• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Fremanezumab (humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters [CHO] hergestellt wird).
• -Hilfsstoffe
• -Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Natriumedetat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Der Fertigpen enthält 0.025 mg Natrium pro 1.5 ml
• +Composition
• +Principes actifs
• +Frémanezumab (anticorps monoclonal humanisé produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois [CHO] par la technologie de l'ADN recombinant).
• +Excipients
• +Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, saccharose, édétate de sodium, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• +Le stylo prérempli contient 0,025 mg de sodium pour 1,5 ml de solution.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prophylaktische Behandlung der Migräne bei Erwachsenen, sofern diese indiziert ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Indikation für die Therapie muss durch einen Arzt oder eine Ärztin mit Erfahrung auf dem Gebiet der Migränebehandlung gestellt und durch diese in der weiteren Behandlung begleitet werden. Bei mangelndem Therapieansprechen, beziehungsweise nach spätestens 12 Monaten, sollte eine Reevaluation zur Fortführung der Therapie vorgenommen werden.
• -Rückverfolgbarkeit
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Es stehen zwei Behandlungsschemata zur Verfügung:
• -·225 mg einmal monatlich (monatliche Dosierung) oder
• -·675 mg alle drei Monate (vierteljährliche Dosierung)
• -Bei einem Wechsel des Behandlungsschemas sollte die erste Dosis des neuen Schemas am nächsten planmässigen Verabreichungstermin des ursprünglichen Schemas verabreicht werden.
• -Bei Einleitung der Behandlung mit Fremanezumab kann die Therapie mit einem Arzneimittel zur Migräneprävention begleitend fortgeführt werden, sofern es vom Verordnenden für notwendig erachtet wird («siehe Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wird eine Injektion von AJOVY zum vorgesehenen Zeitpunkt versäumt, ist die Verabreichung so bald wie möglich nachzuholen. Die folgenden Injektionen sollen entsprechend der angezeigten Dosierung und dem angezeigten Behandlungsschema ab dem Datum der erneuten Aufnahme der Verabreichung fortgesetzt werden. Es darf keine doppelte Dosis verabreicht werden, um eine ausgelassene Dosis nachzuholen.
• -Art der Anwendung
• -AJOVY ist ausschliesslich für die subkutane Injektion bestimmt. AJOVY kann in Bereichen vom Bauch, der Oberschenkel oder der Oberarme injiziert werden, die schmerzunempfindlich und nicht gerötet sind und keine Blutergüsse oder Verhärtungen aufweisen. Werden mehrere Injektionen verabreicht, sollte die Injektionsstelle jeweils gewechselt werden.
• -AJOVY ist zur Selbstinjektion bestimmt und kann nach einer sorgfältigen Einweisung durch das medizinische Fachpersonal in die korrekte subkutane Selbstinjektion vom Patienten selbst injiziert werden. Ausführliche Hinweise zur Verabreichung sind der Patienteninformation (Packungsbeilage) zu entnehmen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von AJOVY bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren vor. Auf Grundlage der Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse ist eine Dosierungsanpassung nicht erforderlich («siehe Pharmakokinetik»).
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die pharmakokinetische Populationsanalyse integrierter Daten aus den klinischen Studien mit AJOVY ergab keinen Unterschied zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung und solchen mit normaler Nierenfunktion in Bezug auf die Pharmakokinetik von Fremanezumab. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) wurden nicht untersucht.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die pharmakokinetische Populationsanalyse integrierter Daten aus den klinischen Studien mit AJOVY ergab keinen Unterschied zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und solchen mit normaler Leberfunktion in Bezug auf die Pharmakokinetik von Fremanezumab. Die Pharmakokinetik in Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
• -Pädiatrie (unter 18 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von AJOVY bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor. AJOVY darf daher in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Fremanezumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria und Schwellungen wurden mit Fremanezumab gelegentlich berichtet. Die meisten Reaktionen traten innerhalb von Stunden bis zu einem Monat nach der Verabreichung auf und waren leicht bis mittelschwer, einige führten jedoch zu einem Absetzen oder erforderten eine Kortikosteroidbehandlung. Bei Auftreten einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion ist das Absetzen der Gabe von AJOVY in Erwägung zu ziehen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• -In der Post-Marketing-Phase wurde bei einem Patienten, der mehrere Begleitmedikationen einschliesslich Lamotrigin einnahm und mit Fremanezumab behandelt wurde, über ein Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Ãœber das Auftreten dieser Reaktion wurde in seltenen Fällen auch bei Patienten berichtet, die andere monoklonale Antikörper gegen CGRP zusammen mit Begleitmedikationen einschliesslich Lamotrigin erhielten.
• -Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen
• -Patienten mit bestimmten schweren kardiovaskulären Erkrankungen waren von einer Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Zu diesen Patienten liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von AJOVY bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt worden. AJOVY darf daher bei dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Fremanezumab wird nicht von Cytochrom P450-Enzymen metabolisiert. Daher sind Interaktionen mit Begleitmedikamenten, bei denen es sich um Substrate, Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450-Enzymen handelt, unwahrscheinlich.
• -Es wurden keine klinischen Studien mit AJOVY zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der Eigenschaften von AJOVY werden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet. Darüber hinaus ergab sich durch die begleitende Anwendung von Migräne-Akutbehandlungen (insbesondere Analgetika, Ergotaminderivate und Triptane) und präventiven Migränemedikamenten während der klinischen Studien keine Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Fremanezumab.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von AJOVY bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes Immunglobulin (IgG) plazentagängig ist, daher soll AJOVY während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Fremanezumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob abgestillt oder AJOVY abgesetzt wird, wobei der mögliche Nutzen von AJOVY für die Mutter und der mögliche Nutzen des Stillens für den Säugling gegeneinander abzuwägen sind.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Die vorliegenden präklinischen Daten lassen keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität vermuten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der verfügbaren Daten wird jedoch erwartet, dass AJOVY keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Insgesamt wurden in Placebo-kontrollierten Studien über 2500 Patienten (über 1900 Patientenjahre) mit AJOVY behandelt. Ãœber 1400 Patienten wurden mindestens 12 Monate lang behandelt.
