criteria (DLNC)).
• -Die co-primären Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo und die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540, um die integrierte Wirkung auf die LDL-C-Werte im Laufe der Zeit abzuschätzen. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510, die zeitbereinigte absolute Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 und die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 für PCSK9, Gesamtcholesterin, Apo-B und Non-HDL-C. Weitere sekundäre Endpunkte waren das individuelle Ansprechen auf Leqvio und der Anteil der Patienten, die die globalen Lipid-Zielwerte für ihr Risiko für ASCVD erreichen.
• -Das mittlere Alter betrug zu Beginn 55 Jahre (Altersspanne: 21 bis 80 Jahre), 22 % waren ≥65 Jahre alt, 53 % waren Frauen, 94 % kaukasisch, 3 % afro-amerikanisch, 3 % asiatisch und 3 % waren spanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Vierundsiebzig Prozent (74 %) der Studienteilnehmer nahmen Statine hoher Intensität, 15 % Statine mittlerer Intensität und 10 % keine Statine. Zweiundfünfzig Prozent (52 %) der Patienten wurden mit Ezetimib behandelt. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Atorvastatin und Rosuvastatin. Leqvio war in der Studie sicher und gut verträglich, wobei unerwünschte Ereignisse bei 1 % der mit Leqvio behandelten Patienten gegenüber 0 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung führten.
• -Leqvio reduzierte signifikant die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo um 48 % (95%-KI: -54 %, -42 %; p < 0,0001) (Tabelle 3 und Abbildung 4).
• -Leqvio reduzierte zudem signifikant die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 um 44 % im Vergleich zu Placebo (95%-KI: -48 %, -40 %; p < 0,0001). Für weitere Ergebnisse siehe Tabelle 3.
• -Tabelle 3: Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Differenz zu Placebo bei den Lipidparametern an Tag 510 in der Studie ORION-9
• -Behandlungsgruppe LDL-C Gesamtcho-lesterin Non-HDL-C Apo B Lp(a)*
• -Mittlerer Ausgangswert in mg/dl** 153 231 180 124 121
• -Tag 510 (mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert)
• -Placebo (n=240) 8 7 7 3 4
• -Leqvio (n=242) -40 -25 -35 -33 -13
• -Unterschied zu Placebo (Least-Square-Mittelwert) (95 %-KI) -48 (-54, -42) -32 (-36, -28) -42 (-47, -37) -36 (-40, -32) -17 (-22, -12)
• +Au jour 510, le taux cible de LDL-C, soit < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) a été atteint par 82% des patients atteints de MCVAS traités par Leqvio, contre 16% des patients traités par placebo. Chez les patients présentant un risque équivalent à celui d'une MCVAS, le taux cible de LDL-C, soit < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) a été atteint par 78% des patients traités par Leqvio, contre 31% des patients traités par placebo.
• +Des réductions constantes et statistiquement significatives (p < 0,05) de la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 et des variations en pourcentage ajustées en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 ont été observées dans tous les sous-groupes, indépendamment des données démographiques et des caractéristiques de la maladie à l'état initial (incluant sexe, âge, indice de masse corporelle, couleur de peau et prise de statine à l'état initial), des comorbidités et de la région géographique.
• +Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
• +L'étude ORION-9 était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, durant 18 semaines et incluant 482 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe). Tous les patients prenaient une dose maximale tolérée de statine avec ou sans autre traitement modificateur des lipides, comme p.ex. l'ézétimibe, et avaient besoin d'une réduction supplémentaire du taux de LDL-C. Le diagnostic d'HFHe a été établi par génotypage ou sur la base de critères cliniques («HF certaine» d'après les critères de Simon Broome ou d'après les critères de l'OMS/du Dutch Lipid Network (DLNC)).
• +Les co-critères d'évaluation principaux étaient la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 comparativement au placebo et la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 afin d'évaluer l'effet intégré sur les taux de LDL-C dans le temps. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient la variation absolue du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510, la variation absolue ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540, ainsi que la variation en pourcentage de PCSK9, du cholestérol total, de l'Apo-B et du cholestérol non HDL entre l'état initial et le jour 510. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient la réponse individuelle à Leqvio et la proportion de patients atteignant les taux lipidiques cibles globaux pour leur risque de MCVAS.
• +L'âge moyen des patients au début de l'étude était de 55 ans (tranche d'âge: 21 à 80 ans), 22% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 53% étaient des femmes, 94% étaient caucasiens, 3% étaient afro-américains, 3% étaient asiatiques et 3% étaient d'origine espagnole ou latino-américaine. Le taux initial moyen de LDL-C était de 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Soixante-quatorze pour cent (74%) des participants à l'étude prenaient des statines d'intensité élevée, 15% des statines d'intensité modérée et 10% ne prenaient pas de statines. Cinquante-deux pour cent (52%) des patients étaient traités par l'ézétimibe. Les statines les plus souvent administrées étaient l'atorvastatine et la rosuvastatine. Dans cette étude, Leqvio a été sûr et bien toléré; des événements indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement chez 1% des patients traités par Leqvio contre 0% des patients traités par placebo.
• +Leqvio a significativement réduit la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 de 48% comparativement au placebo (IC à 95%: -54%, -42%; p < 0,0001) (tableau 3 et figure 4).
• +Leqvio a de plus significativement réduit la variation en pourcentage ajustée en fonction du temps du taux de LDL-C de 44% par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 comparativement au placebo (IC à 95%: -48%, -40%; p < 0,0001). Pour plus de résultats, voir le tableau 3.
• +Tableau 3: Variation moyenne en pourcentage des paramètres lipidiques entre l'état initial et le jour 510 et différence comparativement au placebo dans l'étude ORION-9
• +Groupe de traitement LDL-C Cholestérol total Cholestérol non HDL Apo B Lp(a)*
• +Valeur initiale moyenne en mg/dl** 153 231 180 124 121
• +Jour 510 (variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale)
• +Placebo (n = 240) 8 7 7 3 4
• +Leqvio (n = 242) -40 -25 -35 -33 -13
• +Différence avec le placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -48 (-54, -42) -32 (-36, -28) -42 (-47, -37) -36 (-40, -32) -17 (-22, -12)
• -* An Tag 540; mediane prozentuale Veränderung der Lp(a)-Werte
• -** Mittlerer Ausgangswert in nmol/l für Lp(a)
• -Abbildung 4: Mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Hypercholesterinämie, gemischter Dyslipidämie und heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die mit Leqvio behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in der Studie ORION-9
• +* Au jour 540; variation médiane en pourcentage des taux de Lp(a)
• +** Valeur initiale moyenne en nmol/l pour la Lp(a)
• +Figure 4: Variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie mixte et d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote traités par Leqvio vs sous placebo dans l'étude ORION-9
• -An Tag 510 erreichten 52,5 % der mit Leqvio behandelten Patienten mit ASCVD ihren LDL-C-Zielwert von < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) im Vergleich zu 1,4 % der mit Placebo behandelten Patienten mit ASCVD, während 66,9 % der mit Leqvio behandelten Patienten mit ASCVD-Risikoäquivalenten ihren LDL-C-Zielwert von < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) im Vergleich zu 8,9 % der mit Placebo behandelten Patienten mit ASCVD-Risikoäquivalenten erreichten.
• -Konsistente und statistisch signifikante (p < 0,05) Reduktionen der prozentualen Veränderung des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis zum Tag 510 und zeitbereinigte prozentuale Veränderungen des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 wurden in allen Untergruppen beobachtet, unabhängig von den demographischen Daten und den Merkmalen der Erkrankung bei Baseline (einschliesslich Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, Hautfarbe und Statineinnahme bei Baseline), Komorbiditäten und geographischen Regionen.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leqvio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren wurde nicht etabliert. Es liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• +Au jour 510, 52,5% des patients atteints de MCVAS traités par Leqvio ont atteint leur taux cible de LDL-C, soit un taux < 1,8 mmol/l (70 mg/dl), contre 1,4% des patients atteints de MCVAS traités par placebo, tandis que 66,9% des patients présentant un risque équivalent à celui d'une MCVAS traités par Leqvio ont atteint leur taux cible de LDL-C, soit un taux < 2,6 mmol/l (100 mg/dl), contre 8,9% des patients présentant un risque équivalent à celui d'une MCVAS traités par placebo.
• +Des réductions constantes et statistiquement significatives (p < 0,05) de la variation en pourcentage du taux de LDL-C entre l'état initial et le jour 510 et des variations en pourcentage ajustées en fonction du temps du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale entre le jour 90 et le jour 540 ont été observées dans tous les sous-groupes, indépendamment des données démographiques et des caractéristiques de la maladie à l'état initial (incluant sexe, âge, indice de masse corporelle, couleur de peau et prise de statine à l'état initial), des comorbidités et de la région géographique.