• -Die am häufigsten beobachteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen (24% vs. 22% unter Placebo), Verhärtung (17% vs. 13% unter Placebo) und Erythem (16% vs. 12% unter Placebo). Alle lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und überwiegend schwach bis mässig ausgeprägt. Schmerzen, Verhärtung und Erythem wurden meist unmittelbar nach der Injektion beobachtet, während Juckreiz (2%) und Ausschlag innerhalb eines medianen Zeitraums von 24 bzw. 48 Stunden auftraten. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle klangen zumeist innerhalb weniger Stunden oder Tage ab. Die Reaktionen an der Injektionsstelle erforderten kein Absetzen des Arzneimittels.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria und Schwellungen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Schmerzen (24%), Verhärtungen (17%), Erythem (16%).
• -Häufig: Juckreiz.
• -Gelegentlich: Ausschlag.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung ist stark von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests abhängig. Darüber hinaus kann die bei einem Test beobachtete Inzidenz positiver Antikörpernachweise (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, darunter Testverfahren, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikationen und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Fremanezumab in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel in anderen Studien irreführend sein. Die klinische Immunogenität von AJOVY wurde durch die Analyse von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) und neutralisierenden Antikörpern bei Patienten untersucht, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden. Die Daten zeigen den prozentualen Anteil der Patienten, deren Ergebnisse in spezifischen Tests auf Antikörper gegen AJOVY positiv ausfielen.
• -In placebokontrollierten Studien entwickelten 0,4% der mit Fremanezumab behandelten Patienten (6 von 1701) Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Antikörperantworten wiesen einen niedrigen Titer auf. Einer dieser 6 Patienten entwickelte neutralisierende Antikörper. Nach 12-monatiger Behandlung mit Fremanezumab wurden ADA bei 2.3% der Patienten (43 von 1888) nachgewiesen, wobei 0.95% der Patienten neutralisierende Antikörper entwickelten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fremanezumab wurden von der ADA-Entwicklung nicht beeinträchtigt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 2000 mg intravenös ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Fall einer Ãœberdosierung wird empfohlen, den Patienten auf alle Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine angemessene symptomatische Behandlung zu verabreichen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code N02CD03
• -Wirkungsmechanismus
• -Fremanezumab ist ein aus murinen Vorläuferzellen gewonnener humanisierter monoklonaler IgG2Δa/Kappa-Antikörper. Fremanezumab bindet selektiv den Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)-Liganden und hindert beide CGRP-Isoformen (α- und β-CGRP) an der Bindung an den CGRP-Rezeptor. Der genaue Wirkungsmechanismus von Fremanezumab bei der Prävention von Migräneattacken ist nicht bekannt, es wird angenommen, dass die Migräneprävention durch die bewirkte Modulierung des Trigeminussystems vermittelt wird. Der CGRP-Spiegel steigt während eines Migräneanfalls nachweislich signifikant an und kehrt mit nachlassendem Kopfschmerz auf Normalwerte zurück.
• -Pharmakodynamik
• -Fremanezumab ist hochspezifisch für CGRP und bindet nicht an die eng verwandten Mitglieder der Familie (z.B. Amylin, Calcitonin, Intermedin und Adrenomedullin).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Fremanezumab wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase III an erwachsenen Patienten mit episodischer (Studie 1) und chronischer (Studie 2) Migräne untersucht. Die rekrutierten Patienten wiesen eine mindestens 12monatige Vorgeschichte von Migräne (mit und ohne Aura) gemäss den Diagnosekriterien der International Classification of Headache Disorders (ICHD-III) auf. Ältere Patienten (>70 Jahre), Patienten, die an mehr als 4 Tagen pro Monat Opioide oder Barbiturate anwendeten, sowie Patienten mit Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Insult oder thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte waren ausgeschlossen.
• -Studie zu episodischer Migräne (Studie 1)
• -Die Wirksamkeit von Fremanezumab bei episodischer Migräne wurde in einer randomisierten, multizentrischen, 12wöchigen placebokontrollierten doppelblinden Studie (Studie 1) untersucht. Erwachsene mit einer Vorgeschichte episodischer Migräne (weniger als 15 Kopfschmerztage pro Monat) wurden in die Studie eingeschlossen. Insgesamt wurden 875 Patienten (742 Frauen, 133 Männer) einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 291), 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 290) oder monatliche Verabreichung von Placebo (n = 294) als subkutane Injektion. Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten hatten ein medianes Alter von 42 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre), 85% waren weiblich, 80% waren heller Hautfarbe. Die mittlere Migränehäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 9 Migränetage pro Monat. Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21%) durfte zudem eine übliche präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 19% der Patienten in der Vergangenheit Topiramat eingenommen.
• -Insgesamt 791 Patienten schlossen den 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum ab.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Migränetagen während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert (Responderrate von 50%) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert.
• -Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema von Fremanezumab zeigten für die wichtigsten Endpunkte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Mittlere Veränderung (KQ-Mittel) der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Migränetagen gegenüber dem Ausgangswert in Studie 1
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Prophylaxie de la migraine chez l'adulte lorsqu'un traitement préventif est indiqué.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un médecin expérimenté dans le traitement de la migraine doit établir l'indication du traitement et accompagner celui-ci par la suite. La poursuite du traitement doit être réévaluée lorsque la réponse atteinte est insuffisante ou sinon au plus tard au bout de 12 mois.