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +La sécurité et l'efficacité de Leqvio n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour prendre connaissance des informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents).
• +Pharmacocinétique
• -Nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung stieg die systemische Exposition gegenüber Inclisiran linear und dosisproportional über einen Bereich von 24 mg bis 756 mg an. Mit dem empfohlenen Dosierungsschema von 284 mg erreichten die Plasmakonzentrationen ca. 4 Stunden nach der Verabreichung ihren Höhepunkt mit einer mittleren Cmax von 509 ng/ml. Die Konzentrationen fielen innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung auf nicht mehr nachweisbare Werte ab. Die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve ab Verabreichung bis unendlich (AUC0-inf) betrug 7'980 ng*h/ml. Die pharmakokinetischen Befunde nach mehrfacher subkutaner Verabreichung von Inclisiran waren ähnlich wie bei der Verabreichung einer Einzeldosis.
• +Après une administration sous-cutanée unique, l'exposition systémique à l'inclisiran a augmenté de façon linéaire et proportionnelle à la dose entre 24 mg et 756 mg. Avec le schéma posologique recommandé de 284 mg, les concentrations plasmatiques ont atteint le niveau maximal environ 4 heures après administration, avec une Cmax moyenne de 509 ng/ml. Les concentrations ont diminué pour atteindre des niveaux indétectables dans les 48 heures suivant l'administration. L'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'administration à l'infini (ASC0inf) a été de 7980 ng*h/ml. Les résultats pharmacocinétiques obtenus après des administrations sous-cutanées multiples d'inclisiran ont été similaires à ceux obtenus après administration d'une dose unique.
• -Basierend auf in vitro Untersuchungen ist Inclisiran bei den relevanten klinischen Plasmakonzentrationen zu 87 % an Plasmaproteine gebunden. Nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von 284 mg Inclisiran bei gesunden Erwachsenen beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen rund 500 l. Basierend auf nicht-klinischen Daten wurde gezeigt, dass Inclisiran eine hohe Aufnahme und Selektivität für die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung, aufweist.
• -Metabolismus
• -Basierend auf in vitro Untersuchungen, wird Inclisiran hauptsächlich von Nukleasen zu kürzeren inaktiven Nukleotiden unterschiedlicher Länge metabolisiert. Inclisiran ist kein Substrat von üblichen Arzneistofftransportern und, obwohl keine in vitro Studien durchgeführt wurden, wird nicht erwartet, dass es ein Substrat von Cytochrom P450 ist.
• -Elimination
• -Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Inclisiran beträgt ca. 9 Stunden und bei Mehrfachverabreichung kommt es zu keiner Akkumulation. Sechzehn Prozent (16 %) einer Inclisiran Dosis von 284 mg werden über die Niere ausgeschieden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Nach subkutaner Verabreichung von Inclisiran Einzeldosen zwischen 24 mg und 756 mg wurde eine fast dosisproportionale Erhöhung der Inclisiran-Exposition beobachtet. Es wurden keine Akkumulation und keine zeitabhängigen Veränderungen nach mehrfachen subkutanen Verabreichungen von Inclisiran festgestellt.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Es wurde eine Dissoziation zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Inclisiran im Plasma und der pharmakodynamischen Wirkungen auf die Plasma Spiegel von PCSK9 und LDL-C beobachtet. Die beobachtete lange Wirkdauer auf PCSK9 und LDL-C korreliert nicht mit der Eliminationshalbwertszeit von Inclisiran im Plasma von 9 Stunden. Eine maximalen Reduktion von PCSK9 und LDL-C wurden bei einer Dosis von 284 mg beobachtet. höhere Dosen führten nicht zu grösseren Effekten.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die pharmakokinetische Analyse von Daten aus einer spezifischen Studie zu Leberfunktionsstörung zeigte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A, n=10) einen Anstieg der Cmax und AUC von Inclisiran auf das 1,1- und 1.3-Fache, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=12). Trotz der höheren Inclisiran-Plasma-Expositionen war die Reduktion von LDL-C in Patienten mit normaler Leberfunktion und leichter Leberfunktionsstörung ähnlich.