• +Traçabilité
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Deux schémas posologiques sont disponibles:
• +·225 mg une fois par mois (administration mensuelle) ou
• +·675 mg tous les trois mois (administration trimestrielle)
• +En cas de changement de schéma posologique, la première dose du nouveau schéma doit être administrée à la date d'administration prévue lors du schéma posologique précédent.
• +Lors de l'instauration du traitement par le frémanezumab, le traitement préventif contre la migraine peut être poursuivi de manière concomitante si le prescripteur l'estime nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).
• +Administration retardée d'une dose
• +En cas d'oubli d'une injection d'AJOVY à la date prévue, l'administration doit reprendre dès que possible. Les injections suivantes doivent être poursuivies conformément à la posologie et au schéma de traitement indiqués à partir de la date de la reprise de l'administration. Il ne faut pas administrer de dose double pour compenser une dose oubliée.
• +Mode d'administration
• +AJOVY doit être administré uniquement par injection sous-cutanée. AJOVY peut être injecté dans les zones de l'abdomen, de la cuisse ou de la partie supérieure du bras, qui ne sont pas sensibles à la douleur, ne présentent pas de rougeurs et pas d'ecchymoses ou d'indurations. En cas d'injections multiples, les sites d'injection doivent être différents.
• +AJOVY est destiné à l'auto-injection et peut être injecté par le patient lui-même s'il a été formé à la technique correcte d'auto-injection sous-cutanée par un professionnel de santé. Pour des instructions plus détaillées sur l'administration, voir l'information destinée aux patients (notice).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Les données disponibles sont limitées concernant l'utilisation d'AJOVY chez les patients âgés de ≥65 ans. D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est requise (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'analyse pharmacocinétique de population des données intégrées des études cliniques portant sur AJOVY n'a montré aucune différence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale en ce qui concerne la pharmacocinétique du frémanezumab. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) n'ont pas été examinés.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'analyse pharmacocinétique de population des données intégrées des études cliniques portant sur AJOVY n'a montré aucune différence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et ceux présentant une fonction hépatique normale en ce qui concerne la pharmacocinétique du frémanezumab. La pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été examinée.
• +Pédiatrie (moins de 18 ans)
• +La sécurité et l'efficacité d'AJOVY chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, AJOVY ne doit pas être utilisé dans cette catégorie d'âge.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d’hypersensibilité, telles que rash, prurit, urticaire et gonflements, ont été rapportées occasionnellement avec le frémanezumab. La plupart des réactions ont été rapportées à partir des premières heures suivant l’administration et jusqu’à un mois plus tard et ont été légères à modérées, bien que certaines aient conduit à l’arrêt du médicament ou nécessité un traitement par corticoïde. Si une réaction d’hypersensibilité se produit, l’arrêt de l’administration d’AJOVY doit être envisagé et un traitement approprié doit être instauré.
• +Un syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté pendant la phase post-marketing chez un patient qui prenait plusieurs médicaments concomitants, dont la lamotrigine, et était traité par le frémanezumab. La survenue de cette réaction a été rapportée dans de rares cas également chez des patients qui étaient traités par d’autres anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP en association avec des médicaments concomitants, dont la lamotrigine.
• +Maladies cardio-vasculaires majeures
• +Les patients atteints de certaines affections cardio-vasculaires majeures ont été exclus des études cliniques (voir «Propriétés/Effets, efficacité clinique»). Aucune donnée de sécurité n'est disponible chez ces patients.
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité d'AJOVY n'ont pas été mises en évidence chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, AJOVY ne doit pas être utilisé dans cette catégorie d'âge.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par stylo prérempli, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Le frémanezumab n'est pas métabolisé par le cytochrome P450. Par conséquent, des interactions avec des médicaments concomitants qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs sont improbables.
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée avec AJOVY pour étudier les d'interactions. Aucune interaction pharmacocinétique avec d'autres médicaments n'est attendue en raison des caractéristiques d'AJOVY. En outre, dans les études cliniques, l'utilisation concomitante de traitements aigus de la crise de migraine (en particulier les analgésiques, les dérivés de l'ergot de seigle et les triptans) et de médicaments préventifs contre la migraine n'a pas affecté la pharmacocinétique du frémanezumab.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'AJOVY chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Il est bien connu que l'immunoglobuline humaine (IgG) passe à travers le placenta. Par conséquent, AJOVY ne sera pas utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si le frémanezumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, dont les anticorps, sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nourrisson/l'enfant en bas âge ne peut être exclu. Par conséquent, une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt d'AJOVY, le bénéfice éventuel d'AJOVY pour la mère et le bénéfice éventuel de l'allaitement pour le nourrisson devant être soupesés l'un par rapport à l'autre.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Les données précliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison des données disponibles, il faut cependant s'attendre à ce que AJOVY n'ait aucune influence ou ait une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Au total, plus de 2500 patients (plus de 1900 patients-années) ont été traités par AJOVY dans des études avec contrôle contre placebo. Plus de 1400 patients ont été traités au moins 12 mois.
• +Les réactions locales les plus fréquemment observées au site d'injection ont été les douleurs (24% vs 22% sous placebo), l'induration (17% vs 13% sous placebo) et l'érythème (16% vs 12% sous placebo). Toutes les réactions locales au site d'injection ont été transitoires et principalement de sévérité légère à modérée. Les douleurs, l'induration et l'érythème ont été généralement observés immédiatement après l'injection alors que le prurit (2%) et l'éruption cutanée sont apparus dans un délai médian de respectivement 24 et 48 heures. Toutes les réactions au site d'injection se sont résorbées le plus souvent dans les quelques heures ou jours qui ont suivi. Les réactions au site d'injection n'ont pas nécessité l'arrêt du médicament.
• +Liste des effets indésirables
• +Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité telles que rash, prurit, urticaire et gonflements.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: douleurs (24%), indurations (17%), érythème (16%).
• +Fréquents: prurit.
• +Occasionnels: éruption.
• +Immunogénicité
• +Comme c'est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, une immunogénicité est possible. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. En outre, l'incidence de la mise en évidence positive d'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée au cours d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs dont la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement d'échantillons, la médication concomitante et l'affection sous-jacente. Pour ces raisons, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le frémanezumab dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres médicaments dans d'autres études peut induire en erreur. L'immunogénicité clinique d'AJOVY a été examinée par l'analyse d'anticorps anti-médicament (AAM) et d'anticorps neutralisants chez des patients qui avaient été traités par le médicament. Les données montrent la proportion procentuelle de patients dont les résultats ont été positifs lors de tests spécifiques d'anticorps dirigés contre AJOVY.
• +Au cours des études contrôlées contre placebo, 0,4% des patients (6 sur 1701) traités par le frémanezumab ont développé des anticorps anti-médicament (AAM). Les titres de ces anticorps étaient faibles. Un de ces 6 patients a développé des anticorps neutralisants. Au bout de 12 mois de traitement par le frémanezumab, des AAM ont été détectés chez 2,3% des patients (43 sur 1888), 0,95% des patients ayant développé des anticorps neutralisants. La sécurité et l'efficacité du frémanezumab n'ont pas été affectées par le développement d'AAM.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des doses allant jusqu'à 2000 mg ont été administrées par voie intraveineuse au cours des études cliniques sans signe de toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme relatif à un effet indésirable chez le patient et d'instaurer le traitement symptomatique approprié, si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC N02CD03
• +Mécanisme d'action
• +Le frémanezumab est un anticorps monoclonal IgG2Δa/kappa humanisé dérivé d'un précurseur cellulaire murin. Le frémanezumab se lie de manière sélective au ligand Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) et empêche les deux isoformes du CGRP (α- et ß-CGRP) de se lier au récepteur du CGRP. Le mécanisme d'action précis par lequel le frémanezumab prévient les crises de migraine n'est pas connu, mais on pense que la prévention de la migraine est obtenue via l'effet modulateur atteint au niveau du système trigéminal. Il a été montré que le taux de CGRP augmente de manière significative pendant la crise de migraine et qu'il revient ensuite à la normale avec le soulagement des céphalées.
• +Pharmacodynamique
• +Le frémanezumab est hautement spécifique du CGRP et il ne se lie pas aux autres récepteurs de la même famille étroitement apparentés (p.ex. l'amyline, la calcitonine, l'intermédine et l'adrénomédulline).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans deux études de phase III randomisées, d'une durée de 12 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients adultes atteints de migraine épisodique (Étude 1) et chronique (Étude 2). Les patients recrutés présentaient des antécédents de migraine (avec ou sans aura) depuis au moins 12 mois, selon les critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Les patients âgés (>70 ans), les patients prenant des opioïdes ou des barbituriques plus de 4 jours par mois et les patients ayant déjà présenté un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thromboemboliques étaient exclus.
• +Étude sur la migraine épisodique (Étude 1)
• +L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans le cadre de la migraine épisodique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (Étude 1). Des adultes ayant des antécédents de migraine épisodique (moins de 15 jours de migraine par mois) ont été inclus dans l'étude. Au total, 875 patients (742 femmes et 133 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras: 675 mg de frémanezumab une fois tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 291), 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 290) ou administration mensuelle de placebo (n = 294) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les différents bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 42 ans (intervalle: 18 à 70 ans), 85% étaient des femmes et 80% étaient des sujets à peau claire. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 9 jours de migraine par mois. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements contre des céphalées aiguës pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21%) était également autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 19% des patients avaient utilisé auparavant du topiramate.
• +Au total, 791 patients ont complété la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.
• +Le critère d'efficacité primaire était l'évolution moyenne du nombre moyen de jours de migraine par mois pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50% par rapport au nombre mensuel de jours de migraine à l'inclusion (taux de répondeurs à 50%) et l'évolution du nombre moyen de jours de prise de médicaments contre les céphalées aiguës par mois par rapport à la valeur initiale.
• +Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le Tableau 2). Cet effet est apparu dès le premier mois du traitement et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la Figure 1).
• +Figure 1: variation moyenne (MMC), par rapport à l'inclusion, du nombre moyen de jours de migraine par mois au cours de l'Étude 1
• -Ausgangsmittelwert (durchschnittliche monatliche Anzahl von Migränetagen): Placebo: 9,1, AJOVY vierteljährlich: 9,2, AJOVY monatlich: 8,9.
• -Tabelle 2: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte in Studie 1 bei episodischer Migräne
• -Wirksamkeitsendpunkt Placebo (n = 290) AJOVY 675 mg vierteljährlich (n = 288) AJOVY 225 mg monatlich (n = 287)
• -MMD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -2,2 (-2,68, -1,71) -3,4 (-3,94, -2,96) -3,7 (-4,15, -3,18)
• -TD (95%-KI)b - -1,2 (-1,74, -0,69) -1,4 (-1,96, -0,90)
• -Ausgangswert (SD) 9,1 (2,65) 9,2 (2,62) 8,9 (2,63)
• -p-Wert (vs. Placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• -MHD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -1,5 (-1,88, -1,06) -3,0 (-3,39, -2,55) -2,9 (-3,34, -2,51)
• -TD (95%-KI)b - -1,5 (-1,95, -1,02) -1,5 (-1,92, -0,99)
• -Ausgangswert (SD) 6,9 (3,13) 7,2 (3,14) 6,8 (2,90)
• -p-Wert (vs. Placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• -50%-Responder Rate MMD
• -Prozentualer Anteil [%] 27,9% 44,4% 47,7%
• -p-Wert (vs. Placebo) - p <0,0001 p <0,0001
• -MAHMD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -1,6 (-2,04, -1,20) -2,9 (-3,34, -2,48) -3,0 (-3,41, -2,56)
• -TD (95%-KI)b - -1,3 (-1,73, -0,78) -1,3 (-1,81, 0,86)
• -Ausgangswert (SD) 7,7 (3,60) 7,7 (3,70) 7,7 (3,37)
• -p-Wert (vs. Placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• +Valeur initiale moyenne (nombre mensuel moyen de jours de migraine): placebo: 9,1, AJOVY en schéma trimestriel: 9,2, AJOVY en schéma mensuel: 8,9.