• -Bei Patienten mit mittlerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B, n=6) waren Cmax und AUC von Inclisiran auf das 2,1- und 2.0- Fache erhöht, die PCSK9-Ausgangswerte deutlich niedriger und die mittlere prozentuale Veränderung der LDL-C-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 40 % reduziert, gegenüber einer 52 %-igen Reduktion bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Leqvio wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die pharmakokinetische Analyse von Daten aus einer spezifischen Studie zu Nierenfunktionsstörung zeigte einen Anstieg der Cmax und AUC von Inclisiran auf das 2.3-, 2,0- und 3,3-Fache bzw. 1,6-, 1.8- und 2,3-Fache bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Maximale prozentuale Veränderungen des LDL-C-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert waren 58 %, 35 %, 53 % und 51 % bei Patienten mit normaler Nierenfunktion respektive Patienten mit leichter, mittlerer oder schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Trotz der höheren transienten Plasmaexpositionen über 24 bis 48 Stunden war die Reduktion von LDL-C in allen Nierenfunktionsgruppen ähnlich.
• -Der Effekt einer Nierenerkrankung im Endstadium oder einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Inclisiran wurde nicht untersucht.
• -Andere spezielle Patientengruppen
• -Eine pharmakodynamische Populationsanalyse wurde anhand der Daten von 4'328 Patienten durchgeführt. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Herkunft und Kreatinin-Clearance hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Inclisiran.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -In toxikologischen Studien mit wiederholter Verabreichung, die mit Ratten und Affen durchgeführt wurden, wurden die NOAEL Werte (No Observed Adverse Effect Levels) als die höchsten subkutan verabreichten Dosen bestimmt und mit einer Sicherheitsmarge assoziiert, die um ein Vielfaches höher war als die Exposition gegenüber der klinischen Dosis beim Menschen.
• -Mutagenität
• -In einer Reihe von Tests, einschliesslich eines Mutagenitätstests mit Bakterienzellen, eines In-vitro-Chromosomenaberrationstests mit humanen peripheren Blutlymphozyten und eines Knochenmark-Mikronukleus-Tests in vivo mit Ratten, wurde kein mutagenes oder klastogenes Potenzial von Inclisiran aufgezeigt.
• -Karzinogenität
• -Inclisiran war weder bei Sprague-Dawley-Ratten noch bei TgRasH2-Mäusen, denen Inclisiran in Dosen verabreicht wurde, die deutlich höher lagen als die klinischen Dosen, kanzerogen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Reproduktionsstudien mit Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Inclisiran bei den höchsten verabreichten Dosen, die zu einer Exposition führten, welche deutlich über der maximalen Exposition beim Menschen lag.
• -Inclisiran beeinträchtigte weder die Fertilität noch die Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten, die vor und während der Trächtigkeit Inclisiran ausgesetzt waren. Die Dosen waren mit systemischen Expositionen verbunden, die um ein Vielfaches höher waren als die Exposition von Menschen gegenüber klinischen Dosen.
• -Inclisiran wurde in der Milch von laktierenden Ratten festgestellt; es gibt jedoch keine Hinweise auf eine systemische Absorption bei gesäugten neugeborenen Ratten.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Leqvio sollte vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Die Lösung muss klar, farblos bis blassgelb und im Wesentlichen frei von Partikeln sein. Wenn die Lösung sichtbare Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Sur la base des études in vitro, l'inclisiran est lié à 87% aux protéines plasmatiques aux concentrations plasmatiques cliniques pertinentes. Après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose de 284 mg d'inclisiran chez des adultes sains, le volume de distribution apparent est d'environ 500 l. Sur la base de données non cliniques, il a été montré que l'inclisiran est fortement et sélectivement absorbé par le foie, organe cible de la réduction du cholestérol.
• +Métabolisme
• +Sur la base des études in vitro, l'inclisiran est métabolisé principalement par des nucléases en nucléotides inactifs plus courts et de longueurs diverses. L'inclisiran n'est pas un substrat des transporteurs de médicaments usuels et, bien qu'aucune étude in vitro n'ait été réalisée, il ne devrait pas être un substrat du cytochrome P450.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination terminale de l'inclisiran est d'environ 9 heures et des administrations multiples n'entraînent pas d'accumulation. Seize pour cent (16%) d'une dose de 284 mg d'inclisiran est éliminée par les reins.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Après administration sous-cutanée de doses uniques d'inclisiran comprises entre 24 mg et 756 mg, une augmentation de l'exposition à l'inclisiran presque proportionnelle à la dose a été observée. Aucune accumulation et aucune modification dépendante du temps n'ont été constatées suite à des administrations multiples d'inclisiran par voie sous-cutanée.