• +Tableau 2: principaux critères d'efficacité de l'Étude 1 pour la migraine épisodique
• +Critère d'efficacité Placebo (n = 290) AJOVY 675 mg par trimestre (n = 288) AJOVY 225 mg par mois (n = 287)
• +JMM
• +Variation moyennea (IC à 95%) -2,2 (-2,68, -1,71) -3,4 (-3,94, -2,96) -3,7 (-4,15, -3,18)
• +DT (IC à 95%)b - -1,2 (-1,74, -0,69) -1,4 (-1,96, -0,90)
• +Inclusion (ET) 9,1 (2,65) 9,2 (2,62) 8,9 (2,63)
• +Valeur p (vs placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• +JCM
• +Variation moyennea (IC à 95%) -1,5 (-1,88, -1,06) -3,0 (-3,39, -2,55) -2,9 (-3,34, -2,51)
• +DT (IC à 95%)b - -1,5 (-1,95, -1,02) -1,5 (-1,92, -0,99)
• +Inclusion (ET) 6,9 (3,13) 7,2 (3,14) 6,8 (2,90)
• +Valeur p (vs placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• +Taux de répondeurs à 50% JMM
• +Pourcentage [%] 27,9% 44,4% 47,7%
• +Valeur p (vs placebo) - p <0,0001 p <0,0001
• +JMTC
• +Variation moyennea (IC à 95%) -1,6 (-2,04, -1,20) -2,9 (-3,34, -2,48) -3,0 (-3,41, -2,56)
• +DT (IC à 95%)b - -1,3 (-1,73, -0,78) -1,3 (-1,81, 0,86)
• +Inclusion (ET) 7,7 (3,60) 7,7 (3,70) 7,7 (3,37)
• +Valeur p (vs placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• -KI = Konfidenzintervall; MAHMD = Monatliche Anzahl an Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen; MHD = Monatliche Anzahl an Tagen mit mindestens mittelschweren Kopfschmerzen; MMD = monatliche Migränetage; SD = Standardabweichung; TD = Behandlungsunterschied.
• -a Für alle Endpunkte basieren die mittlere Veränderung und die KI auf dem ANCOVA-Modell, welches Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein) als feste Effekte und der entsprechende Ausgangswert und die Jahre seit Auftreten der Migräne als Kovariaten einbezieht.
• -b Der Behandlungsunterschied basiert auf der MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als feste Effekte und dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Auftreten der Migräne als Kovariaten.
• -Bei Patienten mit einer weiteren Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,8 Tage (95%-KI: -2,95, -0,55) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,21, -0,86).
• -Bei Patienten, die zuvor Topiramat eingenommen hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,3 Tage (95%-KI: -3,64, -1,00) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,4 Tage (95%-KI: -3,61, -1,13).
• -Studie zu chronischer Migräne (Studie 2)
• -Fremanezumab wurde bei chronischer Migräne in einer randomisierten, multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie (Studie 2) untersucht. Die Studienpopulation umfasste Erwachsene mit einer Vorgeschichte chronischer Migräne (mindestens 15 Kopfschmerztage pro Monat). Insgesamt wurden 1130 Patienten (991 Frauen, 139 Männer) randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab als Anfangsdosis gefolgt von 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 379), 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 376) oder monatliche Gabe von Placebo (n = 375) als subkutane Injektion. Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten wiesen ein medianes Alter von 41 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre) auf, 88% waren weiblich, 79% waren heller Hautfarbe. Die mittlere Kopfschmerzhäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 21 Kopfschmerztage pro Monat (von denen 13 Kopfschmerztage mindestens einen mässigen Schweregrad aufwiesen). Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21%) durfte zudem eine verbreitete präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 30% der Patienten zuvor Topiramat und 15% Onabotulinumtoxin A angewendet. Insgesamt 1034 Patienten schlossen den 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum ab.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad im 12-wöchigen Behandlungszeitraum gegenüber dem Ausgangswert. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad (Responderrate von 50%) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema mit Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).
• -Abbildung 2: Mittlere Veränderung (KQ-Mittel) der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Kopfschmerztagen mit mindestens mässigem Schweregrad gegenüber dem Ausgangswert in Studie 2
• +IC = intervalle de confiance; JMTC = jours de prise par mois de médicaments contre les céphalées aiguës; JCM = jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée; JMM = jours de migraine par mois; ET = écart type; DT = différence entre les traitements.
• +a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui inclut le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
• +b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
• +Chez les patients prenant de façon concomitante un autre médicament préventif contre la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,8 jour (IC à 95%: -2,95, -0,55) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,21, -0,86).
• +Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,3 jours (IC à 95%: -3,64, -1,00) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,4 jours (IC à 95%: -3,61, -1,13).
• +Étude sur la migraine chronique (Étude 2)
• +Le frémanezumab a été évalué dans le cadre de la migraine chronique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (Étude 2). La population de l'étude incluait des adultes ayant des antécédents de migraine chronique (au moins 15 jours de céphalées par mois). Au total, 1130 patients (991 femmes et 139 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras de traitement: dose initiale de 675 mg de frémanezumab, suivie de 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 379), 675 mg de frémanezumab tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 376) ou administration mensuelle de placebo (n = 375) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales à l'inclusion étaient équilibrées et comparables dans les différents bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 41 ans (intervalle: 18 à 70 ans), 88% étaient des femmes et 79% des sujets étaient à peau claire. La fréquence moyenne des céphalées à l'inclusion était d'env. 21 jours de céphalées par mois (dont 13 jours de céphalées d'intensité au moins modérée). Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments contre des céphalées aiguës pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21%) était en outre autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 30% des patients avaient précédemment utilisé du topiramate et 15% de la toxine onabotulinique de type A. Au total, 1034 patients ont complété la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.
• +Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50%, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel de jours de céphalées d'intensité au moins modérée (taux de répondeurs à 50%) et l'évolution, par rapport à l'inclusion, du nombre moyen mensuel de jours de prise de médicaments contre des céphalées aiguës. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le Tableau 3). Cet effet est apparu dès le premier mois du traitement et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la Figure 2).
• +Figure 2: variation moyenne (MMC), par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée au cours de l'Étude 2
• -Ausgangsmittelwert (durchschnittliche monatliche Anzahl von Kopfschmerztagen mit mindestens mässigem Schweregrad): Placebo: 13,3, AJOVY vierteljährlich: 13,2, AJOVY monatlich: 12,8.
• -Tabelle 3: Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse in Studie 2 bei chronischer Migräne
• -Wirksamkeitsendpunkt Placebo (n = 371) Fremanezumab 675 mg vierteljährlich (n = 375) Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis (n = 375)
• -MHD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -2,5 (-3,06, -1,85) -4,3 (-4,87, -3,66) -4,6 (-5,16, -3,97)
• -TD (95%-KI)b - -1,8 (-2,45, -1,13) -2,1 (-2,77, -1,46)
• -Ausgangswert (SD) 13,3 (5,80) 13,2 (5,45) 12,8 (5,79)
• -p-Wert (vs. Placebo)a - p<0,0001 p<0,0001
• -MMD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -3,2 (-3,86, -2,47) -4,9 (-5,59, -4,20) -5,0 (-5,70, -4,33)
• -TD (95%-KI)b - -1,7 (-2,44, -0,92) -1,9 (-2,61, -1,09)
• -Ausgangswert (SD) 16,3 (5,13) 16,2 (4,87) 16,0 (5,20)
• -p-Wert (vs. Placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• -50%-Responder Rate MHD
• -Prozentualer Anteil [%] 18,1% 37,6% 40,8%
• -p-Wert (vs. Placebo) - p <0,0001 p <0,0001
• -MAHMD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -1,9 (-2,48, -1,28) -3,7 (-4,25, -3,06) -4,2 (-4,79, -3,61)
• -TD (95%-KI)b - -1,7 (-2,40, -1,09) -2,3 (-2,95, -1,64)
• -Ausgangswert (SD) 13,0 (6,89) 13,1 (6,79) 13,1 (7,22)
• -p-Wert (vs. Placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• +Valeur initiale moyenne (nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée): placebo: 13,3, AJOVY en schéma trimestriel: 13,2, AJOVY en schéma mensuel: 12,8.
• +Tableau 3: principaux résultats d'efficacité de l'Étude 2 pour la migraine chronique
• +Critère d'efficacité Placebo (n = 371) Frémanezumab 675 mg par trimestre (n = 375) Frémanezumab 225 mg par mois après une dose initiale de 675 mg (n = 375)
• +JCM
• +Variation moyennea (IC à 95%) -2,5 (-3,06, -1,85) -4,3 (-4,87, -3,66) -4,6 (-5,16, -3,97)
• +DT (IC à 95%)b - -1,8 (-2,45, -1,13) -2,1 (-2,77, -1,46)
• +Inclusion (ET) 13,3 (5,80) 13,2 (5,45) 12,8 (5,79)
• +Valeur p (vs placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• +JMM
• +Variation moyennea (IC à 95%) -3,2 (-3,86, -2,47) -4,9 (-5,59, -4,20) -5,0 (-5,70, -4,33)
• +DT (IC à 95%)b - -1,7 (-2,44, -0,92) -1,9 (-2,61, -1,09)
• +Inclusion (ET) 16,3 (5,13) 16,2 (4,87) 16,0 (5,20)
• +Valeur p (vs placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• +Taux de répondeurs à 50% JCM
• +Pourcentage [%] 18,1% 37,6% 40,8%
• +Valeur p (vs placebo) - p <0,0001 p <0,0001
• +JMTC
• +Variation moyennea (IC à 95%) -1,9 (-2,48, -1,28) -3,7 (-4,25, -3,06) -4,2 (-4,79, -3,61)
• +DT (IC à 95%)b - -1,7 (-2,40, -1,09) -2,3 (-2,95, -1,64)
• +Inclusion (ET) 13,0 (6,89) 13,1 (6,79) 13,1 (7,22)
• +Valeur p (vs placebo)a - p <0,0001 p <0,0001
• -KI = Konfidenzintervall; MAHMD = Monatliche Anzahl an Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen; MHD = Monatliche Anzahl an Tagen mit mindestens mittelschweren Kopfschmerzen; MMD = monatliche Migränetage; SD = Standardabweichung; TD = Behandlungsunterschied.
• -a Für alle Endpunkte basieren die mittlere Veränderung und die KI auf dem ANCOVA-Modell, welches Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein) als feste Effekte und der entsprechende Ausgangswert und die Jahre seit Auftreten der Migräne als Kovariaten einbezieht.
• -b Der Behandlungsunterschied basiert auf der MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als feste Effekte und dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Auftreten der Migräne als Kovariaten.