• +Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Une dissociation a été observée entre les paramètres pharmacocinétiques de l'inclisiran dans le plasma et les effets pharmacodynamiques sur la concentration plasmatique de PCSK9 et de LDLc. La durée d'action prolongée observée sur PCSK9 et le LDLc n'est pas corrélée à la demi-vie d'élimination de 9 heures de l'inclisiran dans le plasma. Une réduction maximale de PCSK9 et du LDLc a été observée à une dose de 284 mg. Des doses plus élevées n'ont pas entraîné un effet plus important.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'analyse pharmacocinétique de données issues d'une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a montré une augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'inclisiran d'un facteur de 1,1 et 1,3 chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 10), comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale (n = 12). Malgré les expositions plasmatiques à l'inclisiran plus élevées, la réduction du LDLc chez les patients présentant une fonction hépatique normale et une insuffisance hépatique légère a été similaire.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh, n = 6), la Cmax et l'ASC de l'inclisiran ont été augmentées d'un facteur 2,1 et 2,0; le taux initial de PCSK9 était nettement plus faible et la variation moyenne en pourcentage du taux de LDLc par rapport à la valeur initiale a été réduite de 40% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, contre une diminution de 52% chez les patients présentant une fonction hépatique normale.
• +Leqvio n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'analyse pharmacocinétique des données issues d'une étude spécifique sur l'insuffisance rénale a montré une augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'inclisiran d'un facteur de 2,3, de 2,0 et de 3,3 et d'un facteur de 1,6, de 1,8 et de 2,3 chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Les variations maximales en pourcentage du taux de LDLc par rapport à la valeur initiale ont été de 58%, 35%, 53% et 51% respectivement chez les patients présentant une fonction rénale normale et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +Malgré les expositions plasmatiques transitoires plus élevées sur 24 et 48 heures, la réduction du LDLc a été similaire dans tous les groupes de fonction rénale.
• +L'effet d'une insuffisance rénale terminale ou d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique de l'inclisiran n'a pas été étudié.
• +Autres groupes particuliers de patients
• +Une analyse pharmacodynamique de population a été réalisée sur la base des données de 4328 patients. L'âge, le poids, le sexe, l'origine ethnique et la clairance de la créatinine n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacodynamique de l'inclisiran.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité chronique, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Dans les études toxicologiques avec administration répétée menées chez le rat et le singe, les doses sans effet nocif observable (no observed adverse effect levels, NOAEL) ont été déterminées comme étant les doses administrées par voie sous-cutanée les plus élevées et elles ont été associées à une marge de sécurité beaucoup plus élevée que l'exposition à la dose clinique chez l'homme.
• +Mutagénicité
• +Dans plusieurs tests, dont un test de mutagénicité sur cellules bactériennes, un test d'aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humains et un test du micronoyau sur moelle osseuse in vivo chez le rat, l'inclisiran n'a pas présenté de potentiel mutagène ou clastogène.
• +Carcinogénicité
• +L'inclisiran n'a été carcinogène ni chez des rats Sprague-Dawley ni chez des souris TgRasH2 auxquels des doses nettement supérieures à la dose clinique ont été administrées.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de la reproduction menées chez le rat et le lapin n'ont révélé aucun signe de nocivité de l'inclisiran pour le fÅ“tus aux doses maximales administrées menant à une exposition nettement supérieure à l'exposition maximale chez l'homme.
• +L'inclisiran n'a affecté ni la fertilité ni les performances de reproduction des rats mâles et femelles exposés à l'inclisiran avant et pendant la gestation. Les doses étaient associées à des expositions systémiques bien supérieures à l'exposition chez l'homme aux doses cliniques.
• +L'inclisiran a été détecté dans le lait de rates allaitantes; toutefois, il n'y a aucun indice suggérant une absorption systémique chez les rats nouveau-nés allaités.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Leqvio doit être examiné visuellement avant utilisation. La solution doit être limpide, incolore à jaune pâle, et pratiquement exempte de particules. Si la solution contient des particules visibles, elle ne doit pas être utilisée.
• +Le médicament inutilisé ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1,5ml Lösung in einer Fertigspritze (Glas TypI) mit Kolbenstopfen (mit FluroTec beschichteter Bromobutyl-Kautschuk), Nadel und steifem Nadelschutz. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Juni 2021
• +Présentation
• +1,5 ml de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) munie d'un bouchon de piston (caoutchouc bromobutyle revêtu de FluoroTec), avec une aiguille et un cache-aiguille rigide. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2021