• -Bei Patienten mit genau einer Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -2,66, 0,03) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,27, -0,67).
• -Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,88, -1,51) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,9 Tage (95%-KI: -4,10, -1,78). Bei Patienten, die zuvor mit Onabotulinumtoxin A behandelt wurden, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -3,01, -0,37) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,84, -0,22).
• -Etwa 52% der Patienten in der Studie zeigten eine übermässige Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo betrug bei diesen Patienten -2,2 Tage (95%-KI: -3,14, -1,22) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,71, -1,78).
• -Langzeitstudie (Studie 3)
• -Für alle Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne in der Langzeitstudie (Studie 3), in der die Patienten Fremanezumab 225 mg monatlich bzw. 675 mg vierteljährlich erhielten, konnte die Wirksamkeit über bis zu 12 zusätzliche Monate aufrechterhalten werden. Insgesamt 79% der Patienten schlossen den 12-monatigen Behandlungszeitraum von Studie 3 ab. Die gepoolten Daten der beiden Behandlungsschemata zeigten nach 15 Monaten eine Reduktion der monatlichen Migränetage um 6,6 gegenüber den Ausgangswerten von Studie 1 und Studie 2. Insgesamt 61% der Patienten, die Studie 3 abgeschlossen hatten, erreichten im letzten Studienmonat ein Ansprechen von 50%. Während der 15-monatigen kombinierten Behandlungsphase wurden keine Sicherheitssignale festgestellt.
• -Pharmakokinetik
• +IC = intervalle de confiance; JMTC = jours de prise par mois de médicaments contre les céphalées aiguës; JCM = jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée; JMM = jours de migraine par mois; ET = écart type; DT = différence entre les traitements.
• +a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui inclut le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
• +b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
• +Chez les patients prenant de façon concomitante un seul autre médicament préventif de la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95%: -2,66, 0,03) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,27, -0,67).
• +Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,7 jours (IC à 95%: -3,88, -1,51) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,9 jours (IC à 95%: -4,10, -1,78). Chez les patients qui avaient pris précédemment de la toxine onabotulinique de type A, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95%: -3,01, -0,37) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,84, -0,22).
• +Une utilisation excessive de médicaments contre des céphalées aiguës a été observée chez approximativement 52% des patients de l'étude. La différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo chez ces patients a été de -2,2 jours (IC à 95%: -3,14, -1,22) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,7 jours (IC à 95%: -3,71, -1,78).
• +Étude au long cours (Étude 3)
• +L'efficacité s'est maintenue jusqu'à 12 mois supplémentaires dans l'étude au long cours (Étude 3) chez tous les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique, au cours de laquelle les patients ont reçu soit 225 mg de frémanezumab par mois, soit 675 mg par trimestre. Au total, 79% des patients ont complété les 12 mois de traitement de l'Étude 3. En regroupant les résultats des deux schémas d'administration, une réduction de 6,6 jours de migraine par mois a été observée après 15 mois par rapport au début de l'Étude 1 et de l'Étude 2. Au total, 61% des patients qui ont complété l'Étude 3 avaient atteint un taux de réponse de 50% le dernier mois de l'Étude 3. Aucun signal de sécurité n'a été observé au cours de la période combinée de 15 mois de traitement.
• +Pharmacocinétique
• -Nach subkutaner Einmalgabe von 225 mg und 675 mg Fremanezumab betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen der Maximalkonzentrationen (tmax) bei gesunden Probanden 5 bis 7 Tage. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fremanezumab nach subkutaner Verabreichung von 225 mg und 900 mg an gesunde Probanden betrug 55% (±SD von 23%) bis 66% (±SD von 26%). Auf der Grundlage der Populationspharmakokinetik wurde eine Dosisproportionalität zwischen 225 mg und 675 mg festgestellt. Der Steady-State wurde bei den Behandlungsschemata mit monatlicher Verabreichung von 225 mg und vierteljährlicher Gabe von 675 mg nach ungefähr 168 Tagen (ca. 6 Monaten) erreicht. Das mediane Akkumulationsverhältnis bei einmal monatlicher und einmal vierteljährlicher Verabreichung beträgt ungefähr 2,4 bzw. 1,2.
• +Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 225 mg et de 675 mg de frémanezumab, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations maximales (tmax) a été de 5 à 7 jours chez les volontaires sains. La biodisponibilité absolue du frémanezumab après administration sous-cutanée de 225 mg et de 900 mg chez des volontaires sains a été de 55% (±ET de 23%) à 66% (±ET de 26%). Une proportionnalité vis-à-vis de la dose, d'après la pharmacocinétique de population, a été observée entre 225 mg et 675 mg. L'état d'équilibre a été atteint en 168 jours environ (env. 6 mois) après administration des schémas de 225 mg par mois et de 675 mg par trimestre. Le ratio d'accumulation médian, sur la base des schémas d'administration mensuel et trimestriel, est d'environ 2,4 et 1,2 respectivement.
• -Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66% (± SD von 26%) für die Patientenpopulation betrug das Verteilungsvolumen für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab 3,6 l (VK 35,1%).
• -Metabolismus
• -Ähnlich wie bei anderen monoklonalen Antikörpern wird erwartet, dass Fremanezumab durch enzymatische Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren zerfällt.
• -Elimination
• -Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66% (± SD von 26%) für die Patientenpopulation lag die zentrale Clearance für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab bei 0,09 l/Tag (VK 23,4%). Die gebildeten kleinen Peptide und Aminosäuren können im Körper zur de-novo-Synthese von Proteinen wiederverwendet oder über die Nieren ausgeschieden werden. Die Halbwertszeit von Fremanezumab, geschätzt anhand der pharmakokinetischen Populationsanalyse, beträgt 30 Tage.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 2546 Patienten wurden Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht und Körpergewicht untersucht. Im Vergleich zum höchsten Körpergewicht-Quartil (84,4 bis 131,8 kg) wird für das niedrigste Körpergewicht-Quartil (43,5 bis 60,5 kg) etwa die doppelte Exposition erwartet. Gemäss den Expositions-Wirkungs-Analysen bei Patienten mit episodischer und chronischer Migräne wurden jedoch keine Auswirkungen des Körpergewichts auf die klinische Wirksamkeit beobachtet. Es sind keine Dosisanpassungen für Fremanezumab erforderlich. Für Patienten mit einem Körpergewicht von >132 kg liegen keine Daten zum Expositions-Wirkungs-Verhältnis vor.
• -Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion
• -Da bei monoklonalen Antikörpern keine Elimination über die Nieren oder kein Abbau in der Leber bekannt ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Nieren- oder Leberfunktionstörung die Pharmakokinetik von Fremanezumab beeinträchtigt.
• -Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) wurden nicht untersucht. Eine populationspharmakokinetische Analyse von integrierten Daten aus den klinischen Studien zu Fremanezumab zeigte keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Fremanezumab bei Patienten mit leichter bis mässiger Nieren- oder Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Da es sich bei Fremanezumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur Genotoxizität oder zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die Fertigspritze und der Fertigpen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren. In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
• -AJOVY kann ungekühlt bis zu 24 Stunden vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden. AJOVY ist zu entsorgen, wenn es nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme aus dem Kühlschrank angewendet wird.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die in der jeweiligen Packungsbeilage enthaltene Gebrauchsanweisung zur korrekten Handhabung der Fertigspritze oder des Fertigpens ist genau zu befolgen.
• -AJOVY darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Schwebstoffe enthält. AJOVY darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung eingefroren wurde.
• -Die Fertigspritze und der Fertigpen dürfen nicht geschüttelt werden.
• -Zulassungsnummer
• +En supposant que la biodisponibilité de 66% (±ET de 26%) estimée par le modèle soit vraie pour la population de patients, le volume de distribution chez un patient standard a été de 3,6 l (CV de 35,1%) après administration sous-cutanée de 225 mg, de 675 mg et de 900 mg de frémanezumab.
• +Métabolisme
• +Comme avec les autres anticorps monoclonaux, il est attendu que le frémanezumab soit dégradé par protéolyse enzymatique en petits peptides et en acides aminés.
• +Élimination
• +En supposant que la biodisponibilité de 66% (±ET de 26%) estimée par le modèle soit vraie pour la population de patients, la clairance totale chez un patient standard a été de 0,09 l/jour (CV de 23,4%) après administration sous-cutanée de 225 mg, de 675 mg et de 900 mg de frémanezumab. Les petits peptides et acides aminés formés peuvent être réutilisés dans le corps pour de nouvelles synthèses de protéines ou être excrétés par les reins. Le frémanezumab présente une demi-vie estimée à 30 jours par analyse pharmacocinétique de population.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'âge, l'origine ethnique, le sexe et le poids corporel a été réalisée à partir des données de 2546 patients. Il est attendu que l'exposition soit environ deux fois plus importante pour les sujets situés dans le quartile de poids corporel le plus faible (43,5 à 60,5 kg) par rapport au quartile de poids corporel le plus élevé (84,4 à 131,8 kg). Toutefois, le poids corporel n'a pas eu d'impact sur l'efficacité clinique d'après les analyses exposition-réponse chez les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique. Aucune adaptation posologique n'est requise pour le frémanezumab. Aucune donnée n'est disponible concernant la relation entre exposition et efficacité chez les sujets pesant >132 kg.
• +Troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas connus pour être éliminés par voie rénale ou métabolisés par le foie, l'insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du frémanezumab.
• +Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) n'ont pas été étudiés. L'analyse pharmacocinétique de population des données intégrées fournies par les études cliniques sur le frémanezumab n'a pas mis en évidence de différence au niveau de la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée par rapport à ceux dont ces fonctions sont normales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de toxicité de reproduction et de toxicité pour le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Le frémanezumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été réalisée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La seringue préremplie et le stylo prérempli sont strictement à usage unique.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière, au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.
• +AJOVY peut être conservé en dehors du réfrigérateur pendant une durée maximale de 24 heures, à l'abri de la lumière et à température ambiante (15-25°C). AJOVY doit être éliminé s'il est resté en dehors du réfrigérateur pendant plus de 24 heures.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les instructions détaillées d'utilisation de la seringue préremplie ou du stylo prérempli fournies dans la notice correspondante doivent être scrupuleusement suivies point par point.
• +AJOVY ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, si elle a une coloration anormale ou si elle contient des particules. AJOVY ne doit pas être utilisé si la solution a été congelée.
• +La seringue préremplie et le stylo prérempli ne doivent pas être agités.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -AJOVY 225 mg/1.5 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze, 1 Fertigspritze [B]
• -AJOVY 225 mg/1.5 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze, 3 Fertigspritzen [B]
• -AJOVY 225 mg/1.5 ml, Injektionslösung im Fertigpen, 1 Fertigpen [B]
• -AJOVY 225 mg/1.5 ml, Injektionslösung im Fertigpen, 3 Fertigpen [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +AJOVY 225 mg/1,5 ml, solution injectable en seringue préremplie, 1 seringue préremplie [B]
• +AJOVY 225 mg/1,5 ml, solution injectable en seringue préremplie, 3 seringues préremplies [B]
• +AJOVY 225 mg/1,5 ml, solution injectable en stylo prérempli, 1 stylo prérempli [B]
• +AJOVY 225 mg/1,5 ml, solution injectable en stylo prérempli, 3 stylos préremplis [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2020
• -Interne Versionsnummer: 3.4
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2020.
• +Numéro de version interne: 3.4